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DE2029195B2 - Verfahren zur herstellung von ampicillin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von ampicillin

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DE2029195B2
DE2029195B2 DE19702029195 DE2029195A DE2029195B2 DE 2029195 B2 DE2029195 B2 DE 2029195B2 DE 19702029195 DE19702029195 DE 19702029195 DE 2029195 A DE2029195 A DE 2029195A DE 2029195 B2 DE2029195 B2 DE 2029195B2
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DE
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ester
penicillin
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acid
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DE19702029195
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DE2029195A1 (de
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Masuo; Isaka Ichiro; Tokio; Kashiwagi Teruya; Nakano Kohzi; Ageo Saitama; Murakami Keisuke Tokio; Numazaki Yozo Ageo Saitama; Murakami (Japan)
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
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    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/10—Modification of an amino radical directly attached in position 6
    • C07D499/12—Acylation

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

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Die Erfindung bezieht sich auf ein neues und industriell durchführbares Verfahren zur Herstellung von Ampicillin.
Ampicillin ist eines der sogenannten typischen synthetischen Penicilline und ist ein Antibiotikum, welches zur oralen Verabreichung geeignet ist.
Zur industriellen Herstellung von Ampicillin aus !natürlichem Penicillin ist bereits ein Verfahren durchgeführt worden, bei dem die Acylgruppe, welche zur Aminogruppe in der 6-Stellung des Penicillins gehört, erst biologisch abgespalten wird, um 6-Aminopenicillansäure zu erhalten, und dann wird die letztere oder deren Silylderivat mit einem reaktiven Derivat des Phenylglycins wie einem Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid umge- 4i setzt, wie dies in der FR-PS 13 32 557 und der DT-OS !8 00 698 beschrieben ist. Jedoch ist ein solches Verfahren mit verschiedenen Schwierigkeiten durch die Verwendung von 6-Aminopenicillansäure als Zwischenprodukt verbunden und daher handelt es sich hierbei nicht um ein industriell verwendbares Verfahren. Beispielsweise bereitet 6-Aminopenicillansäure Schwierigkeiten in der Handhabung wegen ihrer chemischen Instabilität, und die Acylierung von 6-Aminopenicillan- »äure kann nicht einfach wegen ihrer Unlöslichkeit im Organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Weiterhin, wenn nicht umgesetzte 6-Aminopenicillansäure in dem Produkt verbleibt, wird die Abtrennung dieser aus dem Produkt sehr schwierig.
Danach sind verschiedene Verfahren zur Herstellung synthetischer Penicilline durch Deacylierung biologischer oder chemisch natürlicher Penicillinester angegeben worden, bei denen die Carboxylgruppen mit verschiedenen Schutzgruppen geschützt waren, um Ester der 6-Aminopenicillansäure zu erhalten, Acylierung der Ester der 6-Aminopenicillansäure durch Einführung z. B. einer Phenylglycylgruppe und dann durch biologische oder chemische Aufspaltung der Esterbindung wie es in den BE-PS 6 84 283, 7 10 202. DT-OS 16 70 313 und in der FR-PS 15 76 072 angegeben
ist.
Jedoch diese empfohlenen Verfahren besitzen einige Schwierigkeiten und sind daher noch keine industriell befriedigend durchführbare Verfahren. Dies beruht darauf, obwohl diese Verfahren nicht mit den vorgenannten Schwierigkeiten in den herkömmlichen Verfahren, wie vorstehend erläutert, behaftet sind, nämlich, c!aß 6-Aminopenicillansäure nicht selbst als Zwischenprodukt verwendet wird, jedoch bringt die biologische Deacylierung von natürlichen Penicillinen, welche in diesen Verfahren eingesetzt werden, unvermeidlich die folgenden Schwierigkeiten mit sich:
(1) Verschiedene Bakterien enthalten Penicillinase, weiche das Aufbrechen des ,8-Laktamringes in dem Verfahren als unerwünschte Nebenreaktion zuläßt;
(2) die Retention der Aktivität des Enzyms ist erforderlich;
(3) die Reaktion muß in einer verdünnten Lösung durchgeführt werden:
(4) es wird eine längere Zeit benötigt, um die Reaktion vollständig durchzuführen.
Außerdem werden bei der Acylierung der erhaltenen Ester der 6-Aminopenicillansäure und der danach folgenden chemischen Hydrolyse des Esters, um Ampicillin zu erhalten, die Verfahrensstufen von einer Schwierigkeit begleitet, da die Schutzgruppe der Carbonsäure in der acylierten Verbindung nicht immer leicht unter solchen Bedingungen zu entfernen ist. daß diejS-Laktamgrupoierung nicht aufgebrochen wird.
Bei der Herstellung von Ampicillin aus natürlichen Penicillinestern können die bekannten Schutzgruppen der Carbonsäure unter solchen milden Bedingungen entfernt werden, daß der j?-Laktamring nicht geöffnet wird, selbst bei Cyanomethyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Halogenbenzyl-, Arylsulfonyl-, Äthyl-, Phenacyl- und Phthalimidognippen. Diese Schutzgruppen steuern jedoch nicht immer dazu bei, um den /f-Laktamring bei dem chemischen Deacylierungsverfahren zu schützen. Andererseits kann eine Schutzgruppe der Säure, wie eine Alkylsilylgruppe, dazu beitragen, um den /?-Laktamring des Penicillins zu schützen, aber wenn die Carboxylgruppe von natürlichem Penicillin mit solch einer Schutzgruppe geschützt ist, wird der natürliche Penicillinester in 6-Aminopenicillansäure durch deren Deacylierung überführt, denn die Esterbindung kann mit Wasser oder einem Alkohol geöffnet werden, wobei der Ester der 6-Aminopenicillansäure nicht substantiell erhalten werden kann, wie dies aus der FR-PS 15 23 029 hervorgeht.
In der NL-OS 67 13 809 ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure beschrieben, das von Penicillin G oder V ausgehend über Silylester, Imidochlorid und Imidoester zur herzustellenden 6-Aminopenicillansäure führt. Da bei der Verwendung der Silylgruppe als Schutzgruppe der erhaltene Silylester der 6-Aminopenicillansäure bereits in Gegenwart einer geringen Wassermenge hydrolysiert, ist dieses bekannte Verfahren nur auf die Herstellung von 6-Aminopenicillansäure gerichtet. Aus der DT-OS 18 00 698 ist ein Verfahren bekannt, bei dem sich Ampicillin durch Acylierung eines Aminopenicillansäureeslers mit Phenylglycylchlorid-hydrochlorid und anschließender Abspaltung der Carboxylschutzgruppe gewinnen läßt. Jedoch setzt dieses Verfahren voraus, daß als Ausgangsmaterial ein Aminopenicillansäureester zur Verfugung steht. Eine direkte Verknüpfung der
Verfahren gemäß NL-OS 67 13 809 und DT-OS 18 00 698 ist nicht möglich, da die Carboxylgruppe der nach dem Verfahren der NL-OS 67 13 809 erhaltenen 6-Aminopenicillansäure erneut unter Verwendung der Silylschutzgruppe verestert werden und außerdem ein Wasserstoffatom der NH2-Gruppe der Aminopenicillansäure durch Silylierung geschützt werden muß, um das Verfahren gemäß der DT-OS 18 00 698 anwenden zu können. Bei einer Verknüpfung beider Verfahren liegt die Gesamtausbeute bei 77,9%, während bei dem Verfahren der Erfindung die Gesamtausbeute 86,5% beträgt.
In der DL-PS 62 838, Spalte 3, Zeilen 34 bis 59 ist eine Verwendung von weiteren Schutzgruppen für die Carboxylgruppe der 6-Acylaminopenicillansäure außer ,5 der Silylgruppe. wie Aralkylgruppen, welche durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, angegeben. Im Beispiel 8 wird jedoch lediglich die Benzylgrup- §>e verwendet, und die Aktivität des zu verwendenden Pd-Kohle-Katalysators geht durch Umsetzung mit dem $-Atom des Penicillins schnell verloren. In der FR-PS 13 94 820 (S. 1, rechte Spalte, Zeilen 11/12) ist ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin beschrieben, wobei als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe tuch die Trityl- bzw. Di-(p-methoxyphenyl)-methylgruppe genannt wird, jedoch wird in den Beispielen nur Benzylester und Benzhydrylester offenbart, die jeweils »lurch Hydrogenolyse mit Hilfe eines Katalysators und Behandlung mit Fluorwasserstoff in Anisol abgespalten werden sollen.
Wie aus den vorstehenden Angaben deutlich ersichtlich ist, gibt es kein praktisch bekanntes Verfahren zur industriellen und wirtschaftlichen Her-Stellung von Ampicillin durch chemische Deacylierung eines natürlichen Penicillinesters, bei Jem die Carboxylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt Worden ist, um einen Ester der 6-Aminopenicillansäure tu erhalten. Acylierung des erhaltenen Esters der 6-Aminopenicillansäure und dann Entfernung der Schutzgruppe für die Carboxylgruppe durch Öffnung der Esterbindung.
Als Ergebnisse von verschiedenen Untersuchungen fcur Herstellung von Ampicillin im industriell durchführbaren Maßstab haben die Erfinder sich die Aufgabe testellt Ampicillin ohne Abtrennung und Reinigung der wischenprodukte während des Verfahrens oder im (wesentlichen im gleichen Reaktionskessel zu erhalten, wie dieser zur Herstellung der Zwischenprodukte Verwendet wird.
Es ist sehr überraschend, daß Triphenylmethylester von natürlichen Penicillinen stabil isoliert werden können, da nämlich eine Triphenylmethylgruppe als Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe allgemein sehr Unstabil gegen Wasser und Alkohol ist und trotzdem eine ähnliche Struktur zur Diphenylmethylgruppe hat, lind es ist bisher bekannt gewesen, daß sie nicht als Schutzgruppe für Carboxylgruppen auf dem Gebiete der Aminosäuren und Peptidchemie verwendet werden kann (vergleiche z. B. Journal of Chemical Society [c], 1193 [1966]). Demgemäß ist es bemerkenswert, daß diese Gruppe zufriedenstellend als Schulzgruppe der Carboxylgruppe von natürlichen Penicillinen bei der Herstellung von Ampicillin verwendet werden können. Außerdem ist es beachtlich, daß die erhaltene Iminoätherverbindung hergestellt werden kann, um direkt mit «-Aminophenylessigsäurechlorid-hydrochlorid zu reagieren.
Das Verfahren dieser Erfindung ist einfacher in seiner
25
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35 Durchführung als die vorstehend genannten bekannten Verfahren in solchen Punkten, da die Trennung der Zwischenprodukte nicht erforderlich ist die biologische Deacylierung nicht verwendet wird und das Endpi odukt in einer besseren Ausbeute und in einer kürzeren Zeit als in den bekannten Verfahren erhalten wird. Zusätzlich kann gemäß der vorliegenden Erfindung das Endprodukt trotzdem in hoher Reinheit erhalten werden, obwohl weder eine Abtrennung noch eine Reinigung des Zwischenproduktes erforderlich ist, wodurch das Verfahren dieser Erfindung industriell wirtschaftlich gestaltet wird.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Ampicillin durch chemische Umwandlung eines Esters eines natürlichen Penicillins über die Stufe eines 6-lminoäthers, anschließende Behandlung mit einem hydroxylgruppenhaltigen Mittel, Umsetzung des erhaltenen 6-Aminopenicillansäureesters mit einem reaktionsfähigen Derivat von Λ-Aminophenylessigsäure und anschließende Abspaltung der Estergruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) von einem Triphenylmethylester eines natürlichen Penicillins ausgeht,
b) den nach Umsetzung des Penicillintriphenylmethylesters mit einem Phosphorhalogenid und anschließender Behandlung des gebildeten Iminohalogenids mit einem niederen Alkohol erhaltenen Iminoäther bei einer Temperatur zwischen —30 und -400C direkt mit a-Aminophenylessigsäurechloridhydrochlorid umsetzt und
c) das erhaltene Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert, wobei
d) das gesamte Verfahren ohne Abtrennung und Reinigung der Zwischenprodukte durchgeführt wird.
Erfindungshöhe und erzielter technischer Fortschritt können bei dem Verfahren der Erfindung darin gesehen werden, daß es überraschend ist, wenn unter Umgehung der bisher üblichen Isolierung von 6-APS bzw. 6-APS-Estern in einem Eintopfverfahren eine über dem Stand der Technik liegende Ausbeute erzielt wird.
Es sei bemerkt, daß die Reaktion dieser Erfindung wie nachfolgend angegeben abläuft, wenn beispielsweise ein Benzylpenicillin-Kaliumsalz als Modell für natürliche Pen-cilline verwendet wird.
CH2-CONH
60 CH7-CONH
COOR1
Phosphorhalogenid
CH1-C=N
S CH,
(III)
OR2
CH1-C=N
CH-CONH-
NH,
COOH
worin X ein Halogenatom darstellt, R1 bedeutet
und R2 bedeutet den Rest eines niederen Alkohols, insbesondere eine Methyl-, eine Äthyl- oder eine Propylgruppe.
Bei der Durchführung der Erfindung wird die durch die Formel (H) erläuterte Esterverbindung durch die Umsetzung eines Alkalimetallsalzes von natürlichen Penicillinen wie Penicillin G, Penicillin V, Penicillin F, Penicillin K, Penicillin X oder Dihydropenicillin F, z. B. einem Kaliumsalz (I) von Benzylpenicillin (Penicillin G) mit Triphenylmethylchlorid erhalten, und die Esterverbindungen werden mit einem Phosphorhalogenid in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel,
wie Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan oder Trichloräthylen umgesetzt.
Als Basen können bei der vorstehenden Umsetzung
vorzugsweise Amine verwendet werden, hauptsächlich tertiäre Amine wie Pyridin, Dimethylanüin, Methyianilin oder Äthylanilin. Da sich solche basische Verbindung mit dem abgespaltenen Halogenwasserstoff zu einem Nebenprodukt bei der Reaktion verbindet, wird dazu beigetragen, um das öffnen des /?-Laktamringes durch
ίο eine starke Säure zu verhindern. Die Menge des zugefügten basischen Materials beträgt vorzugsweise 3 bis 5 MoI pro Mol des Phosphorhalogenids.
Als Phosphorhalogenide seien angegeben: Phosphor-
pentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxy-
·,$ chlorid und Phosphortrichlorid, aber Phosphorpentachlorid wird besonders bevorzugt. Es wird weiterhin bevorzugt, einen kleinen Überschuß an Phosphorhalogenid zu verwenden. Bei der Verwendung von Phosphorpentachlorid wird die Reaktion vorzugsweise bei niederen Temperaturen z. B. 0 bis — 25°C während etwa einer Stunde durchgeführt.
Die Iminohalogenidverbindung (III), die so erhalten wird, ohne daß sie aus dem Reaktionsmedium isoliert wird, wird einer Umsetzung mit einem niederen Alkohol unterworfen, um eine Iminoätherverbindung (IV) herzustellen. Als niedere Alkohole werden hierbei gewöhnlich solche niederen aliphatischen Alkohole wie Methanol, Äthanol oder n-Propylalkohol verwendet. Vorzugsweise wird ein größerer Überschuß des Alkohols eingesetzt, und die Reaktion wird unter Kühlen vorzugsweise bei etwa 0 bis —25° C bei solcher Temperatur wie im Falle der Umsefzung zur Herstellung der Iminohalogenidverbindung durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Art des verwendeten niederen Alkohols ab, und im Falle der Verwendung z. B. von Methanol oder Äthanol beträgt sie etwa 2 bis 5 Stunden.
Dann wird «-Aminophenylessigsäurechlord-hydrochlorid zu dem Reaktionsgemisch zugefügt. Die Zugabemenge hierbei hängt von der Natur des Ausgangsmaterials ab, aber es wird bevorzugt, einen äquimolaren oder kleinen Überschuß über das Ausgangsmaterial zu verwenden, und es wird unter Rühren und Kühlen zwischen -30 und -40°C während einiger Stunden zugefügt. In diesem Fall wird durch die Zugabe eines Amins wie Pyridin, Dimethylanüin oder Monoäthylanüin als organische Base oder einer Base wie Ammoniumacetat oder Kalium-2-äthylhexanoat als ein säurebindendes Mittel zu dem Reaktionsansatz der Reaktionsablauf erleichtert.
Ampicillin wird direkt durch allmähliche Zugabe von Wasser oder einer verdünnten Säure in das Reaktionsmedium ohne Isolierung des Zwischenproduktes (V) hergestellt.
Die Hydrolyse erfolgt gewöhnlich unter Eiskühlungstemperatur, und in diesem Falle ist es erforderlich, das Reaktionsgemisch heftig zu rühren, denn die organische Lösungsmittelschicht ist in der Lage, sich von der wässerigen Schicht zu trennen. Die Hydrolyse wird recht schonend ausgeführt, wenn der pH-Wert der wässerigen Schicht 1 bis 3,5 beträgt, vorzugsweise etwa 2. Jedoch ist es nicht immer erforderlich, den pH-Wert ganz genau einzustellen.
Ampicillin, welches in der wässerigen Schicht der Reaktionsmischung enthalten ist, wird in Kristallform erhalten, wenn der pH-Wert der wässerigen Schicht auf den isoelektrischen Punkt (pH 5 bis 6) in gewöhnlicher Weise eingestellt und dann die Lösung eingeengt wird.
Beispiel
In 500 ml Dichloräthan wurde 37,2 g (0,1 Mol) Benzylpenicillinkaliumsalz suspendiert. Dann wurde 10 ml Dimethylanilin und 29,5 g Triphenylmethylchlorid .s hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung über Nacht stehen gelassen. Es wurde 40 ml Dimethylanilin zu dem Gemisch hinzugegeben. Es wurde auf -25°C abgekühlt, und 25,5 g Phosphorpentachlorid wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 400 ml Methanol hinzugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden durchgerührt. Dann wurde 70 ml Dimethylanilin zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dieses wurde auf etwa -400C abgekühlt und dann wurde 25 g «-Aminophenylessigsäurechlorid-hydrochlorid hinzugefügt, und der Ansatz wurde noch 3 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden im Eisschrank bei Temperaturen zwischen -20 und -25° C stehen gelassen. Unter Durchrühren der Reaktionsmischung wurde 100 ml kaltes Wasser bei Temperaturen von 0 bis — 5°C hinzugefügt, und dann wurde das Gemisch noch 30 Minuten im gleichen Temperaturbereich durchgerührt. Nach Zugabe von 400 ml kaltem Wasser zu der Reaktionsmischung wurde das erhaltene Gemisch durchgeschüttelt. Die Dichloräthanschicht wurde von der wässerigen Schicht abgetrennt und mit 400 ml kaltem Wasser gewaschen. Die Waschlösungen wurden mit der vorstehend erhaltenen wässerigen Schicht vereinigt, und zu der Lösung wurden 400 ml Dichloräthan hinzugegeben. Die Lösung wurde auf eine Temperatur zwischen 0 und 3°C abgekühlt und dann 28%iges wässeriges Ammoniak tropfenweise unter Rühren zur Neutraleinstellung dazugegeben. Nach Zugabe von Perlit als Filterhilfsmittel zu dem Gemisch wurde dieses filtriert, und die wässerige Schicht wurde von der Dichloräthanschicht abgetrennt. Zu der so erhaltenen wässerigen Schicht wurde eine verdünnte wässerige Ammoniaklösung, die 3,4 g 7-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure (Amido-G-Säure) enthielt, hinzugefügt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von iinormaler Chlorwasserstoffsäure auf 1,6 eingestellt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden im Temperaturbereich zwischen 0 bis 3° C durchgerührt. Das abgeschiedene Ampicillin-Amido-G-Säuresalz wurde durch Filtration abgetrennt und in 100 g Eiswasser suspendiert. Die Suspension wurde durch Zugabe von 28%igem wässerigem Ammoniak unter Rühren neutral eingestellt, wodurch Kristalle von Ampicillin-Trihydrat ausgefällt wurden. Nach Durchrühren der Suspension für 1,5 Stunden bei Temperaturen zwischen 0 und 3° C wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Diese wurden mit einer kleinen Menge Eiswasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Hierdurch wurde 32,5 g Ampicillin-Trihydrat in einer Reinheit von 98,2% erhalten.
Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und der pH-Wert der Lösung wurde mit 6normaler Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen auf 1,6 eingestellt, und dann wurde das Gemisch durchgerührt. Hierdurch wurde 11 g Ampicillin-Amido-G-Säuresalz erhalten. Dieses Salz wurde in der gleichen Weise, wie schon vorstehend beschrieben, behandelt, wodurch weitere 2,4 g Ampicillin-Trihydrat in einer Reinheit von 97,8% erhalten wurde.
Die erhaltene Gesamtmenge an Ampicillin-Trihydrat betrug 34,9 g. Dies entspricht einer Gesamtausbeute von 86,5%.
«09519/459

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Ampicillin durch chemische Umwandlung eines Esters eines natürlichen Penicillins über die Stufe eines 6-lminoäthers, anschließende Behandlung mit einem hydroxylgruppenhaltigen Mittel, Umsetzung des erhaltenen 6-AminopeniciIlansäureesters mit einem reaktionsfähigen Derivat von α-Aminophenylessigsäure und anschließende Abspaltung der Estergruppe, d a durch gekennzeichnet, daß man
    a) von einem Triphenylmethylester eines natürlichen Penicillins ausgeht.
    b) den nach Umsetzung des Penicillintriphenyl- ,5 methylesters mit einem Phosphorhalogenid und anschließender Behandlung des gebildeten Iminohalogenids mit einem niederen Alkohol erhaltenen Iminoether bei einer Temperatur zwischen -30 und -40°C direkt mit a-Aminophenylessigsäurechloridhydrochlorid umsetzt und
    c) das erhaltene Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert, wobei
    d) das gesamte Verfahren ohne Abtrennung und Reinigung der Zwischenprodukte durchgeführt wird.
DE19702029195 1969-06-16 1970-06-13 Verfahren zur herstellung von ampicillin Withdrawn DE2029195B2 (de)

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