DE2030102B2 - Verfahren zur gewinnung von technetium-99m aus einer waessrigen loesung eines anorganischen salzes von molybdaen99 - Google Patents

Description

Jüngere medizinische Untersuchungen haben ge- »° zeigt, daß Technetium-99m ein vielseitig verwendbares Diagnose-Hilfsmittel ist, z. B. für die abtastweise Untersuchung der Leber, der Lunge, des Blutkreislaufs und von Tumoren. Es weist gegenüber anderen radioaktiven Isotopen den Vorteil einer kurzen Halbwerts- *5 zeit und damit einer verminderten Strahlungsexposition der Organe auf.

In Folge dieser kurzen Halbwertszeit ist es übliche Praxis, den Benutzern des Isotops das Mutterelement zuzusenden, nämlich radioaktives Molybdän-99. Der Benutzer extrahiert dann das Technetium-99m vom Molybdän-99 je nach Bedarf.

Der erste Generator für Technetium-99m wun.k· im Brookhaven National Laboratory entwickelt. In einem Reaktor wurde Uran bestiahlt und das durch Kernspaltung erzeugte Molybdän-99 wurde miitels Aluminiumoxid-Chromatographie abgetrennt. Das gereinigte Molybdän-99 wurde dann erneut auf eine Aluminiumoxidsäule aus einem sauien Medium absorbiert und in der Säule wurde mittels verdünnter Chlorwasserstoffsäure das Isotop Technetium-99m gewonnen. Diese Arbeitsweise wurde jedoch niemals für medizinische Zwecke angewandt, da die Reinheit der erhaltenen Tc-99m-Lösung aus der »Brookhaven-Säule« für medizinische Verwendung nicht ausreichte. Sie enthielt insbesondere beträchtliche Mengen an Radioisotopen, z. B. ¹⁰³Ru und Jodisotope, als Verunreinigungen. Außerdem ist es für den Diagnostikbereich auch prinzipiell unerwünscht, nur saure Technetium-99m-Lösungen zur Verfügung zu haben.

In neuerer Zeit wurde daher ein medizinischer Generator für Technetium-99m entwickelt (vgl. USA.-Patentschrift 33 82 152), bei dem im Reaktor mit Neutronen bestrahltes Molybdän an Stelle eines Spaltprodukt-Molybdän-99 angewandt wird. Diese Arbeitsweise wird von Herstellern für Radiopharmazeutika gegenwärtig weit verbreitet angewandt, weil dabei ein Molybdän-99 von hoher Radionuklidreinheit anfällt und die chemische Aufarbeitung der bestrahlten Probe keine Schwierigkeiten bereitet.

Wenn jedoch die Mo-Probe im Reaktor bestrahlt wird, wird nur ein äußerst geringer Anteil des Molybdäns in radioaktives Mo-99 durch die (n.y)-Reaktion umgewandelt. Daher ist das Verhältnis der Mo-99-Aktivität zum Gesamtgewicht von elementarem Mo- ^6s lybdän gering.

Die aktiven Adsorptionsstellen auf dem Aluminiumoxid werden daher in Wirklichkeit von inaktiv Molybdän verbraucht, so daß eine größere Adsorptionskapazität zur Aufbringung einer hohen Mo-99-Aktivität erforderlich ist. Dementsprechend ist dann auch die Ausbeute des Generators an Technetium-99m gering, wodurch sich in der Praxis für den Arzt Nachteile ergeben. ...

Um diese Schwierigkeiten zu überwinden, ist bereits empfohlen worden, als Absorbens ein spezielles Eisenhydroxid zu verwenden und als Eluierlösung für das Technetium-99m eine salpetersaure Lösung mit einem Zusatz von Neutralsalzen einzusetzen. Die Beladungskapazität läßt sich jedoch durch diese Maßnahmen nicht ausreichend vergrößern und außerdem ist die vom Generator abgezogene Isotopenlösung in unerwünschter Weise sauer eingestellt.

Gemäß einer anderen Arbeitsweise wird für die Abtrennung des Mo-99 aus einer mit Neutronen bestrahlten Probe ein mit Salzsäure vorbehandeltes wasserhaltiges Zirkoniumoxid verwendet, wobei die Eluierung des Technetium-99m vom Substrat mittels sauer eingestelltem Methyläthylketon erfolgt. Da das Molybdän bei pH-Werten von etwa 2 (entsprechend einer 0,01 molaren Salzsäurelösung) auf das Substrat aufgebracht werden muß, eignen sich die so erhaltenen Tc-99ni-Lösungen nicht für den medizinischen Anwendungsbereich.

Schließlich ist es auch bekannt, mit Neutronen bestrahlte Molybdänproben bei pH-Werten von 3 bis 3,5 auf Aluminiumoxid als Substrat aufzubringen und zum Eluieren stark saure Lösungen (0,1 molar HCl) zu verwenden, wobei das Substrat vor dem Beladen vorbehandelt werden muß. Die dabei erhaltenen stark sauren Tc-99m-Lösungen weisen aber nur eine niedrige Radioaktivität von etwa 135 mCi auf.

Es wäre daher sehr erwünscht, Spaltprodukt-Generatoren zur Verfügung zu haben, welche das Technetium-99m in hoher Reinheit und gleichzeitig hoher Konzentration liefern können, da nur so den Anforderungen der Praxis entsprochen werden kann.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die bisher bei Spaltprodukt-Generatoren beobachteten Nachteile überwunden werden können, wenn man spezielle anorganische Substrate innerhalb eines spezifischen pH-Wertbereichs mit einer Lösung eines anorganischen Molybdän-99-Salzes, das eine Radionuklidreinheit von mindestens 99,99% besitzt, belädt und zum Eluieren des gewünschten ladioaktiven Isotops eine isotonische Kochsalzlösung verwendet. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Gewinnung von Technetium-99m, wobei die wäßrige Lösung eines anorganischen Salzes von Molybdän-99 an Aluminiumoxid oder Zirkoniumoxid absorbiert und das gebildete Technetium-99m eluiert wird, ist demgemäß dadurch gekennzeichnet, daß man als Molybdän-99 ein Spaltprodukt-Molybdän-99, das eine Radionuklidreinheit von mindestens 99,99% besitzt, verwendet und die Adsorption bei einem pH-Wert von etwa 4 bis etwa 9 durchführt und die Elution des Technetium-99m mit isotonischer Kochsalzlösung durchführt.

Mittels der erfindungsgemäßen Arbeitsweise werden Technetium-99m-Lösungen mit einer Konzentration von mehreren 100 mCi/ml erhalten, ohne daß eine Vor- oder Nachbehandlung des Substrats erforderlich ist, wodurch sich die Herstellungszeit des Generators stark verkürzt. Außerdem weisen diese Lösungen eine hohe Radionuklidreinheit auf und können daher ohne Bedenken für Diagnosezwecke verwendet werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine selektive Abtrennung von Technetium-99m von der radioaktiven Verbindung des Spaltprodukt-Molybdän-99 mit sehr hohem Wirkungsgrad, d. h. Ober 80%, erreicht. Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Verfahren leicht reproduzierbar, schnell und einfach durchzuführen. Im Gegensatz zu bekannten Generatoren, welche zu ihrer Herstellung gewöhnlich 2 h benötigen, können die erfindungsgemäßen Generatoren bequem in weniger als 5 min hergestellt werden. Darüber hinaus besitzt die erhaltene Technetium-99m-Lösung, da Spaltprodukt-Molybdän-99 mit einer Radionuklidreinheit von mindestens 99,99% angewandt wird, eine höhere Konzentration als dies bislang möglich war, z. B. Konzentrationen von 1000 mCi/ml oder höher. Der erfindungsgemäß erzielte überraschende technische Effekt beruht wahrscheinlich auf einem spezifischen Adsorptionsverhalten der Substratsubstanz im pH-Wertbereich von 4 bis 9, wobei auch eine Rolle spielen dürfte, daß sowohl Aluminiumoxid als " auch Zirkoniumoxid amphotere Verbindungen sind.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Spaltprodukt-Molybdän-99 angewandt, welches eine Radionukiidreinheit von mindestens 99,99% aufweist. Die Bestrahlung von Verbindungen zur Herstellung von as Spaltprodukt-Molybdän-99 ist an sich bekannt. Als Ausgangsmaterial ist Uran-235 bevorzugt. Falls andere Verbindungen verwendet werden, ist es oft erforderlich, die Molybdänkomponente nach der Bestrahlung zu isolieren. Andere Verbindungen, welche beispielsweise als Quelle für Spaltprodukt-Molybdän-99 verwendet werden können, sind Uran-238 und Plutonium-239.

Anschließend wird die bestrahlte Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst, und das Molybdän-99 wird selektiv entfernt. Die Arbeitsweisen zur Auflösung und Isolierung eines reinen Molybdän-99 in Form seines anorganischen Salzes sind ebenfalls bekannt.

Das Spaltprodukt-Molybdän-99 in Form eines «° anorganischen Salzes, z. B. Natriummolybdat, Kaliummolybdat und Ammoniummolybdat, wird dann in einer wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert von etwa 4 bis etwa 9 aufgelöst. Falls erforderlich kann der pH-Wert auf diesen Bereich durch Zusatz von *5 Säure oder Base eingestellt werden. Diese Lösung wird dann auf eine Aluminiumoxid oder Zirkoniumoxid enthaltende Säule aufgegeben. Vor oder nach der Beladung ist kein Waschen und keine Behandlung der Säule erforderlich.

Die Säule oder der Generator kann entsprechend den bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden. Falls beispielsweise das Radioisotop für diagnostische Untersuchungen verwendet werden soll, kann das Substrat in einem sterilen Generator enthalten sein, z. B. dem in der USA.-Patentschrift 33 69 121 beschriebenen Generator. So kann der Generator aus einem hohlen tragbaren Körper bestehen, der an seiner Ober- und Unterseite mittels durchstechbarer, im Autoklav behandelbarer Verschlüsse verschlossen ist, und der ein steriles, nicht pyrogenes Substrat enthält, auf welchem Spaltprodukt-Molybdän-99 adsorbiert ist, wobei das Molybdän-99 eine Radionuklidreinheit von mindestens 99,99% besitzt.

Im Gegensatz zu den in der Literatur beschriebenen Arbeitsweisen, bei welchen wasserhaltiges Zirkoniumoxid und Aluminiumoxid verwendet wurden, wurde eanz unerwartet w.\a überraschend gefunden, daß beim

Inberührungbringen eines anorganischen Substrats, wie Aluminiumoxid, mit einer wäßrigen Lösung von anorganischem Spaltprodukt-Molybdän-Salz bei pH = 4 bis 9 dieses Substrat selektiv Molybdän adsorbiert, jedoch Technetium nicht zu adsorbieren scheint. Es ist ebenfalls überraschend, daß:

a) die Beladungskapazität des Systems derart ist, daß äquivalente Mengen von Technetium-99m als Ausbeute erhalten werden, wenn physiologische Kochsalzlösung angewandt wird;

b) die das Technetiumprodukt enthaltende Kochsalzlösung unerwarteterweise nur sehr niedrigere Verunreinigungen anderer Elemente aufweist;

c) die Kochsalzlösung nennenswert mehr Technetium-99m und weniger Molybdän enthält, als bislang bekannte, vergleichbare Systeme; und

d) das Substrat keine Vor- oder Nachbehandlung erfordert.

Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn das beladene Substrat mit 4 cm³-Anteilen isotonischer Kochsalzlösung eluiert wird.

Ein weiterer, für das erfindungsgemäße Verfahren charakteristischer Vorteil besteht darin, daß das Substrat und/oder das gesamte Elutionssystem sterilisiert werden kann, z. B. durch Behandlung im Autoklav bei den normalerweise vorgeschriebenen Temperaturen und Drücken.

Die radiometrische Analyse des eluierten Technetium-99m zeigt, daß es bis zu 95% des verfügbaren Technetium-99m enthält, und daß die Radionuklidreinheit größer als 99,99 % ist. Die Verunreinigung an Gesamtmetallelementen beträgt weniger als 1 Teile/ Million, wie durch Emissionsspektroskopie nachgewiesen wurde.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

5 g Uranoxid (natürliches Uran) wurden in einem Kernreaktor 15 min bei einem Neutronenfluß von 10¹³ bestrahlt. Die Bestrahlungsprobe wurde in 50 cm³ 3%igem H₂O₂ und S cm³ konzentrierter H₂SO₄ aufgelöst. Nach der Auflösung wurden 50 cm³ 6%ige H_?SO₃ hinzugefügt. Die Probenlösung wurde durch eine Mo-99-Adsorptionssäule (1 · 5cm), welche 2 cm³ silberbedeckte Holzkohle (Korngröße 0,84 bis 0,30 mm) und 2 cm³ Holzkohle enthielt, geschickt. Die Säule wurde nacheinander mit 60 cm³ verdünnter Schwefelsäure und 60 cm³ Wasser gewaschen. Das in der Säule zurückgehaltene Mo-99 wurde mit 40 cm³ heißer 0,2-molarer NaOH eluiert. Das Eluat wurde durch eine weitere Reinigungssäule, welche 2 cm³ silberbeschichteter Holzkohle im oberen Teil der Säule und 2 cm³ Zirkoniumphosphat im Unterteil enthielt, geschickt. Zu der so erhaltenen Lösung des Mo-99-Produkts wurden 5 cm³ 1 %ige NaCl und 1-molare HCl zugesetzt, um die Moi99-Lösung zu einer isotonischen Salzlösung umzuwandeln. Die Lösung enthielt etwa 1 mCi Mo-99. Zu der isotonischen Mo-99-Salzlösung wurden 2 mg nicht radioaktives Natriummolybdat hinzugefügt. Die Probenlösung wurde durch eine Aluminiumoxidsäule (0,6 · 3 cm) geschickt. Die Adsorption von Mo-99 betrug > 99,999%. Das Technetium-99m wurde nach der Ansammlung in der Säule mit 10 cm³ isotonischer Salzlösung eluiert und zu > 90% gewonnen. Der Mo-99-GehaIt im Tc-99m-Element lag in der Größenordnung von nur 10~⁴%. Keine anderen radioaktiven Verunreinigungen wurden

festgestellt, sowohl mittels eines Ge(Li)- als auch eines NaJ(TI)-Kristalls, der mit einem Gammastrahlungsanalysator gekuppelt war. Der Aluminiumoxid-Durchbruch im Tc-99m-Eluat war sehr klein, < 1 Teile/ Million. Der Gesamtgehalt an Sciiwennetallen betrug 5 _e- < 1 Teile/Million.

Beispiel 2

2 Ci Spaltprodukt-Mo-99 wurden in 10 cm³ isotonischer Salzlösung aufgelöst. Die Probenlösung wurde durch eine Aluminiumoxidsäule ( 1 0 · 2 cm Höhe) geschickt. Die Adsorption von Mo-99 betrug > 99,995%. Die Gewinnung von Technetium-99m betrug > 90% in 4 cm³ isotonischer Salzlösung. Der »5 Mo-99-Durchbruch lag in der Größenordnung von 10-*%. Die Konzentration des eluiertvn Technetium-99m war höher ais 400 mCi/mi.

Die folgende Tabelle enthält einen Vergleich eines nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten *° Generators mit einem entsprechend der USA.-Patentschrift 33 82 152 hergestellten Generator.
Tabelle

Vergleich des erfindungsgemäßen Spaltprodukt-Technetium-99m-Generators mit dem bekannten »5

Beschreibung	bekannter	Spaltprodukt-
	Generator	Technetium-99m-
		Generator
für die Adsorp	ι
tions- und die
Waschstufen erfor
derliche Zeit	> 2h	< 5 min
Menge der belad-
baien Radioaktivität	< 2Ci	> 100 Ci
Mindestgröße des	2 cm 0	0,6 cm 0
Generators	4 cm Höhe	1 cm Höhe
Tc-99m-Gewinnung	40 bis 90% in	> 90% in 4 ml
	30 ml isotoni	isotonischer
	scher Salzlösung	Salzlösung
Typischer Mo-99-	-10-*%	-10-« %
Durchbruch

Aus den oben angegebenen Werten ist ersichtlich, daß der Spaltprodukt-Generator schnell hergestellt werden kann, eine kleine Abmessung besitzt und dennoch eine hohe Aktivität enthält. Darüber hinaus kann Technetium-99m bei einem geringeren Molybdän-99-Durchbruch gewonnen werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Gewinnung von Technetium-99 m, wobei die wäßrige Lösung eines anorganischen Salzes von Molybdän-99 an Aluminiumoxid oder Zirkoniumoxid adsorbiert und das gebildete Technetium-99 meluiertwird, dadurch gekennzeichnet, daß man als Molybdän-99 ein Spaltprodukt-Molybdän-99, das eine Radicnuklidreinheit von mindestens 99,99 % besitzt, verwendet und die Adsorption bei einem pH-Wert von etwa 4 bis etwa 9 durchführt und die Elution des Technetium-99m mit isotonischer Kochsalzlösung durchführt.

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