DE20302861U1 - Biokompatible Elektroden für in vivo Elektroporation zur Wirkstoffzufuhr - Google Patents
Biokompatible Elektroden für in vivo Elektroporation zur WirkstoffzufuhrInfo
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Description
• · EleÜrodefi ßjrjin &Lgr;5&ngr;&ogr; EJektroporation zur Wirkstoffzufuhr
Beschreibung
Die elektroporative Zufuhrung von Wirkstoffen ist eine interessante Möglichkeit, große polare und die Zellmembran nicht passiv penetrierende Moleküle in die Zelle zu schleusen. Dabei werden in den meisten Fällen Metallelektroden verwendet. Nachteilig ist hierbei einerseits der sehr starke Abfall des elektrischen Potentials an den Elektroden wodurch die angrenzenden Zellschichten einem übermäßig hohen elektrischen Feld ausgesetzt sind. Andererseits gehen Metallionen in Lösung. Das kann gerade bei Edelstahlelektroden (Eisenionen) biologisch signifikante Zellschädigungen hervorrufen. Außerdem können einige zu verabreichende Substanzen mit Metallionen komplexieren und somit ihre Wirkung verlieren.
Die Verwendung beschichteter Elektroden ist in vielen Bereichen von Biologie, Medizin und Biotechnologie bereits Stand der Technik. In WO09939635A1 wird eine mit funktionalisiertem Gel beschichtete Elektrode für medizinische Anwendung sowie ihre Herstellung beschrieben. Eine durch Gelbeschichtung funktionalisierte Oberfläche für Glukosesensoren wird in EP00884392 geschützt. Eine Vielzahl von Patenten für Iontophorese mit wirkstoffdotierten Gelen basiert auf der elektrisch kontrollierten Freigabe von therapeutisch aktiven Substanzen durch kleine Ströme (keine Elektroporation), wobei das Gel das Eindringen der Metallionen in den Körper verhindert. Stellvertretend sei hier WP00900576A1 genannt.
Speziell bei der Anwendung an Haut ist der Übergangswiderstand kritisch. Durch Gele (Kontaktgel) wird der Widerstand zwischen Haut und Metallelektrode erheblich verringert. Dies spielt bei medizinischen Anwendungen, wie EEG, EKG, Iontophorese aber auch bei der elektrischen Stimulation eine wesentliche Rolle.
In EP00796634A2 ist eine implantierbare Stimulationselektrode für Herzschrittmacher beschrieben, bei der durch entsprechendes Coating die Hautimpedanz signifikant verringert wird.
Es wurden keine Elektrodenbeschichtungen für biomedizinische Anwendungen für hohe Stromdichten gefunden. Spezielle Beschichtungen für hohe Stromdichten sind für die Verwendung in galvanischen Zellen für Superkondensatoren oder Batterien beschrieben (z.B. US05626730A). Diese Beschichtungen sind jedoch nicht biokompatibel und scheiden für die Anwendung in der Medizin aus. Weiterhin werden Elektrodenkonfigurationen mit Kohlenstoff oder Metall als Leiter für hohe Stromdichten und leitfähigen Polymeren als
Ölekfroder? fiir Jn vivo Etektroporation zur Wirkstoffzufuhr
Koppelmedium beschrieben (US05824033A). Erfahrungsgemäß bereiten die Übergänge vom Kohlenstoff oder Metall zum leitfähigen Polymer erhebliche Schwierigkeiten bei hohen Stromdichten. Außerdem sind viele leitfähige Polymere in chloridionenhaltiger Umgebung (Körperflüssigkeiten) sehr instabil.
Die Erfindung betrifft eine Elektrode zur Applikation elektrischer Signale hoher Stromdichte an biologischen Materialien mit dem Ziel einer Separation der elektrochemischen Reaktionen vom Objekt. Für die elektrisch unterstützte Darreichung enthält die Elektrode ein Wirkstoffreservoir. Speziell für die Elektrochemotherapie werden meistens Elektroden erster Art eingesetzt. Durch den hohen elektrischen Potentialgradienten und die speziell an Edelstahloberflächen auftretenden elektrochemischen Reaktionen werden besonders die äußeren Zelllagen geschädigt. Vorrangig bei Anwendungen mit dem Ziel einer hohen Überlebensrate, wie der Gentherapie, muss dieses vermieden werden.
Erfindungsgemäß werden Metallelektroden, wie z.B. Edelstahlplatten oder Kanülen mit leitfähigen Gelen, wie z.B. Agarosegel oder Kollagen beschichtet. Die Beschichtung erfolgt nach vorherigem Aufrauen der Oberfläche durch Eintauchen in 0.5 % flüssigem Gel. Nach Abkühlung und Trocknen hat das Gel eine sowohl für Platten- als auch Einstichelektroden adäquate Festigkeit.
Die Schwellung des trockenen Gels in Körperflüssigkeit dauert weniger als 15 s. Die Schwellung des Gels führt zu einer virtuellen Vergrößerung der Elektrodenoberfläche, wodurch die Stromdichte und der Potentialabfall in den angrenzenden Geweben signifikant verringert wird. Durch Dotierung des Gels mit polaren Wirkstoffen, welche bei entsprechender Polung der Elektroden durch die hohe Feldstärke aus dem Gel in das angrenzende Gewebe transportiert werden, kann eine gesteuerte Medikation (controlled release) erreicht werden.
Beim Herausziehen der Elektroden verbleibt das Gel im Gewebe, wodurch eine weitere passive Diffusion der Wirkstoffe erreicht wird. Außerdem wird damit die Wunde verschlossen und das Freisetzen von Zellen verhindert, was speziell bei Tumorbehandlung von großer Bedeutung ist. Da es sich bei den Gelen um resorbierbare Materialien handelt, ist der Verbleib der Elektrodenbeschichtung im Gewebe biologisch insignifikant.
&iacgr; · iflekfrodsrf fijr ta vfvo EJ^ktroporation zur Wirkstoffzufuhr
Bei parallelen Plattenelektroden ist die Feldverteilung in Elektrodennähe sehr inhomogen. Durch in ihrer Bewegungsfreiheit eingeschränkte Ladungsträger an den Elektrodenoberflächen kommt es zu einer Schicht mit einem drastischen Potentialabfall. Befinden sich Zellen in dieser Region, werden diese bei Applikation elektrischer Felder mit Feldstärken von mehr als 100 V/m zu fast 100 % geschädigt.
Durch die Beschichtung der Metalloberfläche werden signifikant weniger Zellen an den Oberflächen geschädigt, was bei der Anwendung des elektroporativen Wirkstofftransports erhebliche Vorteile birgt. Bei der elektrisch unterstützten Transfektion von Zellen kann die Überlebensrate bei gleicher Zahl transfizierter Zellen deutlich erhöht werden wodurch sich die Effektivität des Verfahrens an sich erhöht.
Modellexperimente mit proteinspezifischen Chromophoren (Serva Blau G, Serva GmbH, Darmstadt) bestätigen den höheren Anteil transient permeabilisierter Zellen bei Anwendung beschichteter Elektroden.
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1. Einstichelektrode
Die Elektrode wird aus einer handelsüblichen Kanüle (z.B. 0 0.95 mm) (1) gefertigt. Die Oberfläche wird mit feinem Schmirgelpapier abgeschliffen, um die Haftung des Gels zu verbessern. Agarose (0.5-2 %, Geliertememperatur > 40°C ) oder Gelatine (2%) wird mit einem gut leitfähigen, pH-gepufferten Elektrolyten (z.B. 150 niM PBS) hergestellt. Abhängig von der Verwendung kann der Elektrolyt mit Fluorophoren (z.B. ImM Calcein oder Sulphorhodamin) dotiert werden. Das Gel wird in eine Form (z.B. Pipettenspitze oder Schutzhülle der Kanüle) gegossen und die mit einem Kontaktdraht (3) versehene Kanüle hineingesteckt. Nach dem Gelieren bei 4°C wird die Form unten aufgeschnitten und die Kanüle mittels Stempel, der in etwa die Größe der Form besitzt, herausgedrückt. Anschließend wird das Gel (2) an der Luft getrocknet (Zeichnung 1).
2. Plattenelektroden
Das Gel wird in gleichen Weise hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 1. Als Elektrodenaufnahme dient eine einmalverwendbare Acrylküvette (1 ml). Die Edelstahlelektroden (2) aus flachem Grundmaterial werden so gebogen, dass sie sich genau in die Küvette einpassen (Zeichnung 2). Ein hier nicht gezeichneter Rahmen sorg für den korrekten Sitz der Elektroden. Nach Polieren und anschließendem Anätzen der Elektroden (10s in 65%ger Salpetersäure) wird das Gel gleichmäßig auf die Oberfläche gestrichen. Nach Einbringen der Elektroden in die Elektrodenaufnahme wird das zu behandelnde Objekt (4) (z.B. Zellsuspension) in die Küvette gefüllt. Wenn es das Experimentalprotokoll verlangt, kann durch Zentrifugieren ein Pellet am Boden der Küvette hergestellt werden. Für reproduzierbare Verhältnisse (gleiches Pelletvolumen) wird ein Teflonstempel (5) mit einem Überstömkanal (6) bis zu einem definierten Punkt eingeführt. Die Kontaktierung der Elektroden erfolgt durch angeschraubte Kontaktösen (7).
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Claims (17)
1. Vorrichtung zur Minderung der elektrochemisch induzierten cytotoxischen Einflüsse bei Anwendung der Elektroporation in vivo, gekennzeichnet dadurch, dass ein mechanisch stabiles Trägermaterial durch biokompatible Beschichtung die bei der Elektroporation auftretenden elektrochemischen Reaktionen örtlich vom biologischen Objekt trennt.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial ein Metall ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 2 gekennzeichnet dadurch, dass das Metall Edelstahl ist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei dem Trägermaterial um eine Kanüle handelt.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch dass das Beschichtungsmaterial ein Hydrogel ist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrogel Agarose ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrogel Gelatine ist.
8. Vorrichtung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch dass das Beschichtungsmaterial ein leitfähiger Polymer ist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Beschichtung eine Kopplung an das biologische Objekt mit geringer Übergangsimpedanz gestattet.
10. Vorrichtung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Beschichtung quillt, um die virtuelle Elektrodenoberfläche zu vergrößern.
11. Vorrichtung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Beschichtung nach Entfernen der Elektrode im Gewebe verbleibt, um die entstandene Wunde zu verschließen.
12. Vorrichtung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Beschichtung mit Wirkstoffen dotiert ist, die während der Präsenz eines elektrischen Feldes elektrophoretisch und anschließend durch passive Diffusion in das Gewebe transportiert werden.
13. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 12, gekennzeichnet dadurch, dass die Wirkstoffe Proteine sind.
14. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 12, gekennzeichnet dadurch, dass die Wirkstoffe Oligonocleotide sind.
15. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 12, gekennzeichnet dadurch, dass die Wirkstoff Gene sind.
16. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 4, gekennzeichnet dadurch, dass durch die Kanüle ein Wirkstoffeintrag in das biologische Objekt erfolgt.
17. Vorrichtung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei dem biologischen Objekt um Tumorgewebe handelt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE20302861U DE20302861U1 (de) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Biokompatible Elektroden für in vivo Elektroporation zur Wirkstoffzufuhr |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE20302861U DE20302861U1 (de) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Biokompatible Elektroden für in vivo Elektroporation zur Wirkstoffzufuhr |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE20302861U1 true DE20302861U1 (de) | 2003-07-17 |
Family
ID=27618946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE20302861U Expired - Lifetime DE20302861U1 (de) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Biokompatible Elektroden für in vivo Elektroporation zur Wirkstoffzufuhr |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE20302861U1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008051169A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Univerza V Ljubljani, Fakulteta Za Elektrotehniko | Tip electrode chamber for small volume electroporation |
| US7767652B2 (en) * | 2004-07-21 | 2010-08-03 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods for reducing localized fibrosis |
-
2003
- 2003-02-21 DE DE20302861U patent/DE20302861U1/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7767652B2 (en) * | 2004-07-21 | 2010-08-03 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods for reducing localized fibrosis |
| WO2008051169A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Univerza V Ljubljani, Fakulteta Za Elektrotehniko | Tip electrode chamber for small volume electroporation |
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