DE20321531U1

DE20321531U1 - Lagerstabiles pharmazeutisches Präparat, das Oxycodon und Naloxon umfaßt

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Publication number: DE20321531U1
Application number: DE20321531U
Authority: DE
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2002-04-05
Filing date: 2003-04-04
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2013-04-05
Also published as: RU2342935C2; EP3241548A1; HUE027004T2; RU2295344C2; US20150005335A1; PT1492505E; DK1492506T3; LT2425824T; HUE031668T2; DK2425824T3; EP2425821B1; US20180214443A1; DK2425821T5; JP2014129397A; TW200716113A; CY1119168T1; CN100411611C; JP2010180233A; WO2003084520A3; EP2308475A1

Abstract

Lagerstabiles pharmazeutisches Präparat, das Oxycodon und Naloxon in einer im wesentlichen nicht-quellbaren, Ethylcellulose umfassenden Matrix umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe aus dem Präparat verzögert, gleichbleibend und unabhängig voneinander freigesetzt werden, und dass Oxycodon bezogen auf die Einheitsmenge von Naloxon im Überschuss vorliegt, wobei Oxycodon und Naloxon im Gewichtsverhältnisbereich von maximal 25 : 1, vorzugsweise maximal 20 : 1, 15 : 1, besonders bevorzugt von 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1 oder 1 : 1 enthalten sind.

Description

Die Erfindung betrifft ein lagerstabiles pharmazeutisches Präparat, das Oxycodon und Naloxon umfasst.
Die Behandlung von starken Schmerzen, die als Folge von Krankheiten wie Krebs, Rheuma und Arthrose auftreten, nimmt eine zentrale Stellung bei der Behandlung dieser Krankheiten ein. Die Bandbreite der von Tumorpatienten empfundenen Schmerzen umfasst Periost- und Knochenschmerzen, viszerale Schmerzen und Weichteilschmerzen, wobei all diese Schmerzformen das tägliche Leben der Patienten unerträglich machen und häufig zu depressiven Zuständen führen. Eine erfolgreiche Schmerztherapie, welche die Lebensqualität der Patienten nachhaltig verbessert, ist daher für den Erfolg einer umfassenden Therapie mindestens genauso wichtig wie die Behandlung der eigentlichen Krankheitsursachen.
Aufgrund der Bedeutung einer erfolgreichen Schmerztherapie hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) ein 4-Stufen-Modell zur Behandlung von Patienten mit Tumorschmerzen entwickelt, das sich in der alltäglichen Praxis bewährt hat. Dieses Modell kann auch auf Patienten mit chronischen Schmerzen oder Schmerzen, die von anderen Krankheiten als Krebs resultieren, angewendet werden. Je nach Intensität, Qualität und Lokalisation der Schmerzen werden vier Stufen der Therapie unterschieden, wobei immer die nächsthöhere Stufe indiziert ist, wenn die Wirkung der bis dato verwendeten Schmerzmittel nicht mehr ausreicht (Ebell, H. J.; Bayer A. (Herausgeber): Die Schmerzbehandlung von Tumorpatienten, Thieme 1994 (Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Band 3) und Zech, D.; Grond, S.; Lynch, J.; Hertel, D.; Lehmann, K.: Validation of World Health Organisation Guidelines for cancer pain relief a 10-year prospective study, Pain (1995), 63, 65–76).
Eine zentrale Rolle nehmen nach diesem Stufenmodell der WHO die Opioid-Analgetika bei der Behandlung von Schmerzen ein. Zu der Gruppe der Opioid-Analgetika gehören neben Morphin, das den Prototyp dieser Wirkstoffe präsentiert, u. a. auch Oxycodon, Hydromorphon, Nicomorphin, Dihydrocodein, Diamorphin, Papaveretum, Codein, Ethylmorphin, Phenylpiperidin und Derivate davon, Methadon, Dextropropoxyphen, Buprenorphin, Pentazocin, Tilidin, Tramadol und Hydrocodon. Die ATC-Klassifizierung (Anatomical Therapeutic Chemical Classification) der WHO gibt an, ob ein Wirkstoff zu den Opiod-Analgetika gezählt wird. Der ausgeprägte schmerzlindernde Effekt der Opioid-Analgetika beruht darauf, dass sie die Wirkung körpereigener, morphinähnlich wirkender Substanzen („endogene Opioide") nachahmen, deren physiologische Funktion darin besteht, die Wahrnehmung und Verarbeitung von Schmerzreizen zu kontrollieren.
Opioide unterbinden die Weiterleitung von Schmerzreizen, wobei neben einer unmittelbar durch Opioideinwirkung bedingten Hemmung der neuronalen Erregungsübertragung im Rückenmark auch eine Aktivierung von Nervenbahnen von Bedeutung ist, welche aus dem Hirnstamm in das Rückenmark hinabziehen und dort eine Hemmung der Schmerzleitung herbeiführen. Opioide dämpfen darüber hinaus im Thalamus die Schmerzempfindung und durch Angriff im limbischen System beeinflussen sie die affektive Schmerzbewertung.
Opioid-Rezeptoren finden sich an verschiedenen Stellen im Körper. Für die Schmerztherapie mit Opioiden von besonderer Bedeutung sind, insbesondere wegen der unterschiedlichen Nebenwirkungen, die ihre Belegung bewirken, die Rezeptoren im intestinalen Bereich einerseits und die im Gehirn andererseits.
Opioid-Analgetika werden als starke Agonisten bezeichnet, wenn sie mit hoher Affinität an die Opioid-Rezeptoren binden und eine starke Hemmung des Schmerzempfindens auslösen. Substanzen, die ebenfalls mit hoher Affinität an Opioid-Rezeptoren binden, aber keine Senkung des Schmerzempfindens hervorrufen und damit den Opioid-Agonisten entgegenwirken, werden als Antagonisten bezeichnet. Je nach Bindungsverhalten und hervorgerufener Aktivität können bei den Opioiden daher reine Agonisten, gemischte Agonisten/Antagonisten und reine Antagonisten unterschieden werden. Zu den Antagonisten gehören z.B. Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalorphin, Nalbuphin, Naloxonazinen, Methylnaltrexon, Ketlycyclazocin, Norbinaltorphimin, Naltrindol, 6-β-Naloxol und 6-β-Naltrexol (Forth W.; Henschler, D.; Rummel W.; Starke, K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg Berlin Oxford).
Aufgrund ihrer guten analgetischen Wirksamkeit haben Stoffe wie Oxycodon, Tilidin, Buprenorphin und Pentazocin in Form von Arzneimitteln Eingang in die Schmerztherapie gefunden. Medikamente wie Oxigesic^® (mit Oxycodon als analgetisch wirksamer Komponente) und Valoron^® (mit Tilidin als analgetisch wirksamer Komponente) haben sich in der Schmerztherapie bewährt.
Allerdings ist der Einsatz von Opioid-Analgetika in der Schmerztherapie gegebenenfalls mit nachteiligen Nebenwirkungen verbunden. So kann die langanhaltende Einnahme von Opioid-Analgetika zu psychischer und physischer Abhängigkeit führen.
Bei Schmerzpatienten führt insbesondere die physische Abhängigkeit dazu, dass nach längerer Einnahme immer höhere Dosen des Schmerzmittels eingenommen werden müssen (sogenannte Toleranzentwicklung). Die euphorisierende Wirkung der Opiodid-Analgetika führt dazu, dass die Schmerzmittel oft missbräuchlich eingenommen werden; es kommt vor allem bei Jugendlichen zu Drogenmissbrauch und zu psychischer Abhängigkeit. Diese gefährlichen Effekte, die von der unerwünschten Gewöhnung bis zur voll ausgebildeten Sucht reichen, werden insbesondere von den stark wirkenden Substanzen hervorgerufen, die die Medizin für völlig legitime Zwecke einsetzt und auch nicht entbehren kann.
Bei der Verwendung von wirksamen Opioid-Analgetika in der Schmerztherapie kommt es zusätzlich zu den genannten Nachteilen oft auch zu Nebenwirkungen wie der Obstipation, der Atemdepression, zu Übelkeit und Sedierung. Seltener treten Miktionsstörungen und Harnverhalt auf. Es sind unterschiedliche Versuche unternommen worden, den bei der Schmerztherapie auftretenden Gewöhnungsprozessen und Nebenwirkungen entgegenzuwirken. Dabei kann z. B. auf traditionelle Behandlungsmethoden zurückgegriffen werden, wobei es sich im Falle der Suchtentwicklung um Drogenentzugsmaßnahmen handelt und im Falle der Obstipation um die Verabreichung von Laxantien.
Andere Vorgehensweisen zielen dagegen darauf ab, das Sucht- und Gewöhnungspotential und/oder die Nebenwirkungen von Opioid-Analgetika durch die Verabreichung eines den Opioid-Analgetikum entgegenwirkenden Antagonisten aufzuheben. Bei diesen Antagonisten handelt es sich z.B. Naltrexon oder Naloxon.
Es hat insbesondere nicht an Vorschlägen technischer Art gefehlt, wie die Anwendung der genannten Wirkstoffe bei der Vermeidung unerwünschter Gewöhnung und Abhängigkeit oder sogar Suchterscheinungen genutzt werden könnte.
In den US Patenten 3 773 955 und 3 966 940 ist vorgeschlagen worden, Analgetika mit Naloxon kombiniert zu formulieren, um abhängigkeitserzeugende Effekte wie Euphorie und dergleichen bei parenteraler Verabreichung zu verhindern. Die Vermeidung von Nebenwirkungen wie Obstipation wird auch hier nicht angesprochen.
Um den parenteralen Missbrauch oraler Applikationsformen einzuschränken, ist in der US Patentschrift 4 457 933 die Kombination von Morphin mit Naloxon in definierten Bereichsgrenzen vorgeschlagen worden. Die Vermeidung von Nebenwirkungen wie Obstipation wird auch hier nicht angesprochen.
Im US Patent 4 582 835 wird, wiederum zur Missbrauchsverhinderung, ein Kombinationspräparat bestehend aus Buprenorphin und Naloxon beschrieben, das parenteral oder sublingual verabreicht werden soll.
Die europäische Anmeldung EP 0 352 361 A1 betrifft die Behandlung der Obstipation bei der Schmerztherapie durch die orale Applikation eines Opioid-Analgetikums und eines Antagonisten, wobei es sich um Pro-Drug-Formen der Antagonisten Naltrexon und Naloxon handelt. Die Vermeidung von Missbrauch des Opioid-Analgetikums ist nicht Gegenstand dieser Anmeldung.
Die deutsche Patentanmeldung DE 43 25 465 A1 hat ebenfalls die Behandlung der Obstipation während der Schmerztherapie durch ein Präparat zum Gegenstand, das aus einem Opioid-Agonist und einem Antagonisten besteht. Kennzeichnendes Merkmal dieser bekannten Lehre ist, dass der Antagonist, bei dem es sich um Naloxon handelt, in höheren Mengen als der Opioid-Agonist, bei dem es sich vorzugsweise um Morphin handelt, vorliegen muss und nicht verzögert freigesetzt werden darf. Damit soll sichergestellt werden, dass der Antagonist seine anti-obstipatorische Wirkung entfalten kann, ohne die analgetische Wirkung des Agonisten zu mindern. Die Vermeidung von Missbrauch des Opioid-Analgetikums ist nicht Gegenstand dieser Anmeldung.
Zur Verhinderung von Nebenwirkung wie Obstipation und Atemdepression während der Schmerztherapie sind Kombinationspräparate auf den Markt gebracht worden, die oral eingenommen werden und aus einem Opioid-Analgetikum sowie dem Opioid-Antagonisten Naloxon bestehen. Das Präparat Talwin^® der Firma Windrop/Sterling enthält Pentazocin und Naloxon. Bei dem Präparat Valoron^® der Firma Gödeke handelt es sich um eine Tilidin-Naloxon-Kombination.
Neben einer guten analgetischen Wirkung und der Verminderung des Suchtpotentials sowie der Verhinderung von Nebenwirkungen sollen Medikamente, die für eine erfolgreiche Schmerztherapie geeignet sind, weitere Eigenschaften aufweisen.
Arzneimittel müssen generell so formuliert sein, dass die Wirkstoffe bei Standard-Lagerbedingungen möglichst lange stabil sind und auch nach längerer Lagerzeit die vorgesehenen Freisetzungsprofile der Wirkstoffe sich nicht ändern.
Weiterhin sollte (auch bei Agonist/Antagonist-Kombinationen) das Freisetzungsprofil des einzelnen Wirkstoffs bedarfsgerecht gewählt werden können. Die dafür zu treffenden Maßnahmen sollten es nicht erschweren oder gar verhindern, dass auch das Freisetzungsprofil weiterer Wirkstoffe (z.B. in Wirkstoffkombinationen) bedarfsgerecht gewählt werden kann. Es sollte also keine wechselseitige Abhängigkeit der Freisetzungsraten vorliegen.
Medikamente für die Schmerztherapie sollten entweder so hohe Wirkstoffgehalte aufweisen oder so formuliert sein, dass sie von den Patienten nur selten eingenommen werden müssen. Je einfacher das Einnahmeschema für das Schmerzmittel ist und je klarer für den Patienten ersichtlich ist, warum er welche Tablette wie oft einnehmen muss, um so exakter wird er die Anweisungen des Arztes ausführen. Durch eine niedrige Einnahmenotwendigkeit eines Schmerzmittels wird von Seiten des Patienten eine hohe Einnahmebeständigkeit des Schmerzmittels (Compliance) gewährleistet sein.
Durch Verwendung von sogenannten Retard-Formulierungen, d.h. Arzneimittelformulierungen, aus denen die Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum verzögert freigesetzt werden, ist versucht worden, die Einnahmenhäufigkeit für schmerztherapeutische Arzneimittel zu senken und damit die Compliance der Patienten zu erhöhen. Solche Retardformulierungen erscheinen auch unter dem Aspekt sinnvoll, dass durch die verzögerte Freisetzung eines Opioid-Analgetikums das abhängigkeitsverursachende Potential dieses Wirkstoffes reduziert wird.
Dies liegt in der Tatsache begründet, dass das Abhängigkeitspotential eines Wirkstoffes nicht durch den Wirkstoff an sich, sondern insbesondere durch die Art der Darreichung und der damit verbundenen Pharmakodynamik definiert ist. Neben der an sich psychotropen Wirkung eines Opioids ist die Schnelligkeit der Anflutung ins Gehirn ein entscheidenderes Kriterium für das Risiko einer Abhängigkeit als der Wirkstoff an sich (Nolte, T.: STK-Zeitschrift für angewandte Schmerztherapie, 2001, Band 2).
Bei dem Arzneimittel Oxigesic^® von Purdue handelt es sich um ein Präparat, aus dem das Opioid-Analgetikum Oxycodon verzögert freigesetzt wird. Trotz der wegen dieser Formulierung erreichten geringeren Einnahmenotwendigkeit und des verringerten Suchtpotentials, bleiben die Nebenwirkungen als solche erhalten und die Gefahr einer Suchtentwicklung kann nicht ausgeschlossen werden, da Oxigesic^® keinen Opioid-Antagonisten enthält.
Gemäß der bereits erwähnten europäischen Patentanmeldung EP 0 352 361 A1 sind weder das Opioid-Analgetikum noch der Antagonist zur verzögerten Freigabe formuliert. Dementsprechend ist die Zeitdauer der Wirkung solcher Präparate eingeschränkt, sie müssen mehrfach am Tag eingenommen werden und die erstrebte Compliance der Patienten ist nicht gewährleistet. In dieser Anmeldung sind zudem weder die Vorteile noch Formulierungen von Präparaten offenbart, die sich durch eine zeitstabile und unabhängige Freisetzung der Wirkstoffkomponenten auszeichnen. Die Lagerstabilität von solchen Präparaten ist ebenfalls nicht Gegenstand dieser Offenbarung.
Die deutsche Patentanmeldung DE 43 25 465 A1 offenbart Formulierungen, gemäß denen die während der Schmerztherapie auftretende Obstipation dadurch verhindert werden soll, dass der Opioid-Agonist zwar verzögert freigesetzt wird, der aber im Überschuss vorliegende Antagonist nicht verzögert freigesetzt werden darf. Aufgrund des hohen First-Pass-Effekts von Naloxon müssen daher vergleichsweise große Mengen dieses Wirkstoffs eingesetzt werden. In dieser Anmeldung sind weder die Vorteile noch Formulierungen von Präparaten offenbart, die sich durch eine zeitstabile und unabhängige Freisetzung der Wirkstoffkomponenten auszeichnen, noch ist die Lagerstabilität von solchen Präparaten Gegenstand dieser Offenbarung. Bei den entsprechenden Präparaten muss der behandelnde Arzt daher bei jeder Dosiserhöhung vorher aufwändige Titrationsexperimente durchführen.
Die Firma Gödeke bietet unter der Marke Valoron^® ein Schmerzmittel an, bei dem es sich um eine Tilidin/Naloxon-Kombination handelt. Gemäß Firmenangaben handelt es sich dabei um eine Formulierung, aus der beide Wirkstoffkomponenten verzögert freigesetzt werden. Die hierfür verwendete Matrix hat einen relevanten Anteil an wasserquellbarem Material (HPMC) und ist daher als quellbare (und eventuell teilweise erodierende) Diffusionsmatrix anzusehen. Nachteilig bei der bekannten Formulierung ist, dass Tilidin und Naloxon bei gleichen Verhältnissen, aber unterschiedlichen Absolutmengen unterschiedliche Freisetzungsprofile zeigen, wenn die Freisetzung bei bestimmten pH-Werten gemessen wird. Die Freisetzungsraten von Agonist und Antagonist sind nicht voneinander unabhängig, was anscheinend durch die verwendete Retard-Formulierung bewirkt wird. Damit ist es für einen behandelnden Arzt notwendig, bei gewünschter Dosiserhöhung trotz gleichem Tilidin/Naloxon-Verhältnis aufwändige Titrationsexperimente für den einzelnen Patienten durchzuführen, da nicht davon ausgegangen werden kann, dass das Freisetzungsverhalten der beiden Wirkstoffe prinzipiell konstant bleibt. Das Spektrum der für den behandelnden Arzt bereitstehenden therapeutischen Mengen des Analgetikums ist damit eingeschränkt.
Zu den Aufgaben der vorliegenden Erfindung gehört es insbesondere, ein pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie zur Verfügung zu stellen, das bei hoher analgetischer Wirkung ein vermindertes Missbrauchspotential und verminderte Nebenwirkungen aufweist, sich durch eine verminderte Einnahmenotwendigkeit und deswegen erhöhte Compliance sowie die Möglichkeit zur patientenindividuellen Dosierung auszeichnet. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Formulierungen für pharmazeutische Präparate zur Schmerztherapie zur Verfügung zu stellen, die gewährleisten, dass die Wirkstoffe der Präparate über einen langen Lagerzeitraum stabil sind und die Freisetzung der Wirkstoffe auch nach längerer Lagerung reproduzierbar gleich bleibt und unabhängig voneinander erfolgt.
Zur Lösung dieser und weiterer Aufgaben, die sich aus der Beschreibung der Erfindung ergeben, dienen die Merkmale des unabhängigen Patentanspruchs. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen definiert.
Dabei werden die Aufgaben erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass ein lagerstabiles Präparat zur Verfügung gestellt wird, welches Oxycodon und Naloxon enthält, und das so formuliert ist, dass diese Wirkstoffe aus dem Präparat verzögert, gleichbleibend und unabhängig voneinander freigesetzt werden.
Durch die Kombination von Oxycodon (in analgetisch effizienter Menge) und Naloxon ist gewährleistet, dass die erfindungsgemäßen Präparate zum einen eine effektive analgetische Wirkung haben und zum anderen übliche Nebenwirkungen wie Obstipation, Atemdepression und Suchtentwicklung unterdrückt bzw. deutlich reduziert sind. Eine über lange Zeiträume stabile Matrixformulierung gewährleistet dauerhaft, dass Agonist und Antagonist stets in vorbestimmten prozentualen Anteilen freigesetzt werden, ohne dass sich diese Freisetzungsraten gegenseitig beeinflussen. Dadurch wird der Missbrauch des Medikaments verhindert, der voraussetzt, dass Oxycodon selektiv aus der Formulierung extrahiert werden kann. Bei der erfindungsgemäßen Formulierung ist es, unabhängig von den gewählten absoluten und relativen Gehalten von Agonist und Antagonist, nicht möglich, den Agonisten ohne den entsprechenden Antagonistenanteil aus dem Präparat auszulaugen.
Darüber hinaus ist durch die erfindungsgemäße Formulierung eines Arzneimittels gewährleistet, dass insbesondere die Wirkstoffe bei gleichen Mengenverhältnissen unabhängig von der vorhandenen Absolutmenge das gleiche Freisetzungsverhalten zeigen. Ein solches unabhängiges Freisetzungsverhalten eröffnet dem Arzt, bei bekannten optimalen Agonist/Antagonist-Verhältnissen ein breites Spektrum an verwendbaren Absolutmengen der analgetisch wirksamen Substanz. Damit ist die Möglichkeit der bequemen, patientenindividuellen Dosisanpassung sowohl zur schrittweisen Dosiserhöhung, als auch, falls erforderlich, zur schrittweisen Dosisreduktion gegeben. Diese patientenindividuelle Dosierung ist unter medizinischen Aspekten äußerst sinnvoll.
Die kennzeichnenden Merkmale der vorliegenden Erfindung, dies sind die verzögerte, gleichbleibende und unabhängige Freisetzung der Wirkstoffkomponenten, gewährleisten weiterhin, dass die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Präparate sich durch eine geringe Einnahmenotwendigkeit auszeichnen, was eine hohe Compliance bei den Patienten bewirkt. Ferner erlauben erfindungsgemäße Präparate eine patientenindividuelle Dosierung seitens des Arztes. Die erfindungsgemäßen Präparate erlauben den Einsatz über einen breiten Bereich bezüglich der verwendbaren Absolutmengen der Wirkstoffe und gewährleisten, dass die Wirkstoffe auch nach längerer Lagerzeit in stabiler Form vorhanden sind und mit gleichen Freisetzungsprofilen wirksam werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter verzögerter Freisetzung (bzw. Retardierung) von Wirkstoffen verstanden, dass die pharmazeutisch aktiven Substanzen aus einem Arzneimittel über einen längeren Zeitraum freigesetzt werden als bei bekannten Formulierungen zur sofortigen Freisetzung.
Bevorzugt ist dabei eine Freisetzung über einen Zeitraum von 2 bis 24 Stunden, von 2–20 Stunden, besonders bevorzugt über 2–16 Stunden oder über 2–12 Stunden, wobei die Spezifikationen die Vorgaben des Gesetzgebers erfüllen müssen.
Arzneimittelformulierungen, die eine solche verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe aus dem Arzneimittelpräparat gewährleisten, werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Retard-Formulierung oder auch als Sustained-release bzw. Prolonged-release-Formulierungen bezeichnet. Unter „verzögerter Freisetzung" ist erfindungsgemäß nicht gemeint, dass die Wirkstoffe aus einer Arzneimittelformulierung pH-abhängig freigesetzt werden. Die Wirkstofffreigabe aus den erfindungsgemäßen Formulierungen erfolgt vielmehr pH- unabhängig. Der Begriff „verzögerte Freisetzung" bezieht sich erfindungsgemäß vielmehr auf die Freigabe der Wirkkomponenten eines Arzneimittels über einen längeren Zeitraum. Er bezieht sich nicht auf die gesteuerte Freisetzung an einem definierten Ort, also dass die Wirkstoffe entweder gezielt nur im Magen, oder nur im Darmbereich freigesetzt werden. (Natürlich könnte eine solche örtliche Freisetzung im Einzelfall zusätzlich bewirkt werden, etwa durch enterische Beschichtung des Arzneimittels. Das erscheint nach jetziger Kenntnis im Regelfall jedoch nicht als vorteilhaft.)
Unter „unabhängiger Freisetzung" wird erfindungsgemäß verstanden, dass beim Vorhandensein von mindestens zwei Wirkstoffkomponenten die Änderung des Absolutgehalts einer Komponente keinen Einfluss auf die Freisetzungsprofile der anderen Komponenten hat und diese nicht verändert werden. Ein solches unabhängiges Freisetzungsverhalten ist bei erfindungsgemäßen Formulierungen unabhängig vom pH-Wert, bei dem die Freisetzung gemessen wird, oder von der Art des Herstellungsprozesses der Formulierung gegeben. Insbesondere besteht die pH-Unabhängigkeit im sauren Bereich, also bei pH-Werten < 7. Das Freisetzungsprofil (bzw. -verhalten) ist dabei verstanden als der zeitliche Verlauf der Wirkstofffreisetzung aus der Formulierung, in Prozenten des Absolutgehalts an diesem Wirkstoff, wie mit üblichen Tests bestimmt.
Konkret bedeutet dies, dass z.B. das Freisetzungsprofil von Oxycodon, wie es bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination mit 12 Milligramm Oxycodon und 4 Milligramm Naloxon beobachtet wird, sich nicht ändert, wenn bei gleicher Formulierung ein entsprechendes Präparat 12 Milligramm Oxycodon, aber 6 Milligramm Naloxon enthält.
Das Merkmal der unabhängigen Freisetzung bezieht sich bevorzugt auf eine Situation, wo Arzneimittelformulierungen von im wesentlichen gleicher Zusammensetzung bezüglich des Freisetzungsprofils miteinander verglichen werden. Arzneimittelformulierungen, die eine im wesentlichen gleiche Zusammensetzung aufweisen, weisen unterschiedliche Mengen der Wirkstoffe auf, sind aber ansonsten hinsichtlich der Komponenten der Zusammensetzung, die in entscheidender Weise das Freisetzungsverhalten beeinflussen, praktisch identisch.
Wenn z. B. die oben erwähnten Arzneimittelformulierungen miteinander verglichen werden (wobei die erste Formulierung 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon und die zweite Formulierung 12 mg Oxycodon und 6 mg Naloxon umfasst), wird das Freisetzungsprofil für Oxycodon und Naloxon bei beiden Formulierungen das gleiche seien, vorausgesetzt dass beide Formulierungen das gleiche Gesamtgewicht aufweisen und der Unterschied in den Naloxonmengen durch eine Komponente in der Formulierung ersetzt wird, die typischerweise nicht das Freisetzungsverhalten beeinflusst. Wie in den Beispielen (siehe unten) gezeigt wird, können die Unterschiede in der Naloxonmenge z. B. durch einen üblichen pharmazeutisch inerten Füllstoff wie Laktose ersetzt werden, ohne dass die Freisetzungsprofile verändert werden.
Der Fachmann ist sich bewusst, dass Unterschiede im Freisetzungsverhalten auftreten können, wenn die Menge des Wirkstoffs, bezüglich dessen sich zwei Arzneimittelformulierungen unterscheiden, durch eine Substanz wie z. B. Ethylcellulose oder einen Fettalkohol ersetzt wird, die essentiell für das Freisetzungsverhalten der Formulierung ist.
Das Merkmal der unabhängigen Freisetzung bezieht sich daher bevorzugt auf Formulierungen, die unterschiedliche Mengen eines Wirkstoffs aufweisen, ansonsten aber identisch oder zumindest sehr ähnlich hinsichtlich der Komponenten, die im wesentlichen das Freisetzungsverhalten beeinflussen, sind (unter der Voraussetzung, dass Formulierungen mit dem gleichen Gesamtgewicht miteinander verglichen werden).
Unter „gleichbleibendem Freisetzungsverhalten" bzw. „Freisetzungsprofil" wird dabei erfindungsgemäß verstanden, dass die von jedem Wirkstoff pro Zeiteinheit freigesetzte prozentuale Menge des Absolutgehalts sich nicht wesentlich ändert und ausreichend konstant bleibt, wenn die Absolutgehalte geändert werden. Unter ausreichend konstanten prozentualen Mengen ist dabei zu verstehen, dass die pro Zeiteinheit freigesetzte prozentuale Menge Arzneistoff um nicht mehr als 20%, bevorzugt um nicht mehr als 15% und besonders bevorzugt um nicht mehr als 10% um einen Mittelwert schwankt. Der Mittelwert wird aus der Messung von 6 Freisetzungsprofilen bestimmt. Die pro Zeiteinheit freigesetzte Stoffmenge muss selbstverständlich die Spezifikationen erfüllen, wie sie vom Gesetzgeber vorgeschrieben werden.
Konkret bedeutet dies, dass z. B. bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination von 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon innerhalb der ersten 4 Stunden 25% Oxycodon und 20% Naloxon freigesetzt werden und auch bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination von 24 mg Oxycodon und 8 mg Naloxon innerhalb der ersten 4 Stunden 25% Oxycodon und 20% Naloxon freigesetzt werden, wobei die Abweichung in beiden Fällen nicht größer ist als 20% bezogen auf den Mittelwert (in diesem Fall 25% Oxycodon bzw. 20% Naloxon) ist.
Wie oben für das Merkmal der unabhängigen Freisetzung dargestellt, bezieht sich das Merkmal der gleichbleibenden Freisetzung bevorzugt auch auf eine Situation, in der Formulierungen von im wesentlichen gleicher Zusammensetzung miteinander verglichen werden. Solche Formulierungen unterscheiden sich hinsichtlich der Menge an aktivem Wirkstoff, weisen aber bezüglich der Komponenten der Formulierungen, die die Freisetzung beeinflussen, die gleiche oder eine zumindest sehr ähnliche Zusammensetzung auf. Typischerweise wird man die Unterschiede in der Menge an aktivem Wirkstoff durch einen pharmazeutisch inerten Hilfsstoff ersetzen, der das Freisetzungsverhalten der Formulierung im wesentlichen nicht beeinflusst. Ein solcher pharmazeutischer Wirkstoff kann z. B. Laktose sein, bei dem es sich um einen typischen Füllstoff in pharmazeutischen Formulierungen handelt. Der Fachmann ist sich bewusst, dass das Merkmal der gleichbleibenden Freisetzung möglicherweise nicht zwangsläufig für Formulierungen gilt, in denen der Unterschied in der Menge an aktivem Wirkstoff durch Substanzen ersetzt wird, von denen bekannt ist, dass sie das Freisetzungsverhalten der Formulierung essentiell beeinflussen. Zu solchen Substanzen gehören z. B. Ethylcellulose oder Fettalkohole. In den Beispielen ist dargelegt, dass für den Fall, dass eine Formulierung 20 mg Oxycodon und 1 mg Naloxon und die andere 20 mg Oxycodon und 10 mg Naloxon umfasst (wobei der Unterschied bezüglich Naloxon durch Laktose ersetzt wird) beide Formulierungen das gleiche Freisetzungsprofil ergeben werden, vorausgesetzt, dass sie über ein identisches Gesamtgewicht verfügen. Solche Formulierungen zeigen daher ein verzögertes, gleichbleibendes und unabhängiges Freisetzungsverhalten.
Unter „lagerstabil" ist erfindungsgemäß zu verstehen, dass die Wirkstoffgehalte einer Arzneimittelformulierung bei Lagerung unter Standardbedingungen (mindestens 2 Jahre bei Raumtemperatur und üblicher Feuchte) nicht stärker als die in den Spezifikationen bzw. Arzneibuchvorgaben angegebenen Werte von den Anfangsgehalten abweichen. Unter „lagerstabil" ist erfindungsgemäß ebenfalls zu verstehen, dass ein erfindungsgemäß hergestelltes Präparat unter Standardbedingungen (60% relative Feuchte, 25°C) zulassungskonform lagerfähig ist.
Unter „lagerstabil" bzw. „zeitstabil" ist erfindungsgemäß auch zu verstehen, dass Wirkstoffkomponenten nach einer Lagerungszeit unter Standardbedingungen ein Freisetzungsprofil zeigen, wie sie es bei einer unmittelbaren Verwendung ohne Lagerung gezeigt haben. Die zulässigen Schwankungen hinsichtlich des Freisetzungsverhaltens sind erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, dass die pro Zeiteinheit freigesetzte Stoffmenge nicht um mehr als 20%, bevorzugt um nicht mehr als 15% und besonders bevorzugt um nicht mehr als 10% bezüglich eines Mittelwertes schwanken darf. Der Mittelwert wird aus der Messung von 6 Freisetzungsprofilen bestimmt.
Vorzugsweise wird die Freisetzung von Wirkstoffen aus einer Retard-Formulierung unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 oder pH 6,5 mittels HPLC gemessen.
Zur Bestimmung der Lagerstabilität werden die entsprechenden Freisetzungsraten unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 mittels HPLC gemessen.
Erfindungsgemäß wird unter einer „nicht-quellenden" oder „im wesentlichen nicht-quellenden" Diffusionsmatrix eine Matrixformulierung verstanden, bei der die Freisetzung des Wirkstoffs durch das Quellen der Matrix nicht (oder zumindest nicht in einem relevanten Ausmaß) beeinflusst wird. Dies gilt besonders bevorzugt für das Quellverhalten der Matrixformulierung in den physiologischen Flüssigkeiten der relevanten Wirkstellen im Patientenkörper.
Erfindungsgemäß bezieht sich der Begriff „im wesentlichen nicht-quellende" Diffusionsmatrix" auch auf eine Matrix, deren Volumen um ca. 300 %, bevorzugt um ca. 200 %, besonders bevorzugt um ca. 100 %, ca. 75 % oder ca. 50 %, noch bevorzugter um ca. 30 % oder ca. 20 % und am meisten bevorzugt um ca. 15 %, ca. 10 %, ca. 5 % oder ca. 1 % in wässrigen Lösungen (und speziell in den physiologischen Flüssigkeiten der relevanten Wirkstellen im Patientenkörper) ansteigen wird.
Im Rahmen der Erfindung wird unter „Agonist" bzw. „Analgetikum" immer Oxycodon verstanden. Unter „Antagonist" wird im Rahmen der Erfindung immer Naloxon verstanden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate können zur Anwendung in der Schmerztherapie oral, nasal, rektal und/oder durch Inhalation verabreicht werden. Eine parenterale Applikation ist erfindungsgemäß nicht vorgesehen. Besonders bevorzugt ist die Formulierung für die orale Applikation.
Auch wenn dies nicht stets ausdrücklich angegeben ist, umfasst der Begriff Agonist oder Antagonist stets auch auf pharmazeutisch verwendbare und gleich wirkende Derivate, Salze und dergleichen. Wenn hier von Oxycodon oder Naloxon gesprochen wird, umfasst dies neben der Base deren Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Tatrat, Nitrat, Zitrat, Bitratrat, Phosphat, Malat, Maleat, Hydrobromid, Hydrojodid, Fumarat, Succinat und dergleichen.
Erfindungsgemäß werden Agonist und Antagonist so formuliert, dass sie aus den resultierenden pharmazeutischen Präparaten verzögert, unabhängig und gleichbleibend freigesetzt werden. Damit ist nicht gemeint, dass der Antagonist im Überschuss zum Agonisten vorliegt. Bevorzugt ist vielmehr, dass bei Formulierungen von Agonist/Antagonist-Kombinationen, die das erfindungsgemäße Freisetzungsverhalten zeigen, der Agonist im Überschuss zum Antagonisten vorliegt.
Dabei ist der Überschuss des Agonisten auf die Einheitsdosismenge des im Kombinationspräparat vorhandenen Antagonisten zu beziehen. Die Angabe des Überschusses des Opiod-Agonisten erfolgt üblicherweise in der Angabe der Gewichtsverhältnisse von Agonisten zum Antagonisten.
Bevorzugte Gewichtsverhältnisse von Oxycodon zu Naloxon liegen im Gewichtsverhältnisbereich von maximal 25:1, besonders bevorzugt in Gewichtsverhältnisbereichen von 15 : 1, 10 : 1, 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1 oder 1 : 1.
Die einzusetzenden absoluten Mengen von Agonist und Antagonist richten sich nach den jeweiligen Wirkstoffen. Dabei ist erfindungsgemäß darauf zu achten, dass Agonist und Antagonist aus einem zur verzögerten Freisetzung formulierten pharmazeutischen Präparat nur in unabhängiger und gleichbleibender Weise freigesetzt werden.
Bei einem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat von Oxycodon und Naloxon werden von Oxycodon bevorzugt zwischen 10 und 150 mg, besonders bevorzugt zwischen 10 und 80 mg (Handelsstärken) und von Naloxon bevorzugt zwischen 1 und 50 mg pro Einheitsdosis eingesetzt.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung können die Arzneimittelformulierungen zwischen 5 und 50 mg Oxycodon, zwischen 10 und 40 mg Oxycodon, zwischen 10 und 30 mg Oxycodon oder ca. 20 mg Oxycodon umfassen. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung können auch Formulierungen umfassen, die zwischen 1 und 40 mg Naloxon, zwischen 1 und 30 mg Naloxon, zwischen 1 und 20 mg Naloxon oder zwischen 1 und 10 mg Naloxon pro Einheitsdosis umfassen.
Erfindungsgemäß ist das Verhältnis zwischen Oxycodon und Naloxon dabei so zu wählen, dass das erfindungsgemäße Freisetzungsverhalten beider Wirkstoffe gewährleistet ist und dass der Agonist eine analgetische Wirkung entfaltet, während der Gehalt des Antagonisten so gewählt ist, dass die gewöhnungs- bzw. suchterzeugenden Effekte bzw. die Nebenwirkungen des Agonisten verringert oder beseitigt werden, ohne dass die analgetische Wirkung des Agonisten (im wesentlichen) beeinflusst wird. Unter Nebenwirkungen von analgetisch wirksamen Opioid-Agonisten sind erfindungsgemäß Sucht- und Gewöhnungseffekte zu verstehen, sowie Obstipation und Atemdepression.
Erfindungsgemäß können generell übliche Formulierungen verwendet werden, sofern sie sicherstellen, dass die Wirkstoffe im Präparat verzögert, unabhängig sowie gleichbleibend freigesetzt werden. Erfindungsgemäß sind die Formulierungen dabei so zu wählen, dass die Wirkstoffe lagerstabil sind.
Als Formulierungen zur erfindungsgemäßen Freisetzung von Agonist und Antagonist eignen sich bevorzugt matrixbasierte Retard-Formulierungen. Besonders bevorzugt sind er findungsgemäß Formulierungen mit einer im wesentlichen nicht-quellenden Diffusionsmatrix. Gegenwärtig werden Formulierungen mit einer Erosionsmatrix oder einer quellenden Diffusionsmatrix nicht bevorzugt.
Erfindungsgemäß ist die Matrix, die die verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe gewährleistet, so zu wählen, dass die Freisetzung der Wirkstoffe verzögert, unabhängig und gleichbleibend erfolgt. Bevorzugt umfassen solche Matrizes Polymere auf Ethylcellulosebasis. Besonders bevorzugt ist Ethylcellulose. Insbesondere bevorzugt sind Matrizes unter Verwendung solcher Polymere, wie sie im Handel unter der Marke Surelease^® erhältlich sind. Besonders bevorzugt wird Surelease^® E-7-7050 verwendet.
Formulierungen mit einem erfindungsgemäßem Freisetzungsverhalten umfassen insbesondere Matrizes, die als die im wesentlichen die Freisetzungseigenschaften der Matrix beeinflussenden Komponenten Ethylcellulose und mindestens einen Fettalkohol enthalten.
Die einzusetzenden Mengen an Ethylcellulose und des Fettalkohols können beträchtlich voneinander abweichen, so dass Arzneimittelformulierungen mit unterschiedlichen Freisetzungsprofilen erhalten werden können. Obwohl die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen gewöhnlich beide der oben genannten Komponenten enthalten werden, ist es in manchen Fällen bevorzugt, dass die Arzneimittelformulierungen nur Ethylcellulose oder nur mindestens einen Fettalkohol als Komponenten enthalten, die das Freisetzungsverhalten bestimmen.
Matrizes auf Polymethacrylatbasis (wie z.B. Eudragit^®RS30D und Eudragit^®RL30D) oder solche, die relevante Mengen von wasserquellbarem Material, insbesondere von Hydroxyalkylzellulosen wie HPMC enthalten, wird man erfindungsgemäß nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht verwenden.
Mit erfindungsgemäßen Matrizes können damit auch Präparate hergestellt werden, die die Wirkstoffe verzögert, unabhängig, gleichbleibend und in gleichen Mengen pro Zeiteinheit freisetzen. Konkret bedeutet dies, dass z. B. bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination von 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon innerhalb der ersten 4 Stunden 25% Oxycodon und 25% Naloxon freigesetzt werden und auch bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination von 24 mg Oxycodon und 8 mg Naloxon innerhalb der ersten 4 Stunden 25% Oxycodon und 25% Naloxon freigesetzt werden, wobei die Abweichung in beiden Fällen nicht größer ist als 20% bezogen auf den Mittelwert (in diesem Fall 25% Oxycodon bzw. Naloxon) ist.
Ein solches gleiches Freisetzungsverhalten beider Wirkstoffe kann unter medizinischen Aspekten wünschenswert sein.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst Arzneimittelformulierungen, die 1–40 %, bevorzugt 5–35 %, besonders bevorzugt zwischen 10 und 30 % und noch bevorzugter zwischen 15 und 25 % von Oxycodon und/oder Naloxon nach 15 Minuten freisetzen. In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung werden 15–20 %, 20–25 %, ca. 15 %, ca. 20 % oder ca. 25 % von Oxycodon und/oder Naloxon nach 15 Minuten freigesetzt.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst Arzneimittelformulierungen, die zwischen 25–65 %, bevorzugt zwischen 30–60 %, besonders bevorzugt zwischen 35 und 55 % und noch bevorzugter zwischen 40–50 % Oxycodon und/oder Naloxon nach einer Stunde freisetzen. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen ebenfalls Arzneimittelformulierungen, die zwischen 40–45 %, 45–50 %, ca. 40 %, ca. 45 % oder ca. 50 % Oxycodon und/oder Naloxon nach einer Stunde freisetzen.
Wieder andere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf Arzneimittelformulierungen, die zwischen 40–80 %, bevorzugt zwischen 45–75 %, besonders bevorzugt zwischen 45–70 % und noch bevorzugter zwischen 45–50 %, 50–55 %, 55–60 %, 60–65 % oder 65–70 % Oxycodon und/oder Naloxon nach zwei Stunden freisetzen. Bevorzugte Ausführungsformen umfassen ebenfalls Arzneimittelformulierungen, die ca. 45 %, ca. 50 %, ca. 55 %, ca. 60 %, ca. 65 % oder ca. 70 % Oxycodon und/oder Naloxon nach zwei Stunden freisetzen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf Arzneimittelformulierungen, die 70–100 %, bevorzugt zwischen 70–95 %, besonders bevorzugt zwischen 80–95 % und am meisten bevorzugt zwischen 80 und 90 % Oxycodon und/oder Naloxon nach vier Stunden freisetzen. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindungen umfassen ebenfalls Arzneimittelformulierungen, die zwischen 80–85 %, 85–90 %, ca. 80 %, ca. 85 % oder ca. 90 % Oxycodon und/oder Naloxon nach 4 Stunden freisetzen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bezieht sich ebenfalls auf Arzneimittelformulierungen, die zwischen 70–100 %, bevorzugt zwischen 75–100 %, besonders bevorzugt zwischen 80–95 % und noch bevorzugter zwischen 80–85 %, zwischen 85–90 % oder zwischen 90–95 % Oxycodon und/oder Naloxon nach 7 Stunden freisetzen. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen auch Arzneimittelformulierungen, die ca. 80 %, ca. 85 %, ca. 90 % oder ca. 95 % Oxycodon und/oder Naloxon nach 7 Stunden freisetzen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst Arzneimittelformulierungen, die zwischen 85–100 %, bevorzugt zwischen 90–100 %, besonders bevorzugt zwischen 95–100 % und am meisten bevorzugt ca. 95 % oder 100 % Oxycodon und/oder Naloxon nach 12 Stunden freisetzen.
Erfindungsgemäß können Formulierungen, die die erfindungsgemäße Freisetzung der Wirkstoffkomponenten gewährleisten, neben den die Matrix bildenden Polymeren Füllstoffe und Hilfsstoffe wie Granuliermittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Farbstoffe und Fließmittel sowie Weichmacher enthalten.
Als Füllstoffe können Zucker wie Lactose, Glucose oder Saccharose, Stärken und deren Hydrolysate, mikrokristalline Cellulose, Cellactose, Zuckeralkohole wie Sorbitol oder Mannitol, schwerlösliche Calciumsalze wie Calciumhydrogenphosphat, Dicalcium- oder Tricalciumphosphat verwendet werden.
Als Granuliermittel kann z. B. Povidon verwendet werden.
Als Fließ- oder Gleitmittel können bevorzugt hochdisperse Kieselsäure (Aerosil^®), Talkum, Maisstärke, Magnesiumoxid, Magnesium- oder Calciumstearat verwendet werden.
Als Schmiermittel werden bevorzugt Magnesiumstearat und/oder Calciumstearat verwendet. Ebenfalls bevorzugt können Fettsäuren wie Stearinsäure, oder Fette wie hydriertes Rizinusöl verwendet werden.
Als Hilfsstoffe, die zur Retardierung verwendet werden, können ebenfalls Polyethylenglykole und Fettalkohole wie z. B. Cetyl- und/oder Stearylalkohol und/oder Cetostearylalkohol eingesetzt werden.
Bei der Verwendung von Füll- und Hilfsstoffen wie Farbstoffen und den genannten Schmier-, Gleit- und Fließmitteln und Weichmachern ist darauf zu achten, dass erfindungsgemäß nur solche Kombinationen zusammen mit der die Matrix bildende Substanz und/oder den die Matrix bildenden Substanzen eingesetzt werden können, die die erfindungsgemäßen Freisetzungseigenschaften für die Wirkstoffe gewährleisten.
Alle diese weiteren Formulierungsbestandteile wird man vorzugsweise so wählen, dass die Freisetzungsmatrix den Charakter einer im wesentlichen in Wasser bzw. in Pufferlösung nicht-quellenden und nicht erodierenden Diffusionsmatrix erhält.
Erfindungsgemäß ist besonders bevorzugt eine Formulierung, die als als Matrix-bildende Substanz Ethylcellulose oder Surelease^® E-7-7050 E-7-7050 enthält, die als Fettalkohol Stearylalkohol enthält, die als Fließmittel Magnesiumstearat enthält, die als Füllmittel Lactose und als Granulierungsmittel Povidon enthält, geeignet.
Die erfindungsgemäßen Präparate können in jeder üblichen Darreichungsform hergestellt werden, die sich für Retard-Formulierungen grundsätzlich eignet und die gewährleistet, dass die Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen Weise freigesetzt werden. Insbesondere eignen sich Tabletten, auch Mehrschichtentabletten und Kapseln. Daneben lassen sich aber auch Darreichungsformen wie Granulate oder Pulver verwenden, wobei nur solche Darreichungsformen zulässig sind, die eine ausreichende Retardierung und ein erfindungsgemäßes Freisetzungsverhalten aufweisen.
Pharmazeutische Präparate können auch Filmbeschichtungen umfassen. Es muss jedoch sichergestellt sein, dass diese Filmbeschichtungen die Freisetzungseigenschaften der Wirkstoffe aus der Matrix und die Lagerstabilität der Wirkstoffe in der Matrix nicht negativ beeinflussen. Solche Filmbeschichtungen können farbig sein oder eine Initialdosis der Wirkstoffe umfassen, wenn dies gewünscht ist. Die Wirkstoffe dieser Initialdosis werden dann unmittelbar schnell freigesetzt werden, so dass die therapeutisch wirksamen Blutplasmaspiegel sehr schnell erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate oder Vorstufen davon können durch Aufbau- und/oder Abbaugranulation hergestellt werden. Bevorzugt ist die Sprühgranulation mit anschließender Trocknung der Granulate. Ebenfalls bevorzugt ist die Aufbaugranulation in einer Trommel oder auf einem Granulierungsteller. Die Granulate können dann unter Verwendung geeigneter Hilfsstoffe z. B. zu Tabletten verpresst werden.
Der Fachmann ist mit der Granulationstechnologie, wie sie in der pharmazeutischen Technologie angewandt wird, vertraut. Die Ausführungsbeispiele (siehe unten) offenbaren spezifische Ausführungsformen der Erfindung. Der Fachmann ist jedoch aufgrund seiner Kenntnisse jederzeit in der Lage, die Prozessparameter anzupassen, um spezifische Zielvorgaben zu erreichen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate oder Vorstufen davon können mit besonderem Vorteil durch Extrusion hergestellt werden. Bevorzugt ist dabei die Schmelzextrusion mit gleich- oder gegenläufigem Zweischneckenextruder. Ebenfalls bevorzugt sind Extrusionsverfahren unter Verwendung von Ein- und/oder Mehrschneckenextrudern. Diese Extruder können auch Knetelemente umfassen.
In der pharmazeutischen Technologie stellt die Extrusion einen gut etablierten Produktionsprozess dar, der dem Fachmann bekannt ist. Der Fachmann weiß, dass während des Extrusionsprozesses verschiedene Parameter, wie z. B. die Zufuhrrate, die Schneckengeschwindigkeit, die Heiztemperatur der verschiedenen Extruderbereiche (wenn vorhanden), der Wassergehalt etc., variiert werden können, um Produkte mit den gewünschten Eigenschaften zu erhalten. Im Folgenden werden vielfältige Beispiele für erfindungsgemäße pharmazeutische Präparationen gegeben, die durch Extrusion hergestellt wurden.
Die oben erwähnten Parameter werden vom spezifischen Extrudertyp, der für die Herstellung verwendet wird, abhängig sein. Während der Extrusion kann die Temperatur der Heizzonen, in denen die Komponenten der erfindungsgemäßen Formulierung schmelzen, zwischen 40–120 °C, bevorzugt zwischen 50–100 °C, besonders bevorzugt zwischen 50–90 °C, noch bevorzugter zwischen 50–70 °C und am meisten bevorzugt zwischen 50–65 °C liegen, besonders bevorzugt dann, wenn gegenläufige Zweischneckenextruder wie z. B. der Leistritz Micro 18 GGL benutzt werden. Der Fachmann weiß dabei, dass nicht jede Heizzone zwangsläufig beheizt werden muss. Speziell hinter der Zufuhreinrichtung, wo die Komponenten gemischt werden, kann z. B. auch eine Kühlung bei ca. 25 °C notwendig sein. Die Schneckengeschwindigkeit kann zwischen 100–500 Umdrehungen pro Minute (upm), bevorzugt zwischen 100–250 upm, besonders bevorzugt zwischen 100–200 upm und am meisten bevorzugt um ca. 150 upm liegen, besonders dann, wenn gegenläufige Zweischneckenextruder wie z. B. der Leistritz Micro 18 GGL benutzt werden. Die Geometrie und der Durchmesser der Düse kann dabei den Bedürfnissen entsprechend gewählt werden. Der Durchmesser der Düse von gewöhnlich benutzten Extrudern wird typischerweise zwischen 1–10 mm, bevorzugt zwischen 2–8 mm und am meisten bevorzugt zwischen 3–5 mm liegen. Das Verhältnis Länge/Durchmesser der Extruderschnecken, die für die Herstellung von erfindungsgemäßen Präparaten verwendet werden können, ist typischerweise ca. 40:1.
Generell wird man die Temperaturen der Heizzonen so wählen, dass sich keine Temperaturen entwickeln können, die die Wirkstoffe zerstören. Die Zufuhrrate und die Schneckengeschwindigkeit werden so eingestellt sein, dass die Wirkstoffe aus den Präparaten, die mittels Extrusion produziert werden, in einer verzögerten, unabhängigen und gleichbleibenden Weise freigesetzt werden und lagerstabil in der Matrix sind. Wenn z. B. die Zufuhrrate erhöht wird, könnte es notwendig sein, die Schneckengeschwindigkeit entsprechend zu erhöhen, um nach wie vor die gleiche Freisetzung zu gewährleisten.
Der Fachmann weiß, dass alle oben genannten Parameter von den jeweiligen Produktionsbedingungen (Extrudertyp, Schraubengeometrie, Anzahl an Komponenten etc.) abhängen und u. U. angepasst werden müssen, so dass die durch die Extrusion produzierten Präparate eine verzögerte, unabhängige und gleichbleibende Freisetzung sowie die oben erwähnte Lagerstabilität aufweisen. Anhand der unten dargestellten Beispiele erkennt der Fachmann, dass durch die Änderung von Parametern während des Extrusionsprozesses und durch Änderung der Zusammensetzung hinsichtlich von Komponenten, die im wesentlichen für das Freisetzungsverhalten der Präparate verantwortlich sind, Präparate mit unterschiedlichen Freisetzungsprofilen erhalten werden können. Die vorliegende Erfindung erlaubt daher die Herstellung eines Präparats mit gewünschtem Freisetzungsprofil für Oxycodon und Naloxon, in dem z. B. die Menge an Fettalkoholen oder des Matrix-bildenden Polymers Ethylcellulose oder der Produktionsparameter wie z. B. Temperatur, Schneckengeschwindigkeit (während der Extrusion) oder die Druckleistung während der Tablettenproduktion variiert werden.
Wenn ein Präparat mit dem gewünschten Freisetzungsprofil erhalten worden ist, ermöglichen es die erfindungsgemäßen Präparate dem Fachmann, die Mengen der Präparate hinsichtlich der aktiven Komponenten wie oben angegeben zu ändern. Präparate, die dann unterschiedliche Mengen an Wirkstoffen aufweisen, aber ansonsten eine im wesentlichen gleiche Zusammensetzung aufweisen, werden dann die Merkmale einer verzögerten, unabhängigen und gleichbleibenden Freisetzung aufweisen.
Die folgenden Beispiele offenbaren daher vielfältige Beispiele, die zeigen wie Präparate mit unterschiedlichen Freisetzungsprofilen erhalten werden können, indem z. B. der Gehalt an Ethylcellulose verändert wird. Andere Beispiele zeigen, dass sobald ein Präparat mit erwünschten Freisetzungsprofilen etabliert worden ist, ein Wechsel in der Menge von Naloxon, das Freisetzungsverhalten solcher Präparate nicht beeinflussen wird, wenn der Unterschied in der Menge an Wirkstoff durch pharmazeutisch inerte Hilfsstoffe wie z. B. Laktose ersetzt wird.
Im Folgenden sind Beispiele dargestellt, die besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung darstellen. Weiterhin sind Beispiele aufgeführt, die die Vorteile von erfindungsgemäßen Präparaten gegenüber herkömmlichen Formulierungen deutlich machen. Die Beispiele sind in keiner Weise einschränkend zu deuten.
Beispiel 1 – Herstellung von Tabletten mit verschiedenen Oxycodon/Naloxon-Mengen mit einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix durch Sprühgranulation:
Folgende Mengen der angegebenen Komponenten wurden für die erfindungsgemäße Herstellung von Oxycodon/Naloxon-Tabletten eingesetzt:
Die verwendete Surelease^® E-7-7050-Polymermischung hatten folgende Zusammensetzung:
Für die Herstellung der Tabletten wurden jeweils Oxycodon HCl, Naloxon HCl, Povidone 30 und Lactose Flow Lac 100 in einem Freifallmischer (Bohle) vermischt und anschließend mit Surelease^® E-7-7050 in einem Wirbelschichtgranulator (GPCG3) sprühgranuliert. Das Material wurde dann üner ein Comill 1,4 mm Sieb gegeben. Zusätzlich wurde ein Granulierschritt mit geschmolzenem Fettalkohol in einem Zwangsmischer (Collette Gral) durchgeführt. Alle derart hergestellten Tablettenkerne haben ein Gewicht von 123 mg bezogen auf die trockene Substanz.
Beispiel 2 – Herstellung von Tabletten mit Oxycodon und Naloxon mit einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix durch Extrusion:
Folgende Mengen der angegebenen Komponenten wurden für die erfindungsgemäße Herstellung von Oxycodon/Naloxon-Tabletten durch Extrusion eingesetzt:
Die angegebenen Mengen Oxycodon HCl, Naloxon HCl, Ethylcellulose 45 cpi, Kollidon 30, Lanette 18 und Lactose Flow Lac 100 wurden in einem Bowle-Freifallmischer eingewogen und vermischt. Anschließend wurde diese Mischung an einem gegenläufigen Zweischneckenextruder des Typs Micro 18 GGL der Firma Leistritz AG, Nürnberg extrudiert. Die Temperatur der Heizzone 1 betrug 25° C, die der Heizzone 2 50° C, die der Heizzonen 3 bis 5 60° C, die der Heizzonen 6 bis 8 55° C, die der Heizzone 9 60° C und die der Heizzone 10 65° C. Die Schneckendrehzahl betrug 150 U/min, die resultierende Schmelztemperatur betrug 87° C, die Zufuhrrate betrug 1,5 kg/h und der Durchmesser der Düsenöffnung betrug 3 mm. Das extrudierte Material wurde über ein Frewitt 0,68 × 1,00 mm Sieb gegeben. Dieses gemahlene Extrudat wurde mit Talkum und Magnesiumstearat vermischt, die über ein 1 mm Handsieb zugegeben wurden, und zu Tabletten verpresst. Der Extruder verfügte über eine Schneckengeometrie, wie sie in 1 dargestellt ist.
Im Vergleich zur Herstellung von Oxycodon/Naloxon-Tabletten mit einer ebenfalls nicht-quellenden Diffusionsmatrix auf Surelease^®-Basis durch Sprühgranulation (siehe Beispiel 1) sind beim extrudierten Präparat weniger Komponenten im Produkt enthalten.
Beispiel 3 – Freisetzungsverhalten der Oxycodon/Naloxon-Tabletten aus Beispiel 1:
Es wurde die Freisetzung der Wirkstoffe über einen Zeitraum von 12 h verschiedener Tabletten Ox/Nal-0, Ox/Nal-5 bzw. Ox/Nal-10 unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 mittels HPLC untersucht.
Man erkennt aus 2 und den in der Tabelle angegeben Werten, dass im Falle einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix auf Surelease-Basis^® die Freisetzung von verschiedenen Oxycodon-Mengen unabhängig von der Naloxon-Menge gleichbleibt. Gleichermaßen ergeben sich für Naloxon bei unterschiedlichen Oxycodon-Mengen gleichbleibende Freisetzungsprofile.
Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Oxycodon oder Naloxon (Zeile 2) und sind in prozentualen Mengen angegeben. Der Mittelwert der Naloxon-Freisetzung beträgt z. B. bei 420 min 92,7%. Die maximale Abweichung bei diesem Messzeitpunkt beträgt 1%. „Oxy" und „Nal" stehen für Oxycodon und Naloxon und geben den jeweils untersuchten Wirkstoff an.
Beispiel 4 – Freisetzungsverhalten der Oxycodon/Naloxon-Tabletten aus Beispiel 2 bei verschiedenen pH-Werten:
Die Freisetzung der Wirkstoffe aus den Tabletten wurde einerseits über einen Zeitraum von 12 h bei pH 1,2, andererseits für 1h bei pH 1,2 und dann 11 h bei pH 6,5 unter Verwendung der Basket Methode nach USP mittels HPLC untersucht.
Folgende Freisetzungsraten ergaben sich bei 12h und pH 1,2:
Folgende Freisetzungsraten ergaben sich bei 1h und pH 1,2 und 11h und pH 6,5:
Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Oxycodon oder Naloxon (Zeile 2) und sind in prozentualen Mengen angegeben. „Oxy" und „Nal" stehen für Oxycodon und Naloxon und geben den jeweils untersuchten Wirkstoff an.
Zunächst wird aus dem Vergleich der in den Tabellen des Beispiels 4 und der Tabelle des Beispiels 3 angegebenen Werte deutlich, dass unabhängig von der Herstellungsart die Wirkstoffe in gleichbleibenden Mengen aus den Präparaten freigesetzt werden. Zum Beispiel werden von Oxycodon aus sprühgranulierten Tabletten (Ox/Nal-10-Tabletten, siehe Beispiel 3) bei 420 min 89,4% und aus extrudierten Tabletten (Oxy/Nal-Extr-1,2-O, Beispiel 4) bei 420 min 92,9% freigesetzt. Die Abweichung der Freisetzung von Oxycodon aus extrudierten Tabletten weicht damit um 1,1 % vom Mittelwert der Freisetzung von Oxycodon aus sprühgranulierten Tabletten ab (91,9% bei 420 min). Von Naloxon werden aus sprühgranulierten Tabletten (Ox/Nal-10-Tabletten, siehe Beispiel 3) bei 420 min 93,5% und aus extrudierten Tabletten (Oxy/Nal-Extr-1,2-O, Beispiel 4) bei 420 min 93,9% freigesetzt. Die Abweichung der Freisetzung von Naloxon aus extrudierten Tabletten weicht damit um 1,3 % vom Mittelwert der Freisetzung von Naloxon aus sprühgranulierten Tabletten ab (92,7% bei 420 min).
Darüber hinaus erkennt man aus dem Vergleich der in den Tabellen des Beispiels 4 angegebenen Werten und aus den 3A und 3B, dass unabhängig von pH-Wert, bei dem die Messung der Freisetzungsraten durchgeführt werden, die Freisetzung von Oxycodon und Naloxon ebenfalls gleich bleiben.
Beispiel 5 – Vergleichsbeispiel: Freisetzungsverhalten von Valoron^®-Tabletten:
Die Freisetzung der Wirkstoffe aus den Tabletten wurde über eine Zeitspanne von 7 Stunden gemessen. Valoron^®-Tabletten mit 50 mg Tilidin und 4 mg Naloxon (Ti/Nal-50/4) oder 100 mg Tilidin und 8 mg Naloxon (Ti/Nal-100/8) oder 150 mg Tilidin und 12 mg Naloxon (Ti/Nal-150/12) wurden für eine Stunde bei pH 1,2 und für zusätzliche sechs Stunden bei pH 6,5 unter Verwendung der Basket-Methode nach USP mittels HPLC untersucht.
Man erkennt aus den 4A und 4B und den in der Tabelle angegeben Werten, dass im Falle einer quellenden (und möglicherweise erodierenden) Diffusionsmatrix mit relevanten Mengen HPMC die Freisetzung von verschiedenen Tilidin-Mengen bei verschiedenen Mengen Naloxon signifikant variiert und nicht gleichbleibend ist. Dies gilt umgekehrt genauso für Naloxon. Dies bedeutet, dass bei diesem pH-Wert die Freisetzung der Wirkstoffe nicht unabhängig erfolgt.
Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Tilidin oder Naloxon (Zeile 2) und sind in prozentualen Mengen angegeben. Der Mittelwert der Naloxon-Freisetzung beträgt z. B. bei 420 min 78,87%. Die maximale Abweichung bei diesem Messzeitpunkt beträgt 20,4%. „Til" und „Nal" stehen für Tilidin und Naloxon und geben den jeweils untersuchten Wirkstoff an.
Beispiel 6 – Elektronenmikroskopischer Strukturvergleich von Tabletten aus Beispiel 1 und Beispiel 2 mit Valoron^® N-Tabletten
Für die elektronenmikroskopische Untersuchung wurden Tabletten, die 20 mg Oxycodon und 10 mg Naloxon enthielten und entweder durch Sprühgranulation gemäß Beispiel 1 (Ox/Nal-10) oder durch Extrusion gemäß Beispiel 2 (Oxy/Nal-Extr) hergestellt wurden, und eine Valoron^® N-Tablette mit 100 mg Tilidin und 8 mg Naloxon verwendet.
Die 5A und 5B zeigen unterschiedliche Vergrößerungen rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen einer Ox/Nal-10-Tablette mit erfindungsgemäßer Formulierung, die durch Sprühgranulation hergestellt wurde. Die 6A und 6B zeigen unterschiedliche Vergrößerungen rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen einer Oxy/Nal-Extr-Tablette mit erfindungsgemäßer Formulierung, die durch Extrusion hergestellt wurde. Die 7A und 7B zeigen rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen der erwähnten Valoron^® N-Tablette.
Aus dem Vergleich der Abbildungen erkennt man deutlich, dass Tabletten mit einer erfindungsgemäßen Formulierung unabhängig davon, ob sie durch Sprühgranulation oder durch Extrusion hergestellt wurden, eine wesentlich feinere und homogener strukturierte Oberfläche mit weniger Rissen als die Valoron-Tablette aufweisen. Dieser strukturelle Unterschied ist möglicherweise der Grund für das unterschiedliche Freisetzungsverhalten der verschiedenen Präparate.
Beispiel 7 – Herstellung von Tabletten mittels Extrusion, die unterschiedliche Mengen Oxycodon/Naloxon in einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix aufweisen:
Folgende Mengen der angegebenen Komponenten wurden für die Herstellung von erfindungsgemäßen Oxycodon/Naloxon-Tabletten verwendet.
Die Extrusion wurde wie oben beschrieben durchgeführt (Beispiel 2), wobei folgende Parameter eingehalten wurden.
Die Tablettenherstellung wurde mit einer üblichen Tablettierungsmaschine unter Einhaltung der folgenden Parameter durchgeführt:
Die Freisetzung der Wirkstoffe wurde über eine Zeitspanne von 12 Stunden bei pH 1,2 unter Verwendung der Basket-Methode gemäß USP mittels HPLC bestimmt. Es wurden dabei OxN20/1-Extr-A, OxN20/1-Extr-B, OxN20/1-Extr-C und OxN20/10-Extr-A Tabletten getestet.
Man erkennt aus den in der Tabelle angegebenen Werten, dass im Falle einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix, die auf Ethylcellulose basiert, die Freisetzungsraten verschiedener Naloxonmengen unabhängig von der Menge Oxycodon gleich bleiben. Entsprechend weisen die Präparate eine unabhängige und gleichbleibende Freisetzung der Wirkstoffe auf.
Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Oxycodon oder Naloxon (Zeile 2) und sind als Prozente angegeben. Der Durchschnittswert für die Freisetzung von Naloxon bei z. B. 420 Minuten beträgt 92,3 %. Die maximale Abweichung bei 420 Minuten beträgt 7,4 %. Oxy und Nal stehen für Oxycodon und Naloxon und zeigen den Wirkstoff an, der untersucht wurde.
Nachdem daher ein Präparat mit einem gewünschten Freisetzungsprofil entwickelt worden ist, kann man die Menge an Wirkstoffen ändern, ohne dass die Freisetzungsprofile der Wirkstoffe signifikant verändert werden. Solche Präparate, die unterschiedliche Mengen an Wirkstoffen enthalten, weisen immer noch eine verzögerte, unabhängige und gleichbleibende Freisetzung der Wirkstoffe auf.
Beispiel 8 – Herstellung von Tabletten mittels Extrusion, die Oxycodon/Naloxon in einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix enthalten.
Im folgenden Beispiel wird dargelegt, dass unter Verwendung von erfindungsgemäßen Formulierungen Präparate mit spezifischen Freisetzungsverhalten hergestellt werden können, die Oxycodon und Naloxon enthalten.
Die folgenden Mengen der angegebenen Wirkstoffe wurden zur Herstellung von erfindungsgemäßen Oxycodon/Naloxon-Tabletten eingesetzt.
Die Extrusion wurde wie oben beschrieben (Beispiel 2) durchgeführt, wobei folgende Parameter eingehalten wurden.
Die Herstellung der Tabletten wurde mit einer üblichen Tablettierungsmaschine unter Einhaltung der folgenden Parameter vorgenommen:
Die Freisetzung der Wirkstoffe wurde über eine Zeitspanne von 12 Stunden bei pH 1,2 unter Verwendung der Basket-Methode USP mittels HPLC gemessen. Die Tabletten OxN20/1-Extr-D, OxN20/1-Extr-E, OxN20/10-Extr-B, OxN20/10-Extr-C, OxN20/10-Extr-D und OxN20/10-Extr-E wurden getestet.
Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Oxycodon oder Naloxon (Zeile 2) und sind als Prozente angegeben. Oxy und Nal stehen für Oxycodon und Naloxon und geben den Wirkstoff an, der gemessen wurde.
Das Beispiel zeigt, dass Präparate mit spezifischen Freisetzungsprofilen hergestellt werden können, wenn Ethylcellulose und Fettalkohole als die Matrix-Komponenten verwendet werden, die die Freisetzungseigenschaften der Präparate essentiell beeinflussen. Nachdem ein Präparat mit gewünschten Freisetzungseigenschaften einmal hergestellt worden ist, kann die Menge der Wirkstoffe verändert werden. Die Präparate werden dann immer noch ein verzögertes, unabhängiges und gleichbleibendes Freisetzungsverhalten aufweisen (Siehe Beispiel 7).

Claims

Lagerstabiles pharmazeutisches Präparat, das Oxycodon und Naloxon in einer im wesentlichen nicht-quellbaren, Ethylcellulose umfassenden Matrix umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe aus dem Präparat verzögert, gleichbleibend und unabhängig voneinander freigesetzt werden, und dass Oxycodon bezogen auf die Einheitsmenge von Naloxon im Überschuss vorliegt, wobei Oxycodon und Naloxon im Gewichtsverhältnisbereich von maximal 25 : 1, vorzugsweise maximal 20 : 1, 15 : 1, besonders bevorzugt von 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1 oder 1 : 1 enthalten sind.
Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Oxycodon bzw. Naloxon in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen und gleichwirkenden Derivate, wie der freien Base, Salze und dergleichen vorliegen.
Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Oxycodon bzw. Naloxon als Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Tatrat, Nitrat, Citrat, Bitratrat, Phosphat, Malat, Maleat, Hydrobromid, Hydrojodid, Fumarat oder Succinat vorliegen.
Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Naloxon in einem Mengenbereich von 1 bis 50 mg vorliegt.
Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Oxycodon in einem Mengenbereich von 10 bis 150 mg, bevorzugt von 10 bis 80 mg vorliegt.
Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat eine im wesentlichen nicht erodierende Diffusionsmatrix umfasst.
Präparat nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Diffusionsmatrix als die das Freisetzungsverhalten der Wirkstoffe im wesentlichen beeinflussende Bestandteile wenigstens Ethylcellulose und mindestens einen Fettalkohol enthält.
Präparat nach einem der Ansprüche 1, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat keine relevanten Gehalte an alkalischen und/oder wasserquellbaren Substanzen, insbesondere Acrylsäurederivaten und/oder Hydroxyalkylzellulosen, umfasst.
Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat übliche Füll- und Hilfsstoffe, insbesondere Schmiermittel, Fließmittel, Weichmacher und dergleichen umfasst.
Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Schmiermittel um Magnesiumstearat, Calciumstearat und/oder Calciumlaureat und/oder Fettsäuren, besonders bevorzugt um Stearinsäure handelt.
Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Fließmittel um hochdisperse Kieselsäure, besonders bevorzugt Aerosil^®, Talkum, Maisstärke, Magnesiumoxid, Magnesium- und/oder Calciumstearat handelt.
Lagerstabiles pharmazeutisches Präparats, das Oxycodon und Naloxon in einer im wesentlichen nicht-quellbaren Diffusionsmatrix umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix in ihren wesentlichen Freisetzungseigenschaften durch Ethylcellulose und mindestens einen Fettalkohol ausgeprägt wird und das Präparat Oxycodon bezogen auf die Einheitsmenge von Naloxon im Überschuss enthält, wobei Oxycodon und Naloxon im Gewichtsverhältnisbereich von maximal 25 : 1, vorzugsweise maximal 20 : 1, 15 : 1, besonders bevorzugt von 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1 oder 1 : 1 vorliegt.
Präparat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Oxycodon bzw. Naloxon in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen und gleichwirkenden Derivate, wie der freien Base, als Salze und dergleichen vorliegen.
Präparat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass Oxycodon bzw. Naloxon als Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Tatrat, Nitrat, Citrat, Bitratrat, Phosphat, Malat, Maleat, Hydrobromid, Hydrojodid, Fumarat oder Succinat vorliegt.
Präparat nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass Naloxon in einem Mengenbereich von 1 bis 50 mg vorliegt.
Präparat nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass Oxycodon in einem Mengenbereich von 10 bis 150 mg, bevorzugt von 10 bis 80 mg vorliegt.
Präparat nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat eine im wesentlichen nicht erodierende Diffusionsmatrix umfasst.
Präparat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Diffusionsmatrix als die das Freisetzungsverhalten der Wirkstoffe im wesentlichen beeinflussende Bestandteile wenigstens Ethylcellulose und mindestens einen Fettalkohol enthält.
Präparat nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat keine relevanten Gehalte an alkalischen und/oder wasserquellbaren Substanzen, insbesondere an Acrylsäurederivaten und/oder Hydroxyalkylzellulosen, umfasst.
Präparat nach einem der Ansprüche 12 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Fettalkoholen um Lauryl-, Myrestyl-, Stearyl-, Cetostearyl-, Ceryl- und/oder Cetylalkohol, besonders bevorzugt um Stearylalkohol handelt.
Präparat nach einem der Ansprüche 12 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat übliche Füll- und Hilfsstoffe, insbesondere Schmiermittel, Fließmittel, Weichmacher und dergleichen umfasst.
Präparat nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Schmiermittel um Magnesiumstearat, Calciumstearat und/oder Calciumlaureat und/oder Fettsäuren, besonders bevorzugt um Stearinsäure handelt.
Präparat nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Fließmittel um hochdisperse Kieselsäure, besonders bevorzugt Aerosil^®, Talkum, Maisstärke, Magnesiumoxid, Magnesium- und/oder Calciumstearat handelt.
Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass anstelle von Ethylcellulose kommerziell erhältliche Polymermischungen, die Ethylcellulose enthalten, bevorzugt Surelease^® E-7-7050 verwendet wird.
Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat zur oralen, nasalen, rektalen oder zur Applikation per inhalationem formuliert ist.
Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Präparat um eine Tablette, Dragee, Kapsel, Granulat und/oder Pulver handelt.
Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat oder Vorstufen davon durch Aufbau- und/oder Abbaugranulation hergestellt wird.
Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat oder Vorstufen davon durch Extrusion hergestellt wird.
Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat wenigstens 2 Jahre unter Standardbedingungen (60% relative Feuchte, 25°C) zulassungskonform lagerfähig ist.