DE2020619A1

DE2020619A1 - Fuer das unmittelbare Komprimieren von Tablettensubstanzen geeigneter Traeger sowie Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE2020619A1
Application number: DE19702020619
Authority: DE
Inventors: Broeg Charles B; Anthony Monti; Troy John P
Original assignee: Sucrest Corp
Current assignee: Sucrest Corp
Priority date: 1969-04-29
Filing date: 1970-04-28
Publication date: 1970-11-05
Also published as: NL149229B; IT961361B; FR2042386A1; CA935761A; JPS5118488B1; DE2020619B2; US3639169A; GB1311348A; FR2042386B1; NL7006185A

Description

Patentanwälte

r-Jug. V/ilhDlm EeMeI
isk-*. \ - i,V!r tiiig" fieichel

6 tiai-l una. M. 1
Parieslraße 13

SuCREST CORPORATION, New York; New York, VStA

Für das unmittelbare Komprimieren von Tablettensubstanzen geeigneter Träger sowie Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung betrifft einen für das unmittelbare Komprimieren von Tablettensubstanzen geeignetenMehrkomponententräger sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Material in Form von Teilchen, von denen jedes ein inniges Gemisch zweier oder mehrerer Substanzen ist und praktisch die gleiche Zusammensetzung besitzt wie im Durchschnitt die Masse des Materials, aus dem es sich zusammensetzt, und das sich als für das unmittelbare Komprimieren bei der Her- ■ | stellung von Tabletten und dgl. geeigneter Träger eignet, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Teilchenmaterials. Die Erfindung betrifft insbesondere für das unmittelbare Komprimieren von Tablettensubstanzen geeignete Mehrkom-, ponententräger mit Zucker als Hauptbestandteil.

Es gibt zwei allgemeine Verfahren zur Herstellung von Tabletten, nämlich das Komprimieren von trockenem, aus Einzelteilen bestehendem Material mit anschließendem Zerreiben sowie das Verformen eines feuchten Materials, wobei die erste Methode bei weitem am meisten angewandt wird. Die Komprimierungstechnik kann weiter eingeteilt werden

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in drei Hauptgruppen, nämlich das unmittelbare Komprimieren, das feuchte Granulieren und das trockene Granulieren, Am zweckmäßigsten ist die Technik des unmittelbaren Komprimieren, da bei ihr die wenigsten Verfahrensstufen anfallen und da in den Fällen, in denen Tabletten mit empfindlichen oder instabilen aktiven Bestandteilen, wie beispielsweise bestimmten Pharmaka, hergestellt werden* der Einfluß von Wasser oder anderer Einflüsse, dia d±e Stabilität der aktiven Substanz beeinträchtigen, auf ein Minimum..herabgedrückt werden. Leider ist die Technik der unmittelbaren Komprimierung nur von begrenzter Anwendusigsf ähigkeit.

Einmal besitzen die meisten aktiven Materialien nur schlechte Komprimierungseigenschaften und eignen sich daher für diese Technik nicht« Außerdem sind viele aktiven Substanzen in derart geringen Mengen $e Einheit anwesend, daß das unmittelbare Komprimieren der aktiven Substanz alleine unpraktisch, wenn nicht gar unmöglich ist. Demzufolge muß die aktive Substanz mit einem für das unmittelbare Komprimieren geeigneten Träger, d.h. einer inerten Substanz, die mit der aktiven Substanz verträglich ist und eine gute Komprimierbarkeit besitzt, vermischt werden. Außerdem muß die zum unmittelbaren Komprimieren geeignete Trägersubstanz eine gute Fließfähigkeit und Stabilität unter normalen Umgebungsbedingungen aufweisen und darf die Zerfallszeit der Tablette nicht ungünstig beeinflussen? sie muß ferner für die Herstellung guter Tablettenoberflächen geeignet und billig sein»

Bisher wurde Jedoch noch kein Material gefunden, das sämtliche dieser Kriterien erfüllt. Beispielsweise besitzt von den am weitesten verbreiteten Komprimierungshilfsmitteln die sprühgetrocknete Lactose eine nur geringe Stabilität und verfärbt sich beim Aufbewahren, Dicalcium- phosphat führt zu Tabletten mit geringer Festigkeit, und

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mikrokristalline Cellulose ist teuer.

Außer aktiver Substanz und für das Komprimieren geeigneter Trägersubstanz enthält eine Tablettenformulierung normalerweise Zusatzstoffe, wie beispielsweise Verdünnungsmittel-, Gleitmittel, Aroma- und Farbstoffe sowie Zerfallshilfsmittel und dgl. Wenn die Täblettenformulie- ^: rung eine große' Komponentenzahl umfaßt ist die Technik der unmittelbaren Komprimierung sogar noch weniger gut anwendbar, da es schwierig ist, ein gleichmäßiges Vermischen der verschiedenen Komponenten beim trockenen Vermischen sicherzustellen. Demzufolge erwies sich die Vorgranulationstechnik, normalerweise als feuchte. Granulation, als ein wichtiger Ausweg.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer für die unmittelbare Komprimierung von Tablettensubstanzen geeignete Trägersubstanz, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Gemisch aus mehreren Tablettenbestandteilen,, von denen mindestens einer ein Preßhilfsmittel ist, herstellt, daß man das Gemisch zu einer festen, nichtbröekelnden Tafel verformt und die Tafel zu Teilchen aufbricht, wobei mindestens etwa 73% des Gemisches zu der Tafel verformt und weniger als etwa > hO% der Tafel beim Aufbrechen in Staub umgewandelt werden. '

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung des so hergestellten Trägers zur Herstellung von Tabletten, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Träger mit, einem aktiven Material vermischt und das erhaltene Gemisch unmittelbar zu einer Tablette komprimiert. .,

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein zur Komprimierung geeigneter Vielkomponententrager, der mit einem aktiven Material und gewünschtenfalls einem Gleitmittel

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kombiniert werden kann, sowie aus erhaltene trockene Gemisch, das der unmittelbaren Komprimierung unterworfen wird.

V/eitere Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung.

Nach dem Aufbrechen der Tafel zu Teilchen gewünschter Größe können diese Teilchen gewünschtenfalls auch gesiebt werden.

Mindestens eine der Komponenten, die in das Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, muß ein verpreßbares Material sein. D.h., mindestens ein Stoff muß die Fähigkeit zur Bildung einer zusammenhängenden Folie besitzen, die beim Hantieren nicht zerfällt. Das Material muß hinreichend verpreßbar sein und wird in solchen Mengen verwendet, das mindestens etwa 75% und vorzugsweise mindestens etwa 85% des Gemisches zu einer verpreßten Tafel umgewandelt wird und das weniger als etwa 40 Gewichtsprozent des gepreßten Gemisches und vorzugsweise weniger als etwa 20 Gewichtsprozent des verpreßten Gemisches beim Granulieren Staub bildet. Unter dem Ausdruck Staub sind Teilchen zu verstehen, deren größte Dimension unter etwa 0,044 mm liegt.

Geeignete verpreßbare Materialien, im folgenden Preßhilfsmittel genannt, sind solche, die nach Vermischen mit anderen Komponenten ein Verpreßen zu einem homogenen, vermahlbaren Produkt erlauben, das nach dem Vermählen zu einem aus Teilchen bestehenden Produkt komprimierbar ist. Beispiele für derartige Preßhilfsmittel sind hochmolekulare Äthylenoxide, d.h. Polyäthylenglykole mit Molekulargewichten im Bereich von etwa 2000 bis etwa 10000, wie beispielsweise die "Carbowaxe", insbesondere Cärbowax 6000, sowie Glycerinmonostearat, Sorbit, Lactose, Mannit,

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mikrokristalline Cellulose, wie "beispielsweise "Avicel", Fettsäuren, wie beispielsweise Palmitinsäure, Pulvergummis (instantized gums'% wie die aus den USA-Patentschriften 2 963 373 und 3 042 668 bekannten, Proteine, Stärke und hydrolysierte Polysaccharidderivate, wie beispielsweise hydrolysierte Getreidestärke und Dextrin, sowie bestimmte Zuckeragglomerate.

Ein geeignetes Zuckeragglomerat enthält im allgemeinen kugelförmige, feste, poröse Agglomerate aus Zuckerteilchen in einem Bindemittel oder einer Matrix eines nichtkristallinen Zuckers. Diese Agglomerate sind trockene (Feuchtigkeitsgehalt von etwa 0,1 bis etwa 3%), freifließende Teilchen mit einer Teilchengröße innerhalb des Bereiches von etwa 0,044 bis etwa 1,68 mm und werden dadurch erhalten, daß man

1. einen verteilten festen Zucker mit einer wässrigen Lösung eines Bindemittels besprüht,

2. das erhaltene Gemisch mit hinreichend hoher Intensität rührt, so daß Zucker und Bindemittel gleichmäßig miteinander vermischt und Agglomerate einer gewünschten Größe gebildet werden,

3. die Agglomerate einer Art Schneeballherstellungsverfahren unterwirft, um ihnen im wesentlichen kugelförmige Gestalt zu verleihen und sie zu verfestigen oder zu verdichten,

4. die Agglomerate trocknet und

5. gewünschtenfalls Agglomerate mit Über- und Untergröße abtrennt.

Der teilchenförmige Zucker kann ein Mono-,. Di- oder Trisaccharid sein, wie beispielsweise Arabinose, Xylose,. Ribose, Fructose, Mannose, Galactose, Glucose, Saccharose, Maltose, Lactose und dgl., wobei auch Gemische von zwei oder mehreren derartiger Zucker verwendet werden können und Saccharose bevorzugt ist. Der teilchenförmige

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Zucker kann künstlich hergestellt sein oder aus einem raffinierten Naturprodukt, wie beispielsweise den Festbestandteilen von Maissirup, Melasse, Honig, Ahornsirup und dgl., bestehen. Die Teilchengröße des Zuckers ist nicht von sehr ausschlaggebender Bedeutung, solange sie klein genug ist, um die Bildung von Agglomeraten der gewünschten Größe zu erlauben. Für die meisten Zwecke genügt gewöhnlicher, sechsmal gepuderter Zucker, von dem der Hauptanteil (95 bis 99%) durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,074mm hindurchgeht. Wenn das Agglomerat dazu verwendet werden soll, eine kaubare Tablette herzustellen, muß der teilchenförmige feste Zucker jedoch feiner zerteilt sein, um eine Griesigkeit zu vermeiden. Zu diesem Zweck darf der Zucker praktisch keine Teilchen, d.h. nicht mehr als etwa 1% der Teilchen enthalten,, die größer als etwa 4Q/U sind, wobei mindestens 50% der Teilchen unter etwa- 25/U groß sein müssen. Bevorzugt werden Zucker mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 15/U.

Die zweite Komponente, die zur Bildung der Agglomerate verwendet wird, ist eine wässrige Lösung oder Dispersion einer Polyhydroxylverbindung als Bindemittel. Beispiele für derartige Polyhydroxyverbindungen sind Propylenglykol, Glyzerin, Erytrit, Arabit, Xylit, Adonit, Mannit, Dulcit, Sorbit, Zucker, wie Arabinose, Xylose, Ribose, Glucose, Mannose, Lävulose, Fructose, Saccharose, Maltose und Lactose, Dextrin und dgl., wobei Polyole der Formel HOCH₂(CHOH)_xCH₂OH, wobei χ eine Ganzzahl von 1 bis 4 bedeutet, und die Zucker bevorzugt sind. Das wässrige Bindemittel kann eine Lösung oder Dispersion einer reinen Verbindung sein oder zwei oder mehr Polyhydroxylbindemittel enthalten. Das wässrige Medium kann auf künstlichem Wege hergestellt oder ein Naturprodukt, wie beispielsweise Maissirup, Melasse, Honig, Ahornsirup und dgl. sein. Bevorzugt ist Invertzuckers$.rup.

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Die Konzentration an Bindemittel in dem wässrigen Medium ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung, vorausgesetzt, daß sie nicht so hoch ist, daß Auskristallisieren erfolgt oder so hochviskose Lösungen erhalten werden, daß ein Versprühen und ein inniges Vermischen sowie eine gleichmäßige Verteilung von Bindemittel und Feststoffen unmöglich gemacht werden. Die Konzentration hängt von der Löslichkeit des Bindemittels ab. Beispielsweise kann Glucose normalerweise nicht in größeren Mengen \ als etwa 48% verwendet werden, während-Propylenglykol, Glyzerin, Mannit und Sorbit in Mengen bis etwa 80% an- ' wesend sein können. Wenn Invertzucker als Bindemittel (|

verwendet wird, arbeitet man mit Konzentrationen von etwa 50 bis etwa 80%, wobei Konzentrationen von etwa 70 bis etwa 74% bevorzugt werden. Die Menge an Wasser in dem wässrigen Medium muß so mit dem erwünschten Verhält-* nis zwischen Bindemittel und Zucker in Einklang gebracht werden, daß eine Agglomerierung erfolgt. So muß die Wassermenge hinreichend gering sein, daß keine Paste gebildet wird, und andererseits hinreichend groß sein, daß die Anwesenheit von Pulver oder nichtagglomeriertem Zukker möglichst verhindert wird. Im allgemeinen wurde gefunden, daß das Gemisch aus Zucker und wässrigem Bindemittel etwa 2 bis etwa 6% Wasser enthalten muß, wobei ein Wassergehalt von etwa 4% bevorzugt ist. "

Die Anfangsberührung zwischen Feststoffen und Flüssigkeit wird dadurch herbeigeführt, daß man das wässrige , Medium auf die trockenen Feststoffe in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 30 Teilen Bindemittel je 100 Teile Feststoffe aufsprüht.

Das Vermischen wird normalerweise etwa bei Raumtemperatur (18 bis 24 ⁰C) durchgeführt. Es können höhere und niedrigere Temperaturen, falls gewünscht, angewandt werden, vorausgesetzt, daß die Eigenschaften des wässrigen Me-

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diums und des erzeugten Agglomerate dadurch nicht beeinträchtigt werden. Im einzelnen kann die Temperatur des wässrigen Mediums so weit variiert werden, daß eine für das Versprühen erwünschte Viskosität erzielt wird. Wenn jedoch die Temperatur zu niedrig, beispielsweise unter etwa 10 ⁰C liegt, ist das wässrige Medium gewöhnlich zu viskos, als daß es leicht versprüht werden könnte. Falls die Temperatur andererseits zu"hoch ist, beispielsweise über 300 ⁰C liegt, kann das V/asser zu schnell verdampfen, als daß man eine ausreichende Steuerung der Eigenschaften der Bindemittellösung erzielen könnte. Außerdem führt die Anwendung höherer Temperaturen während des Verfahrens zu einem verfärbten Produkt und kann darüberhinaus eine Auflösung des Trockenbestandteiles hervorrufen und auf diese V/eise Teilchengröße und Qualität ungünstig beeinflussen.

Gleichzeitig mit dem Sprühen wird das Gemisch gerührt, um ein gründliches und gleichmäßiges Vermischen von Zucker und Bindemittel zu erzielen und die Agglomerierung hervorzurufen. Ein Hochintensivmischen, wie es mit einem Patterson-Kelley- oder einem Lodige-Mischer erzielt werden kann, ist hierfür von wesentlicher Bedeutung.

Das Rühren wird fortgesetzt, bis sich Agglomerate der gewünschten Größe gebildet haben. Normalerweise führt man das Agglomerierenlassen so lai}ge durch, bis Agglomerate mit einer Teilchengröße von über etwa 0,044 mm gebildet sind, und es wird beendet, bevor bedeutende Mengen an Agglomeraten eine Größe von über etwa.1,68 mm besitzen. Die Größe der Agglomerate wird auch durch _;das Verhältnis zwischen wässrigem Bindemittel und teilchenförmigem Zukker bestimmt, wobei größere Agglomerate gebildet werden, wenn ein größerer Anteil an flüssigem Medium.vorhanden, ist.

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Die Agglomerate besitzen typischerweise eine Größenver- · teilung in engen Grenzen. D.h., daß ein großer Prozentsatz, normalerweise 80% oder darüber, der Agglomerate in den Bereich weniger benachbarter Siebgrößen fallen. Beispielsweise werden bei der Herstellung von Agglomeraten, die in einem Größenbereich von zwischen 0,84 und 0,177 mm liegen, mindestens 80% und in Einzelfällen mindestens 90% des agglomerierten -Produktes innerhalb dieses Bereiches erhalten.

Gleichzeitig mit dem und bzw. oder anschließend an das Agglomerieren werden die Agglomerate einer Art Schneeball- - , herstellungsverfahren unterworfen, d.h. einer Taumel- und Rollbehandlung unterzogen, um ihnen eine annähernd kugelförmige Form zu verleihen. Außerdem werden die Agglomerate verfestigt oder verdichtet, wodurch die Massendichte auf etwa 50 bis 100% über die Dichte des trockenen, teilchenförmigen Zuckers erhöht wird und normalerweise in dem Bereich von etwa 0,5 bis 0,84 g/cm (30 bis 50 pounds per cubic foot) liegt.

Schließlich und erforderlichenfalls werden die Agglomerate bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von unter etwa 3% und vorzugsweise unter etwa 1,5% getrocknet. Wenngleich ein vollständiges Trocknen theoretisch möglich ist, be- (| trägt der Feuchtigkeitsgehalt des Produktes gewöhnlich mindestens etwa 0,1 bis 0,2%. Die Temperatur, bei der getrocknet wird, ist nicht in allen Fällen von ausschlaggebender Bedeutung, normalerweise darf jedoch die Temperatur der Agglomerate etwa 60 ⁰C nicht übersteigen. Um ein derartiges Trocknen zu erzielen, wird das Produkt vorzugsweise bei einer Temperatur nicht über 88 ⁰C mit heißer Luft in Berührung gebracht. Ein bevorzugtes Trocknungsverfahren besteht in der Verwendung eines Fließbetttrockners (fluid bed dryer). Auf diese Weise werden sehr feine -Teilchen, d.h. Staub, von dem Produkt abgetrennt. '

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Gewünschtenfalls kann das getrocknete Produkt gesiebt werden, um Teilchen mit Über- und Untergröße zu entfernen. Übergroße Teilchen werden verworfen oder können zu Teilchen kleinerer Größe zerkleinert werden. Teilchen mit Untergröße können zurückgeführt werden.

Eine zweite Klasse von Preßhilfsmitteln umfaßt Produkte, die aus einer trockenen, (Feuchtigkeitsgehalt weniger als etwa 4%), freifließenden, teilchenförmigen Masse bestehen, die in einer Matrix aus einem hydrophilen, hydradisierbaren, hochpolymeren Stoff, wie beispielsweise einem der Produkte gemäß den USA-Patentschriften 2 963 373 und 3 042 668, ein inertes, eßbares Verdünnungsmittel dispergiert enthalten.

Das Verdünnungsmittel kann ein beliebiges, normalerweise festes Material sein, d.h. ein Material , das unter Normalbedingungen von Druck und Temperatur fest ist, vorausgesetzt, daß es inert, eßbar und in die Tablette, die aus dem für eine unmittelbare Komprimierung geeigneten Träger hergestellt wird, einarbeitbar ist. Es kann also entweder in Wasser löslich oder unlöslich sein. Wenn es unlöslich ist, muß es sich jedoch auf eine Größe zerkleinernlassen, die sich für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignet, d.h. eine Größe unter etwa 74 und vorzugsweise unter etwa 10/U.

Bevorzugte Verdünnungsmittel sind in der Regel beispielsweise¹ Saccharinstoffe, d.h. ein Mono- oder Disaccharid, wie beispielsweise Glucose, Mannose, Galactose, Fructose, Arabinose, Xylose, Saccharose, Maltose und Lactose, sowie bestimmte Polyole der Formel HOCH₂(CHOH)_xCH₂OH, worin χ eine Ganzzahl von 1 bis 4 bedeutet, wie beispielsweise Glyzerin, Erythrit, Arabit, Xylit, Adonit, Mannit, Dulcit und Sorbit. Außerdem können bestimmte Salze verwendet werden, wie beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat,

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Calciumcarbonat, Calciumsulfat und Tricalciumphosphat. Das Verdünnungsmittel kann eine oder das Gemisch von zv/ei oder mehreren der genannten Substanzen sein. Falls das Verdünnungsmittel ein Zucker ist, kann er künstlich hergestellt oder natürlichen Ursprungs sein und der Mischstufe in Form einer Lösung oder eines Sirups, wie beispielsweise Melasse, Affinierungssirup, Invertzuckersirup und dgl., zugesetzt werden.

Beispiele für das hydradisierbare Polymerisat sind hydrophile Polysaccharide, Hydrocolloide oder proteinartige Materialien, die sich beim. Vermischen mit V/asser hydratisieren lassen, wenngleich sie selbst nicht in V/asser löslich sind, und die in praktisch vollständig hydratisiertem Zustand ein klares wässriges Sol aus gequollenem Polymerisat und Wasser bilden. Beispiele für diese hochmolekularen Polymerisate sind Stärke, Agar.Robiniensamengummi(locust bean gum) Carragen, Dextrin, Getreidemehl und dgl.

Das Polymerisat, das Verdünnungsmittel und das■■-Wasser werden in beliebiger zweckmäßiger Weise und in derartigen Anteilen miteinander vermischt, daß ein praktisch klarflüssiges Gemisch aus einer wässrigen Lösung oder Dispersion des Verdünnungsmittels, die über das gequollene hydratisierte Polymerisat verteilt ist, erhalten wird. Die genauen -Bedingungen und Kengenverhältnisse variieren in weiten Grenzen je nach dem verwendeten Polymerisat und der Menge und Art des verwendeten Zusatzmittels, Die Menge an Wasser, die erforderlich ist, um das polyphile Polymerisat zu hydratisieren, ist entweder bekannt oder läßt sich leicht durch einfache Versuche bestimmen, indem man Wasser in bekannten Mengen zu einer bekannten Menge trokkenen Polymerisats hinzugibt, bis ein klares Sol erhalten wird. Im-allgemeinen- sind mindestens" etwa acht Teile Wasser Je Teilstärke öder DBxtrin erforderlich sowie minde-

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stens etwa 25 Teile Wasser je Teil Robiniensamengummi ■■ · und mindestens etwa 33 Teile Wasser je Teil Agar oder Carragen. Die genannten Wassermengen führen zu einem Produkt von optimalen Eigenschaften, geringere Mengen Wasser, beispielsweise bis hinab zu 50% der genannten Mengen, können jedoch ebenfalls verwendet werden.

Wenn das Verdünnungsmittel in Wasser unlöslich ist, ist kein weiteres Wasser erforderlich. Wenn jedoch das Verdünnungsmittel wasserlöslich ist, muß hinreichend viel zusätzliches Wasser zugesetzt werden, um das Zusatzmit-

fe tel zu lösen. Wenn beispielsweise Saccharose einer klaren, vollständig hydratisierten Stärke zugesetzt wird, wird das erhaltene Gemisch stärker flüssig, da die Saccharose eine größere Affinität zu Wasser als die Stärke besitzt und auf diese Weise einen Teil des Hydratisierungswassers entfernt. Wenn jedoch zusätzlich mindestens 0,5 Teil Wasser je Teil Saccharose zugesetzt werden, um das Auflösen der Saccharose zu gewährleisten, bleibt die Stärke vollständig hydratisiert und die Saccharose in Lösung. Wenngleich gewünsentenfalls größere Mengen Wasser verwendet werden können, ist dies jedoch unnötig und im Grunde nachteilig, da dadurch der Wärmeaufwand zum Trocknen erhöht wird und die Anwendung be-

P stimmter Trocknungsverfahren, wie beispielsweise das Trommeltrocknen, wozu eine verhältnismäßig viskose Flüssigkeit erforderlich 1st, ausgeschlossen werden könnte.

Das Verhältnis von wasserlöslichem Zusatzmittel zu hydratisierbarem Polymerisat kann in weiten 'Grenzen variieren: und hängt von den im einzelnen verwendeten Materialien und den in des <$ΐ& sugten für das unmittelbare Komprimieren geeigneten Trägerstoff srwünscht@n Eigenschaften ab„ Im allgemeinen sind jedoeh Mengenverhältnis®© ¥©& etwa Q „25-Ibis etwa 250 Teilen Zusatzsitt®! 3® 5?©il Polymerisat, vor-

e 4 s /131 s

zugsweise von etwa 2 bis etwa 50 Teilen Zusatzmittel je
.Teil Polymerisat, zweckmäßig. Verhältnisse von etwa 20
bis etwa 30 Teilen Zusatzmittel je Teil Polymerisat sind
am meisten bevorzugt»

Das Trocknen der erhaltenen Dispersion kann auf verschiedene Art erfolgen, beispielsweise durch Sprühtrocknen,
Trocknen auf einem Fließband, Trocknen auf Horden sowie
Trommeltrocknen und dgl. In einer bevorzugten Durchführungsform wird die Dispersion dadurch getrocknet, daß man
sie auf einer beheizten Fläche absitzen läßt, um sie einzudampfen und in einen trocknen, warmen, plastischen Film { zu überführen, wonach man den Film von der beheizten Fläche abzieht und ihn unter gleichzeitigem Kühlen schwächt,
um ihn aus seinem plastischen Zustand in einen spröden
oder zerbrechlichen Zustand zu überführen. Nachdem der
Film auf diese Weise gekühlt wurde, wird er zerstückelt
und auf eine bestimmte Teilchengröße vermählen, wonach
das beim Vermählen erhaltene Produkt verwendet wird.

Eine bevorzugte Art und Weise, das Verfahren gemäß der -[

vorliegenden Erfindung durchzuführen, besteht darin, daß j

man einen erhitzten Trommeltrockner und eine gekühlte \

rotierende Abnahmehaspel, die in geringer Entfernung von J

dem Trommeltrockner angeordnet ist und von der aus ein " Kühlluftstrom ausgeht, verwendet.

Bei einem derartigen Verfahren wird die Dispersion aus

der wässrigen Lösung eines Saccharinmaterials (saccharine · ^; material) und dem hochmolekularen Polymerisat hergestellt j

und anschließend in den Spalt zwischen einem Paar mit j

- , ■ ι

Dampf beheizter, in entgegengesetzter Richtung rotierender [

Trommeln mit einer Geschwindigkeit eingeführt, daß eine j

rasche Verdampfung des Wassers erfolgt, jedoch ohne daß das I

erhaltene entwässerte Produkt, das nicht mehr als h% ■ ' !

Feuchtigkeit enthält und auf der Oberfläche der Trommeln I

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einen verhältnismäßig dicken plastischen Film bildet, eine Temperatur annimmt, bei der eine Zersetzung eintreten würde. So darf die Temperatur des entwässerten Materials nicht etwa 177 ⁰C übersteigen, so daß die Betriebsbedingungen der Trommeln entsprechend eingerichtet werden müssen. An der Übergangslinie zu der Haspel, die mit einer größeren Umfangsgeschwindigkeit rotiert als die Trommel, wird der heiße, entwässerte Film mit einer Rakel von der Trommel, der er anhaftet, entfernt und quer über einen Strom von Kühlluft mit einer Temperatur ^: von zwischen 16 und 27 ⁰C, die eine anfängliche Kühlung des entwässerten Materials auf nahe Raumtemperatur von etwa 21 "bis etwa 35 ⁰C bewirkt, der Haspel zugeführt. Weitere Kühlluft, die an der Stelle der Entfernung des Films von der Haspel auf den Film auftrifft, trägt einerseits zu seiner guten Entfernung von dieser bei und bewirkt andererseits seine Endabkühlung und damit Überführung in einen spröden oder zerbrechlichen Zustand. Der zerbrechliche Film fällt von der Haspel, als spröde Tafel oder in Form von Bruckstücken auf ein Fließband ab, auf dem es in einen Vorratskasten oder in eine Zerkleinerungsvorrichtung zur Zerkleinerung auf die für das unmittelbare Tablettieren erwünschte Teilchengröße transportiert wird.

Wird nur eine Abnahmehaspel verwendet, so ist es natürlich erforderlich, ein Abstreicheisen oder andere Mittel auf der Gegenseite der Trommel vorzusehen, damit ein Weiterlaufen des heißen, entwässerten Films um die Trommel herum verhindert und er zur anderen Trommel hinüber gedrängt wird.

Wenngleich in der obigen Beschreibung des Verfahrens ein Zweitrommeltrockner mit entweder einer oder zwei Abnahmehaspeln erwähnt wurde, kann selbstverständlich auch ein Eintrommeltrockner mit einer einzelnen Abnahmehaspel mit gleicher Wirksamkeit verwendet werden.

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Ein besonders bevorzugtes Produkt wird erzielt, wenn als Preßhilfsraittel ein Gemisch der beschriebenen kugelförmigen Agglomerate und Flocken verwendet wird. Tablet- , ten, die ausden'·erfindungsgemäßen Trägerstoffen für die ; unmittelbare Komprimierung unter Verwendung der kugelförmigen Agglomerate allein hergestellt wurden, haben ■ leicht eine geringe Farbstabilität, und Tabletten, die aus erfindungsgemäßen Trägern unter Verwendung des flokkigen Materials hergestellt wurden, besitzen geringe Festigkeit, wenn Magnesiumstearat als Gleitmittel während ' des Tablettieren verwendet wird.

.Werden.jedoch beide Materialien gemeinsam verwendet, be- sitzen die aus dem daraus erhaltenen Träger hergestellten Tabletten sowohl eine gute Festigkeit als auch eine gute Farbstabilität. Das Gewichtsverhältnis zwischen kugelförmigen Agglomeraten zu Flocken kann je nach der Zusammensetzung dieser Materialien als auch je nach Zusammensetzung und Eigenschaften der übrigen Komponenten und der für den Träger für ein unmittelbares Komprimieren erwünschten Eigenschaften in weiten Grenzen variieren. Im allgemeinen liegt dieses Verhältnis jedoch in dem Bereich von etwa 50:1 bis 1:1 und vorzugsweise von 20:1 bis 30:1, wobei das Verhältnis von etwa 25:1 am meisten bevorzugt ist. |

Die übrigen Komponenten, die auf der Mischstufe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden, sind solche, wie sie gewöhnlich außer dem aktiven Material in Tabletten verwendet werden. Unter dem Ausdruck "aktives Material" ist jedes Material zu verstehen, das zum Einnehmen bestimmt ist und eine wohltuende oder erwünschte Wirkung auf den Einnehmenden ausübt. Geeignete Materialien sind beispielsweise Therapeutika, wie Anästhetika, Anti- * · biotika, Hustenmittel, Vitamine, Aspirin, Antacida und · dgl. j Nahrungsmittel, wie Kakao, getrockneter Hafer»

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Fruchtflocken und dgl. sowie eßbare Farben und andere Nahrungszusatzmittel usw. Beispiele für zusätzliche Komponenten sind Aromastoffe, Farbstoffe, Verdünnungsmittel sowie Stoffe, die zur Erzielung einer gewünschten Oberflächenstruktur, Härte, Gleitfähigkeit oder Zerfallszeit bei der Verwendung der schließlich hergestellten Tablette und dgl. dienen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist von besonderer Bedeutung, wenn granulierter Zucker, insbesondere Saccharose, als Verdünnungsmittel verwendet wird.

Die Mengenanteile der verschiedenen Komponenten in dem fc Gemisch, das Verpreßt werden soll, ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung, sofern nur der gewünschte Verpressungsgrad erzielt wird und das körnige Produkt die gewünschten Eigenschaften besitzt. Im allgemeinen müssen mindestens 10 Gewichtsprozent eines oder mehrerer Preßhilfsmittel vorhanden sein, wobei Mengen in dem Bereich von etwa 70 bis etwa 95% am häufigsten sind. In einigen Fällen, beispielsweise dann, wenn Glyzerinmonostearat verwendet wird, kann das Preßhilfsmittel in Mengen von nur etwa 3% vorhanden sein.

Besonders bevorzugte Trägersubstanzen zur unmittelbaren Komprimierung gemäß der vorliegenden Erfindung sind sol- w ehe, in denen ein Zucker, insbesondere Saccharose, im Gemisch mit einem der genannten Preßhilfsmittel verwendet wird. In derartigen Zusammensetzungen macht der Zuckeranteil von etwa 50 bis etwa 90% des Trägerstof,fes aus.

Wenngleich es für das erfindungsgemäße Verfahren nicht von Bedeutung ist, ist es zweckmäßig, daß das Preßhilfsmittel und die übrigen Komponenten praktisch die gleiche Teilchengröße besitzen, um eine Abtrennung nach der Größe beim Handhaben vor dem Kontaktieren und der Herstellung des kompaktierten Produktes möglichst zu verhindern.

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Im allgemeinen darf die Teilchengröße der Komponenten nicht mehr als ± 30% von der mittleren Teilchengröße des gesamten Gemisches abweichen. Bei kleinen mittleren Teilchengrößen können jedoch Abweichungen von mehr als 30% in Kauf genommen werden, da bei niedrigeren Gesamtabmessungen geringe absolute Abweichungen in der Teilchengröße größere Prozentsätze.in bezug auf die mittlere Größe darstellen. ·

Die verschiedenen Komponenten werden anschließend in geeigneter Weise, beispielsweise mit Wandmischern, Lodige-Mischern, Patterson-Kelley-Mischern und dgl. zu einer gleichmäßigen Mischung der verschiedenen teilchenförmigen Komponenten vermischt. .·_

Das erhaltene Gemisch wird in eine Preßeinrichtung eingegeben, wie beispielsweise in Preßwalzen (Compacting Rolls) von Komarek-Greaves Co. oder einen Chilsonator von Fitzpatrick Co., wodurch die teilchenförmige Mischung in feste, nichtbröekelnde Tafeln überführt wird. Der Verpressungsgrad kann je nach Natur und Eigenschaften des Preßhilfsmittels und der übrigen Komponenten in weiten Grenzen variieren, wesentlich ist nur, daß die Tafel unter leichtem Druck nicht zerfällt. Insbesondere darf die Tafel nach dem Granulieren nicht mehr als etwa 40 und Vorzugsweise etwa 20% Staub bilden.

Die nächste Stufe des Verfahrens der Erfindung ist die Granulierung, d.h. die Zerkleinerung der verpreßten Tafel zu Teilchen mit erwünschter mittlerer Größe, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 1,19 mm bis etwa 44/u liegt. Diese Zerkleinerung wird mit herkömmlicher Ausrüstung bewirkt, wie beispielsweise Fitzmills und dgl. und kann in einem einstufigen oder mehrstuf igen Verfahren erzielt werden.

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Die letzte und nicht zwingende Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer Trägersubstanz für das unmittelbare Komprimieren besteht aus dem Sieben des Teilchenproduktes zur Erzielung eines erwünschten Teilchengrößenbereichs. Beispiele für derartige Bereiche sind: 1,19 mm bis 149/U, 149 bis 74/u und 74 bis 44/u . Die im einzelnen erwünschte Teilchengröße variiert Je nach dem im einzelnen verwendeten aktiven Material, mit dem der Träger gemäß der Erfindung vermischt und zu einer Tablette verarbeitet werden soll. Im allgemeinen muß der Größenbereich etwa der gleiche sein wie der des aktiven Materials, damit eine gleichmäßige Vermischung von Träger und aktivem Material in dem Tablettengemisch und der daraus hergestellten Tablette sichergestellt wird.

Der Träger ist ein freifließendes körniges Material und verleiht dem aktiven Material und den anderen Komponenten der Mischung verbesserte Fließeigenschaften, wobei gleichzeitig das Tablettieren erleichtert wird. Der gleichmäßige, körnige Träger für ein direktes Komprimieren gemäß der Erfindung wird bei seiner Verwendung mit dem aktiven Material und nötigenfalls einem Gleitmittel vermischt und in herkömmlicher Weise zu einer Tablette oder Waffel bzw. Oblate verpreßt.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen erläutert. Angaben über Teile und Prozente beziehen sich auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben. In den Beispielen wurden die folgenden Produkte verwendet:

Flocke . A: Eine Flocke mit einem Gehalt von 34% Stärke, 27% Saccharose und 39% Invertzucker (Saccharose und Invertzucker sind in einer Matrix aus Stärke dispergiert), · hergestellt durch Vermischen von 3750 Teilen Wasser.,· 350 Teilen Stärke und 284 Teilen gepulverter Saccharose, Kochen des erhaltenen Gemisches bei 82 ⁰C zur Hydratisie-

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rung der Stärke und Lösung der Saccharose, Hinzufügen von 571 Teilen eines 70%igen Invertzuckersirups und anschließendes Trocknen in einer Trommel auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 2% sowie Granulieren auf eine Größe von etwa 13 mm.

Flocke B; Ein Flockenprodukt_t das etwa 25% Invertzucker und 50% Saccharose, dispergiert in einer Matrix von 25% Stärke enthält und ähnlich wie das Flockenprodukt A "hergestellt wurde.

Flocke C; Ein Flockenprodukt, das etwa 45% Invertzucker und 30% Saccharose, dispergiert in einer Matrix von 25% Stärke, enthält und in ähnlicher Weise wie Flockenprodukt A hergestellt wurde.

Flocke D: Ein Flockenprodukt mit einem Gehalt von etwa 25% Stärke und 75% Saccharose, das in ähnlicher Weise wie das Flockenprodukt A hergestellt wurde.

Agglomerat A; Ein Produkt aus im allgemeinen kugelförmigen Agglomeraten aus etwa 8,5% Invertzucker, 91,5% Saccharose und weniger als 1% Wasser, hergestellt durch Sprühen eines vollen Invertzuckersirups (72 ° Brix) auf Saccharose in einem Patterson-Kelley-Mischer, Trocknen und Sieben bis zu einer Fraktion mit einer Teilchengröße von 840 bis 177/ύ .

Agglomerat B: Ein Produkt aus im allgemeinen kugelförmigen, gleichmäßigen Agglomeraten mit einem Gehalt von etwa 2,5% Invertzucker, 97,5% Saccharose und weniger als etwa 1% Feuchtigkeit, hergestellt ähnlich wie Agglomerat A mit der Abweichung, daß der Sirup 20% Invertzucker und 52% Saccharose enthielt.

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Beispiel 1

Ein trockenes Gemisch von 50 Teilen des Flockenproduktes C und 50 Teilen gepulverten Zuckers wurde in einen Chilsonator eingebracht, der mit einer Walzengeschwindigkeit von 15 Umdrehungen pro Minute und einem hydraulischen

Druck von 14,1 kg/cm betrieben wurde. Die erhaltene verpreßte Tafel wurde einer Fitzmill zugeführt, die mit einem 2A Sieb und 225 K Klingen ausgestattet war und bei 2200 UpM betrieben wurde. Das erhaltene Teilchenprodukt wurde gesiebt, wobei Fraktionen mit einer Teilchengröße von über 0,59 mm, 0,59 bis 0,25 mm, 0,25 mm bis 0,177 mm und unter 0,177mm und folgender Gewichtsverteilung erhalten wurden:

Teilchengröße, mm Gewichtsteile der Gesamtmenge

über 0,59 9,2

0,59 bis 0,25 66,8

0,25 bis 0,177 ' 15,0

unter 0,177 6,4

Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde dazu verwendet, um 10-mm-Tabletten von 0,5 g Gewicht bei einem Druck von 211 und 633 kg/cm herzustellen. Es wurde nur ein leichtes "capping" beobachtet.

Beispiel 2

Es wurde ähnlich wie in Beispiel 1 verfahren mit der Abweichung, daß die Anfangsmischung aus den Teilen des Flockenproduktes B und 30 Teilen Saccharose/bestand ·. Es wurde ein verpreßtes granuläres Produkt mit der folgenden Teilchengrößenverteilung erhalten:

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Teilchengröße, mm Gewichtsteile des

_______ __«_ Gesamtproduktes

über 0,59 3,8

0,59 bis 0,25 75,4

0,25 bis 0,177 12,0

unter 0,177 6,4

Das erhaltene Produkt konnte als Trägersubstanz für die unmittelbare Komprimierung verwendet werden.

Beispiel 5 "'"'

Ein Gemisch aus. 1125 Teilen Agglomerat B, 37 Teilen Flokkenprodukt A, 5 Teilen Magnesiumstearat und 83 Teilen Zucker wurde mit einer Geschwindigkeit von 3000 Teilen je Stunde in ein Chilsonator eingeführt, der mit einer . Walzengeschwindigkeit von 60 UpM und einem hydraulischen Druck von 84 kg/cm betrieben wurde. Die erhaltene verpreßte Tafel wurde einer Fitzmill zugeführt, die mit 225K Klingen und einem Sieb Nr. 1 ausgestattet war'und bei 1590 UpM betrieben wurde. Das erhaltene granuläre Produkt enthMt 3,95% Invertzucker, 0,5% Magnesiumstearat, 0,35% Feuchtigkeit, 0,7%Stärke und 94% Saccharose und besaß die folgende Teilchengrößeverteilung:

Teilchengröße, mm . ' . Gewichtsteile

über 0,840 0

0,84 bis 0,42 2,8

0,42 bis 0,149 14,8

:O,149 bis 0,074 21.0

unter 0,074 61,4

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Beispiel 4

Ein Gemisch aus 250 Teilen der Fraktion mit der Teilchengröße unter 0,074 mm von Beispiel 3, 930 Teilen Agglomerat A, 30 Teilen des Flockenproduktes A und 40 Teilen Saccharose wurde vermischt, mit Hilfe eines Mikropulverisators zu einer Teilchengröße von weniger als etwa 800 mesh (95% unter 0,074 mm) zerkleinert und unter im wesentlichen den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen einem Chilsonator zugeführt. Das Produkt wurde nach Granulation auf der Fitzmill durch Siebe mit der Sieböffnung von 0,42, 0,149 und 0,074 mm gegeben, wonach dementsprechend drei Produkte (grob, mittel, fein) erhalten wurden. Die Ausbeuten und Analysenwerte der drei Produkte, bezogen auf das dem Chilsonator zugeführte Trockengemisch, sind wie folgt:

Produkt

Grob Mittel

Fein

Ausbeute, %	0,42 mm	21,6	16,8	Spur	26,4
Dichte, g/ccm	0,25 mm	0,796	. 0,811	0,2%	0,756
Siebanalvse	0,18 mm		*	60,5%
über 0,84 mm	0,15 mm	0,8%	22,3%	Spur
0,84 bis	0,105 mm	93,3%	8,0%	Spur
0,42 bis	0,074 mm	Spur	5,2	Spur
0,25 bis		Spur	1,0	8,8%
0,18 bis	Spur	Spur	41,3%
0,15 bis	Spur	25,6
0,105 bis	Spur	20,3
unter 0,074 mm	Spur

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Beispiel 5

Unter,Verwendung von Verfahren und Vorrichtung, wie sie ,in Beispiel 4 beschrieben wurden, wurde ein Gemisch aus 25 Teilen einer teilchenförmigen Zusammensetzung mit einem Gehalt von 90% Tricalciumphosphat und-10% .Robiniensamen.-, gummi, hergestellt gemäß USA-Patentschrift 3 420 668., und 75 Teilen Zucker einem Chilsonator zugeführt, der mit . · einem Walzendruck von 98 kg/cm betrieben wurde, Der Anteil des granulierten Produktes mit einer Teilchengröße von über 0,074 mm betrug 0,4% einer Fraktion mit einer Teilchengröße von über 0,42 mm, 1.9% einer Fraktion zwischen 0,42 und 0,15 mm und 97,7% einer Fraktion mit einer Teilchengröße von 0,15 bis 0,074 mm. i

Beispiel 6

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensvorschrift und Verwendung der gleichen Vorrichtung, wie in Beispiel 4 beschrieben, wurde ein Gemisch aus.25 Teilen mikrokristalliner Zellulose und 75 Teilen Saccharose pulverisiert und dem Chilsonator zugeführt, der mit einem Walzendruck von 84 kg/cm betrieben wurde.· Das Produkt mit einer Teilchengröße von über 0,074 mm bestand zu 0,3% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße von über 0,42 mm, zu 15,5% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und zu 84,5% aus einer . ■-. ' Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm.

Beispiel 7 *■■-.'

In gleicher V/eise, wie in Beispiel 4 beschrieben, wurde ein Gemisch aus 10 Teilen Carbowax 6000 und 90 Teilen Saccharose pulverisiert und dem Chilsonator zugeführt, der mit einem " Walzendruck von 84 kg/cm betrieben wurde. Das Produkt mit einer Teilchengröße über 0,074 mm bestand zu 3,9%'aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße über 0,42 mm, zu 45,6%,aus einer Teilchengrößenfraktion zwischen 0,42 und 0,15 mm und zu 50,5% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm. 0 0984 5/1816.

Beispiel 8

Gemäß der Vorschrift von Beispiel 4 wurde ein trockenes Gemisch aus 30 Teilen Sorbit und 70 Teilen Zucker pulverisiert und dem Chilsonator zugeführt, der mit einem WaI-

zendruck von 84 kg/cm betrieben wurde. Das erhaltene Produkt mit einer Teilchengröße über 0,074 mm bestand zu ' 2,1% aus Teilchen mit einer Größe von. über 0,42 mm, zu 76,4% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und zu 21,5% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße, zwischen 0,15 und 0,074 inm.

Beispiel 9

Entsprechend der Vorschrift von Beispiel 4 wurde ein trockenes Gemisch aus 75 Teilen Dextrose und 25 Teilen Sorbit dem Chilsonator zugeführt, und man erhielt ein Produkt mit einer Teilchengröße über 0,074 mm, das zu 10,4% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße über 0,42 mm, zu'66,3% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und zu 22,2% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm bestand.

Beispiel 10

Gemäß der Vorschrift von Beispiel 4 wurde ein Gemisch aus einem Teil des Flockenprodukts D und 2 Teilen Saccharose dem Chilsonator zugeführt, der mit einem V/alzendruck von

77 kg/cm betrieben wurde. Von'dem erhaltenen Produkt mit einer Teilchengröße über 0,074 mm bestanden 3,6% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße über 0,42 mm, 60% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und 36,4% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm.

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Beispiel 11

Gemäß der Vorschrift yon Beispiel 4 wurde ein Gemisch ,. aus 50 Teilen Maisstärke und 50 Teilen Saccharose dem Ghilsonator zugeführt. Von dem Produkt mit einer Teilchengröße über 0,074 mm bestanden 8,4% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße über 0,42 mm, 68% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und 22,6% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm. ·

Beispiel 12

Gemäß der Vorschrift von Beispiel 4 wurde ein Gemisch aus 15 Teilen eines Flockenproduktes aus 5% Agar, 3 1/2% Stärke und 91 1/2% Saccharose, hergestellt gemäß USA-Patentschrift 2 963 373, und 85 Teilen Saccharose dem Chilsona-

■ '/ 2

tor zugeführt, der mit einem Walzendruck von 84 kg/cm betrieben wurde. Von dem erhaltenen Produkt mit einer Teilchengröße über 0,074 mm bestanden 9,2% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße über 0,42 mm, 72% aus einer Fraktion mit einerjTeilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und 18,8% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,15 und 0,074 mm. · - .

Beispiel 13 »

Gemäß der Vorschrift von Beispiel 4 wurde ein Gemisch aus 10 Teilen eines Flockenproduktes, hergestellt durch Trommeltrocknen, eines Gemisches aus 833 Teilen Wasser, 9 Teilen Agar, 9 Teilen Robiniensamengummi, 12 Teilen Sagomehl (Stärke) sowie 200 Teilen Saccharose, und 20 Teilen Saccharose dem Chilsonator zugeführt, der bei einem WaI-zendruck von 84 kg/cm betrieben wurde. Von dem Produkt mit einer Teilchengröße über 0,42 mm bestanden 4,6% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße über 0,42 mm, 78,4% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 0,42 und 0,15 mm und 17% aus einer Fraktion mit einer Teilchengröße ^wischen 0,15 und O₁074 mm. ·

Jeder der Träger für eine unmittelbare Komprimierung gemäß den obigen Beispielen kann gemäß den folgenden Rezeptvorschriften vermischt und zu Tabletten und Waffeln verpreßt werden:

A. Süßwaren-Tabletten oder -Waffeln

1· Süßwaren-Tablette mit Zitronengeschmack:

100 Teile Träger zum unmittelbaren Komprimieren

1,0 Teile trockene Zitronensäure 0,25 Teile Zitronenaroma, eingekapselt 0,10 Teile gelbe Farbe Nr. 1,0 Teile Magnesiumstearat

2. Süßwaren-Tablette mit Traubengeschmack:

50,0 Teile Trägersubstanz zum unmittelbaren Komprimieren 50,0 Teile sechsmal gepuderter Zucker

2,0 Teile Weinsäure 0,25 Teile Traubenaroma 0,05 Teile Traubenfarbe 0,5 Teile Calciumstearat

3. Süßwaren-Tablette mit Kirschgeschmack:

100,0 Teile Trägersubstanz zum unmittelbaren Komprimieren 2,0 Teile Fumarsäure 0,2 Teile Kirscharoma 0,1 Teil rote Farbe 1,0 Teil Magnesiumstearat

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3. Pharmazeutische Formulierungen

1. 50,Q Teile "Träger, zum unmittelbaren Komprimieren 3715'Teile Aluminiumhydroxid 1,0 Teile Magnesiumstearat

2. 100,0 Teile Träger.zum unmittelbaren Komprimieren

25,0 Teile Calciumcarbonat 5,0 Teile Kagnesiumcarbonat

1 Tropfen Pfefferminzöl 2,0 Teile Magnesiumstearat

3. 100,0 Teile Träger zum unmittelbaren Komprimieren

25,0 Teile Acetylsälicylsäure 15»0 Teile Maisstärke 2,0 Teile Kagnesiumstearat

4. 90,O Teile Träger zum unmittelbaren Komprimieren 10,0 Teile Vitamin C in trockener Form 2,0 Teile Magnesiumstearat

Andere aktive Bestandteile, die mit dem Agglomerat in Mischungen verwendet werden, sind: Natriumbicarbonat, Acetanilid, Phenacetin und Magnesiumtrisilicat.

C. Spezialerzeufinisse

1. Iri^ertase/Zucker-Tablette -

96,4 Teile Trägersubstanz zum unmittelbaren Komprimieren 3,6 Teile flüssige, 3fach starke Invertase (K=O,9) 1 Teil Magnesiumstearat

2. Kakao/Zucker-Tablette

90 Teile Trägersubstanz zum unmittelbaren Komprimieren 10,0 Teile hochfetter Kakao :'

0,2 Teile dentritisches Salz 1,0 Teil Kagnesiumstearat

Nach dem Vermischen wird das Gemisch zu einer Kakao/ Zucker-Tablette tablettiert.

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3. Zucker/Süßstoff-Tablette

450,0 Teile Trägersubstanz zum unmittelbaren Komprimieren 7,1 β Teile Calciumcyclamat 0,8 Teile Natriumsaccharin 5,0 Teile Calciumstearat

4. Hochkonzentrierte Farbtablette

90,0 Teile Trägersubstanz zum unmittelbaren Komprimieren 10,0 Teile getrocknete gelbe Farbe FD&C Nr.6 10,0 Teile Natriumbenzoat

5. Tablette aus Hefenahrung

34,0 Teile Calciumsulfat (2H₂O) ^;

23,0 Teile Mehl

9,0 Teile Ammoniumchlorid 0,25 Teile Caliumbromat 17,75 Teile Natriumdihydrogenphosphat 16,0 Teile Salz

• 900,0 Teile Trägersubstanz zum unmittelbaren Komprimieren 10,0 Teile Magnesiumstearat

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Claims

- 29 - ..■.■..■ : Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer für die-unmittelbare Komprimierung von Tablettensubstanzen geeignete. Trägersubstanz, -."'■■' dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t , daß man ein Gemisch aus mehreren Tablettenbestandteilen, von denen mindestens einer ein Preßhilfsmittel ist, herstellt, daß man das Gemisch zu einer festen, nichtbröckelnden Tafel verformt und die Tafel zu Teilchen aufbricht, wobei mindestens etwa 75% des Gemisches zu der Tafel verformt und weniger als etv/a 40% der Tafel beim Aufbrechen in Staub . i umgewandelt werden.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1»
dadurch ge k e η η zeichnet, daß man das Preßhilfsmittel in einer Menge von etwa 70 bis etwa 95% des Gemisches verwendet.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, ■dadurch gekennzeichnet, daß man als Preßhilfsmittel ein im allgemeinen kugelförmiges, festes, poröses, trockenes Agglomerat eines Zuckers in einer Grundsubstanz oder Matrix aus nichtkristallinem Zucker oder eine trockene, freifließende, teilchenförmige (| Zusammensetzung aus einem inerten, eßbaren Verdünnungsmittel, das in einer Matrix aus einem hydrophilen, hydratisierbaren Polymerisat dispergiert ist, verwendet»

4. Verfahren gemäß Anspruch 3»
dadurch gekennzeichnet, daß man als Preßhilfsmittel ein Gemisch aus dem Agglomerat und der teilchenförmigen Zusammensetzung verwendet.

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5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch in einem Gewichtsverhältnis von Agglomerat zu teilchenförmiger Zusammensetzung von etwa 50:1 bis etwa 1:1 verwendet.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5> dadurch gekennzeichnet, daß man als Verdünnungsmittel ein Mono- oder Disaccharid, ein Polyol der Formel HOCH₂ (CHOH)_x CH₂ OH, worin χ eine Ganzzahl von 1 bis 4 ist, oder Natriumchlorid, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Calciumsulfat oder Tricalciumphosphat verwendet.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als hydratisierbares Polymerisat Stärke, Agar, Robiniensamengummi, Carragen, Dextrin oder Getreidemehl verwendet.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, -daß man ein Agglomerat verwendet, das etwa 100 Teile eines festen, pulverisierten Zuckers in 0,1 bis etv/a 30 Teilen einer Matrix einer Polyhydroxylverbindung enthält und eine Teilchengröße von etwa 1,68 bis etwa 0,044 mm sowie einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 0,1 bis etwa 3% besitzt.

9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch, gekennzeichnet, daß man Zucker mit dem Preßhilfsmittel vermischt.

10. Verfahren gemäß Anspruch 8,

d a d u r c h gekennzeichnet, daß man so viel Zucker verwendet, daß er etwa 50 bis etwa 90 Gewichtsprozent der Trägersubstanz für das unmittelbare Komprimieren ausmacht,,

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11. Verwendung der Trägersubstanz für das unmittelbare ■ Komprimieren, die gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche hergestellt ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man sie mit einem aktiven Material vermischt und das erhaltene Gemisch unmittelbar zu einer Tablette komprimiert.

Wa/Gu · "

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