DE202024000928U1

DE202024000928U1 - Omalizumab-Spritze

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Publication number: DE202024000928U1
Application number: DE202024000928.9U
Authority: DE
Original assignee: Novartis AG; Genentech Inc
Current assignee: Novartis AG; Genentech Inc
Priority date: 2024-05-10
Filing date: 2024-05-10
Publication date: 2024-05-16
Anticipated expiration: 2034-05-11

Abstract

Eine Spritze umfassend:ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei X gleich 2, 1 oder 0,5 ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:einen Stopfen, undeine Nadel mit einer Stärke von 25 bis 29; unddie Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltenen X ml der Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird, wobei eine der folgenden Optionen erfüllt ist, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird,a) wenn X gleich 2 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 16 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird;b) wenn X gleich 1 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 5 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird; undc) wenn X gleich 0,5 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 4 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird.

Description

Die vorliegende Offenbarung bezieht sich auf Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einem oder mehreren der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit positivem Hauttest oder In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und bei Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung von 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst, wobei die Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze verabreicht wird. Die vorliegende Offenbarung bezieht sich auch auf eine 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß den hier beschriebenen Verfahren. Die vorliegende Offenbarung bezieht sich auch auf Spritzen, die ein Reservoir umfassen, das mit 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gefüllt und so konfiguriert sind, dass die hierin beschriebenen Verfahren durchgeführt werden können.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Omalizumab ist ein rekombinanter DNA-abgeleiteter humanisierter monoklonaler IgG1k-Antikörper, der selektiv an menschliches Immunglobulin E (IgE) bindet und zur Behandlung von allergischem Asthma, chronischer Nesselsucht und Nasenpolypen, IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergien und chronischer spontaner Urtikaria eingesetzt wird.
Als Omalizumab 2003 auf den Markt kam, war es nur als trockenes lyophilisiertes Pulver (XOLAIR® lyophilisiertes Pulver) erhältlich. Um einem Patienten XOLAIR® zu verabreichen, musste das Pulver mit sterilem Wasser rekonstituiert und die daraus resultierende Lösung dann injiziert werden. Das Verfahren zur Rekonstitution des gefriergetrockneten XOLAIR®-Pulvers umfasst die Zugabe von 0,9 bzw. 1,4 ml Wasser für Injektionszwecke zu einem Fläschchen mit 75 bzw. 150 mg lyophillisierten Pulver und das Schwenken des Fläschchens für 5 bis 10 Sekunden etwa alle 5 Minuten über einen Zeitraum von etwa 15 bis 20 Minuten, damit sich das Pulver vollständig auflöst. Da dieser Prozess langwierig und komplex ist, kann das lyophilisierte XOLAIR®-Pulver nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, was die Benutzerfreundlichkeit und die Erfahrung der Patienten einschränkt. Wie in US2002/0045571 beschrieben, ist diese rekonstituierte Formulierung bei 25 °C etwa 80-mal viskoser als Wasser.
Nach der Erstzulassung wurde Omalizumab (XOLAIR®) als 75 mg/0,5 ml und 150 mg/1 ml Lösung in einer vorgefüllten Einzeldosis-Spritze zur subkutanen Verabreichung verfügbar, wobei die Spritze eine Nadel der Stärke 26 hat. Damit entfiel die Notwendigkeit einer Rekonstitution unmittelbar vor der Verabreichung, was die Benutzerfreundlichkeit, die Patientenerfahrung und letztlich die Therapietreue und die Behandlungsergebnisse erheblich verbesserte. Darüber hinaus wurde XOLAIR® für die Selbstinjektion zugelassen, was die Anwendung weiter vereinfacht hat.
Die subkutane Injektion der 150mg/ml Omalizumab-Formulierung bietet Vorteile (Shi et al. Subcutaneous Injection Performance in Yucatan Miniature Pigs with and without Human Hyaluronidase and Auto-injector Tolerability in Humans. AAPS PharmSciTech. 2021 Jan; 22(1): 39). Erstens bietet sie die Möglichkeit der Selbstverabreichung, so dass die Patienten nicht mehr so oft zum Arzt gehen müssen, um die Behandlung zu erhalten. Zweitens sind subkutane Injektionen in der Regel weniger schmerzhaft als andere Injektionen wie intravenöse oder intramuskuläre Injektionen. Daher ist die subkutane Injektion häufig der bevorzugte Verabreichungsweg für Patienten und medizinisches Personal gleichermaßen.
Allerdings gibt es immer noch Schwierigkeiten im Zusammenhang mit den derzeitigen Dosierungsschemata und Verabreichungsarten von Omalizumab. Erstens wird Omalizumab in der Regel in einer Dosierung von 150 mg bis 375 mg alle 2 bis 4 Wochen subkutan verabreicht, aber nur 15 % bis 20 % der Patienten können ihre XOLAlR®-Behandlung mit einer einzigen Injektion unter Verwendung der derzeit verfügbaren Dosierungen 75 mg/0,5 ml und 150 mg/1 ml erhalten. Zweitens sind Omalizumab-Formulierungen sehr zähflüssig, so dass die subkutane Injektion mit den derzeit verfügbaren Fertigspritzen hohe Injektionskräfte und lange Injektionszeiten erfordert. Dies kann dazu führen, dass Patienten und Pflegepersonal nicht in der Lage sind, die Injektion von Omalizumab sicher durchzuführen. Drittens können Omalizumab-Injektionen Reaktionen an der Injektionsstelle hervorrufen - bei Asthmapatienten treten Injektionsstellenreaktionen jeglichen Schweregrades in 45 % und schwere Injektionsstellenreaktionen in 12 % der Fälle auf. Dieses Problem wird noch dadurch verschärft, dass jede Injektion an einer neuen Injektionsstelle verabreicht werden muss und dass 80 bis 85 % der Patienten den Inhalt mehrerer Spritzen verabreichen müssen, um die verschriebene Dosis zu erhalten. Jede dieser Schwierigkeiten wirkt sich negativ auf die Erfahrung und den Komfort der Patienten aus und beeinträchtigt somit die Therapietreue der Patienten bei der Behandlung mit Omalizumab. Bei chronischen Krankheiten, wie jenen, die mit Omalizumab behandelt werden, wird die Nicht-Adhärenz bei Patienten auf etwa 50 % geschätzt (Baryakova et al. ‚Overcoming barriers to patient adherence: the case for developing innovative drug delivery systems‘. Nature Reviews Drug Discovery. März 2023; Band 22, Seiten 387-409) . Daher müssen die oben genannten Schwierigkeiten angegangen werden, um die Benutzerfreundlichkeit und die Erfahrungen der Patienten zu verbessern und so die Therapietreue und die Ergebnisse zu verbessern.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Derzeit wird Omalizumab zur Behandlung von einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen eingesetzt: allergisches Asthma, chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, chronische spontane Urtikaria, Nasenpolypen, mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit positivem Hauttest oder In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden nur unzureichend kontrolliert werden können. Der Antikörper wird dem Patienten subkutan als 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung mit einer Spritze verabreicht, deren Reservoir mit 0,5 ml oder 1 ml der Omalizumab-Formulierung von 150 mg/ml gefüllt ist.
Ziel der Erfindung ist es, neue Anwendungen von Omalizumab, neue Spritzen und neue Omalizumab-Verabreichungs-/Dosierungsschemata bereitzustellen, mit denen die oben genannten Hindernisse überwunden werden können, um die Benutzerfreundlichkeit, die Patientenerfahrung, die Therapietreue und die Ergebnisse bei der Anwendung von Omalizumab zu verbessern. Insbesondere ist es Ziel der Erfindung, neue Verwendungen bereitzustellen, die die Anzahl der pro Behandlung erforderlichen Einzelinjektionen reduzieren, die Zeit und die Injektionskräfte, die für die subkutane Verabreichung der Omalizumab-Formulierung erforderlich sind, und das Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle zu verringern. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, diese Verbesserungen ohne Verlust an Stabilität und Reinheit des Antikörpers zu erreichen und gleichzeitig Bioäquivalenz mit den bekannten Spritzen zu erzielen.
Es gibt jedoch erhebliche Schwierigkeiten bei der Bereitstellung einer Verabreichungsform von Omalizumab, mit der diese Ziele erreicht werden können, da Omalizumab in Lösung ungewöhnlich zähflüssig ist, insbesondere bei der hohen Konzentration, die für eine Dosierung von 150 mg/ml erforderlich ist. Diese Schwierigkeiten werden im Folgenden ausführlicher beschrieben.
Die XOLAIR®-Formulierung besteht aus 150 mg/ml Antikörper mit 42,1 mg/ml L-Argininhydrochlorid, 1,37 mg/ml L-Histidin, 2,34 mg/ml L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, 0,4 mg/ml Polysorbat 20 als wässrige Lösung (in sterilem Wasser für Injektionszwecke (USP)). Omalizumab XOLAIR® 75mg/0,5 ml, 150 mg/1 ml und 300 mg/2 ml haben alle die gleiche Formulierung, mit der hohen Antikörperkonzentration von 150 mg/ml. Die Viskosität von Omalizumab XOLAIR® beträgt 12 bis 14 mPas bei Raumtemperatur. In einem Versuch wurde die Viskosität bei einer Scherrate von 200 s^-1 gemessen und verhielt sich wie folgt: 24,7 ± 0,5 mPas bei 5,0 ± 0,2 °C, 15,3 ± 0,5 mPas bei 15,0 ± 0,2 °C, 11,4 ± 0,5 mPas bei 25,0 ± 0,2 °C und 7,2 ± 1,2 mPas bei 40,0 ± 0,2 °C.
Die hohe Viskosität von Omalizumab-Formulierungen birgt mehrere Schwierigkeiten bei der Erreichung des Ziels der Erfindung.
Im Allgemeinen gilt: Je höher die Viskosität einer Flüssigkeit ist, desto mehr Kraft und Zeit sind erforderlich, um sie mit einer Spritze zu injizieren. Patienten können Schwierigkeiten haben, hohe Injektionskräfte auf die Spritze aufzubringen, so dass es ihnen nicht gelingt, die Spritzenstopfen in ihre Endposition in der Spritze zu drücken, um eine vollständige Dosis zu verabreichen. Außerdem erhöhen hohe Injektionskräfte das Risiko eines Spritzenbruchs.
Lange Injektionszeiten beeinträchtigen die Patientenerfahrung und die Therapietreue erheblich. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass die Patienten eine Spritze maximal 20 Sekunden lang bequem in der Hand halten können. Daher besteht bei der Verwendung von Spritzen, die Medikamente in einer Zeitspanne von annähernd 20 Sekunden injizieren, ein erhöhtes Risiko einer unvollständigen Dosierung, weil die Patienten die Spritze aufgrund von Unbehagen vorzeitig von der Injektionsstelle entfernen.
Diese Probleme mit hohen Injektionskräften und langen Injektionszeiten werden bei der Verabreichung größerer Omalizumab-Volumina (>1 ml) noch verschärft, denn je größer das zu injizierende Flüssigkeitsvolumen ist, desto mehr Kraft und Zeit ist für die Injektion erforderlich. Darüber hinaus führen höhere Dosierungsvolumina auch zu einem höheren Druck an der Injektionsstelle, was die Wahrscheinlichkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle und damit verbundenen Injektionsfehlern erhöht.
Gleitmittel können in einer Spritze enthalten sein (z. B. Silikonisierung), um die Injektionskraft und die Injektionszeiten zu verringern, aber sie können eine Proteinaggregation verursachen, was die Reinheit und Wirksamkeit der Omalizumab-Lösung verringert. Darüber hinaus kann die Proteinaggregation zu Verstopfungen führen, so dass mehr Kraft für die Injektion der Lösung erforderlich ist, was die Benutzerfreundlichkeit verringert. Schließlich ist zu bedenken, dass bei allen Verbesserungen der derzeit erhältlichen Omalizumab-Fertigspritzen regulatorische und internationale Standards eingehalten werden müssen.
Es wurden Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Viskosität, Volumen und Flussrate auf die Erfahrungen der Patienten mit der subkutanen Injektion zu untersuchen, siehe: 1) Rini et al. Enabling faster subcutaneous delivery oflarger volume, high viscosity fluids. Gutachten zur Verabreichung von Medikamenten. 2022, Band 19, Nr. 9, 1165-1176, 2) Roberts et al. Novel cannula design improves large volume auto-injection rates for high viscosity solutions. Medikamentenabgabe, 29:1 43-51 und 3) Berteau et al. Evaluation of the impact of viscosity, injection volume, and injection flow rate on subcutaneous injection tolerance. Medizinische Geräte: Evidenz und Forschung 2015: 8 473-484 . Einige dieser Studien wurden jedoch mit nichtbiologischen Lösungen durchgeführt, so dass die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die Verwendung von Omalizumab begrenzt ist. Berteau et al. (2015) und Rini et al. (2022) machen deutlich, dass es schwierig ist, das Verhalten eines jeden Biologikums bei subkutaner Verabreichung genau vorherzusagen, da die einzigartigen Eigenschaften jedes Medikaments Auswirkungen auf sein Verhalten haben werden. Zu diesen einzigartigen Merkmalen gehören Partikelgröße, Form, Absetz-/Resuspensionsverhalten, Aggregations-/Agglomerationspotenzial und viskoelastisches Fließverhalten. Berteau et al. (2015) kommen zu dem Schluss, dass jedes Gerät zur Verabreichung von Arzneimitteln für die subkutane Injektion in großen Mengen und mit hoher Geschwindigkeit speziell für jedes Arzneimittel entwickelt werden muss, um die Benutzerfreundlichkeit, die Patientenerfahrung, die Patientenadhärenz und die Ergebnisse zu optimieren.
Die Erfinder haben die oben dargelegten Schwierigkeiten überwunden, um neue Verwendungen von Omalizumab und Behandlungsmethoden bereitzustellen, die die verschiedenen vorliegenden Probleme angehen. Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einem oder mehreren der folgenden Erkrankungen bereitgestellt:

allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder einer In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung von X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst, wobei X gleich 2 ist und wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze verabreicht werden, die Spritze umfassend:
- ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
  - einen Stopfen, und
  - eine Nadel mit einer Stärke von 27; und
  - wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird.

Die Bereitstellung einer Spritze mit 2 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung verringert die Anzahl der pro Behandlung erforderlichen Einzelinjektionen für Patienten, denen eine höhere Dosis als 150 mg Omalizumab verschrieben wird. Eine geringere Dosierungshäufigkeit verbessert die Therapietreue und die Erfahrung der Patienten (Baryakova et al. 2023). Darüber hinaus führt eine geringere Anzahl von Injektionen zu einem geringeren Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle, was die Therapietreue und -erfahrung der Patienten weiter verbessert. Auf diese Weise verbessert die vorliegende Erfindung die Benutzerfreundlichkeit, die Patientenerfahrung, die Patientenadhärenz und die Ergebnisse der Anwendung von Omalizumab.
Wie im Folgenden gezeigt wird, verkürzt die Bereitstellung einer Spritze mit einer Nadel der Stärke 27 die für die Verabreichung von Omalizumab erforderliche Zeit im Vergleich zu den derzeit verfügbaren Spritzen. Auf diese Weise verkürzt die vorliegende Erfindung die für die Verabreichung der Dosis erforderliche Injektionszeit. Da die Nadelstärke größer ist als beim Stand der Technik, hat die Nadel der vorliegenden Erfindung außerdem einen kleineren Außendurchmesser, was die Schmerzen beim Einführen der Nadel verringert. Somit verbessert die vorliegende Erfindung die Benutzerfreundlichkeit, die Patientenerfahrung, die Patientenadhärenz und die Ergebnisse bei der Anwendung von Omalizumab.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften:

a) einen Mindestinnendurchmesser von 0,277 mm;
b) einen Mindestinnendurchmesser von 0,191 mm;
c) einen Mindestinnendurchmesser von 0,184 mm; und
d) einen Mindestinnendurchmesser von 0,241 mm.

Größere Mindestinnendurchmesser verkürzen die für die Verabreichung von Omalizumab erforderliche Injektionszeit weiter.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einem oder mehreren der folgenden Erkrankungen bereitgestellt: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder einer In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung von X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst, wobei X gleich 2, 1 oder 0,5 ist und wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze verabreicht werden, die Spritze umfassend:

ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
- einen Stopfen, und
- eine Nadel mit einer Stärke von 25 bis 29; und
- wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird, wobei eine der folgenden Optionen erfüllt ist, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird,
  1. a) wenn X gleich 2 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 16 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird;
  2. b) wenn X gleich 1 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 5 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird; und
  3. c) wenn X gleich 0,5 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 4 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird.

Systeme zur Messung der Injektionszeit von Spritzen und Verfahren zum Aufbau dieser Systeme sind im Stand der Technik gut bekannt.
Durch die Erfindung werden die erforderlichen Injektionskräfte verringert, was die Anwendung erleichtert und die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass eine vollständige Dosis verabreicht wird. Somit verbessert die vorliegende Erfindung die Benutzerfreundlichkeit, die Patientenerfahrung, die Patientenadhärenz und die Ergebnisse bei der Anwendung von Omalizumab.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung, in denen X gleich 2 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausgestoßen wird:

a) in weniger als 8,5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird, und
b) in weniger als 5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

In einigen Ausführungsformen der Erfindung, in denen X gleich 2 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass sie X ml der im Reservoir enthaltenen Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:

a) in etwa 16 Sekunden bis etwa 14 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
b) in etwa 8,5 Sekunden bis etwa 6 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
c) in etwa 5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

In einigen Ausführungsformen der Erfindung, in denen X gleich 1 ist, soll die Spritze X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einem oder mehreren der folgenden Formen ausstoßen:

a) in weniger als 5 Sekunden, weniger als 4,75 Sekunden, weniger als 4,5 Sekunden, weniger als 4,25 Sekunden oder in etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10N auf den Stopfen ausgeübt wird;
b) in weniger als 3 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
c) in weniger als 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

In einigen Ausführungsformen der Erfindung, in denen X gleich 1 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass sie X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:

a) in weniger als 5 Sekunden bis ca. 4 Sekunden, weniger als 4,75 Sekunden bis ca. 4 Sekunden, weniger als 4,5 Sekunden bis ca. 4 Sekunden, weniger als 4,25 Sekunden bis ca. 4 Sekunden oder in ca. 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
b) in weniger als 3,5 Sekunden bis etwa 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
c) in weniger als 2 Sekunden bis zu etwa 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

In einigen Ausführungsformen der Erfindung, in denen X gleich 0,5 ist, soll die Spritze X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstoßen:

a) in weniger als 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
b) in weniger als 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

a) in weniger als 4 Sekunden bis zu etwa 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
b) in weniger als 2 Sekunden bis zu etwa 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
c) in weniger als 1 Sekunde bis zu etwa 0,5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

In einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält die Spritze folgendes:

a) mindestens 76 % Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie nach Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, gelagert bei 5 °C ± 3 °C; und/oder
b) mindestens 77 % Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie nach Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, anschließend gelagert bei 5 °C ± 3 °C über 2,5 Monate.

In einigen Ausführungsformen der Erfindung verringert sich der Prozentsatz der Hauptladungsvariante von Omalizumab in der Spritze, gemessen durch lonenaustauschchromatographie, um 2 % oder weniger, nachdem die Spritze 2,5 Monate lang bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde (z. B. gemessen ab dem Befüllen).
In einigen Ausführungsformen der Erfindung beträgt der Anteil des ersten Peaks der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in der Spritze, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, mindestens:

a) 62 % nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, gelagert bei 5 °C ± 3 °C; und/oder
b) 62 %, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und anschließend 2,5 Monate lang bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurden.

In einigen Ausführungsformen der Erfindung verringert sich der Anteil des ersten Peaks der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in der Spritze um 0,4 % oder weniger, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, nachdem die Spritze 2,5 Monate lang bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält die Spritze mindestens 0,4 mg/ml Polysorbat 20 nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, die bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält die Spritze mindestens 69 % der Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und dann 1,5 Monate lang bei 25 °C ± 3 °C gelagert wurde.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung beträgt der Anteil des ersten Peaks der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in der Spritze, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, mindestens:

a) 56 % für die Spritze nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung und anschließender Lagerung bei 25 °C ± 3 °C für 1,5 Monate; und/oder
b) 51 % für die Spritze, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und dann 2,5 Monate lang bei 25 °C ± 3 °C gelagert wurde.

In einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält die Spritze folgendes:

a) mindestens 0,4 mg/ml Polysorbat 20, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und dann 1,5 Monate lang bei 25 °C ± 3 °C gelagert wurde; und/oder
b) mindestens 0,3 mg/ml Polysorbat 20, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und dann bei 25°C ± 3°C für 6 Monate gelagert wurde.

Der Prozentsatz der Hauptladungsvariante von Omalizumab, der Peak in der hydrophoben Interaktionschromatographie und der Polysorbat-20-Gehalt sind Maßstäbe für die Reinheit und Stabilität von Omalizumab. Wie im Folgenden gezeigt wird, bewahrt die vorliegende Erfindung die Reinheit und Stabilität von Omalizumab in ähnlicher Weise wie die derzeitigen Verwendungen.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung hat die Nadel eine der folgenden Stärken: Stärke 23, Stärke 24, Stärke 25, Stärke 26, Stärke 27, Stärke 28, Stärke 29, Stärke 30, Stärke 31 und Stärke 32.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften:

a) Stärke 23 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,370 mm,
b) Stärke 23 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,317 mm,
c) Stärke 24 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,343 mm,
d) Stärke 24 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,280 mm,
e) Stärke 25 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,292 mm,
f) Stärke 25 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,232 mm,
g) Stärke 26 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,292 mm,
h) Stärke 26 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,232 mm,
i) Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,277 mm,
j) Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,191 mm,
k) Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,184 mm,
l) Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,241 mm,
m) Stärke 28 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,133 mm,
n) Stärke 28 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,190 mm,
o) Stärke 29 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,265 mm,
p) Stärke 29 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,240 mm,
q) Stärke 29 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,190 mm,
r) Stärke 29 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,133 mm,
s) Stärke 30 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,240 mm,
t) Stärke 30 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,190 mm,
u) Stärke 30 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,165 mm,
v) Stärke 30 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,133 mm,
w) Stärke 31 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,176 mm,
x) Stärke 31 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,146 mm,
y) Stärke 31 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,125 mm,
z) Stärke 31 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,114 mm,
aa) Stärke 32 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,146 mm,
bb) Stärke 32 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,125 mm,
cc) Stärke 32 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,105 mm, und
dd) Stärke 32 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,089 mm.

In einigen Ausführungsformen der Erfindung hat die Nadel eine Stärke von 25 bis 29, vorzugsweise von 26 bis 28, besonders bevorzugt von 27.
In einigen Ausführungsformen mit einer Nadelstärke von 25 hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften:

a) einen Mindestinnendurchmesser von 0,292 mm; und
b) einen Mindestinnendurchmesser von 0,232 mm.

In einigen Ausführungsformen mit einer Nadelstärke von 26 hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften:

In einigen Ausführungsformen mit einer Nadelstärke von 27 hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften:

In einigen Ausführungsformen mit einer Nadelstärke von 28 hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften:

a) einen Mindestinnendurchmesser von 0,133 mm; und
b) einen Mindestinnendurchmesser von 0,190 mm.

In einigen Ausführungsformen mit einer Nadelstärke von 29 hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften:

a) einen Mindestinnendurchmesser von 0,265 mm;
b) einen Mindestinnendurchmesser von 0,240 mm;
c) einen Mindestinnendurchmesser von 0,190 mm; und
d) einen Mindestinnendurchmesser von 0,133 mm.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat die Nadel eine Stärke von 29. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat die Nadel eine Stärke von 29 und einen Mindestinnendurchmesser von 0,240 mm. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat die Nadel eine Stärke von 29 und einen Mindestinnendurchmesser von 0,265 mm.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist der Stopfen auf der produktberührenden Seite mit einem Fluorharz beschichtet oder mit einer Barrierefolie aus Ethylentetrafluorethylen (ETFE) laminiert. Die Beschichtung des Stopfens verringert die Reibung, reduziert die Injektionskräfte, verkürzt die Injektionszeit und macht es wahrscheinlicher, dass eine vollständige Dosis verabreicht werden kann. Auf diese Weise verbessert die vorliegende Erfindung die Benutzerfreundlichkeit, die Patientenerfahrung, die Patientenadhärenz und die Ergebnisse bei der Anwendung von Omalizumab. Darüber hinaus trägt die Beschichtung dazu bei, eine Kontamination zwischen dem Material des Stopfens und Omalizumab zu verhindern, wodurch die Stabilität und Reinheit von Omalizumab erhalten bleiben.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist der Stopfen mit einer B2-40 UV-gehärteten Gleitbeschichtung versehen oder mit 1000cSt Silikonöl geschmiert. Die Beschichtung des Stopfens verringert die Reibung, reduziert die Injektionskräfte und die Injektionszeit und macht es wahrscheinlicher, dass eine vollständige Dosis verabreicht werden kann. Auf diese Weise verbessert die vorliegende Erfindung die Benutzerfreundlichkeit, die Patientenerfahrung, die Patientenadhärenz und die Ergebnisse bei der Anwendung von Omalizumab. Darüber hinaus trägt die Beschichtung des Stopfen dazu bei, eine Kontamination zwischen dem Material des Stopfens und Omalizumab zu verhindern, wodurch die Stabilität und Reinheit von Omalizumab erhalten bleiben.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung hat die Spritze eine Innenbeschichtung von 0,3-1,0 mg (z. B. 0,4 ± 0,2 mg oder 0,7 ± 0,2 mg) Polydimethylsiloxan. Die Innenbeschichtung der Spritze verringert die Reibung, reduziert die Injektionskräfte, verkürzt die Injektionszeit und macht es wahrscheinlicher, dass eine vollständige Dosis verabreicht wird. Auf diese Weise verbessert die vorliegende Erfindung die Benutzerfreundlichkeit, die Patientenerfahrung, die Patientenadhärenz und die Ergebnisse bei der Anwendung von Omalizumab. Darüber hinaus trägt die Innenbeschichtung der Spritze dazu bei, die Stabilität und Reinheit von Omalizumab zu erhalten.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung hat die Nadel 3 oder 5 Abschrägungen an ihrer distalen Oberfläche. Die abgeschrägte distale Oberfläche verringert den Schmerz beim Einstechen der Nadel und verbessert so die Patientenerfahrung und damit die Patientenadhärenz und die Ergebnisse.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung beträgt die scheinbare Viskosität der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung bei einer Scherrate von 200 s^-1 24,7 ± 0,5 mPas bei 5,0 ± 0,2 °C, 15,3 ± 0,5 mPas bei 15,0 ± 0,2 °C, 11,4 ± 0,5 mPas bei 25,0 ± 0,2 °C, oder 7,2 ± 1,2 mPas bei 40,0 ± 0,2 °C.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die Spritze mit einem latexfreien Nadelschutz ausgestattet. Der latexfreie Nadelschutz verringert das Risiko einer Reaktion an der Injektionsstelle und verbessert die Patientenerfahrung und damit die Patientenadhärenz und die Behandlungsergebnisse.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung hat die Spritze einen runden Flansch an einem proximalen Ende des Reservoirs. In einigen Ausführungsformen der Erfindung hat der runde Flansch einen maximalen Durchmesser von 11 ± 0,25 mm oder 14,7 ± 0,25 mm. Der runde Flansch trägt dazu bei, dass die Spritze hohen Injektionskräften besser standhält, wodurch das Risiko eines Spritzenbruchs verringert und die Patientenerfahrung verbessert wird. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn die Spritze der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem Autoinjektor verwendet wird, der die Spritze am Flansch hält.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung, wenn X gleich 1 oder 0,5 ist, hat die Spritze eine Länge von 54,0 ± 0,5 mm und einen Innendurchmesser von 6,35 mm ± 0,05 mm.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung, wenn X gleich 1 oder 0,5 ist, hat der Stopfen, wenn er nicht in das Reservoir eingesetzt ist, eine der folgenden Eigenschaften:

a) einen maximalen Außendurchmesser von 6,67 mm bis 7,10 mm und/oder eine Länge von 7,85 ± 0,4 mm; und
b) einen maximalen Außendurchmesser von 6,70 mm ± 0,15 mm und/oder eine Länge von 7,85 ± 0,4 mm.

In einigen Ausführungsformen der Erfindung, wenn X gleich 1 oder 0,5 ist, hat der Stopfen mindestens eine umlaufende Rippe mit einem Außendurchmesser von 6,60 ± 0,15 mm. Die umlaufenden Rippen tragen dazu bei, den Kontakt zwischen dem Stopfen und der Spritze zu verringern, die Reibung zu minimieren und so die Injektionskraft und -zeit zu reduzieren. Auf diese Weise verbessert die vorliegende Erfindung die Patientenerfahrung, die Patientenadhärenz und die Ergebnisse.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung, wenn X gleich 2 ist, hat die Spritze eine Länge von 54,0 ± 0,5 mm und einen Innendurchmesser von 8,65 mm ± 0,05 mm.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung, wenn X gleich 2 ist, hat der Stopfen einen maximalen Außendurchmesser von 9,05 ± 0,15 mm und/oder eine maximale Länge von 7,70 ± 0,4 mm, wenn er nicht in das Reservoir eingesetzt ist.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung, wenn X gleich 2 ist, hat der Stopfen mindestens eine umlaufende Rippe mit einem Außendurchmesser von 9,00 ± 0,15 mm. Die Rippen tragen dazu bei, den Kontakt zwischen dem Stopfen und der Spritze zu verringern, die Reibung zu minimieren und so die Injektionskraft und -zeit zu reduzieren. Auf diese Weise verbessert die vorliegende Erfindung die Patientenerfahrung, die Patientenadhärenz und die Ergebnisse.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung gilt für eine Losbrechkraft, die so konfiguriert ist, dass sie den Stopfen der vorliegenden Erfindung von einem anfänglichen stationären Punkt auf eine Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt, einer oder mehrere der folgenden Werte:

a) etwa 2 N bis etwa 4 N nach Lagerung bei 5°C ± 3 °C für 2,5 Monate nach dem Befüllen;
b) etwa 2 N bis etwa 4 N nach Lagerung bei 5°C ± 3 °C für 6 Monate nach dem Befüllen;

In einigen Ausführungsformen der Erfindung gilt für eine Losbrechkraft, die so konfiguriert ist, dass sie den Stopfen der vorliegenden Erfindung von einem anfänglichen stationären Punkt auf eine Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt, einer oder mehrere der folgenden Werte:

a) etwa 2 N bis etwa 3,5 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C nach dem Befüllen;
b) etwa 2 N bis etwa 4,5 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 1,5 Monate nach dem Befüllen;
c) etwa 2,5 N bis etwa 5 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 2,5 Monate nach dem Befüllen; und/oder
d) etwa 2,5 N bis etwa 5,5 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 6 Monate nach dem Befüllen;

a) etwa 3 N bis etwa 4,5 N nach Lagerung bei 40°C ± 3 °C für 1,5 Monate nach dem Befüllen;
b) etwa 3 N bis etwa 5 N nach Lagerung bei 40°C ± 3 °C für 2,5 Monate nach dem Befüllen;

Die Spritzen der vorliegenden Erfindung erfordern eine geringere Losbrechkraft als die Spritzen nach dem Stand der Technik, wodurch sich Injektionskraft und -zeit verringern. Darüber hinaus sind die Losbrechkräfte der Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung weniger variabel als bei Spritzen nach dem Stand der Technik. Es hat sich gezeigt, dass die Zuverlässigkeit von Spritzen ein wichtiger Faktor zur Verringerung von Injektionsfehlern ist (Menzella et al. Selfadministration of omalizumab: why not? A literature review and expert opinion. Gutachten zur biologischen Therapie; Band 21, 2021 - Ausgabe 4, Seiten 499-507). Auf diese Weise verringert die vorliegende Erfindung das Risiko von Injektionsfehlern und verbessert die Patientenerfahrung, die Therapietreue und die Behandlungsergebnisse.
Nadelphobie beeinträchtigt die Patientenadhärenz (Baryakova et al.). Die Nadelschutzvorrichtung der vorliegenden Erfindung deckt die Nadel ab, um die Erfahrung von Patienten mit Nadelphobie und damit die Patientenadhärenz und die Ergebnisse zu verbessern. In einigen Ausführungsformen der Erfindung wird die Spritze in einer Nadelschutzvorrichtung bereitgestellt, die eine Nadelhülse und einen Kolben umfasst; wobei
eine manuelle Kraft auf den Kolben ausgeübt werden kann, um die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung auszustoßen und die Nadelhülse zu entriegeln, so dass die Nadelhülse die Nadel nach der Injektion abdecken kann.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung wird die Spritze nach einem Verfahren hergestellt, umfassend:

ein aseptisches Befüllen des Reservoirs mit der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung; und Verschließen des Reservoirs mit dem Stopfen.

In einigen Ausführungsformen der Erfindung wird das aseptische Befüllen mit einer Peristaltikpumpe oder einer Kolbenpumpe aus rostfreiem Stahl durchgeführt.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung werden das Reservoir und die Nadel vor dem aseptischen Befüllen durch eine Ethylenoxid-Gasbehandlung, Elektronenstrahl (E-Beam) und/oder Dampfsterilisation im Autoklaven sterilisiert.
Die vorliegenden Ansprüche beziehen sich zwar auf ein Behandlungsverfahren, bei dem die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung mit einer Spritze subkutan verabreicht wird, die Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung können aber selbstverständlich auch allein oder in Kombination mit einem Autoinjektor bereitgestellt werden und die vorliegende Erfindung kann auch neue Omalizumab-Dosierungsschemata unter Verwendung der Spritze gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen. Dementsprechend werden nachfolgend zusätzliche, die Spritze gemäß der vorliegenden Erfindung betreffende Merkmale dargelegt.
Die Erfindung wurde im Zusammenhang mit der Behandlung von allergischem Asthma, Nahrungsmittelallergien, chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, chronischer spontaner Urtikaria, Nasenpolypen, mittelschwerem bis schwerem persistierendem Asthma bei Patienten mit positivem Hauttest oder In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden nur unzureichend kontrolliert sind, beschrieben. Insbesondere kann sie für eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen eingesetzt werden:

• Mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit einem positiven Hauttest oder einer In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden nur unzureichend kontrolliert werden können;
• Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit unzureichendem Ansprechen auf nasale Kortikosteroide, als zusätzliche Erhaltungstherapie;
• IgE-vermittelte Nahrungsmittelallergie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr zur Verringerung allergischer Reaktionen (Typ I), einschließlich Anaphylaxie, die bei versehentlichem Kontakt mit einem oder mehreren Nahrungsmitteln auftreten können (und in Verbindung mit der Vermeidung von Nahrungsmittelallergenen verwendet werden können); und/oder
• chronische spontane Urtikaria (CSU) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die trotz Behandlung mit H1-Antihistaminika symptomatisch bleiben.

DIE ZEICHNUNGEN

1 ist eine schematische Darstellung einer Spritze zur subkutanen Verabreichung nach dem Stand der Technik.
2 zeigt die Dosierungsschemata, die derzeit für die Verabreichung der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung verwendet werden.
3 ist eine schematische Darstellung einer Spritze zur subkutanen Verabreichung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
4 ist eine schematische Darstellung einer Spritze zur subkutanen Verabreichung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
5 ist eine schematische Darstellung einer Spritze zur subkutanen Verabreichung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
6 ist eine schematische Darstellung einer Spritze zur subkutanen Verabreichung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
7 zeigt die experimentellen Ergebnisse der Injektionszeit in Abhängigkeit von der konstanten Kraft für die Spritze nach dem Stand der Technik und die Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung.
8 zeigt die experimentellen Ergebnisse der Losbrechkraft in Abhängigkeit von der Lagerungsdauer und -temperatur für die Spritze nach dem Stand der Technik und die Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung.
9 zeigt den prozentualen Anteil der Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie, für die Spritze nach dem Stand der Technik und die Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung.
10 zeigt den prozentualen Anteil der Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie, für die Spritze nach dem Stand der Technik und die Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung.
11 zeigt den Anteil des zweiten HIC-Peaks für die Spritze nach dem Stand der Technik und die Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung.
12 zeigt den Anteil des dritten HIC-Peaks für die Spritze nach dem Stand der Technik und die Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung.
13 zeigt den Polysorbat 20 (PS20)-Gehalt der Spritze nach dem Stand der Technik und der Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung.
14A und 14B zeigen schematische Darstellungen einer vorbefüllten Spritze mit einer Nadelschutzvorrichtung
15 ist eine schematische Darstellung einer vorbefüllten Spritze in einem Autoinjektor.
16 zeigt die gemessene Zeit, die benötigt wird, um die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung aus dem Reservoir und durch die Nadel auszustoßen, wenn ein Autoinjektor in Kombination mit erfindungsgemäßen Spritzen verwendet wird.
17 zeigt neue Dosierungsschemata der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
EINFÜHRUNG
Die vorliegende Erfindung bietet neue Anwendungsmöglichkeiten für Omalizumab, neue Spritzen und neue Verabreichungsschemata, die die Benutzerfreundlichkeit, die Patientenerfahrung, die Therapietreue und die Behandlungsergebnisse mit Omalizumab verbessern. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung neue Anwendungen von Omalizumab, neue Spritzen und neue Verabreichungsschemata zur Verfügung, die die Anzahl der pro Behandlung erforderlichen Einzelinjektionen verringern, die Zeit und die Injektionskräfte, die zur subkutanen Verabreichung der Omalizumab-Formulierung erforderlich sind, reduzieren und das Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle verringern.
Im Folgenden werden die vorliegende Erfindung und ihre Vorteile und Verbesserungen gegenüber den derzeitigen Anwendungen von Omalizumab, den gängigen Spritzen und den gängigen Verabreichungsschemata ausführlich beschrieben. Die ausführliche Beschreibung der vorliegenden Erfindung ist wie folgt aufgebaut. Zunächst wird die derzeit für die subkutane Verabreichung von Omalizumab verwendete Spritze unter Bezugnahme auf 1 beschrieben. Außerdem wird das Verfahren zur Herstellung der Spritze aus 1 beschrieben. Zweitens werden sieben Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Spritzen sowie deren Herstellungsverfahren unter Bezugnahme auf 3 bis 6 beschrieben. Drittens werden Versuchsergebnisse von Tests unter Bezugnahme auf 7 bis 13 beschrieben, die mit den Spritzen nach dem Stand der Technik und fünf Ausführungsformen der Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden.
Wie im Folgenden näher erläutert wird, zeigen die Versuchsergebnisse der Tests, die an der Spritze nach dem Stand der Technik und an fünf Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Spritze durchgeführt wurden, die folgenden Punkte:

i) Die Spritzen der vorliegenden Erfindung stoßen Omalizumab in kürzerer Zeit aus als Spritzen nach dem Stand der Technik, wenn Kräfte auf den Stopfen ausgeübt werden (siehe 7 und die zugehörige Beschreibung).
ii) Mehrere Merkmale der Spritzen der vorliegenden Erfindung tragen zu der in Punkt (i) genannten verkürzten Injektionszeit bei, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Nadelstärke, Minimuminnendurchmesser der Nadel, Beschichtung des Stopfens, Anzahl der Abschrägungen an der distalen Oberfläche der Nadel, Spritzenflansch, maximaler Innendurchmesser des Stopfens und Durchmesser der äußeren Rippe des Stopfens (siehe 7 und die zugehörige Beschreibung).
iii) Die Spritzen der vorliegenden Erfindung erfordern eine geringere Losbrechkraft als die Spritzen nach dem Stand der Technik (siehe 8 und die zugehörige Beschreibung).
iv) Die Spritzen der vorliegenden Erfindung bewahren die Reinheit und Stabilität von Omalizumab und verbessern somit die Bioverfügbarkeit von Omalizumab (siehe 9 bis 13 und die zugehörige Beschreibung).

Im Ergebnis zeigen die Versuchsergebnisse, dass die Erfinder Spritzen zur Verfügung gestellt haben, die die Zeit und Injektionskräfte, die für die subkutane Verabreichung der Omalizumab-Formulierung erforderlich sind, reduzieren und das Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle verringern.
Insbesondere wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einem oder mehreren der folgenden Erkrankungen bereitgestellt: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder einer In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung von X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst, wobei X gleich 2, 1 oder 0,5 ist und wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze verabreicht werden, wobei die Spritze umfasst:

ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweisen; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
- einen Stopfen, und
- eine Nadel; und wobei
- wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird, wobei eine der folgenden Optionen erfüllt ist, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird,
  1. a) wenn X gleich 2 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 16 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird;
  2. b) wenn X gleich 1 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 5 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird; und
  3. c) wenn X gleich 0,5 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 4 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird.

Wie in Punkt (ii) oben angedeutet, tragen mehrere Merkmale der Spritzen der vorliegenden Erfindung zu der reduzierten Injektionszeit bei, die in dem einen Aspekt der Erfindung erreicht wird. Wie jedoch in den 7 und 8 und der dazugehörigen Beschreibung gezeigt, ist eine Nadelstärke von 27 besonders vorteilhaft, um die reduzierte Injektionszeit zu erreichen. Daher stellt die vorliegende Erfindung gemäß einem Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen bereit: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder einer In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung von 2 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst, wobei die Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze verabreicht wird, wobei die Spritze umfasst:

ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweisen; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
- einen Stopfen, und
- eine Nadel mit einer Stärke von 27; und
- wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird.

Wie in den 7 und 8 gezeigt wird, ist zur Verabreichung von 0,5 oder 1 ml Omalizumab die in Bezug auf 5 beschriebene Spritze der vorliegenden Erfindung die Spritze, die Omalizumab am schnellsten verabreicht. Dementsprechend ist eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung eine Spritze gemäß dem ersten oder zweiten der oben genannten Aspekte, wobei eines oder mehrere der folgenden Merkmale vorgesehen sind.

a) Die Spritze ist so konfiguriert, dass sie 1 ml 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt: 4,64 ± 0,22 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird, 2,54 ± 0,11 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird, und 1,39 ± 0,04 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
b) Die Spritze hat eine Innenbeschichtung aus 0,4 ± 0,2 mg Polydimethylsiloxan (PDMS).
c) Die Spritze hat eine Nadel der Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser ID_N von 0,277 mm.
d) Wenn er nicht in das Spritzenreservoir eingeführt ist, hat der Stopfen einen maximalen Außendurchmesser Ds von 6,70 ± 0,15 mm und eine Länge L_S von 7,85 ± 0,4 mm.
e) Der Stopfen hat eine konisch geformte distale Oberfläche und mindestens eine umlaufende Rippe mit dem Außendurchmesser R_S von 6,60 ± 0,15 mm.
f) Der Stopfen besteht aus Brombutyl-Elastomer und ist mit einer Barrierefolie aus Ethylentetrafluorethylen (ETFE) laminiert.
g) Der Stopfen ist mit einer UV-gehärteten B2-40-Schmierschicht versehen.

Da die Spritzen der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu den Spritzen nach dem Stand der Technik eine kürzere Injektionszeit und eine geringere Losbrechkraft aufweisen und gleichzeitig eine vergleichbare Reinheit, Stabilität und Bioverfügbarkeit von Omalizumab beibehalten, können die erfindungsgemäßen Spritzen zur Verabreichung größerer Omalizumab-Mengen verwendet werden als die Spritzen nach dem Stand der Technik, d.h. größer als 0,5 ml oder 1 ml 150 mg/ml Omalizumab.
DIE IN DER AUSFÜHRLICHEN BESCHREIBUNG VERWENDETE TERMINOLOGIE
Der Begriff „distal“ bezieht sich auf eine Stelle, die relativ näher an der Injektionsstelle liegt, und der Begriff „proximal“ bezieht sich auf eine Stelle, die relativ weiter von der Injektionsstelle entfernt ist. Der Begriff „etwa“ in Bezug auf einen numerischen Wert x ist optional und bedeutet x ± 5 %.
Füllvolumen
Es ist notwendig, Spritzen zu befüllen, um die in der Spritze verbliebenen Rückstände zu berücksichtigen und sicherzustellen, dass die empfohlene Dosis aus der Spritze ausgestoßen wird. Wenn in dieser Gebrauchsmusterschrift also von einem Befüllen der Spritzen mit 0,5 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung die Rede ist, ist dies entsprechend als 0,520 ml ± 5 % zu verstehen. Wird die Füllung der Spritzen mit 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung angegeben, so ist dies zu verstehen als 1,020 ml ± 2,5 %. Wenn in dieser Schrift von einem Befüllen der Spritzen mit 2 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung die Rede ist, so ist dies zu verstehen als 2,040 ml ± 2,75 %.
Extrahierbares Volumen
Wenn eine 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung aus einer Spritze ausgestoßen wird, bleibt ein gewisser Rückstand zurück. Wenn in dieser Gebrauchsmusterschrift von Spritzen die Rede ist, die 0,5 ml ausstoßen, so ist dies als 0,5 ml ± 5 % zu verstehen. Wenn von Spritzen die Rede ist, die 1 ml ausstoßen, so ist dies als 1 ml ± 5 % zu verstehen. Wird bei Spritzen von einem Ausstoß von 2 ml gesprochen, so ist dies als 2 ml ± 5 % zu verstehen.
Omalizumab-Formulierung
Behältnisse mit einem nominalen Inhalt von weniger als 100 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung (150 mg/ml Antikörper mit 42,1 mg/ml L-Argininhydrochlorid, 1,37 mg/ml L-Histidin, 2,34 mg/ml L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, 0,4 mg/ml Polysorbat 20 als wässrige Lösung (in sterilem Wasser für Injektionszwecke (USP)) haben 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser ≥ 25µm. Die Anzahl der Partikel mit einem Durchmesser ≥ 10µm und/oder 25µm kann durch einen Lichtverschmutzungspartikelzählungstest oder einen mikroskopischen Partikelzählungstest gemäß der United States Pharmacopeia, Kapitel 788, ermittelt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Omalizumab-Formulierungen können einen Histidin-Puffer, Argininhydrochlorid und ein Polysorbat (z. B. Polysorbat 20) enthalten. Sie können einen pH-Wert im Bereich von 5,5 - 6,5 aufweisen. Eine geeignete Formulierung für 150 mg/ml Omalizumab enthält 42,1 mg/ml Argininhydrochlorid, 1,37 mg/ml Histidin, 2,34 mg/ml Histidinhydrochlorid-Monohydrat und 0,4 mg/ml Polysorbat 20.
DERZEITIGE ANWENDUNG VON OMALIZUMAB
Derzeitige Spritze (auch als Spritze nach dem Stand der Technik bezeichnet)
1 zeigt eine schematische Darstellung einer Spritze 1, die derzeit zur Bereitstellung einer 150 mg/ml Omalizumab (XOLAIR®)-Lösung verwendet wird. Die Spritze hat eine Länge des Reservoirs 2 I_R von 54 ± 0,5 mm und einen Innendurchmesser d_R von 6,35 ± 0,1 mm und ist mit 0,5 ml oder 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab- (XOLAIR®) Lösung befüllt. Die Länge I_R der Spritze ist die maximale Innenlänge des Spritzenreservoirs. Die Spritze besteht aus Borosilikatglas, und die Innenfläche der Spritze ist mit einer Innenbeschichtung aus ≤ 1,0 mg Polydimethylsiloxan (PDMS) mit einer kinematischen Viskosität von etwa 1000 cSt versehen. Die Nadel 3 hat eine Länge I_N von 12,7 ± 0,2 mm, die sich aus der Spritze heraus erstreckt, eine Stärke G_N von 26, die einen Mindestinnendurchmesser ID_N von 0,232 mm definiert (Einschub 3' zeigt eine Nahaufnahme des Innendurchmessers ID_N) und 3 Abschrägungen auf ihrer distalen Oberfläche. Die Nadel 3 hat eine Innenbeschichtung aus Polydimethylsiloxan (PDMS) mit einer kinematischen Viskosität von etwa 12500 cSt. Die Nadel 3 ist fest, d. h. sie wird in die Spritze eingeführt und mit Klebstoff fixiert; die Länge des Flüssigkeitswegs I_P zwischen dem distalen Ende des Reservoirs und dem proximalen Ende des aus der Spritze herausragenden Teils der Nadel 3 beträgt etwa 8 mm. Am proximalen Ende des Reservoirs befindet sich ein Flansch 4 in Form eines geschnittenen Flansches.
Die Spritze umfasst auch einen Stopfen 5, der, wenn er nicht in das Spritzenreservoir 2 eingesetzt ist, einen maximalen Außendurchmesser Ds von 6,67 mm bis 7,10 mm und eine Länge Ls von 7,85 ± 0,4 mm aufweist. Der Stopfen hat eine konisch geformte distale Oberfläche 5a und mindestens drei umlaufende Rippen 5b mit einem Außendurchmesser R_S von 6,60 ± 0,1 mm. Eine Nahaufnahme des Stopfens ist mit der Bezeichnung 5' eingeblendet. Der Stopfen besteht aus Brombutyl-Elastomer und ist auf der produktberührenden Seite mit einem Fluorharz versehen. Der Stopfen ist mit DC360 Medical Fluid 1000cSt Silikonöl geschmiert.
Vor dem Gebrauch wird die Nadel von einem Gummi-Nadelschutz (nicht abgebildet) umschlossen, um die Sterilität der Nadel zu gewährleisten. Der Gummi-Nadelschutz besteht aus StyrolButadien-Kautschuk, hergestellt mit Epoxypyren, das aus Naturkautschuklatex gewonnen wird. Der Gummi-Nadelschutz wird von einer äußeren starren Polypropylenkappe umschlossen.
Bei der Spritze 1 handelt es sich um eine vorfüllbare BD Hypak™ 1 ml-Glasspritze mit fester Nadel, die mit einem BD (West) 4023/50 FluroTec® Stopfen 5 versehen ist. Die BD Hypak™ 1 ml vorfüllbare Glasspritze mit fester Nadel wird von Becton Dickinson hergestellt. Die Elastomer-Formulierung des Brombutyl-Elastomers ist 4023/50 und das Fluorharz ist eine FluroTec®-Beschichtung. Der Stopfen 5 wird von West Pharmaceutical Services hergestellt und von Becton Dickinson geliefert. Der Gummi-Nadelschutz ist eine FM27/0-Gummikomponente und wird von einer äußeren starren Polypropylenkappe umschlossen; der Gummi-Nadelschutz wird von der Aptar Group hergestellt.
Verfahren zur Herstellung der Spritze nach dem Stand der Technik
Das Verfahren zur Herstellung der in 1 dargestellten und beschriebenen Spritze nach dem Stand der Technik wird im Folgenden beschrieben.
Der erste Schritt ist das Auftauen und Homogenisieren des 15%-igen gefrorenen vorformuliertem Wirkstoffs Omalizumab. Das Auftauen kann durch die Zirkulation einer Wärmeträgerflüssigkeit durch einen ummantelten Behälter erfolgen, der den 15%-igen Wirkstoff Omalizumab enthält. Die Homogenisierung kann durch Rückführung des aufgetauten 15%-igen Wirkstoffes Omalizumab durch eine Rezirkulationsschleife des ummantelten Behälters erreicht werden.
Der zweite Schritt ist das Filtern und Mischen des 15%-igen Wirkstoffs Omalizumab. Die Filtration kann erfolgen, indem der 15%-ige Wirkstoff Omalizumab durch einen Membranfilter aus Polyvinylidenfluorid mit einer Filterfeinheit von 0,2µm geleitet wird. Das Mischen kann mit einem magnetisch gekoppelten Rührer in einem ummantelten Vorratsbehälter erfolgen, der den 15%- igen Wirkstoff Omalizumab enthält. Optional kann der 15%-ige Wirkstoff Omalizumab während dieses zweiten Schritts gepoolt und wieder eingefroren werden.
Der dritte Schritt ist die Inline-Sterilfiltration des 15%-igen Wirkstoffs Omalizumab. Die Inline-Filtration kann erreicht werden, indem der 15%-ige Wirkstoff Omalizumab durch einen 0,2 µm großen Membranfilter aus Polyvinylidenfluorid geleitet wird.
Der vierte Schritt ist das aseptische Befüllen eines Reservoirs 2 mit einer festen Nadel 3, wie in 1 gezeigt und beschrieben. Das Reservoir 2 wird mit einer Kolbenpumpe aus rostfreiem Stahl mit 1 ml oder 0,5 ml Omalizumab-Formulierung befüllt. Die Dosiergenauigkeit kann offline durch Bestimmung des extrahierbaren Volumens überwacht werden. Vor dem aseptischen Abfüllen werden die folgenden Verfahrensschritte durchgeführt:

a) Das Reservoir 2 und die feste Nadel 3 werden mit Wasser für Injektionszwecke (WFI) gewaschen, und die Innenbeschichtung von ≤ 1,0 mg Polydimethylsiloxan (PDMS) mit einer kinematischen Viskosität von etwa 1000 cSt wird mit einer Tauchdüse auf den Reservoirkörper gesprüht;
b) der Gummi-Nadelschutz und die äußere starre Polypropylenkappe werden mit dem Behälter 2 und der festen Nadel 3 so zusammengefügt, dass sie die feste Nadel 3 umschließen; und
c) das zusammengesetzte Reservoir 2, die feste Nadel 3, der Nadelschutz aus Gummi und die äußere starre Polypropylenkappe werden im Autoklaven dampfsterilisiert.

Der fünfte Schritt ist das Verschließen der Spritze, d. h. das Einsetzen des Stopfens 5 in das Reservoir 2. Der Stopfen 5 kann mit Hilfe der Rohrtechnik platziert und in die entsprechende Position im Reservoir 2 gebracht werden. Vor dem Verschließen der Spritze wird der Stopfen 5 im Autoklaven dampfsterilisiert.
Aktuelle Dosierungsschemata von Omalizumab
2 zeigt die Dosierungsschemata, die derzeit für die Verabreichung der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung verwendet werden. Die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung wird in Dosen von 75 mg bis 600 mg durch subkutane Injektion alle 2 oder 4 Wochen verabreicht. Die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung wird derzeit in Spritzen mit 0,5 ml oder 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung angeboten. Wie in 2 dargestellt, muss daher, wenn ein Patient eine Dosis von 225 mg Omalizumab benötigt, die Dosis mit einer Spritze mit 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung und einer Spritze mit 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung verabreicht werden. Wenn ein Patient eine Dosis von 300 mg Omalizumab benötigt, muss die Dosis mit zwei Spritzen verabreicht werden, die jeweils 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung enthalten. Benötigt ein Patient eine Dosis von 375 mg Omalizumab, muss die Dosis mit drei Spritzen verabreicht werden - zwei Spritzen mit je 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung und eine Spritze mit 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung. Benötigt ein Patient eine Dosis von 450 mg Omalizumab benötigt, muss die Dosis mit drei Spritzen verabreicht werden, die jeweils 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung enthalten. Benötigt ein Patient eine Dosis von 525 mg Omalizumab, muss die Dosis mit drei Spritzen verabreicht werden - zwei Spritzen mit je 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung und eine Spritze mit 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung. Benötigt ein Patient eine Dosis von 600 mg Omalizumab benötigt, muss die Dosis mit vier Spritzen verabreicht werden, die jeweils 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung enthalten.
Schwierigkeiten bei der derzeitigen Anwendung von Omalizumab
Die Schwierigkeiten bei der derzeitigen Anwendung von Omalizumab wurden oben ausführlich dargelegt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Spritze 1, die derzeit für die Bereitstellung der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung verwendet wird, für die Verwendung von Volumina von mehr als 1 ml ungeeignet ist. Aufgrund der hohen Viskosität der 150 mg/ml Omalizumab-Lösung sind hohe Injektionskräfte erforderlich, um mehr als 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in einer für den Patienten akzeptablen Injektionszeit zu injizieren. Infolgedessen kann es für die Patienten schwierig sein, die erforderlichen Injektionskräfte aufzubringen, so dass es ihnen nicht gelingt, den Stopfen 5 in der Spritze 1 in seine Endposition zu drücken und eine vollständige Dosis zu verabreichen. Auch wenn die Spritze 1 zur Verabreichung von 0,5 ml oder 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung verwendet wird, wäre es von Vorteil, die erforderlichen Injektionskräfte und -zeiten sowie das Risiko einer Reaktion an der Injektionsstelle zu verringern.
NEUE ANWENDUNG VON OMALIZUMAB
3 bis 6 zeigen Spritzen, die Teil der Erfindung sind.
Erste und zweite Ausführungsform der Erfindung:
3 zeigt eine Spritze 11 gemäß der Erfindung. Die Spritze hat ein Reservoir 12 mit einer Länge I_R von 54,0 ± 0,5 mm und einem Innendurchmesser d_R von 6,35 mm ± 0,05 mm, das mit 0,5 ml (in einer ersten Ausführungsform) oder 1 ml (in einer zweiten Ausführungsform) der 150 mg/ml Omalizumab- (XOLAIRO) Lösung befüllt ist. Die Spritze 11 besteht aus Borosilikatglas, und die Innenseite der Spritze ist mit 0,4 ± 0,2 mg Polydimethylsiloxan (PDMS) beschichtet. Die Spritze hat einen runden Flansch 14 mit einem maximalen Durchmesser von 11 ± 0,25 mm. Die Spritze umfasst eine feste Nadel 13 mit einer Länge I_N von 12,7 mm, die sich außerhalb der Spritze erstreckt, und einer Stärke 27, die einen Mindestinnendurchmesser ID_N von 0,277 mm definiert (eine Nahaufnahme des Innendurchmessers ID_N, ist mit der Bezeichnung 13' eingeblendet). Die Nadel 13 ist fest, d.h. sie wird in die Spritze eingeführt und mit Klebstoff befestigt; die Länge des Flüssigkeitswegs I_P zwischen dem distalen Ende des Reservoirs und dem proximalen Ende des aus der Spritze herausragenden Teils der Nadel 13 beträgt etwa 8 mm. Die Nadel hat 5 Abschrägungen an ihrer distalen Oberfläche. Vor der Verwendung wird die Nadel 13 von einem Elastomer-Nadelschutz umschlossen, um die Sterilität der Nadel zu gewährleisten (nicht dargestellt). Der elastomere Nadelschutz kann eine äußere starre Polypropylenkappe umfassen. Der Nadelschutz ist latexfrei.
Die Spritze umfasst auch einen Stopfen 15, der, wenn er nicht in das Spritzenreservoir 12 eingesetzt ist, einen maximalen Außendurchmesser Ds von 6,67 mm bis 7,10 mm und eine Länge L_S von 7,85 ± 0,4 mm aufweist. Der Stopfen hat eine konisch geformte distale Oberfläche 15a und mindestens eine umlaufende Rippe 15b mit einem Außendurchmesser von 6,60 ± 0,1 mm. Eine Nahaufnahme des Stopfens ist eingeblendet und mit 15' gekennzeichnet. Der Stopfen besteht aus Brombutyl-Elastomer und ist auf der produktberührenden Seite mit einem Fluorharz versehen. Der Stopfen ist mit DC360 Medical Fluid 1000cSt Silikonöl geschmiert.
Bei der Spritze 11 handelt es sich um eine BD Neopak™ 1 ml lange vorfüllbare Glasspritze mit fester Nadel, die mit einem BD (West) 4023/50 FluroTec® Stopfen 15 versehen ist. Die BD Neopak™ 1 ml lange, vorfüllbare Glasspritze mit fester Nadel wird von Becton Dickinson hergestellt. Die Elastomer-Formulierung des Brombutyl-Elastomers ist 4023/50 und das Fluorharz ist eine FluroTec®-Beschichtung. Der Stopfen 15 wird von West Pharmaceutical Services hergestellt und von Becton Dickinson geliefert.
Dritte und vierte Ausführungsform der Erfindung:
4 zeigt eine Spritze 21 gemäß der Erfindung. Die Spritze 21 hat ein Reservoir 22 mit einer Länge I_R von 54 ± 0,5 mm und einem Innendurchmesser d_R von 6,35 mm ± 0,05 mm, das mit 0,5 ml (in einer dritten Ausführungsform) oder 1 ml (in einer vierten Ausführungsform) der 150 mg/ml Omalizumab- (XOLAIRO) Lösung gefüllt ist. Die Spritze besteht aus Borosilikatglas und die Innenfläche der Spritze ist mit Silikonöl beschichtet. Die Spritze hat einen runden Flansch 24 mit einem maximalen Durchmesser von 11 ± 0,25 mm. Die Spritze umfasst eine Nadel mit einer Länge I_N von 12,7 mm, die sich außerhalb der Spritze erstreckt und eine Stärke 27 aufweist, die einen Mindestinnendurchmesser ID_N von 0,191 mm definiert (eine Nahaufnahme des Innendurchmessers ID_N, ist mit der Bezeichnung 23' eingeblendet). Die Nadel 23 ist fest, d. h. sie wird in die Spritze eingeführt und mit Klebstoff fixiert; die Länge des Flüssigkeitswegs I_P zwischen dem distalen Ende des Reservoirs und dem proximalen Ende des aus der Spritze herausragenden Teils der Nadel 23 beträgt etwa 8 mm. Vor dem Gebrauch wird die Nadel 23 von einem Elastomer-Nadelschutz umschlossen, um die Sterilität der Nadel zu gewährleisten (nicht dargestellt). Der elastomere Nadelschutz kann eine äußere starre Polypropylenkappe umfassen. Der Nadelschutz ist latexfrei.
Die Spritze umfasst auch einen Stopfen 25, der, wenn er nicht in das Spritzenreservoir 22 eingesetzt ist, einen maximalen Außendurchmesser Ds von 6,70 ± 0,15 und eine Länge Ls von 7,85 ± 0,4 mm aufweist. Der Stopfen hat eine konisch geformte distale Oberfläche 25a und mindestens eine umlaufende Rippe 25b mit einem Außendurchmesser Rs von 6,60 ± 0,15 mm. Eine Nahaufnahme des Stopfens ist eingeblendet und mit 25' gekennzeichnet. f) Der Stopfen besteht aus Brombutyl-Elastomer und ist mit einer Barrierefolie aus Ethylentetrafluorethylen (ETFE) laminiert. Der Stopfen ist mit einer UV-gehärteten B2-40-Schmierbeschichtung versehen; dabei handelt es sich um eine Beschichtung, bei der PDMS auf den Stopfen aufgesprüht, erhitzt und mit UV-Licht auf der Oberfläche des Stopfens ausgehärtet wird.
Bei der Spritze 21 handelt es sich um eine vorfüllbare Nexa^® 1 ml-Glasspritze mit fester Nadel, die mit einem Stopfen 25 versehen ist, bei dem es sich um einen West NovaPure 1ml® Langstopfen handelt. Die vorfüllbare Nexa^® 1 ml-Glasspritze mit fester Nadel wird von Ompi, einer Marke der Stevanato-Gruppe, hergestellt. Die Elastomer-Formulierung des Brombutyl-Elastomers ist 4023/50 und die Laminierung durch eine aus Ethylentetrafluorethylen (ETFE) bestehende Barrierefolie ist eine FluroTec® Beschichtung. Der Stopfen 25 wird von West Pharmaceutical Services hergestellt und geliefert.
Fünfte und sechste Ausführungsform der Erfindung
5 zeigt eine Spritze 31 gemäß der Erfindung. Die Spritze hat ein Reservoir 32 mit einer Länge I_R von 54,0 ± 0,5 mm und einem Innendurchmesser d_R von 6,35 mm ± 0,05 mm, das mit 0,5 ml (in einer fünften Ausführungsform) oder 1 ml (in einer sechsten Ausführungsform) der 150 mg/ml Omalizumab- (XOLAIRO) Lösung befüllt ist. Die Spritze 31 besteht aus Borosilikatglas, und die Innenseite der Spritze ist mit 0,4 ± 0,2 mg Polydimethylsiloxan (PDMS) beschichtet. Die Spritze hat einen runden Flansch 34 mit einem maximalen Durchmesser von 11 ± 0,25 mm. Die Spritze umfasst eine Nadel 33 mit einer Länge I_N von 12,7 mm, die sich außerhalb der Spritze erstreckt, und einer Stärke 27, die einen Mindestinnendurchmesser ID_N von 0,277 mm definiert (die Einblendung 33' zeigt eine Nahaufnahme des Innendurchmessers ID_N). Die Nadel 33 ist fest, d. h. sie wird in die Spritze eingeführt und mit Klebstoff befestigt; die Länge des Flüssigkeitswegs I_P zwischen dem distalen Ende des Reservoirs und dem proximalen Ende des aus der Spritze herausragenden Teils der Nadel 33 beträgt etwa 8 mm. Die Nadel hat 5 Abschrägungen an ihrer distalen Oberfläche. Vor der Verwendung wird die Nadel 33 von einem Elastomer-Nadelschutz umschlossen, um die Sterilität der Nadel zu gewährleisten (nicht dargestellt). Der elastomere Nadelschutz kann eine äußere starre Polypropylenkappe umfassen. Der Nadelschutz ist latexfrei.
Die Spritze umfasst auch einen Stopfen 35, der, wenn er nicht in das Spritzenreservoir 32 eingesetzt ist, einen maximalen Außendurchmesser Ds von 6,70 ± 0,15 mm und eine Länge L_S von 7,85 ± 0,4 mm aufweist. Der Stopfen hat eine konisch geformte distale Oberfläche 35a und mindestens eine umlaufende Rippe 35b mit einem Außendurchmesser Rs von 6,60 ± 0,15 mm Eine Nahaufnahme des Stopfens ist eingeblendet und mit 35' gekennzeichnet. f) Der Stopfen besteht aus Brombutyl-Elastomer und ist mit einer Barrierefolie aus Ethylentetrafluorethylen (ETFE) laminiert. Der Stopfen ist mit einer UV-gehärteten B2-40-Schmierbeschichtung versehen; dabei handelt es sich um eine Beschichtung, bei der PDMS auf den Stopfen aufgesprüht, erhitzt und mit UV-Licht auf der Oberfläche des Stopfens ausgehärtet wird.
Bei der Spritze 31 handelt es sich um eine BD Neopak™ 1 ml lange vorfüllbare Glasspritze mit fester Nadel, die mit einem West NovaPure 1ml^® Langstopfen 35 versehen ist. Die BD Neopak™ 1 ml lange, vorfüllbare Glasspritze mit fester Nadel wird von Becton Dickinson hergestellt. Die Elastomer-Formulierung des Brombutyl-Elastomers ist 4023/50 und die Laminierung durch eine aus Ethylentetrafluorethylen (ETFE) bestehende Barrierefolie ist eine FluroTec® Beschichtung. Der Stopfen 35 wird von West Pharmaceutical Services hergestellt und geliefert.
Siebte Ausführungsform der Erfindung:
6 zeigt eine Spritze 41 gemäß einer siebten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die Spritze hat ein Reservoir 42 mit einer Länge I_R von 54,5 ± 0,4 mm und einem Innendurchmesser d_R von 8,65 mm ± 0,1 mm, das mit 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab- (XOLAIR®) Lösung befüllt ist. Die Spritze besteht aus Borosilikatglas, und die Innenseite der Spritze ist mit 0,7 ± 0,2 mg Polydimethylsiloxan (PDMS) beschichtet. Die Spritze hat einen runden Flansch 44 mit einem maximalen Durchmesser von 14,7 ± 0,25 mm. Die Spritze umfasst eine Nadel mit einer Länge I_N von 12,7 mm, die sich außerhalb der Spritze erstreckt, und einer Stärke 27, die einen Mindestinnendurchmesser ID_N von 0,277 mm definiert (die Einblendung 43' zeigt eine Nahaufnahme des Innendurchmessers ID_N). Die Nadel 43 ist fest, d. h. sie wird in die Spritze eingeführt und mit Klebstoff befestigt; die Länge des Flüssigkeitswegs I_P zwischen dem distalen Ende des Reservoirs und dem proximalen Ende des aus der Spritze herausragenden Teils der Nadel 43 beträgt etwa 8 mm. Die Nadel hat 5 Abschrägungen an ihrer distalen Oberfläche. Vor der Verwendung wird die Nadel 43 von einem Nadelschutz aus einem thermoplastischen Elastomer umschlossen, um die Sterilität der Nadel zu gewährleisten. Der Nadelschutz kann eine äußere starre Polypropylenkappe umfassen. Der Nadelschutz ist latexfrei.
Die Spritze umfasst auch einen Stopfen 45, der, wenn er nicht in die Spritze eingesetzt ist, einen maximalen Außendurchmesser D_S von 9,05 ± 0,15 mm und eine Länge Ls von 7,70 ± 0,4 mm aufweist. Der Stopfen hat eine konisch geformte distale Oberfläche 45a und umfasst mindestens eine umlaufende Rippe 45b mit einem Außendurchmesser R_S 9,00 ± 0,15 mm. Eine Nahaufnahme des Stopfens ist eingeblendet und mit 45' gekennzeichnet. Der Stopfen besteht aus Brombutyl-Elastomer und ist mit einer Barrierefolie aus Ethylentetrafluorethylen laminiert. Der Stopfen ist mit einer UV-gehärteten B2-40-Schmierbeschichtung versehen; dabei handelt es sich um eine Beschichtung, bei der PDMS auf den Stopfen aufgesprüht, erhitzt und mit UV-Licht auf der Oberfläche des Stopfens ausgehärtet wird.
Bei der Spritze 41 handelt es sich um eine vorfüllbare BD Neopak™ 2,25-ml-Glasspritze mit fester Nadel, die mit einem West NovaPure^® 1-3 ml Stopfen 45 versehen ist. Die BD Neopak™ 2,25 ml vorfüllbare Glasspritze mit fester Nadel wird von Becton Dickinson hergestellt. Die Elastomer-Formulierung des Brombutyl-Elastomers ist 4023/50 und die Laminierung durch eine aus Ethylentetrafluorethylen (ETFE) bestehende Barrierefolie ist eine FluroTec® Beschichtung. Der Stopfen 45 wird von West Pharmaceutical Services hergestellt und geliefert.
Erfindungsgemäß kann jede der Spritzen der 3 bis 6 zur subkutanen Verabreichung von 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung verwendet werden.
Verfahren zur Herstellung der Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung
Im Folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Spritzen beschrieben.
Der erste Schritt ist das Auftauen und Homogenisieren des 15%-igen gefrorenen vorformuliertem Wirkstoffs Omalizumab. Das Auftauen kann durch die Zirkulation einer Wärmeträgerflüssigkeit durch einen ummantelten Behälter erfolgen, der den 15%-igen Wirkstoff Omalizumab enthält. Die Homogenisierung kann durch Rückführung des aufgetauten 15%-igen Wirkstoffes Omalizumab durch eine Rezirkulationsschleife des ummantelten Behälters erreicht werden.
Der zweite Schritt ist das Filtern und Mischen des 15%-igen Wirkstoffs Omalizumab. Die Filtration kann erfolgen, indem der 15%-ige Wirkstoff Omalizumab durch einen Membranfilter aus Polyvinylidenfluorid mit einer Filterfeinheit von 0,2µm geleitet wird. Das Mischen kann mit einem magnetisch gekoppelten Rührer in einem ummantelten Vorratsbehälter erfolgen, der den 15%- igen Wirkstoff Omalizumab enthält. Optional kann der 15%-ige Wirkstoff Omalizumab während dieses zweiten Schritts gepoolt und wieder eingefroren werden.
Der dritte Schritt ist die Inline-Sterilfiltration des 15%-igen Wirkstoffs Omalizumab. Die Inline-Filtration kann erreicht werden, indem der 15%-ige Wirkstoff Omalizumab durch einen 0,2 µm großen Membranfilter aus Polyvinylidenfluorid geleitet wird.
Der vierte Schritt ist das aseptische Befüllen eines Reservoirs 12, 22, 32, 42 mit einer festen Nadel 13, 23, 33, 43, wie in 3 bis 6 gezeigt und beschrieben. Das Reservoir 12, 22, 32, 42 wird mit einer Peristaltikpumpe mit 0,5 ml, 1 ml oder 2 ml Omalizumab-Formulierung befüllt. Die Dosiergenauigkeit kann durch automatisches Wiegen der Spritzen vor und nach dem Befüllen überwacht werden.
Das aseptische Befüllen mit einer Peristaltikpumpe hat Vorteile gegenüber dem aseptischen Befüllen mit Kolbenpumpen aus rostfreiem Stahl. Erstens belasten Peristaltikpumpen das Protein weniger als Kolbenpumpen aus Edelstahl. Zweitens müssen Peristaltikpumpen im Gegensatz zu Kolbenpumpen aus rostfreiem Stahl nicht gereinigt werden, wenn sie für die Einmalbefüllung verwendet werden. Auf diese Weise verringert die Peristaltikpumpe das Risiko einer Kreuzkontamination. Drittens sind Peristaltikpumpen schneller einzurichten und zu kalibrieren als Edelstahlkolbenpumpen.
Vor dem aseptischen Befüllen werden die folgenden Verfahrensschritte durchgeführt:

a) das Reservoir 12, 22, 32, 42 und die feste Nadel 13, 23, 33, 43 werden mit Wasser für Injektionszwecke (WFI) gewaschen und die Innenbeschichtung aus 0,4 ± 0,2 mg Polydimethylsiloxan (PDMS) mit einer kinematischen Viskosität von etwa 1000 cSt wird mit einer Tauchdüse auf den Reservoirkörper gesprüht;
b) der elastomere Nadelschutz und die äußere starre Polypropylenkappe werden mit dem Reservoir 12, 22, 32, 42 und der festen Nadel 3 so zusammengefügt, dass sie die feste Nadel 13, 23, 33, 43 umschließen; und
c) das zusammengesetzte Reservoir 12, 22, 32, 42, die feste Nadel 13, 23, 33, 43, der Nadelschutz aus Elastomer und die äußere starre Polypropylenkappe werden durch Ethylenoxid-Gasbehandlung sterilisiert.

Der fünfte Schritt ist das Verschließen der Spritze, d. h. das Einsetzen des Stopfens 15, 25, 35, 45 in das Reservoir 12, 22, 32, 42. Der Stopfen 15, 25, 35, 45 kann mit Hilfe der Rohrtechnik in die entsprechende Position im Reservoir 12, 22, 32, 42 gebracht und platziert werden. Vor dem Verschließen der Spritze wird der Stopfen 15, 25, 35, 45 sterilisiert. Diese Sterilisation kann durch Dampfsterilisation im Autoklaven, Elektronenstrahl (E-Beam) und/oder Ethylenoxid-Gasbehandlung erfolgen.
Dementsprechend bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einem oder mehreren der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, umfassend die Verabreichung von X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten, wobei X gleich 2, 1 oder 0,5 ist und wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, wobei die Spritze durch ein Verfahren hergestellt wird, das folgende Schritte umfasst:

In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung bereit, wobei das aseptische Befüllen mit einer Peristaltikpumpe oder einer Kolbenpumpe aus rostfreiem Stahl durchgeführt wird.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung bereit, wobei vor dem aseptischen Abfüllen das Reservoir und die Nadel durch Ethylenoxid-Gasbehandlung, Elektronenstrahl (E-Beam) und/oder Dampfsterilisation im Autoklaven sterilisiert werden.
Neue Dosierungsschemata für Omalizumab
17 zeigt neue Dosierungsschemata der vorliegenden Erfindung. In 17 sind Dosierungsschemata dargestellt, die den Einsatz eines Autoinjektors mit einer erfindungsgemäßen Spritze umfassen, der mit 0,5 ml, 1 ml oder 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist. Der Einsatz eines Autoinjektors ist jedoch optional, und die dargestellten Dosierungsschemata können auch unter Verwendung von Spritzen der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden, wenn sie nicht in eine Vorrichtung eingesetzt sind und/oder wenn sie in eine Nadelschutzvorrichtung eingesetzt sind.
Vorteilhafterweise reduzieren die Spritzen der vorliegenden Erfindung, die zur Verabreichung von 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung konfiguriert sind, die Anzahl der erforderlichen Injektionen im Vergleich zu den in 2 gezeigten aktuellen Dosierungsschemata. Wenn ein Patient beispielsweise eine Dosis von 300 mg Omalizumab benötigt, kann die Dosis, wie in 17 gezeigt, mit nur einer erfindungsgemäßen Spritze verabreicht werden, die 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung enthält. Benötigt ein Patient eine Dosis von 375 mg Omalizumab, so kann die Dosis mit zwei Spritzen verabreicht werden - eine erfindungsgemäße Spritze gefüllt mit 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung und eine Spritze gefüllt mit 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung. Benötigt ein Patient eine Dosis von 450 mg, so kann die Dosis mit zwei Spritzen verabreicht werden - eine erfindungsgemäße Spritze gefüllt mit 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung und eine Spritze gefüllt mit 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung. Benötigt ein Patient eine Dosis von 525 mg, so kann die Dosis mit drei Spritzen verabreicht werden - eine erfindungsgemäße Spritze gefüllt mit 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung, eine Spritze gefüllt mit 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung und eine Spritze gefüllt mit 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung. Benötigt ein Patient eine Dosis von 600 mg, so kann die Dosis mit zwei erfindungsgemäßen Spritzen, gefüllt mit 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung, verabreicht werden. Bei den Spritzen, die mit 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung und 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gefüllt sind, kann es sich um Spritzen der vorliegenden Erfindung oder um die gängigen Spritzen handeln.
Die Spritzen können allein, in einem Autoinjektor, wie dem in 15 beschriebenen Autoinjektor, und/oder in einer Nadelschutzvorrichtung, wie der in 14A und 14B beschriebenen Nadelschutzvorrichtung, bereitgestellt werden. Auf diese Weise verbessert die vorliegende Erfindung den Komfort für den Patienten, mindert das Risiko einer Reaktion an der Injektionsstelle und verbessert damit die Therapietreue des Patienten.
Darüber hinaus wird darauf hingewiesen, dass größere Volumina von hochviskosen Arzneimitteln mit größerer Wahrscheinlichkeit tiefer in der subkutanen Schicht deponiert werden als kleinere Volumina und daher weniger wahrscheinlich in die intradermale Schicht austreten, was zu einer Leckage an der Injektionsstelle und einer Reaktion an der Injektionsstelle führt. Daher führt die Bereitstellung eines Behandlungsverfahrens, das die Verabreichung von 2ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gemäß der Erfindung umfasst, zu einer geringeren Leckage an der Injektionsstelle und einem geringeren Risiko einer Reaktion an der Injektionsstelle als die derzeitigen Behandlungsverfahren, die die Verabreichung von 0,5 ml und 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung umfassen.
Wie bereits beschrieben, verringern die Spritzen der vorliegenden Erfindung, die mit 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab und 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt sind, die erforderlichen Injektionskräfte und/oder -zeiten im Vergleich zu den derzeitigen Spritzen, was die Anwendung erleichtert und die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass eine vollständige Dosis verabreicht wird. Somit verbessert die vorliegende Erfindung die Benutzerfreundlichkeit, die Patientenerfahrung, die Patientenadhärenz und die Ergebnisse bei der Anwendung von Omalizumab.
Dementsprechend sind auch neue Dosierungsschemata vorgesehen, die denen in 2 ähneln, bei denen jedoch die Spritzen der vorliegenden Erfindung mit 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab und/oder 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt sind. Benötigt ein Patient eine Dosis von 75 mg, so kann die Dosis mit einer erfindungsgemäßen Spritze, gefüllt mit 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung verabreicht werden. Benötigt ein Patient eine Dosis von 150 mg, so kann die Dosis mit einer erfindungsgemäßen Spritze, gefüllt mit 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung verabreicht werden. Benötigt ein Patient eine Dosis von 225 mg, so kann die Dosis mit einer Spritze gefüllt mit 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung und einer Spritze gefüllt mit 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung verabreicht werden; wobei eine oder beide Spritzen eine Spritze gemäß der vorliegenden Erfindung ist. Wenn ein Patient eine Dosis von 300 mg benötigt, kann die Dosis unter Verwendung von zwei Spritzen verabreicht werden, die mit 1 ml 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gefüllt sind, wobei eine oder beide Spritzen eine Spritze der vorliegenden Erfindung sind. Benötigt ein Patient eine Dosis von 375 mg, kann die Dosis unter Verwendung von drei Spritzen verabreicht werden - eine Spritze gefüllt mit 0,5 ml 150 mg/ml Omalizumab und zwei Spritzen gefüllt mit 1 ml 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung; wobei mindestens eine der Spritzen eine Spritze der vorliegenden Erfindung ist Benötigt ein Patient eine Dosis von 450 mg, kann die Dosis unter Verwendung von drei Spritzen verabreicht werden, wobei alle drei Spritzen mit 1 ml 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gefüllt sind, wobei mindestens eine der Spritzen eine Spritze der vorliegenden Erfindung ist Benötigt ein Patient eine Dosis von 525 mg, kann die Dosis unter Verwendung von vier Spritzen verabreicht werden - eine Spritze gefüllt mit 0,5 ml 150 mg/ml Omalizumab und drei Spritzen gefüllt mit 1 ml 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung; wobei mindestens eine der Spritzen eine Spritze der vorliegenden Erfindung ist. Wenn ein Patient eine Dosis von 600 mg benötigt, kann die Dosis mit vier Spritzen verabreicht werden, wobei alle vier Spritzen mit 1 ml 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gefüllt sind; wobei mindestens eine der Spritzen eine Spritze der vorliegenden Erfindung ist.
In den neuen Dosierungsschemata der vorliegenden Erfindung können die Spritzen allein, in einem Autoinjektor wie dem unter Bezugnahme auf 15 beschriebenen Autoinjektor und/oder in einer Nadelschutzvorrichtung wie der unter Bezugnahme auf 14A und 14B beschriebenen Nadelschutzvorrichtung bereitgestellt werden.
Dementsprechend bietet die Erfindung die folgenden neuen Behandlungsmethoden.
Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einem oder mehreren der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder einer In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalierten Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer 225 mg Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst; wobei das Verfahren einen der folgenden Schritte umfasst:

a) Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens, wobei X gleich 0,5 ist; und Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens, wobei X gleich 1 ist;
b) Durchführen eines erfindungsgemäßen Verfahrens, wobei X gleich 0,5 ist; und subkutanes Verabreichen von 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung mittels einer Spritze; und
c) Durchführen eines erfindungsgemäßen Verfahrens, wobei X gleich 1 ist; und subkutanes Verabreichen von 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung mittels einer Spritze.

Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung von 300 mg Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst; wobei das Verfahren die Verabreichung von 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze und die Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst, wobei X gleich 1 ist.
Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder einer In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalierten Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung von 375 mg Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst; wobei das Verfahren die Verabreichung von 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze und einen der folgenden Verfahrensschritte umfasst:

a) Durchführen einer erfindungsgemäßen Methode, umfassend die Verabreichung von 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten; und
b) Durchführen eines erfindungsgemäßen Verfahrens, wobei X gleich 1 ist und subkutanes Verabreichen von 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung mittels einer Spritze.

Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit positivem Hauttest oder In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert sind, wobei das Verfahren die Verabreichung von 450 mg Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst; wobei das Verfahren die Verabreichung von 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze und einen der folgenden Verfahrensschritte umfasst:

Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung von 525 mg Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst; wobei das Verfahren die Verabreichung von 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan mittels einer Spritze und die Verabreichung von 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze und einen der folgenden Verfahrensschritte umfasst:

a) Durchführen einer erfindungsgemäßen Methode, umfassend die Verabreichung von 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten; und
b Durchführen eines erfindungsgemäßen Verfahrens, wobei X gleich 1 ist und subkutanes Verabreichen von 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung mittels einer Spritze.

Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder einer In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalierten Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer 600 mg Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst, das Verfahren umfassend:

a) Durchführen eines erfindungsgemäßen Verfahrens, umfassend die Verabreichung von 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten und Durchführen einer erfindungsgemäßen Methode, umfassend die Verabreichung von 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten; oder
b) Durchführen eines erfindungsgemäßen Verfahrens, wobei X gleich 1 ist, subkutanes Verabreichen von 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung mittels einer Spritze, subkutanes Verabreichen von 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung mittels einer Spritze, und subkutanes Verabreichen von 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung mittels einer Spritze.

In jedem dieser Verfahren (A) kann einer der Schritte, die die subkutane Verabreichung von 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch eine Spritze erfordern, die Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens umfassen, wobei X gleich 0,5 ist; und/oder (B) kann einer der Schritte, die die subkutane Verabreichung von 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch eine Spritze erfordern, die Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens umfassen, wobei X gleich 1 ist.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung
In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen X gleich 2 ist, kann die Spritze so konfiguriert sein, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausgestoßen wird:

a) in weniger als 8,5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
b) in weniger als 5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

Darüber hinaus kann in einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen X gleich 2 ist, die Spritze so konfiguriert sein, dass sie X ml der im Reservoir enthaltenen Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einem oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:

In einigen Ausführungsformen der Erfindung, in denen X gleich 1 ist, kann die Spritze so konfiguriert sein, dass sie X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:

a) in weniger als 5 Sekunden, weniger als 4,75 Sekunden, weniger als 4,5 Sekunden, weniger als 4,25 Sekunden oder in etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
b) in weniger als 3 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
c) in weniger als 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen X gleich 1 ist, kann die Spritze so konfiguriert sein, dass sie X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:

a) in weniger als 5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, weniger als 4,75 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, weniger als 4,5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, weniger als 4,25 Sekunden bis etwa 4 Sekunden oder in etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
b) in weniger als 3,5 Sekunden bis etwa 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
c) in weniger als 2 Sekunden bis zu etwa 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen X gleich 0,5 ist, kann die Spritze so konfiguriert sein, dass sie X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:

In einigen Ausführungsformen der Erfindung hat die Nadel eine Stärke von 25 bis 29, vorzugsweise von 26 bis 28, besonders bevorzugt von 27.
In einigen Ausführungsformen hat die Nadel mit einer Nadelstärke von 25 eine der folgenden Eigenschaften:

In einigen Ausführungsformen der Erfindung hat die Nadel mit einer Nadelstärke von 26 eine der folgenden Eigenschaften:

In einigen Ausführungsformen hat die Nadel mit einer Nadelstärke von 27 eine der folgenden Eigenschaften:

In einigen Ausführungsformen hat die Nadel mit einer Nadelstärke von 28 eine der folgenden Eigenschaften:

In einigen Ausführungsformen hat die Nadel mit einer Nadelstärke von 29 eine der folgenden Eigenschaften:

a) einen Mindestinnendurchmesser von 0,265 mm;
b) einen Mindestinnendurchmesser von 0,240 mm;
c) einen Mindestinnendurchmesser von 0,190 mm; und
d) einen Mindestinnendurchmesser von 0,133 mm, dabei hat die Nadel bevorzugt einen Mindestinnendurchmesser von 0,240 mm oder 0,265 mm.

In einigen Ausführungsformen der Erfindung kann die Nadel 3 oder 5 Abschrägungen an ihrer distalen Oberfläche aufweisen.
In einigen Ausführungsformen kann der Stopfen auf der produktberührenden Seite mit einem Fluorharz beschichtet oder mit einer Barrierefolie aus Ethylentetrafluorethylen (ETFE) laminiert sein.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist der Stopfen mit einer B2-40 UV-gehärteten Gleitbeschichtung versehen oder mit 1000cSt Silikonöl geschmiert.
In einigen Ausführungsformen kann die Spritze eine Innenbeschichtung von 0,4 ± 0,2 mg oder 0,7 ± 0,2 mg Polydimethylsiloxan aufweisen.
In einigen Ausführungsformen kann die Spritze mit einem latexfreien Nadelschutz ausgestattet sein.
In einigen Ausführungsformen kann die Spritze an einem proximalen Ende des Reservoirs einen runden Flansch aufweisen; in weiteren Ausführungsformen hat der runde Flansch einen maximalen Durchmesser von 11 ± 0,25 mm oder 14,7 ± 0,25 mm.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung, wenn X gleich 1 oder 0,5 ist, kann die Spritze eine Länge von 54,0 ± 0,5 mm und einen Innendurchmesser von 6,35 mm ± 0,05 mm aufweisen.
In einigen Ausführungsformen, wenn X gleich 1 oder 0,5 ist, hat der Stopfen, wenn er nicht in das Reservoir eingesetzt ist, eine der folgenden Eigenschaften:

In einigen Ausführungsformen, wenn X gleich 1 oder 0,5 ist, kann der Stopfen mindestens eine umlaufende Rippe mit einem Außendurchmesser von 6,60 ± 0,15 mm aufweisen.
In einigen Ausführungsformen, wenn X gleich 2 ist, kann die Spritze eine Länge von 54,0 ± 0,5 mm und einen Innendurchmesser von 8,65 mm ± 0,05 mm aufweisen.
In einigen Ausführungsformen, wenn X gleich 2 ist, kann der Stopfen einen maximalen Außendurchmesser von 9,05 ± 0,15 mm und/oder eine maximale Länge von 7,70 ± 0,4 mm aufweisen, wenn er nicht in das Reservoir eingesetzt ist.
In einigen Ausführungsformen, wenn X gleich 2 ist, kann der Stopfen mindestens eine umlaufende Rippe mit einem Außendurchmesser von 9,00 ± 0,15 mm aufweisen.
In einigen Ausführungsformen verhält sich die scheinbare Viskosität der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung bei einer Scherrate von 200 s^-1 wie folgt: 24,7 ± 0,5 mPas bei 5,0 ± 0,2 °C, 15,3 ± 0,5 mPas bei 15,0 ± 0,2 °C, 11,4 ± 0,5 mPas bei 25,0 ± 0,2 °C, oder 7,2 ± 1,2 mPas bei 40,0 ± 0,2 °C.
Während sich die obigen Aspekte auf ein Behandlungsverfahren beziehen, umfassend die Verabreichung einer Omalizumab-Formulierung an den Patienten, wobei die Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze verabreicht wird, können Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung selbstverständlich allein oder in Kombination mit einer Nadelschutzvorrichtung oder einem Autoinjektor bereitgestellt werden. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung Spritzen zur Verfügung, die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung enthalten, die für die Verwendung mit Autoinjektoren geeignet sind, da die Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in kürzerer Zeit ausstoßen als Spritzen nach dem Stand der Technik, wenn Kräfte auf den Stopfen ausgeübt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Spritze bereit, umfassend:

ein mit 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gefülltes Reservoir,
einen Stopfen, und
eine Nadel;

a) in weniger als 8 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
b) in weniger als 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
c) in weniger als 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

In einigen Ausführungsformen ist die Spritze so konfiguriert, dass sie 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:

a) in weniger als 8 Sekunden bis zu etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
b) in weniger als 4 Sekunden bis etwa 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
c) in weniger als 2 Sekunden bis zu etwa 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

In einigen Ausführungsformen ist die Spritze so konfiguriert, dass 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in weniger als 5 Sekunden, weniger als 4,75 Sekunden, weniger als 4,5 Sekunden, weniger als 4,25 Sekunden oder in etwa 4 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
In einigen Ausführungsformen ist die Spritze so konfiguriert, dass 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in weniger als 7,5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, in weniger als 5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, in weniger als 4,75 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, in weniger als 4,5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, in weniger als 4,25 Sekunden bis etwa 4 Sekunden oder in etwa 4 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Spritze für die subkutane Injektion bereit, umfassend:

ein mit 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gefülltes Reservoir,
einen Stopfen, und
eine Nadel; und

a) in weniger als 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
b) in weniger als 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
c) in weniger als 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

In einigen Ausführungsformen ist die Spritze so konfiguriert, dass sie 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:

a) in weniger als 4 Sekunden bis zu etwa 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
b) in weniger als 2 Sekunden bis zu etwa 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
c) in weniger als 1 Sekunden bis zu etwa 0,5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird;

Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Spritze zur subkutanen Injektion bereit, wobei die Spritze ein mit 2 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gefülltes Reservoir umfasst, ferner
einen Stopfen, und
eine Nadel,
wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene 2 ml der Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird.
In einigen Ausführungsformen ist die Spritze so konfiguriert, dass sie 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:

a) in weniger als 16 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
b) in weniger als 9 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
c) in weniger als 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.

In einigen Ausführungsformen ist die Spritze so konfiguriert, dass sie 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung aus dem Reservoir durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:

a) in weniger als 16 Sekunden bis zu etwa 8 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
b) in weniger als 9 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
c) in weniger als 4 Sekunden bis zu etwa 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird;

VERSUCHSERGEBNISSE
7 bis 13 zeigen die Versuchsergebnisse, die mit der Spritze nach dem Stand der Technik (beschrieben unter Bezugnahme auf 1) und fünf Spritzen der vorliegenden Erfindung (beschrieben unter Bezugnahme auf 3 bis 6) durchgeführt wurden. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die in den Versuchen verwendeten Spritzen. Tabelle 1 - In den Versuchen verwendete Spritzen.

Spritze A B C D E F

beschrieben unter Bezugnahme auf 3 5 5 6 4 1

Füllvolumen (Omalizumab 150 mg/ml) 1 ml 0,5 ml 1 ml 2 ml 1 ml 1 ml
ZEIT BIS ZUM AUSSTOSS VON 150MG/ML FORMULIERUNG BEI KONSTANTER KRAFT (Fig. 7)
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in kürzerer Zeit aus einer Spritze ausgestoßen als aus Spritzen nach dem Stand der Technik, wenn Kräfte auf den Stopfen ausgeübt werden. 7 zeigt die jeweils gemessene Zeit bis zum Ausstoßen der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung aus Spritzen, die Teil der vorliegenden Erfindung sind (Spritzen A, C, D und E), und der Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F), wenn eine konstante Kraft von 10 N, 17 N oder 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
Ein motorisierter Prüfstand wurde verwendet, um eine konstante Kraft auf jede Spritze auszuüben, die mit dem entsprechenden Volumen von 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gefüllt war, und es wurde die Zeit gemessen, die benötigt wurde, um den Stopfen von seiner proximalen Position in seine distale Position zu bewegen, wodurch der Inhalt der Spritze in die Luft ausgestoßen wurde. Die konstante Kraft wurde auf einen Kolben ausgeübt, der wiederum eine Kraft auf den Stopfen ausübte. Für jede Messung der konstanten Kraft wurden zehn Spritzenproben getestet und der Mittelwert berechnet. Diese Tests wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Diese Testmethode kann zur Bestimmung der Leistung von erfindungsgemäßen Spritzen verwendet werden.
Die Spritzenproben wurden unmittelbar nach dem Befüllen getestet (in der Fachwelt als Zeitpunkt 0 bezeichnet).
Unter den Versuchsbedingungen ist die Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F) so konfiguriert, dass 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in 8,53 ± 0,45 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird, in 4,32 ± 0,20 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird, und in 2,14 ± 0,09 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird. Mit anderen Worten: Die Spritze nach dem Stand der Technik ist so konfiguriert, dass 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in 0,85 ± 0,4 Sekunden pro ml und pro N konstanter Kraft durch die Nadel ausgestoßen werden.
Spritze A ist so konfiguriert, dass 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in 6,73 ± 0,51 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird, in 3,27 ± 0,11 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird und in 1,57 ± 0,10 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird. Mit anderen Worten: Spritze A ist so konfiguriert, dass 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in 0,67 ± 0,5 Sekunden pro ml und pro N konstanter Kraft durch die Nadel ausgestoßen werden.
Spritze E ist so konfiguriert, dass 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in 5,40 ± 0,23 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird, in 2,84 ± 0,12 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird und in 1,67 ± 0,15 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird. Mit anderen Worten: Spritze E ist so konfiguriert, dass 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in 0,54 ± 0,2 Sekunden pro ml und pro N konstanter Kraft durch die Nadel ausgestoßen werden.
Spritze C ist so konfiguriert, dass 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in 4,64 ± 0,22 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird, in 2,54 ± 0,11 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird und in 1,39 ± 0,04 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird. Mit anderen Worten: Spritze C ist so konfiguriert, dass 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in 0,4 ± 0,5 Sekunden pro ml und pro N konstanter Kraft durch die Nadel ausgestoßen werden.
Spritze D ist so konfiguriert, dass 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in 15,14 ± 0,51 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen werden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird, in 8,30 ± 0,20 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird und in 4,75 ± 0,23 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird. Mit anderen Worten: Spritze D ist so konfiguriert, dass 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in 0,75 ± 0,5 Sekunden pro ml und pro N konstanter Kraft durch die Nadel ausgestoßen werden.
7 zeigt, dass die Spritzen der vorliegenden Erfindung (Spritzen A, C und E) so konfiguriert sind, dass sie 1 ml der 150 ml/ml Omalizumab-Formulierung in kürzerer Zeit aus dem Reservoir und durch die Nadel ausstoßen als die Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F).
Dementsprechend bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung von X ml einer 150mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst, wobei X gleich 2, 1 oder 0,5 ist und wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze verabreicht werden, wobei die Spritze umfasst
ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweisen; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
einen Stopfen, und
eine Nadel mit einer Stärke von 25 bis 29; und
wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird,
wobei eine oder mehrere der folgenden Optionen erfüllt sind, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird:

a) wenn X gleich 2 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 16 Sekunden durch die Nadel ausgesto-ßen wird;
b) wenn X gleich 1 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 5 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird; und
c) wenn X gleich 0,5 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 4 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird.

Darüber hinaus zeigt 7, dass verschiedene Komponenten der erfindungsgemäßen Spritzen jeweils zu einer schnelleren Injektionszeit der erfindungsgemäßen Spritzen beitragen. Der Stopfen 5 der Spritze F (Spritze nach dem Stand der Technik) ist der gleiche wie der Stopfen der Spritze A, aber das Reservoir 2 und die Nadel 3 der Spritze F unterscheiden sich von dem Reservoir 12 und der Nadel 13 der Spritze A. Da 7 zeigt, dass Spritze A so konfiguriert ist, dass sie 1 ml der 150 ml/ml Omalizumab in kürzerer Zeit aus dem Reservoir und durch die Nadel ausstößt als Spritze F, tragen die Eigenschaften der Nadel 13 und des Reservoirs 12 der Spritze A zu der kürzeren Injektionszeit der Spritze A bei. Ebenso sind das Reservoir 12 und die Nadel 13 der Spritze A die gleichen wie das Reservoir 32 und die Nadel 33 der Spritze C, aber der Stopfen 15 der Spritze A unterscheidet sich von dem Stopfen 35 der Spritze C. Da 7 zeigt, dass Spritze C so konfiguriert ist, dass sie 1 ml der 150 ml/ml Omalizumab-Formulierung in kürzerer Zeit als Spritze A aus dem Reservoir und durch die Nadel ausstößt, tragen die Eigenschaften des Stopfens 35 der Spritze C zur schnelleren Injektionszeit der Spritze C bei. Schließlich ist der Stopfen 35 der Spritze C derselbe wie der Stopfen 25 der Spritze E, aber das Reservoir 32 und die Nadel 33 der Spritze C unterscheiden sich von dem Reservoir 22 und der Nadel 23 der Spritze E. Da 7 zeigt, dass Spritze E so konfiguriert ist, dass sie 1 ml der 150 ml/ml Omalizumab-Formulierung in kürzerer Zeit als Spritze C aus dem Reservoir und durch die Nadel ausstößt, tragen die Eigenschaften des Reservoirs 22 und der Nadel 23 der Spritze E zu der schnelleren Injektionszeit der Spritze E bei.
Diesbezüglich gilt selbstverständlich, dass die Spritzen der vorliegenden Erfindung (Spritzen A, B, C, D und E) nur beispielhaft beschrieben worden sind und dass Änderungen vorgenommen werden können, ohne dass der Anwendungsbereich der Erfindung eingeschränkt wird. So kann beispielsweise der Stopfen 15 mit dem Spritzenreservoir 22 und der Nadel 33, 23 oder 13 kombiniert werden, um eine Spritze im Sinne der Erfindung zu erhalten. Darüber hinaus können alle Merkmale der Spritzen, Nadeln und Stopfen der vorliegenden Erfindung kombiniert werden, um eine erfindungsgemäße Spritze bereitzustellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nadelstärken, die für die subkutane Injektion geeignet sind (d. h. Stärken 23 bis 32), den Mindestinnendurchmesser der Nadel, die Beschichtung des Stopfens, die Anzahl der Abschrägungen an der distalen Oberfläche der Nadel, den Spritzenflansch, den maximalen Innendurchmesser des Stopfens und den Durchmesser der äußeren umlaufenden Rippe am Stopfen.
Dementsprechend bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung von X ml einer 150mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst, wobei X gleich 1 ist und wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze verabreicht werden, wobei die Spritze umfasst:

ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweisen; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
- einen Stopfen, und
- eine Nadel mit einer Stärke von 25 bis 29; und

Darüber hinaus zeigt 7, dass Nadeln der Stärke 27 im Vergleich zum Stand der Technik besonders vorteilhaft zur schnelleren Injektionszeit der Spritzen der vorliegenden Erfindung beitragen, da jede der Spritzen A, C und E eine Nadel der Stärke 27 umfasst, während Spritze F eine Nadel der Stärke 26 aufweist.
Daher stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen bereit: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder einer In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei das Verfahren die Verabreichung von 2 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung an den Patienten umfasst, wobei die Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze verabreicht wird, wobei die Spritze umfasst:

In einigen Ausführungsformen der Erfindung hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften:

Schließlich zeigen die Ergebnisse der Spritze D in 7, dass mit den Spritzen der vorliegenden Erfindung größere Mengen Omalizumab verabreicht werden können als mit den Spritzen nach dem Stand der Technik, d. h. mehr als 0,5 ml und 1 ml der Omalizumab-Formulierung.
LOSBRECHKRAFT (Fig. 8)
Wie in 8 gezeigt, sind die schnelleren Injektionszeiten der Spritzen der vorliegenden Erfindung zum Teil darauf zurückzuführen, dass die erfindungsgemäßen Spritzen eine geringere Losbrechkraft erfordern als die Spritzen nach dem Stand der Technik. 8 zeigt die gemessene Losbrechkraft, die erforderlich ist, um den Stopfen der Spritzen der vorliegenden Erfindung (Spritzen A, C, D und E) und der Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F) von einem stationären Ausgangspunkt auf eine Geschwindigkeit von 190 mm/min zu bewegen.
Spritzen A, C, D, E und F wurden je nach Bedarf mit 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt und bei 5°C ± 3 °C, 25°C ± 3 °C oder 40°C ± 3 °C gelagert. Die Losbrechkraft der bei 5 °C ± 3 °C gelagerten Spritzenproben wurde 2,5 und 6 Monate nach dem Befüllen geprüft. Die Losbrechkraft von Spritzenproben, die bei 25 °C ± 3 °C gelagert wurden, wurde zu den Zeitpunkten nach dem Befüllen sowie jeweils 1,5, 2,5 und 6 Monate nach dem Befüllen geprüft. Die Losbrechkraft von Spritzenproben, die bei 40 °C ± 3 °C gelagert wurden, wurde jeweils 1,5 und 2,5 Monate nach dem Befüllen geprüft.
Ein motorisierter Prüfstand wurde verwendet, um Kraft auf den Stopfen auszuüben und die ausgeübte Kraft zu messen, und das Instrument wurde so eingestellt, dass der Stopfen mit einer Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt wurde.
Unter den Versuchsbedingungen entspricht die Losbrechkraft, die erforderlich ist, um den Stopfen der Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F) von einem stationären Anfangspunkt auf eine Geschwindigkeit von 190 mm/min zu bewegen, mindestens einem der folgenden Werte:

etwa 4 N bis etwa 6 N nach Lagerung bei 5°C ± 3 °C für 2,5 Monate nach dem Befüllen;
etwa 4,5 N bis etwa 6 N nach Lagerung bei 5°C ± 3 °C für 6 Monate nach dem Befüllen.

Unter den Versuchsbedingungen entspricht die Losbrechkraft, die erforderlich ist, um den Stopfen der Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F) von einem stationären Anfangspunkt auf eine Geschwindigkeit von 190 mm/min zu bewegen, mindestens einem der folgenden Werte:

etwa 4 N bis etwa 4,5 N bei 25°C ± 3 °C nach dem Befüllen;
etwa 5,5 N bis etwa 7 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 1,5 Monate nach dem Befüllen;
etwa 4,5 N bis etwa 7,5 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 2,5 Monate nach dem Befüllen; und/oder
etwa 7 N bis etwa 10 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 6 Monate nach dem Befüllen.

etwa 6 N bis etwa 10 N nach Lagerung bei 40°C ± 3 °C für 1,5 Monate nach dem Befüllen; und
etwa 8 N bis etwa 10 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 2,5 Monate nach dem Befüllen.

8 zeigt, dass die Losbrechkraft, die erforderlich ist, um den Stopfen der Spritzen der vorliegenden Erfindung von einem stationären Ausgangspunkt auf eine Geschwindigkeit von 190 mm/min zu bewegen, im Vergleich zum Stand der Technik wesentlich geringer und weniger variabel ist.
Die Losbrechkraft, die erforderlich ist, um den Stopfen der Spritzen der vorliegenden Erfindung von einem stationären Anfangspunkt auf eine Geschwindigkeit von 190 mm/min zu bewegen, entspricht einem oder mehreren der folgenden Werte:

etwa 2 N bis etwa 4 N nach Lagerung bei 5°C ± 3 °C für 2,5 Monate nach dem Befüllen;
etwa 2 N bis etwa 4 N nach Lagerung bei 5°C ± 3 °C für 6 Monate nach dem Befüllen;

Die Losbrechkraft, die erforderlich ist, um den Stopfen der Spritzen der vorliegenden Erfindung von einem stationären Anfangspunkt auf eine Geschwindigkeit von 190 mm/min zu bewegen, entspricht einem oder mehreren der folgenden Werte:

etwa 2 N bis etwa 3,5 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C nach dem Befüllen;
etwa 2 N bis etwa 4,5 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 1,5 Monate nach dem Befüllen;
etwa 2,5 N bis etwa 5 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 2,5 Monate nach dem Befüllen; und/oder
etwa 2,5 N bis etwa 5,5 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 6 Monate nach dem Befüllen;

Die Losbrechkraft, die erforderlich ist, um den Stopfen der Spritzen der vorliegenden Erfindung von einem stationären Anfangspunkt auf eine Geschwindigkeit von 190 mm/min zu bewegen, beträgt:

etwa 3 N bis etwa 4,5 N nach Lagerung bei 40°C ± 3 °C für 1,5 Monate nach dem Befüllen; und
etwa 3 N bis etwa 5 N nach Lagerung bei 40°C ± 3 °C für 2,5 Monate nach dem Befüllen;

REINHEIT UND STABILITÄT GEMESSEN DURCH IONENAUSTAUSCHCHROMATOGRAPHIE (IC) (Fig. 9)
Wie in 9 dargestellt, bewahren die Spritzen der vorliegenden Erfindung die Reinheit und Stabilität von Omalizumab in vergleichbarer Weise wie die derzeitigen Spritzen.
9 zeigt den prozentualen Anteil der Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie, für die Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F) und die Spritzen der vorliegenden Erfindung (Spritzen A, B, C, D und E).

Die Spritzenproben wurden mit 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt und bei 5 °C ± 3 °C oder 25 °C ± 3 °C gelagert. Der prozentuale Anteil der Omalizumab-Hauptladungsvariante nach Lagerung bei 5 °C ± 3 °C wurde mittels IC jeweils nach dem Befüllen, nach 2,5 Monaten Lagerung und nach 6 Monaten Lagerung gemessen. Der prozentuale Anteil der Hauptvariante nach Lagerung bei 25 °C ± 3 °C wurde mittels IC jeweils nach 1,5 Monaten Lagerung und nach 2,5 Monaten Lagerung gemessen. Tabelle 1 zeigt die Testergebnisse. Tabelle 2 - Neben- und Abbauprodukte nach IC, Hauptvariante %

Lagertemperatur	Lagerungsdauer (in Monaten)	Spritze A	Spritze B	Spritze C	Spritze D	Spritze E	Spritze F
5 °C ± 3 °C	0	76,43	76,25	76,26	76,04	76,3	75,08
	2,5	77,45	77,74	77,59	77,32	77,13	76,26
	6	77,47	77,97	78,12	77,57	77,96	77,27
25 °C ± 3 °C	1,5	69,28	68,99	69,18	69,26	69,28	68,87
25 °C ± 3 °C	2,5	68,18	68,14	68,12	68,13	68,14	68,23

Wie aus Tabelle 2 und 9 hervorgeht, bewahren die Spritzen der vorliegenden Erfindung (Spritzen A, B, C, D und E) die Reinheit und Stabilität von Omalizumab ähnlich wie die Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F).
Die Spritzen der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens 76 % der Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie nach Befüllen mit der 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, die bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde. Dies zeigt, dass die Spritzen der vorliegenden Erfindung die Reinheit von Omalizumab in vergleichbarer Weise bewahren wie die Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F), die nur 75,08 % der Hauptladungsvariante von Omalizumab nach Befüllen mit 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, die bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde, enthielt, gemessen durch lonenaustauschchromatographie.
Die Spritzen der vorliegenden Erfindung bewahren auch die Stabilität von Omalizumab in ähnlicher Weise wie die Spritzen nach dem Stand der Technik. Die erfindungsgemäßen Spritzen enthalten mindestens 77 % der Omalizumab-Hauptladungsvariante, gemessen durch lonenaustauschchromatographie, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung gefüllt und dann 2,5 Monate lang bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurden , verglichen mit 76 % für die Spritze nach dem Stand der Technik unter denselben Bedingungen. Darüber hinaus enthalten die Spritzen der vorliegenden Erfindung mindestens 69 % der Hauptladungsvariante von Omalizumab, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und anschließend bei 25°C ± 3 °C über 1,5 Monate gelagert wurden.
REINHEIT UND STABILITÄT GEMESSEN DURCH HYDROPHOBISCHE INTERAKTIONSCHROMATOGRAPHIE (HIC) (Fig.10 bis 12)
Wie in 10 gezeigt, bewahren die Spritzen der vorliegenden Erfindung die Reinheit und Stabilität von Omalizumab in ähnlicher Weise wie die Spritzen nach dem Stand der Technik.
10 zeigt den Anteil des ersten HIC-Peaks für die Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F) und die Spritzen der vorliegenden Erfindung (Spritzen A, B, C, D und E). 11 zeigt den Anteil des zweiten HIC-Peaks für die Spritze nach dem Stand der Technik und die Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung. 12 zeigt den Anteil des dritten HIC-Peaks für die Spritze nach dem Stand der Technik und die Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung.

Die Spritzenproben wurden mit 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gefüllt und bei 5 °C ± 3 °C oder 25 °C ± 3 °C gelagert. Der Anteil des ersten, zweiten und dritten HIC-Peaks der bei 5 °C ± 3 °C gelagerten Spritzen wurde jeweils nach dem Befüllen, nach 2,5 Monaten Lagerung und nach 6 Monaten Lagerung gemessen. Der Anteil des ersten, zweiten und dritten HIC-Peaks der bei 25 °C ± 3 °C gelagerten Spritzen wurde jeweils nach 1,5 Monaten Lagerung und nach 2,5 Monaten Lagerung gemessen. Tabellen 3, 4 und 5 zeigen die Testergebnisse. Tabelle 3 - Neben- und Abbauprodukte nach HIC, Peak 1 %

Lagertemperatur	Lagerungsdauer (in Monaten)	Spritze A	Spritze B	Spritze C	Spritze D	Spritze E	Spritze F
5 °C ± 3 °C	0	62,8	62,7	62,8	62,8	62,8	60,2
	2,5	62,3	62,4	62,3	62,3	62,4	59,7
	6	65,6	65,7	65,6	65,7	65,4	63,1
25 °C ± 3 °C	1,5	56,1	56,0	56,2	56,2	56,2	53,8
25 °C ± 3 °C	2,5	51,2	51,3	51,3	51,3	51,3	49,9

Tabelle 4 - Neben- und Abbauprodukte nach HIC, Peak 2 %

Lagertemperatur	Lagerungsdauer (in Monaten)	Spritze A	Spritze B	Spritze C	Spritze D	Spritze E	Spritze F
5 °C ± 3 °C	0	27,6	27,7	27,6	27,6	27,6	28,2
	2,5	27,0	27,0	26,9	26,9	27,0	27,6
	6	22,5	22,7	22,5	22,6	22,9	23,5
25 °C ± 3 °C	1,5	24,3	24,2	24,3	24,3	24,3	25,1
25 °C ± 3 °C	2,5	22,6	22,5	22,5	22,5	22,6	23,3

Tabelle 5 - Neben- und Abbauprodukte nach HIC, Peak 3 %

Lagertemperatur	Lagerungsdauer (in Monaten)	Spritze A	Spritze B	Spritze C	Spritze D	Spritze E	Spritze F
5 °C ± 3 °C	0	6,3	6,2	6,3	6,3	6,3	7,7
	2,5	7,1	6,9	7,0	7,0	6,9	8,3
	6	8,0	7,8	7,9	7,9	7,9	9,1
25 °C ± 3 °C	1,5	12,1	12,1	11,9	12,0	12,1	13,1
	2,5	17,2	17,1	17,1	17,2	17,2	17,9

Wie aus Tabelle 3 und 10 hervorgeht, bewahren die Spritzen der vorliegenden Erfindung (Spritzen A, B, C, D und E) die Reinheit und Stabilität von Omalizumab in vergleichbarer Weise wie die Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F).
Der Anteil des ersten HIC-Peaks beträgt mindestens 62 % bei den Spritzen gemäß der vorliegenden Erfindung nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, die bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde. Dies zeigt, dass die Spritzen der vorliegenden Erfindung die Reinheit von Omalizumab vergleichbar mit der Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F) bewahren, die einen ersten HIC-Peak von 60,2 % nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung bei einer Lagerung von 5 °C ± 3 °C aufweist.
Die Spritzen der vorliegenden Erfindung bewahren auch die Stabilität von Omalizumab. Der Anteil des ersten HIC-Peaks beträgt bei den erfindungsgemäßen Spritzen mindestens 62 %, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und anschließend bei 5 °C ± 3 °C über 2,5 Monate gelagert wurden, verglichen mit 59 % bei den Spritzen des Standes der Technik unter denselben Bedingungen. Der Anteil des ersten HIC-Peaks beträgt bei den erfindungsgemäßen Spritzen mindestens 56 %, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und anschließend bei 25 °C ± 3 °C über 1,5 Monate gelagert wurden, verglichen mit 53,8 % bei den Spritzen nach dem Stand der Technik unter denselben Bedingungen. Der Anteil des ersten HIC-Peaks beträgt bei den erfindungsgemäßen Spritzen mindestens 51 %, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und anschließend bei 25 °C ± 3 °C über 2,5 Monate gelagert wurden, verglichen mit 49,9 % bei den Spritzen nach dem Stand der Technik unter denselben Bedingungen.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung beträgt der Anteil des ersten Peaks der Spritze, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, dementsprechend mindestens:

In einigen Ausführungsformen der Erfindung verringert sich der Anteil des ersten Peaks der Spritze um 0,4 % oder weniger, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, nachdem die Spritze 2,5 Monate lang bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung beträgt der Anteil des ersten Peaks der Spritze, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, mindestens:

a) 56 % für die Spritze nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung und anschließender Lagerung bei 25 °C ± 3 °C für 1,5 Monate; und/oder
b) 51 % für die Spritze nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung und anschließender Lagerung über 2,5 Monate bei 25 °C ± 3 °C .

POLYSORBAT 20-GEHALT (Fig. 13)
Wie in 13 dargestellt, bewahren die Spritzen der vorliegenden Erfindung die Reinheit und Stabilität von Omalizumab in ähnlicher Weise wie die gängigen Spritzen.
13 zeigt den Polysorbat 20 (PS20)-Gehalt der Spritze nach dem Stand der Technik und der Spritzen der vorliegenden Erfindung.

Die Spritzenproben wurden mit 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt und bei 5 °C ± 3 °C oder 25 °C ± 3 °C gelagert. Der Polysorbat 20-Gehalt wurde für jede Probe jeweils nach dem Befüllen, nach 2,5 Monaten Lagerung und nach 6 Monaten Lagerung gemessen. Tabelle 6 zeigt die Testergebnisse. Tabelle 6 - Untersuchung des Hilfsstoffs mittels HPLC PS20 (mg/ml)

Lagertemperatur	Lagerungsdauer (in Monaten)	Spritze A	Spritze B	Spritze C	Spritze D	Spritze E	Spritze F
5 °C ± 3 °C	0	0,429	0,425	0,428	0,427	0,422	0,392
	2,5	0,462	0,472	0,484	0,496	0,475	0,428
	6	0,440	0,449	0,450	0,455	0,445	0,398
25 °C ± 3 °C	1,5	0,40-	0,404	0,413	0,402	0,401	0,360
	2,5	0,420	0,414	0,421	0,432	0,423	0,363
	6	0,353	0,347	0,353	0,355	0,351	0,289

Wie aus Tabelle 6 und 13 hervorgeht, bewahren die Spritzen der vorliegenden Erfindung (Spritzen A, B, C, D und E) die Reinheit und Stabilität von Omalizumab in vergleichbarer Weise wie die Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F).
Der Polysorbat 20-Gehalt der erfindungsgemäßen Spritzen beträgt mindestens 0,4 mg/ml nach Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, die bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde. Dies zeigt, dass die Spritzen der vorliegenden Erfindung die Reinheit der 150 mg/ml Omalizumab-Lösung vergleichbar mit der Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F) bewahren, die unter den gleichen Bedingungen einen Polysorbat-20-Gehalt von 0,392 mg/ml aufweist.
Die Spritzen der vorliegenden Erfindung bewahren auch die Stabilität von Omalizumab. Der Polysorbat 20-Gehalt der erfindungsgemäßen Spritzen beträgt mindestens 0,4 mg/ml für die erfindungsgemäßen Spritzen, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und dann bei 25 °C ± 3 °C über 1,5 Monate gelagert wurden, verglichen mit 0,360 mg/ml für die Spritze nach dem Stand der Technik unter denselben Bedingungen. Der Polysorbat 20-Gehalt der erfindungsgemäßen Spritzen beträgt mindestens 0,3 mg/ml für die erfindungsgemäßen Spritzen, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und dann bei 25 °C ± 3 °C über 6 Monate gelagert wurden, verglichen mit 0,289 mg/ml für die Spritze nach dem Stand der Technik unter denselben Bedingungen.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält die Spritze mindestens 0,4 mg/ml Polysorbat 20 nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, die bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung enthält die Spritze folgendes:

NADELSCHUTZVORRICHTUNGEN
In der vorliegenden Gebrauchsmusterschrift wird zwar eine Behandlungsmethode beschrieben, bei der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung mit einer Spritze subkutan verabreicht werden, dabei können jedoch selbstverständlich die Spritzen der vorliegenden Erfindung allein oder in Kombination mit einer Nadelschutzvorrichtung verwendet werden.
14A und 14B zeigen schematische Darstellungen einer vorbefüllten Spritze 50 mit einer Nadelschutzvorrichtung 60. 14A zeigt eine Konfiguration vor dem Gebrauch und 14B zeigt eine Konfiguration nach dem Gebrauch.
Ein Kolben 51 mit einer Kolbenstange 53 und einem Daumenpolster 52 wird bereitgestellt. Der Benutzer kann eine manuelle Kraft auf das Daumenpolster 22 in distaler Richtung ausüben, um die im Reservoir enthaltene Flüssigkeit manuell durch die Nadel auszustoßen. Wenn der Kolben das Ende seiner distalen Bewegung erreicht, kann er die in der Nadelschutzvorrichtung vorgesehenen Nadelschutzhaltearme 54 entriegeln und eine Nadelhülse 55 freigeben. Wenn die Nadelschutzvorrichtung von einer Injektionsstelle entfernt wird, kann sich die Nadelhülse 15 unter der Vorspannung der Nadelschutzfeder 56 ausfahren, um die Nadel zu bedecken, wie in 14B gezeigt.
Dementsprechend wird in einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung die Spritze in einer Nadelschutzvorrichtung bereitgestellt, die eine Nadelhülse und einen Kolben umfasst; dabei kann eine manuelle Kraft auf den Kolben ausgeübt werden, um die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung auszustoßen und die Nadelhülse zu entriegeln, so dass die Nadelhülse die Nadel nach der Injektion abdecken kann.
AUTOINJEKTOREN
In der vorliegenden Gebrauchsmusterschrift wird zwar eine Behandlungsmethode beschrieben, bei der eine 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung mit einer Spritze subkutan verabreicht wird, die Spritzen der vorliegenden Erfindung können jedoch selbstverständlich auch allein oder in Kombination mit einem Autoinjektor bereitgestellt werden. Dementsprechend wird in einigen Ausführungsformen der Erfindung die Spritze in einem Autoinjektor bereitgestellt.
15 ist eine schematische Darstellung einer vorbefüllten Spritze 111 in einem Autoinjektor 100. Der Autoinjektor umfasst ein Gehäuse 101, das so konfiguriert ist, dass es die Spritze 111 enthält, und einen Antriebsmechanismus 102, der so konfiguriert ist, dass er eine Kraft auf den Stopfen in einer distalen Richtung ausübt und Flüssigkeit aus der Spritze durch die Nadel ausstößt. Ein Auslösemechanismus 103 ist vorgesehen, um den Antriebsmechanismus zu betätigen. In dem in 15 dargestellten Beispiel wird der Auslöser 103 in Pfeilrichtung von der vorbefüllten Spritze wegbewegt.
Die Spritze umfasst ein mit 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befülltes Reservoir, einen Stopfen und eine Nadel. Wie zu erkennen ist, kann der Autoinjektor 100 auch mit jeder der erfindungsgemäßen Spritzen kombiniert werden - weitere Einzelheiten zu den erfindungsgemä-ßen Spritzen und dem Füllvolumen werden unter Bezugnahme auf 3 bis 6 beschrieben.
Der Antriebsmechanismus 102 ist so konfiguriert, dass er eine Kraft auf den Stopfen ausübt, um den Stopfen durch das Reservoir in Richtung der Nadel zu treiben und die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung aus dem Reservoir und durch die Nadel auszustoßen.
Es ist ein Auslösemechanismus 103 vorgesehen, der von einer Halteposition, in welcher der Antriebsmechanismus in einer Ruheposition gehalten wird, in eine Freigabeposition bewegt werden kann, in der der Antriebsmechanismus freigegeben wird, was den Antriebsmechanismus veranlasst, den Stopfen durch das Reservoir in Richtung der Nadel zu treiben, um die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in etwa 1 Sekunde bis etwa 17 Sekunden aus dem Reservoir und durch die Nadel auszustoßen.
In der in 15 gezeigten Ausführungsform ist der Antriebsmechanismus so konfiguriert, dass er die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in etwa 1 bis 17 Sekunden aus dem Reservoir und durch die Nadel ausstößt, indem er über den Zeitraum, in dem die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung ausgestoßen wird, eine mittlere Durchschnittskraft von mindestens 10 N auf den Stopfen ausübt. In einigen Ausführungsformen ist der Antriebsmechanismus so konfiguriert, dass er eine mittlere Durchschnittskraft von mindestens 11 N, mindestens 12 N, mindestens 13 N, mindestens 14 N, mindestens 15 N, mindestens 16 N, mindestens 17 N, mindestens 18 N, mindestens 19 N, mindestens 20 N, mindestens 21 N, mindestens 22 N, mindestens 23 N, mindestens 24 N, mindestens 25 N, mindestens 26 N, mindestens 27 N, mindestens 28 N, mindestens 29 N, mindestens 30 N, mindestens 31 N, mindestens 32 N, mindestens 33 N, mindestens 34 N, mindestens 35 N, mindestens 36 N, mindestens 37 N, mindestens 38 N, mindestens 39 N oder mindestens 40 N auf den Stopfen ausübt.
In der in 15 gezeigten Ausführungsform umfasst der Antriebsmechanismus eine Schraubenfeder, die so konfiguriert ist, dass sie eine mittlere Kraft von 25 N auf den Stopfen ausübt. Die mittlere Kraft kann berechnet werden, indem jeweils die auf den Stopfen zu Beginn der Injektion (wenn der Antriebsmechanismus losgelassen wird) und die auf den Stopfen am Ende der Injektion (wenn der Stopfen durch das Reservoir getrieben wurde, bis er in das distale Ende des Reservoirs eingreift und nicht mehr weitergetrieben werden kann) ausgeübte Kraft bestimmt und der Mittelwert der beiden Kräfte berechnet wird. Wie der Fachmann weiß, kann das Hookesche Gesetz angewandt werden, um die Kraft zu berechnen, die von einer gegebenen Feder bei einer gegebenen Ausdehnung ausgeübt wird.
Der in 15 gezeigte Antriebsmechanismus des Autoinjektors umfasst zwar eine Schraubenfeder, doch ist die Erfindung nicht auf einen solchen Antriebsmechanismus beschränkt. Andere Arten von Antriebsmechanismen können verwendet werden, um eine durchschnittliche Kraft von mindestens 10 N auf den Stopfen auszuüben, um die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung aus dem Reservoir und durch die Nadel in einem Zeitraum von weniger als 17 s gemäß der vorliegenden Erfindung auszustoßen. Beispielsweise kann ein Antriebsmechanismus mit einer Torsionsfeder oder einem elektromechanischen Antrieb verwendet werden.
Der Autoinjektor umfasst außerdem eine Autoinjektor-Kappe (nicht dargestellt). Die Kappe des Autoinjektors ist so konfiguriert, dass sie dauerhaft mit dem Nadelschutz der Spritze (ausführlicher beschrieben in 3 bis 6) und abnehmbar mit dem Gehäuse des Autoinjektors in Eingriff steht. Wenn die Autoinjektor-Kappe vom Gehäuse gelöst wird, entfernt sie den Nadelschutz von der Spritze und ermöglicht so den Zugang zur Nadel.
ZEIT ZUM AUSSTOSS DER OMALIZUMAB-FORMULIERUNG MIT EINEM AUTOINJEKTOR IN VERBINDUNG MIT SPRITZEN GEMÄSS DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG (Fig. 16)
16 zeigt die gemessene Zeit, die benötigt wird, um die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung aus dem Reservoir und durch die Nadel auszustoßen, wenn ein Autoinjektor in Kombination mit erfindungsgemäßen Spritzen verwendet wird.
Wie in 15 dargestellt und beschrieben, wurden vier Autoinjektoren getestet. Der erste Autoinjektor wurde mit der Spritze A bestückt. Der zweite Autoinjektor wurde mit der Spritze E bestückt. Der dritte Autoinjektor wurde mit der Spritze C bestückt. Der vierte Autoinjektor wurde mit der Spritze D bestückt. Der Auslösemechanismus jedes Autoinjektors wurde von der Halteposition in die Freigabeposition bewegt, und es wurde die Zeit gemessen, die der Stopfen benötigt, um durch das Reservoir getrieben zu werden, bis er am distalen Ende des Reservoirs einrastet. Der Test wurde für jede Ausführungsform des Autoinjektors 20 Mal wiederholt.
Jeder getestete Autoinjektor stieß die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in etwa 1 Sekunde bis etwa 17 Sekunden aus dem Reservoir und durch die Nadel aus. Der Antriebsmechanismus jedes getesteten Autoinjektors umfasste eine Spiralfeder, die so konfiguriert war, dass sie eine durchschnittliche Kraft von 25 N auf den Stopfen ausübte.
Der erste Autoinjektor stieß 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Lösung in etwa 3 bis 5 Sekunden aus dem Reservoir und durch die Nadel aus.
Der zweite Autoinjektor stieß 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Lösung in etwa 4 bis 6 Sekunden aus dem Reservoir und durch die Nadel aus.
Der dritte Autoinjektor stieß 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Lösung in etwa 3 bis 4 Sekunden aus dem Reservoir und durch die Nadel aus. In einem Versuch stieß der dritte Autoinjektor 1 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Lösung in etwa 9 Sekunden aus dem Behälter und durch die Nadel aus - dieses Versuchsergebnis scheint ein Fehler zu sein.
Der vierte Autoinjektor stieß 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Lösung in etwa 6 bis 7 Sekunden aus dem Reservoir und durch die Nadel aus.
Wie in 16 gezeigt, stellt die vorliegende Erfindung ferner einen Autoinjektor bereit, der mit 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt und so konfiguriert ist, dass die Nadel die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in einem Zeitraum von weniger als 17 Sekunden aus dem Reservoir und durch die Nadel ausstößt. Diese Zeitspanne von weniger als 17 Sekunden ist für die Patienten akzeptabel.
16 zeigt zwar nur Versuchsergebnisse von Autoinjektoren mit Spritzen, die mit 1 ml oder 2 ml der 150mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt sind, selbstverständlich können aber auch Autoinjektoren mit Spritzen, die mit 0,5 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt sind, ebenfalls erfindungsgemäß bereitgestellt werden. Außerdem sind in 16 keine Versuchsergebnisse eines Autoinjektors mit einer Spritze nach dem Stand der Technik (Spritze F) dargestellt, da die Spritze nach dem Stand der Technik nicht für die Verwendung mit Autoinjektoren geeignet ist. Die Spritze nach dem Stand der Technik ist für die Verwendung mit Autoinjektoren nicht geeignet, da sie den hohen Injektionskräften, die für die Verabreichung von Omalizumab innerhalb einer akzeptablen Zeitspanne erforderlich sind, nicht zuverlässig standhalten kann.
Dementsprechend wird in einem Aspekt ein Autoinjektor beschrieben, der Folgendes umfasst:

eine erfindungsgemäß Spritze, z.B. eine Spritze mit einem Reservoir, das mit 0,5 ml, 1 ml oder 2 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung gefüllt ist, einem Stopfen und einer Nadel;
einen Antriebsmechanismus, der so konfiguriert ist, dass er eine Kraft auf den Stopfen ausübt, um den Stopfen durch das Reservoir in Richtung der Nadel zu treiben, um die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung aus dem Reservoir und durch die Nadel auszustoßen;
ein Gehäuse, das so gestaltet ist, dass es die Spritze und den Antriebsmechanismus enthält; und
einen Auslösemechanismus, der von einer Halteposition, in der der Antriebsmechanismus in einer Ruheposition gehalten wird, in der er keine Kraft auf den Stopfen ausübt, in eine Freigabeposition, in der der Antriebsmechanismus freigegeben ist, bewegbar ist, was den Antriebsmechanismus veranlasst, eine Kraft auf den Stopfen auszuüben, um den Stopfen durch das Reservoir in Richtung der Nadel zu treiben, um die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung aus dem Reservoir und durch die Nadel in einer Zeitspanne von weniger als 17 s auszustoßen.

Die Spritze kann mit 0,5 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt werden, und dabei ist der Antriebsmechanismus so konfiguriert, dass er die 0,5 ml der 150 mg/ml Lösung aus dem Reservoir und durch die Nadel in einer Zeitspanne von etwa 1 Sekunde bis etwa 17 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 16 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 15 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 14 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 13 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 12 Sekunden etwa 1 Sekunde bis etwa 11 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 10 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 9 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 8 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 7 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 6 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 5 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 4 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 2 Sekunden; oder in etwa 1 Sekunde ausstößt.
Die Spritze kann mit 1 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt werden, und dabei ist der Antriebsmechanismus so konfiguriert, dass er die 1 ml der 150 mg/ml Lösung aus dem Reservoir und durch die Nadel in einer Zeitspanne von etwa 3 Sekunden bis etwa 17 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 16 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 15 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 14 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 13 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 12 Sekunden etwa 3 Sekunden bis etwa 11 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 10 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 9 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 8 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 7 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 6 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 5 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, oder in etwa 3 Sekunden ausstößt.
Die Spritze kann mit 2 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt werden, und dabei ist der Antriebsmechanismus so konfiguriert, dass er die 2 ml der 150 mg/ml Lösung aus dem Reservoir und durch die Nadel in einer Zeitspanne von etwa 6 Sekunden bis etwa 17 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 16 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 15 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 14 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 13 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 12 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 11 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 10 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 9 Sekunden, etwa 6 Sekunde bis etwa 8 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 7 Sekunden oder in etwa 6 Sekunden ausstößt.
Der Antriebsmechanismus kann so konfiguriert sein, dass er über den Zeitraum, in dem die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung ausgestoßen wird, eine mittlere Durchschnittskraft von mindestens 10 N auf den Stopfen ausübt. Er kann so konfiguriert sein, dass er über den Zeitraum, in dem die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung ausgestoßen wird, eine mittlere Durchschnittskraft von mindestens 11 N, mindestens 12 N, mindestens 13 N, mindestens 14 N, mindestens 15 N, mindestens 16 N, mindestens 17 N, mindestens 18 N, mindestens 19 N, mindestens 20 N mindestens 21 N, mindestens 22 N, mindestens 23 N, mindestens 24 N, mindestens 25 N, mindestens 26 N, mindestens 27 N, mindestens 28 N, mindestens 29 N, mindestens 30 N, mindestens 31 N, mindestens 32 N, mindestens 33 N, mindestens 34 N, mindestens 35 N, mindestens 36 N, mindestens 37 N, mindestens 38 N, mindestens 39 N oder mindestens 40 N auf den Stopfen ausübt.
Der Antriebsmechanismus kann aus einer Schraubenfeder, einer Torsionsfeder und/oder einem elektromechanischen Antrieb bestehen
In einigen Aspekten ist die Spritze mit 0,5 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt und der Antrieb ist so konfiguriert, dass er die 0,5 ml von 150 mg/ml aus dem Reservoir und durch die Nadel in einer Zeitspanne von etwa 1 Sekunde bis etwa 17 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 16 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 15 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 14 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 13 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 12 Sekunden etwa 1 Sekunde bis etwa 11 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 10 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 9 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 8 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 7 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 6 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 5 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 4 Sekunden, etwa 1 Sekunde bis etwa 2 Sekunden, oder in etwa 1 Sekunde ausstößt.
In einigen Aspekten ist die Spritze mit 1 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt und der Antrieb ist so konfiguriert, dass er die 1 ml der 150 mg/ml aus dem Reservoir und durch die Nadel in einer Zeitspanne von etwa 3 Sekunden bis etwa 17 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 16 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 15 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 14 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 13 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 12 Sekunden etwa 3 Sekunden bis etwa 11 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 10 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 9 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 8 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 7 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 6 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 5 Sekunden, etwa 3 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, oder in etwa 3 Sekunden ausstößt.
In einigen Aspekten ist die Spritze mit 2 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt, und dabei ist der Antriebsmechanismus so konfiguriert, dass er die 2 ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung aus dem Reservoir und durch die Nadel in einer Zeitspanne von etwa 6 Sekunden bis etwa 17 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 16 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 15 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 14 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 13 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 12 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 11 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 10 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 9 Sekunden, etwa 6 Sekunde bis etwa 8 Sekunden, etwa 6 Sekunden bis etwa 7 Sekunden oder in etwa 6 Sekunden ausstößt.
Es wird auch ein Kit bereitgestellt, das eine Spritze gemäß der vorliegenden Erfindung und optional einen Autoinjektor, eine Nadelschutzvorrichtung und/oder eine Verabreichungsanleitung umfasst.
In einem Aspekt der Erfindung wird zum ersten Mal eine Injektion einer hochviskosen 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch einen Autoinjektor bereitgestellt. Insbesondere sieht ein Aspekt die Injektion der hochviskosen 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in einem Zeitraum von 1 Sekunde bis 17 Sekunden vor - dieser Zeitraum ist für die Patienten akzeptabel und verbessert so die Benutzerfreundlichkeit und die Therapietreue der Patienten.
Wie in 16 dargestellt, umfassen die Autoinjektoren ferner eine Spritze, die mit 1 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist und einen Antriebsmechanismus aufweist, der so konfiguriert ist, dass die 1 ml der 150 mg/ml in einem Zeitraum von etwa 3 bis 6 Sekunden aus dem Reservoir und durch die Nadel ausgestoßen werden. Diese Injektionszeit ist viel schneller als die Injektionszeit vergleichbarer selbst verabreichter Antikörperformulierungen, beispielsweise des 30 mg/1 ml Fasenra (Benralizumab) Autoinjektors (Injektionszeit von bis zu 15 Sekunden) und des 100 mg/1 ml Nucala (Mepolizumab) Autoinjektors (Injektionszeit von bis zu 15 Sekunden).
Diese schnellere Injektionszeit erleichtert die Injektion hoher Omalizumab-Dosen, die den Patienten bisher nicht zur Verfügung standen, wie z. B. 2 ml einer 300 mg/2 ml Omalizumab-Formulierung in einer einzigen Spritze. Wie in 16 dargestellt, stellt die vorliegende Erfindung einen Autoinjektor zur Verfügung, der eine mit 2 ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllte Spritze und einen Antriebsmechanismus umfasst, der so konfiguriert ist, dass die 2 ml 150 mg/ml Lösung in einem Zeitraum von etwa 6 bis 7 Sekunden aus dem Reservoir und durch die Nadel ausgestoßen werden. Diese Injektionszeit ist viel schneller als die Injektionszeit vergleichbarer Antikörperformulierungen mit ähnlichen Volumina, z. B. des 300 mg/ml Dupixent (Dupilumab)-Autoinjektors (Injektionszeit von bis zu 20 Sekunden).
Wie in 7 gezeigt, sind die schnelleren Injektionszeiten der Autoinjektoren der vorliegenden Erfindung zum Teil darauf zurückzuführen, dass die Spritzen der vorliegenden Erfindung die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung schneller ausstoßen als die Spritzen nach dem Stand der Technik, wenn konstante Kräfte auf den Stopfen ausgeübt werden. Wie in 8 gezeigt, sind ferner die schnelleren Injektionszeiten der Autoinjektoren der vorliegenden Erfindung zum Teil darauf zurückzuführen, dass die Spritzen der vorliegenden Erfindung eine geringere Losbrechkraft erfordern als die Spritzen nach dem Stand der Technik.
Überraschenderweise bewahren die Spritzen der vorliegenden Erfindung, wie in 9 bis 13 gezeigt, die Reinheit und Stabilität von Omalizumab besser. Die besser erhaltene Reinheit und Stabilität von Omalizumab trägt auch zur schnelleren Injektionszeit der Spritzen und Autoinjektoren der vorliegenden Erfindung bei, da sie die Aggregation verringert und so den Anstieg der Flüssigkeitsviskosität begrenzt.
BIOÄQUIVALENZDA TEN
Es wurde nachgewiesen, dass die in dieser Gebrauchsmusterschrift beschriebenen neuen Behandlungsmethoden, die die Verabreichung von Omalizumab umfassen, bioäquivalent zu den zuvor zugelassenen Behandlungsmethoden sind, die die Verabreichung von Omalizumab umfassen, siehe Sangana et al. Bioequialvence between a new omalizumab prefilled syringe with an autoinjector or with a needle safety device compared with the current prefilled syringe: a randomized controlled trial in healthy volunteers, Clinical Pharmacology. 2024, 0(0) 1-10.
Sangana et al. wiesen die Bioäquivalenz von Omalizumab nach zwischen

(1) der neuen vorgefüllten 300 mg/2 ml-Spritze in einem Autoinjektor (neuer PFS-Al), d.h. der unter Bezugnahme auf 15 beschriebene Autoinjektor 100, der mit der unter Bezugnahme auf 6 beschriebenen Spritze D ausgestattet ist, und zwei der aktuellen vorgefüllten 150 mg/1 ml-Spritze in einer Nadelschutzvorrichtung (aktuelle PFS-NSD), d.h. die unter Bezugnahme auf 14A und 14B beschriebene Nadelschutzvorrichtung 60, die mit der unter Bezugnahme auf 1 beschriebenen Spritze F ausgestattet ist;
(2) der neuen vorgefüllten 300 mg/2 ml-Spritze in einer Nadelschutzvorrichtung (neue PFS-NSD), d.h. die unter Bezugnahme auf 14A und 14B beschriebene Nadelschutzvorrichtung 60, die mit der unter Bezugnahme auf 6 beschriebenen Spritze D ausgestattet ist, und zwei der derzeitigen vorgefüllten 150 mg/1 ml-Spritzen in einer Nadelschutzvorrichtung (derzeitige PFS-NSD), d.h. die unter Bezugnahme auf 14A und 14B beschriebene Nadelschutzvorrichtung 60, die mit der unter Bezugnahme auf 1 beschriebenen Spritze F ausgestattet ist; und
(3) der neuen vorgefüllten 300 mg/2 ml-Spritze in einem Autoinjektor (neuer PFS-Al), d.h. der unter Bezugnahme auf 15 beschriebene Autoinjektor 100, der mit der unter Bezugnahme auf 6 beschriebenen Spritze D ausgestattet ist, und der neuen vorgefüllten 300 mg/2 ml-Spritze in einer Nadelschutzvorrichtung (neuer PFS-NSD), d.h. der unter Bezugnahme auf 14A und 14B beschriebenen Nadelschutzvorrichtung 60, die mit der unter Bezugnahme auf 6 beschriebenen Spritze D ausgestattet ist.

Für den Bioäquivalenzvergleich wurden die natürlichen log-transformierten pharmakokinetischen Parameter (C_max, AUC_last, AUC_inf ) mit Hilfe eines ANCOVA-Modells (Analyse der Kovarianz) analysiert, wobei die Behandlungsgruppe, die Injektionsfläche und das Körpergewicht als feste Effekte und das Ausgangs-lgE als Kovariante berücksichtigt wurden. C_max ist die maximal beobachtete Serumkonzentration, AUC_lastist die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve, die bis zum letzten quantifizierbaren Konzentrationspunkt berechnet wurde, und AUC_inf ist die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve, die bis ins Unendliche extrapoliert wurde. Auf der Grundlage des ANCOVA-Modells wurden Punktschätzungen und die entsprechenden 95%- und 90%-Konfidenzgrenzen für den Unterschied zwischen jeder neuen Omalizumab-Konfiguration (neue PFS-Al, neue PFS-NSD) und der Kontrollintervention (aktuelle PFS-NSD) berechnet. Diese Punktschätzungen und Konfidenzgrenzen wurden potenziert, um die Punktschätzungen mit 95%- und 90%-Konfidenzintervallen (Cis) für die Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte auf der ursprünglichen Skala zu erhalten. Die Bioäquivalenz wurde für jeden Vergleich dann und nur dann behauptet, wenn C_max, AUC_lastund AUC_inf auf der Grundlage der schrittweisen Bonferroni-Holm-Methode für Mehrfachvergleiche für gleichwertig erklärt wurden (d. h. die Cis-Werte für alle Verhältnisse lagen zwischen 80 % und 125 %).

Die statistischen Vergleiche der pharmakokinetischen Serumparameter von Omalizumab für die neue PFS-Al, die neue PFS-NSD und die aktuelle PFS-NSD sind im Folgenden zusammengefasst.

Parameter	(1) Neue PFS-AI gegenüber der gängigen PFS-NSD	(2) Neue PFS-NSD gegenüber der gängigen PFS-NSD	(3) Neue PFS-Al gegenüber der neuen PFS-NSD
	GMR (%)	GMR (%)	GMR (%)
	[95% Cl]^a	[95% Cl]^b	[90% Cl]^c
Cmax (µg/ml)	108,5 [99,6-118,1]	100,6 [92,3-109,6]	107,8 [100,4-115,8]
AUC_last (µg*h/ml)	109,3 [99,7-119,9]	101,6 [92,5-111,6]	107,6 [99,6-116,3]
AUC_last (µg*h/ml)	110,0 [100,1-120,9]	102,7 [93,3-113,0]	107,2 [99,0-116,0]
^aBeim Vergleich jeder neuen Konfiguration mit der aktuellen Konfiguration wurde die Bioäquivalenz auf der Grundlage des 95%-igen Cis-Wertes nach dem Bonferroni-Holm-Verfahren ermittelt.
^bBeim Vergleich der neuen Konfigurationen untereinander wurde die Bioäquivalenz auf der Grundlage des 90%-igen Cis-Wertes festgestellt.

AUC_inf, die Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich; AUC_last, Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zum letzten messbaren Konzentrationszeitpunkt; Cl, Konfidenzintervall; C_max, maximale (Spitzen-)Konzentration nach Verabreichung einer Einzeldosis; GMR, geometrisches Mittelverhältnis; PFS-Al, vorgefüllte Spritze mit Autoinjektor; PFS-NSD, vorgefüllte Spritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung.
Formale Bioäquivalenz wurde festgestellt zwischen (1) der neuen PFS-AI und der aktuellen PFS-NSD (95 % Cl oder 90 % Cl, basierend auf dem Bonferroni-Holm-Verfahren); (2) der neuem PFS-NSD und der aktuellen PFS-NSD (95 % CI oder 90 % CI, basierend auf dem Bonferroni-Holm-Verfahren); und (3) der neuen PFS-AI und der neuen PFS-NSD (90 % CI); wobei der CI für jeden Behandlungskontrast innerhalb des Bereichs von 80 % bis 125 % für C_max, AUC_last und AUC_inf nach einer Einzeldosis von Omalizumab lag.
WEITERE ASPEKTE DER ERFINDUNG:

1. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die mit inhalativen Kortikosteroiden unzureichend kontrolliert werden, wobei X gleich 2 ist und wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze verabreicht werden, wobei die Spritze umfasst:
- ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
  - einen Stopfen, und
  - eine Nadel;
  - wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltenen X ml der Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird.
2. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder einer In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die unzureichend mit inhalierten Kortikosteroiden kontrolliert werden, wobei X gleich 2, 1 oder 0,5 ist und wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze verabreicht werden, wobei die Spritze umfasst:
- ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
  - einen Stopfen, und
  - eine Nadel mit einer Stärke von 27; und
  - wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird.
3. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Anwendung gemäß Ziffer 2, wobei die Nadel eines der folgenden Merkmale aufweist:
1. a) einen Mindestinnendurchmesser von 0,277 mm;
2. b) einen Mindestinnendurchmesser von 0,191 mm;
3. c) einen Mindestinnendurchmesser von 0,184 mm; und
4. d) einen Mindestinnendurchmesser von 0,241 mm.
4. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von einer oder mehrerer der folgenden Erkrankungen: allergisches Asthma; Nahrungsmittelallergie; chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen; chronische spontane Urtikaria; Nasenpolypen; mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma bei Patienten mit einem positiven Hauttest oder einer In-vitro-Reaktivität auf ein ganzjähriges Aeroallergen und Symptomen, die unzureichend mit inhalierten Kortikosteroiden kontrolliert werden, wobei X gleich 2, 1 oder 0,5 ist und wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung subkutan durch eine Spritze verabreicht werden, wobei die Spritze umfasst:
- ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
  - einen Stopfen, und
  - eine Nadel; und
  - wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird,
  - wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in weniger als 0,8 Sekunden pro ml pro N konstanter Kraft, die auf den Stopfen ausgeübt wird, durch die Nadel ausstößt.
5. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Anwendung nach einer der Ziffern 1 bis 4, wobei X gleich 2 ist, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die in dem Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 0,75 ± 0,5 Sekunden pro ml pro N angewandter konstanter Kraft durch die Nadel ausstößt.
6. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Anwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 5, wobei X gleich 2 ist, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die in dem Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:
1. a) in weniger als 16 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
2. b) in weniger als 8,5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird, und
3. c) in weniger als 5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
7. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Anwendung gemäß Ziffer 6, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie X ml der in dem Reservoir enthaltenen Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einem oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:
1. a) in etwa 16 Sekunden bis etwa 14 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
2. b) in etwa 8,5 Sekunden bis etwa 6 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
3. c) in etwa 5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
8. X ml der 150mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Anwendung gemäß einer der Ziffern 2 bis 4, wobei X gleich 1 oder 0,5 ist, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie X ml der 150mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in weniger als 0,67 ± 0,5 Sekunden pro ml pro N angewandter konstanter Kraft, optional weniger als 0,54 ± 0,2 Sekunden pro ml pro N angewandter konstanter Kraft, weiterhin optional weniger als 0,4 ± 0,5 Sekunden pro ml, pro N angewandter konstanter Kraft.
9. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Anwendung gemäß einer der Ziffern 2 bis 4 und 8, wobei X gleich 1 ist, und wobei die Spritze dazu dient, X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einem oder mehreren der folgenden Formen auszustoßen:
1. a) in weniger als 7,5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
2. b) in weniger als 3 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
3. c) in weniger als 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
10. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Anwendung gemäß Ziffer 9, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehrerer der folgenden Formen ausstößt:
1. a) in weniger als 7,5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
2. b) in weniger als 3,5 Sekunden bis etwa 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
3. c) in weniger als 2 Sekunden bis zu etwa 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
11. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Anwendung gemäß einer der Ziffern 2 bis 4 und 8, wobei X gleich 0,5 ist, wobei die Spritze dazu dient, X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehrerer der folgenden Formen auszustoßen:
1. a) in weniger als 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
2. b) in weniger als 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
3. c) in weniger als 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
12. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Anwendung gemäß Ziffer 11, wobei die Spritze dazu dient, X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehrerer der folgenden Formen auszustoßen:
1. a) in weniger als 4 Sekunden bis zu etwa 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
2. b) in weniger als 2 Sekunden bis zu etwa 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
3. c) in weniger als 1 Sekunde bis zu etwa 0,5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
13. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 12, wobei die Spritze enthält:
1. a) mindestens 76 % Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, gelagert bei 5 °C ± 1 °C; und/oder
2. b) mindestens 77 % Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie nach Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, anschließend gelagert bei 5 °C ± 1 °C über 2,5 Monate.
14. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 12, wobei der Prozentsatz der Hauptladungsvariante von Omalizumab in der Spritze, gemessen durch lonenaustauschchromatographie, um 2 % oder weniger abnimmt, nachdem die Spritze 2,5 Monate lang bei 5°C ± 1 °C gelagert wurde.
15. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 14, wobei der Anteil des ersten Peaks der Spritze, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, mindestens beträgt:
1. a) 62 % nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, gelagert bei 5 °C ± 1 °C; und/oder
2. b) 62%, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und anschließend 2,5 Monate lang bei 5 °C ± 1 °C gelagert wurden.
16. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 15, wobei der Anteil des ersten Peaks der Spritze, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, um 0,4 % oder weniger abnimmt, nachdem die Spritze 2,5 Monate lang bei 5°C ± 1°C gelagert wurde.
17. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 16, wobei die Spritze mindestens 0,4 mg/ml Polysorbat 20 nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung enthält, die bei 5°C ± 1°C gelagert wurde.
18. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 12, wobei die Spritze mindestens 69 % der Hauptladungsvariante von Omalizumab enthält, gemessen durch lonenaustauschchromatographie, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung gefüllt und dann bei 25 °C ± 1 °C für 1,5 Monate gelagert wurde.
19. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 12 und 18, wobei der Anteil des ersten Peaks der Spritze, gemessen durch hydrophobe Wechselwirkungschromatographie, mindestens beträgt:
1. a) 56 % für die Spritze nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung und anschließender Lagerung bei 25 °C ± 1 °C für 1,5 Monate; und/oder
2. b) 51 % für die Spritze nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung und anschließender Lagerung über 2,5 Monate bei 25 °C ± 1 °C.
20. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 12, 18 und 19, wobei die Spritze folgendes enthält:
1. a) mindestens 0,4 mg/ml Polysorbat 20, nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung und anschließender Lagerung über 1,5 Monate bei 25 °C ± 1 °C; und/oder
2. b) mindestens 0,3 mg/ml Polysorbat 20 nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und anschließender Lagerung bei 25°C ± 1°C über 6 Monate.
21. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 und 4 bis 20, wenn sie nicht von Ziffer 2 oder Ziffer 3 abhängt, wobei die Nadel eine der folgenden Eigenschaften aufweist: Stärke 23, Stärke 24, Stärke 25, Stärke 26, Stärke 27, Stärke 28, Stärke 29, Stärke 30, Stärke 31 und Stärke 32.
22. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 und 4 bis 20, wenn sie nicht von Ziffer 2 oder Ziffer 3 abhängig ist, wobei die Nadel eine der folgenden Eigenschaften aufweist:
- a) Stärke 23 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,370 mm,
- b) Stärke 23 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,317 mm,
- c) Stärke 24 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,343 mm,
- d) Stärke 24 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,280 mm,
- e) Stärke 25 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,292 mm,
- f) Stärke 25 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,232 mm,
- g) Stärke 26 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,292 mm,
- h) Stärke 26 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,232 mm,
- i) Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,277 mm,
- j) Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,191 mm,
- k) Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,184 mm,
- l) Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,241 mm,
- m) Stärke 28 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,133 mm,
- n) Stärke 28 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,190 mm,
- o) Stärke 29 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,265 mm,
- p) Stärke 29 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,240 mm,
- q) Stärke 29 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,190 mm,
- r) Stärke 29 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,133 mm,
- s) Stärke 30 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,240 mm,
- t) Stärke 30 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,190 mm,
- u) Stärke 30 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,165 mm,
- v) Stärke 30 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,133 mm,
- w) Stärke 31 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,176 mm,
- x) Stärke 31 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,146 mm,
- y) Stärke 31 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,125 mm,
- z) Stärke 31 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,114 mm,
- aa) Stärke 32 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,146 mm,
- bb) Stärke 32 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,125 mm,
- cc) Stärke 32 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,105 mm, und
- dd) Stärke 32 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,089 mm.
23. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 22, wobei der Stopfen auf der produktberührenden Seite eine Beschichtung aus Fluorharz oder eine Laminierung mit einer Barrierefolie aus Ethylentetrafluorethylen (ETFE) aufweist.
24. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 23, wobei der Stopfen eine B2-40 UV-gehärtete Schmierbeschichtung aufweist oder mit 1000cSt Silikonöl geschmiert ist.
25. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 24, wobei die Spritze eine innere Beschichtung aus 0,4 ± 0,2 mg Polydimethylsiloxan aufweist.
26. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 25, wobei die Nadel 3 Abschrägungen an ihrer distalen Oberfläche oder 5 Abschrägungen an ihrer distalen Oberfläche aufweist.
27. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 25, wobei die scheinbare Viskosität der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung sich bei einer Scherrate von 200 s^-1 verhält wie folgt: 24,7 ± 0,5 mPas bei 5,0 ± 0,2 °C, 15,3 ± 0,5 mPas bei 15,0 ± 0,2 °C, 11,4 ± 0,5 mPas bei 25,0 ± 0,2 °C, oder 7,2 ± 1,2 mPas bei 40,0 ± 0,2 °C.
28. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 27, wobei die Spritze einen latexfreien Nadelschutz aufweist.
29. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 28, wobei die Spritze einen runden Flansch aufweist; wobei der runde Flansch optional einen maximalen Durchmesser von 11 ± 0,25 mm oder 14,7 ± 0,25 mm aufweist.
30. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 2 bis 4 und 8 bis 29, wenn X gleich 1 oder 0,5 ist, wobei die Spritze eine Länge von 54,0 ± 0,5 mm und einen Innendurchmesser von 6,35 mm ± 0,05 mm aufweist.
31. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 2 bis 4 und 8 bis 30, wenn X gleich 1 oder 0,5 ist, wobei der Stopfen, wenn er nicht in das Reservoir eingesetzt ist, eine der folgenden Eigenschaften aufweist:
1. a) einen maximalen Außendurchmesser von 6,67 mm bis 7,10 mm und/oder eine Länge von 7,85 ± 0,4 mm; und
2. b) einen maximalen Außendurchmesser von 6,70 mm ± 0,15 mm und/oder eine Länge von 7,85 ± 0,4 mm.
32. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 2 bis 4 und 8 bis 31, wenn X gleich 1 oder 0,5 ist, wobei der Stopfen mindestens eine Rippe mit einem Außendurchmesser von 6,60 ± 0,15 mm aufweist.
33. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 7 und 13 bis 29, wenn X gleich 2 ist, wobei die Spritze eine Länge von 54,0 ± 0,5 mm und einen Innendurchmesser von 8,65 mm ± 0,05 mm aufweist.
34. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 7, 13 bis 29 und 33, wenn X gleich 2 ist, wobei der Stopfen einen maximalen Außendurchmesser von 9,05 ± 0,15 mm und/oder eine Länge von 7,70 ± 0,4 mm aufweist, wenn er nicht in das Reservoir eingesetzt ist.
35. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 7, 13 bis 29 und 33 bis 34, wenn X gleich 2 ist, wobei der Stopfen mindestens eine Rippe mit einem Außendurchmesser von 9,00 ± 0,15 mm aufweist.
36. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 17 und 21 bis 35, wenn sie nicht von den Ziffern 18 bis 20 abhängt, wobei eine Losbrechkraft, die so konfiguriert ist, dass sie den Stopfen der vorliegenden Erfindung von einem stationären Anfangspunkt zu einer Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt, einem oder mehreren der folgenden Werte entspricht:
1. a) etwa 2 N bis etwa 4 N nach 2,5 Monaten Lagerung bei 5°C ± 1 °C;
2. b) etwa 2 N bis etwa 4 N nach 6 Monaten Lagerung bei 5°C ± 1 °C.
37. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 12 und 18 bis 35, wenn sie nicht von den Ziffern 12 bis 17 abhängt, wobei eine Losbrechkraft, die so konfiguriert ist, dass sie den Stopfen der vorliegenden Erfindung von einem stationären Anfangspunkt zu einer Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt, einem oder mehreren der folgenden Werte entspricht:
1. a) etwa 2 N bis etwa 3,5 N nach Lagerung bei 25°C ± 1 °C nach dem Befüllen;
2. b) etwa 2 N bis etwa 4,5 N nach 1,5 Monaten Lagerung bei 25°C ± 1 °C;
3. c) etwa 2,5 N bis etwa 5 N nach 2,5 Monaten Lagerung bei 25°C ± 1 °C; und/oder
4. d) etwa 2,5 N bis etwa 5,5 N nach 6 Monaten Lagerung bei 25°C ± 1 °C;
38. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 12 und 21 bis 35, wenn sie nicht von den Ziffern 13 bis 20 abhängt, wobei eine Losbrechkraft, die so konfiguriert ist, dass sie den Stopfen der vorliegenden Erfindung von einem stationären Anfangspunkt zu einer Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt, einem oder mehreren der folgenden Werte entspricht:
1. a) etwa 3 N bis etwa 4,5 N nach 1,5 Monaten Lagerung bei 40°C ± 1 °C; und
2. b) etwa 3 N bis etwa 5 N nach 2,5 Monaten Lagerung bei 40°C ± 1 °C.
39. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 38, wobei die Spritze in einer Nadelschutzvorrichtung vorgesehen ist, die eine Nadelhülse und einen Kolben umfasst; und wobei eine manuelle Kraft auf den Kolben ausgeübt werden kann, um die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung auszustoßen und die Nadelhülse zu entriegeln, so dass die Nadelhülse die Nadel nach der Injektion abdecken kann.
40. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß einer der Ziffern 1 bis 39, wobei die Spritze durch ein Verfahren hergestellt wird, das Folgendes umfasst:
- ein aseptisches Befüllen des Reservoirs mit der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung; und Verschließen des Reservoirs mit dem Stopfen.
41. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß Ziffer 40, wobei das aseptische Befüllen durch eine Peristaltikpumpe oder eine Kolbenpumpe aus rostfreiem Stahl erfolgt.
42. X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung zur Verwendung gemäß Ziffer 40 oder 41, wobei vor dem aseptischen Befüllen das Reservoir und die Nadel durch Ethylenoxid-Gasbehandlung, E-Beam und/oder Dampfsterilisation im Autoklaven sterilisiert werden.
43. Eine Spritze umfassend:
- ein Reservoir, das mit X ml einer 150mg/ml Omalizumab-Formulierung gefüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
  - einen Stopfen, und
  - eine Nadel;
  - wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltenen X ml der Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird.
44. Eine Spritze umfassend:
- ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
  - einen Stopfen, und
  - eine Nadel mit einer Stärke von 27; und
  - wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird.
45. Eine Spritze umfassend:
- ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist, wenn X gleich 2 ist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
  - einen Stopfen, und
  - eine Nadel;
  - wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltenen X ml der Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird.
46. Eine Spritze umfassend:
- ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist, wenn X gleich 0,5, 1 oder 2 ist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
  - einen Stopfen, und
  - eine Nadel mit einer Stärke von 27; und
  - wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird.
47. Eine Spritze nach Ziffer 46 mit einer Nadel mit einer der folgenden Eigenschaften:
1. a) einem Mindestinnendurchmesser von 0,277 mm;
2. b) einem Mindestinnendurchmesser von 0,191 mm;
3. c) einem Mindestinnendurchmesser von 0,184 mm; und
4. d) einem Mindestinnendurchmesser von 0,241 mm.
48. Eine Spritze umfassend:
- ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist, wenn X gleich 0,5, 1 oder 2 ist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst:
  - einen Stopfen, und
  - eine Nadel; und
  - wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird,
  - wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in weniger als 0,8 Sekunden pro ml pro N konstanter Kraft, die auf den Stopfen ausgeübt wird, durch die Nadel ausstößt.
49. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 48, wobei X gleich 2 ist, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 0,75 ± 0,5 Sekunden pro ml pro N konstanter Kraft, die aufgebracht wird, durch die Nadel austreibt.
50. Die Spritze gemäß einer der Klauseln 45 bis 49, wobei X gleich 2 ist, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:
1. a) in weniger als 16 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
2. b) in weniger als 8,5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird, und
3. c) in weniger als 5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
51. Die Spritze gemäß Ziffer 50, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie X ml der Omalizumab-Formulierung, die in dem Reservoir enthalten ist, durch die Nadel in einem oder mehreren der folgenden Schritte ausstößt:
1. a) in etwa 16 Sekunden bis etwa 14 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
2. b) in etwa 8,5 Sekunden bis etwa 6 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
3. c) in etwa 5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
52. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 46 bis 48, wobei X gleich 1 oder 0,5 ist, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in weniger als 0,67 ± 0,5 Sekunden pro ml pro N aufgebrachter konstanter Kraft ausstößt, optional weniger als 0,54 ± 0,2 Sekunden pro ml pro N aufgebrachter konstanter Kraft, weiterhin optional weniger als 0,4 ± 0,5 Sekunden pro ml pro N aufgebrachter konstanter Kraft.
53. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 46 bis 48 und 52, wobei X gleich 1 ist, und wobei die Spritze dazu dient, X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen auszustoßen:
1. a) in weniger als 7,5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
2. b) in weniger als 3 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
3. c) in weniger als 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
54. Die Spritze gemäß Ziffer 53, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausstößt:
1. a) in weniger als 7,5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
2. b) in weniger als 3,5 Sekunden bis etwa 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
3. c) in weniger als 2 Sekunden bis zu etwa 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
55. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 46 bis 48 und 52, wobei X gleich 0,5 ist, wobei die Spritze dazu dient, X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen auszustoßen:
1. a) in weniger als 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
2. b) in weniger als 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
3. c) in weniger als 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
56. Die Spritze gemäß Ziffer 55, wobei die Spritze dazu dient, X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen auszustoßen:
1. a) in weniger als 4 Sekunden bis zu etwa 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird;
2. b) in weniger als 2 Sekunden bis zu etwa 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und
3. c) in weniger als 1 Sekunde bis zu etwa 0,5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
57. Die Spritze nach einer der Ziffern 45 bis 56, wobei die Spritze enthält:
1. a) mindestens 76 % Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, gelagert bei 5 °C ± 1 °C; und/oder
2. b) mindestens 77 % Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie nach Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, anschließend gelagert bei 5 °C ± 1 °C über 2,5 Monate.
58. Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 56, wobei der Prozentsatz der Hauptladungsvariante von Omalizumab in der Spritze, gemessen durch lonenaustauschchromatographie, um 2 % oder weniger abnimmt, nachdem die Spritze 2,5 Monate lang bei 5°C ± 1°C gelagert wurde.
59. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 58, wobei der Anteil des ersten Peaks der Spritze, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, mindestens beträgt:
1. a) 62 % nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, gelagert bei 5 °C ± 1 °C; und/oder
2. b) 62 %, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und anschließend 2,5 Monate lang bei 5 °C ± 1 °C gelagert wurden.
60. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 59, wobei der Anteil des ersten Peaks der Spritze, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, um 0,4 % oder weniger abnimmt, nachdem die Spritze 2,5 Monate lang bei 5°C ± 1°C gelagert wurde.
61. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 60, wobei die Spritze mindestens 0,4 mg/ml Polysorbat 20 nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung enthält, die bei 5°C ± 1 °C gelagert wurde.
62. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 56, wobei die Spritze mindestens 69 % der Hauptladungsvariante von Omalizumab enthält, gemessen durch lonenaustauschchromatographie, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung gefüllt und dann bei 25°C ± 1 °C für 1,5 Monate gelagert wurde.
63. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 56 und 62, wobei der Anteil des ersten Peaks der Spritze, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, mindestens beträgt:
1. a) 56 % für die Spritze nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung und anschließender Lagerung bei 25 °C ± 1 °C für 1,5 Monate; und/oder
2. b) 51 % für die Spritze nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung und anschließender Lagerung über 2,5 Monate bei 25 °C ± 1 °C.
64. Die Spritze nach einer der Ziffern 45 bis 56, 62 und 63, wobei die Spritze enthält:
1. a) mindestens 0,4 mg/ml Polysorbat 20, nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung und anschließender Lagerung über 1,5 Monate bei 25 °C ± 1 °C; und/oder
2. b) mindestens 0,3 mg/ml Polysorbat 20 nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und anschließender Lagerung bei 25°C ± 1°C über 6 Monate.
65. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 und 48 bis 64, wenn sie nicht von Ziffer 2 oder Ziffer 3 abhängt, wobei die Nadel eine der folgenden Stärken aufweist: Stärke 23, Stärke 24, Stärke 25, Stärke 26, Stärke 27, Stärke 28, Stärke 29, Stärke 30, Stärke 31 und Stärke 32.
66. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 und 48 bis 64, wenn sie nicht von Ziffer 2 oder Ziffer 3 abhängt, wobei die Nadel eines der folgenden Merkmale aufweist:
- a) Stärke 23 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,370 mm,
- b) Stärke 23 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,317 mm,
- c) Stärke 24 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,343 mm,
- d) Stärke 24 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,280 mm,
- e) Stärke 25 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,292 mm,
- f) Stärke 25 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,232 mm,
- g) Stärke 26 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,292 mm,
- h) Stärke 26 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,232 mm,
- i) Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,277 mm,
- j) Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,191 mm,
- k) Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,184 mm,
- l) Stärke 27 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,241 mm,
- m) Stärke 28 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,133 mm,
- n) Stärke 28 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,190 mm,
- o) Stärke 29 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,265 mm,
- p) Stärke 29 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,240 mm,
- q) Stärke 29 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,190 mm,
- r) Stärke 29 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,133 mm,
- s) Stärke 30 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,240 mm,
- t) Stärke 30 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,190 mm,
- u) Stärke 30 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,165 mm,
- v) Stärke 30 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,133 mm,
- w) Stärke 31 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,176 mm,
- x) Stärke 31 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,146 mm,
- y) Stärke 31 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,125 mm,
- z) Stärke 31 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,114 mm,
- aa) Stärke 32 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,146 mm,
- bb) Stärke 32 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,125 mm,
- cc) Stärke 32 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,105 mm, und
- dd) Stärke 32 mit einem Mindestinnendurchmesser von 0,089 mm.

67. Die Spritze nach einer der Ziffern 45 bis 66, wobei der Stopfen auf der produktberührenden Seite eine Beschichtung aus Fluorharz oder eine Laminierung mit einer Barrierefolie aus Ethylentetrafluorethylen (ETFE) aufweist.
68. Die Spritze nach einer der Ziffern 45 bis 67, wobei der Stopfen eine B2-40 UV-gehärtete Schmierbeschichtung aufweist oder mit 1000cSt Silikonöl geschmiert ist.
69. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 68, wobei die Spritze eine Innenbeschichtung aus 0,4 ± 0,2 mg Polydimethylsiloxan aufweist.
70. Die Spritze nach einer der Ziffern 45 bis 69, wobei die Nadel an ihrer distalen Oberfläche 3 oder 5 Abschrägungen aufweist.
71. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 70, wobei sich die scheinbare Viskosität der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung bei einer Scherrate von 200 s^-1 verhält wie folgt: 24,7 ± 0,5 mPas bei 5,0 ± 0,2 °C, 15,3 ± 0,5 mPas bei 15,0 ± 0,2 °C, 11,4 ± 0,5 mPas bei 25,0 ± 0,2 °C, oder 7,2 ± 1,2 mPas bei 40,0 ± 0,2 °C.
72. Die Spritze nach einer der Ziffern 45 bis 71, wobei die Spritze einen latexfreien Nadelschutz aufweist.
73. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 72, wobei die Spritze einen runden Flansch hat; optional, wobei der runde Flansch einen maximalen Durchmesser von 11 ± 0,25 mm oder 14,7 ± 0,25 mm aufweist.
74. Die Spritze nach einer der Ziffern 46 bis 48 und 52 bis 73, wenn X gleich 1 oder 0,5 ist, wobei die Spritze eine Länge von 54,0 ± 0,5 mm und einen Innendurchmesser von 6,35 mm ± 0,05 mm aufweist.
75. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 46 bis 48 und 52 bis 74, wenn X gleich 1 oder 0,5 ist, wobei der Stopfen, wenn er nicht in das Reservoir eingesetzt ist, eines der folgenden Merkmale aufweist:
1. a) einen maximalen Außendurchmesser von 6,67 mm bis 7,10 mm und/oder eine Länge von 7,85 ± 0,4 mm; und
2. b) einen maximalen Außendurchmesser von 6,70 mm ± 0,15 mm und/oder eine Länge von 7,85 ± 0,4 mm.
76. Die Spritze nach einer der Ziffern 46 bis 48 und 52 bis 74, wenn X gleich 1 oder 0,5 ist, wobei der Stopfen mindestens eine Rippe mit einem Außendurchmesser von 6,60 ± 0,15 mm aufweist.
77. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 51 und 57 bis 73, wenn X gleich 2 ist, wobei die Spritze eine Länge von 54,0 ± 0,5 mm und einen Innendurchmesser von 8,65 mm ± 0,05 mm aufweist.
78. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 51, 57 bis 73 und 77, wenn X gleich 2 ist, wobei der Stopfen einen maximalen Außendurchmesser von 9,05 ± 0,15 mm und/oder eine maximale Länge von 7,70 ± 0,4 mm aufweist, wenn er nicht in das Reservoir eingesetzt ist.
79. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 51, 57 bis 73 und 77 bis 78, wenn X gleich 2 ist, wobei der Stopfen mindestens eine Rippe mit einem Außendurchmesser von 9,00 ± 0,15 mm aufweist.
80. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 61 und 65 bis 79, wenn sie nicht von den Ziffern 62 bis 64 abhängt, wobei eine Losbrechkraft, die so konfiguriert ist, dass sie den Stopfen der vorliegenden Erfindung von einem stationären Anfangspunkt zu einer Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt, einem oder mehreren der folgenden Werte entspricht:
1. a) etwa 2 N bis etwa 4 N nach 2,5 Monaten Lagerung bei 5°C ± 1 °C;
2. b) etwa 2 N bis etwa 4 N nach 6 Monaten Lagerung bei 5°C ± 1 °C.
81. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 56 und 62 bis 79, wenn sie nicht von den Ziffern 52 bis 61 abhängt, wobei eine Losbrechkraft, die so konfiguriert ist, dass sie den Stopfen der vorliegenden Erfindung von einem stationären Anfangspunkt zu einer Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt, einem oder mehreren der folgenden Werte entspricht.
1. a) etwa 2 N bis etwa 3,5 N nach Lagerung bei 25°C ± 1 °C nach dem Befüllen;
2. b) etwa 2 N bis etwa 4,5 N nach 1,5 Monaten Lagerung bei 25°C ± 1 °C;
3. c) etwa 2,5 N bis etwa 5 N nach 2,5 Monaten Lagerung bei 25°C ± 1 °C; und/oder
4. d) etwa 2,5 N bis etwa 5,5 N nach 6 Monaten Lagerung bei 25°C ± 1 °C;
82. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 56 und 65 bis 79, wenn sie nicht von den Ziffern 57 bis 64 abhängt, wobei eine Losbrechkraft, die so konfiguriert ist, dass sie den Stopfen der vorliegenden Erfindung von einem stationären Anfangspunkt zu einer Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt, einem oder mehreren der folgenden Werte entspricht:
1. a) etwa 3 N bis etwa 4,5 N nach 1,5 Monaten Lagerung bei 40°C ± 1 °C; und
2. b) etwa 3 N bis etwa 5 N nach 2,5 Monaten Lagerung bei 40°C ± 1 °C.
83. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 82, wobei die Spritze in einer Nadelschutzvorrichtung vorgesehen ist, die eine Nadelhülse und einen Kolben umfasst; und wobei eine manuelle Kraft auf den Kolben ausgeübt werden kann, um die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung auszustoßen und die Nadelhülse zu entriegeln, so dass die Nadelhülse die Nadel nach der Injektion abdecken kann.
84. Die Spritze gemäß einer der Ziffern 45 bis 83, wobei die Spritze durch ein Verfahren hergestellt wird, das Folgendes umfasst:
- ein aseptisches Befüllen des Reservoirs mit der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung; und Verschließen des Reservoirs mit dem Stopfen.
85. Die Spritze nach Ziffer 84, wobei das aseptische Befüllen durch eine Peristaltikpumpe oder eine Kolbenpumpe aus rostfreiem Stahl erfolgt.
86. Spritze nach Ziffer 84 oder 85, bei der vor dem aseptischen Befüllen das Reservoir und die Nadel durch Ethylenoxid-Gasbehandlung, E-Beam und/oder Dampfsterilisation im Autoklaven sterilisiert werden.
87. Die Spritze nach den Ziffern 45 bis 86, die zur Verwendung mit einem Autoinjektor geeignet ist.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 20020045571 [0003]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Shi et al. Subcutaneous Injection Performance in Yucatan Miniature Pigs with and without Human Hyaluronidase and Auto-injector Tolerability in Humans. AAPS PharmSciTech. 2021 Jan; 22(1): 39 [0005]
Baryakova et al. ‚Overcoming barriers to patient adherence: the case for developing innovative drug delivery systems‘. Nature Reviews Drug Discovery. März 2023; Band 22, Seiten 387-409 [0006]
Rini et al. Enabling faster subcutaneous delivery oflarger volume, high viscosity fluids. Gutachten zur Verabreichung von Medikamenten. 2022, Band 19, Nr. 9, 1165-1176, [0016]
Roberts et al. Novel cannula design improves large volume auto-injection rates for high viscosity solutions. Medikamentenabgabe, 29:1 43-51 und 3 [0016]
Berteau et al. Evaluation of the impact of viscosity, injection volume, and injection flow rate on subcutaneous injection tolerance. Medizinische Geräte: Evidenz und Forschung 2015: 8 473-484 [0016]
Menzella et al. Selfadministration of omalizumab: why not? A literature review and expert opinion. Gutachten zur biologischen Therapie; Band 21, 2021 - Ausgabe 4, Seiten 499-507 [0065]
Sangana et al. Bioequialvence between a new omalizumab prefilled syringe with an autoinjector or with a needle safety device compared with the current prefilled syringe: a randomized controlled trial in healthy volunteers, Clinical Pharmacology. 2024, 0(0) 1-10 [0260]

Claims

Eine Spritze umfassend: ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei X gleich 2, 1 oder 0,5 ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst: einen Stopfen, und eine Nadel mit einer Stärke von 25 bis 29; und die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltenen X ml der Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird, wobei eine der folgenden Optionen erfüllt ist, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird, a) wenn X gleich 2 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 16 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird; b) wenn X gleich 1 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 5 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird; und c) wenn X gleich 0,5 ist, ist die Spritze so konfiguriert, dass die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung in weniger als 4 Sekunden durch die Nadel ausgestoßen wird.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei X gleich 1 ist, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in weniger als 5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, in weniger als 4,75 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, in weniger als 4,5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, in weniger als 4,25 Sekunden bis etwa 4 Sekunden oder in etwa 4 Sekunden ausstößt, wenn eine konstante Kraft von 10N auf den Stopfen ausgeübt wird.
Eine Spritze umfassend: ein Reservoir, das mit X ml einer 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung befüllt ist, wobei X gleich 2 ist, wobei die X ml der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 6000 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 10µm und/oder 600 oder weniger Partikel mit einem Durchmesser von ≥ 25µm aufweist; und wobei die Spritze weiterhin umfasst: einen Stopfen, und eine Nadel mit einer Stärke von 27; und die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel ausstößt, wenn eine Kraft auf den Stopfen ausgeübt wird.
Die Spritze gemäß einem der Schutzansprüche 1 oder 3, wobei die 150mg/ml Omalizumab-Formulierung aus 150mg/mL Antikörper mit 42,1 mg/ml L-Argininhydrochlorid, 1,37 mg/ml L-Histidin, 2,34 mg/ml L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, 0,4 mg/ml Polysorbat 20 als wässrige Lösung besteht.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 3, wobei die Nadel eine der folgenden Eigenschaften hat: a) einen Mindestinnendurchmesser von 0,277mm; b) einen Mindestinnendurchmesser von 0,191mm; c) einen Mindestinnendurchmesser von 0,184mm; und d) einen Mindestinnendurchmesser von 0,241 mm.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei X gleich 2 ist, oder gemäß Schutzanspruch 3, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die im Reservoir enthaltene Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausgestoßen wird: a) in weniger als 8,5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und b) in weniger als 5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 6, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die X ml der in dem Reservoir enthaltenen Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausgestoßen wird: a) in etwa 16 Sekunden bis etwa 14 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird; b) in etwa 8,5 Sekunden bis etwa 6 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und c) in etwa 5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei X gleich 1 ist, und wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die X ml der Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausgestoßen wird: a) in weniger als 5 Sekunden, weniger als 4,75 Sekunden, weniger als 4,5 Sekunden, weniger als 4,25 Sekunden oder in etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10N auf den Stopfen ausgeübt wird; b) in weniger als 3 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und c) in weniger als 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 8, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die X ml der Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausgestoßen wird: a) in weniger als 5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, weniger als 4,75 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, weniger als 4,5 Sekunden bis etwa 4 Sekunden, weniger als 4,25 Sekunden bis etwa 4 Sekunden oder in etwa 4 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird; b) in weniger als 3,5 Sekunden bis etwa 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und c) in weniger als 2 Sekunden bis zu etwa 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei X gleich 0,5 ist, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die X ml der Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausgestoßen wird: a) in weniger als 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und b) in weniger als 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 10, wobei die Spritze so konfiguriert ist, dass sie die X ml der Omalizumab-Formulierung durch die Nadel in einer oder mehreren der folgenden Formen ausgestoßen wird: a) in weniger als 4 Sekunden bis zu etwa 2 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 10 N auf den Stopfen ausgeübt wird; b) in weniger als 2 Sekunden bis zu etwa 1 Sekunde, wenn eine konstante Kraft von 17 N auf den Stopfen ausgeübt wird; und c) in weniger als 1 Sekunde bis zu etwa 0,5 Sekunden, wenn eine konstante Kraft von 30 N auf den Stopfen ausgeübt wird.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei die Spritze enthält: a) mindestens 76 % Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie nach Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, gelagert bei 5 °C ± 3 °C; und/oder b) mindestens 77 % Hauptladungsvariante von Omalizumab, gemessen durch lonenaustauschchromatographie nach Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung, anschließend gelagert bei 5 °C ± 3 °C über 2,5 Monate.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei sich der Prozentsatz der Hauptladungsvariante von Omalizumab in der Spritze, gemessen durch lonenaustauschchromatographie, um 2 % oder weniger verringert, nachdem die Spritze nach dem Befüllen 2,5 Monate lang bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei der Anteil des ersten Peaks der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in der Spritze, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, mindestens: a) 62% nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung beträgt, gelagert bei 5 °C ± 3 °C; und/oder b) 62 % beträgt, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und anschließend 2,5 Monate lang bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei sich der Anteil des ersten Peaks der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in der Spritze um 0,4 % oder weniger verringert, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, nachdem die Spritze 2,5 Monate lang bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei die Spritze mindestens 0,4 mg/ml Polysorbat 20 nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung enthält, die bei 5 °C ± 3 °C gelagert wurde.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei die Spritze mindestens 69 % der Hauptladungsvariante von Omalizumab enthält, gemessen durch lonenaustauschchromatographie, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und dann 1,5 Monate lang bei 25 °C ± 3 °C gelagert wurde.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei der Anteil des ersten Peaks der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung in der Spritze, gemessen durch hydrophobe Interaktionschromatographie, mindestens: a) 56 % für die Spritze nach dem Befüllen mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung und anschließender Lagerung bei 25 °C ± 3 °C für 1,5 Monate beträgt; und/oder b) 51 % für die Spritze beträgt, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und dann 2,5 Monate lang bei 25 °C ± 3 °C gelagert wurde.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei die Spritze enthält: a) mindestens 0,4 mg/ml Polysorbat 20, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und dann 1,5 Monate lang bei 25 °C ± 3 °C gelagert wurde; und/oder b) mindestens 0,3 mg/ml Polysorbat 20, nachdem sie mit 150 mg/ml Omalizumab-Lösung befüllt und dann bei 25°C ± 3°C für 6 Monate gelagert wurde.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei die Nadel eine Stärke von 26 bis 29, am meisten bevorzugt eine Stärke von 27 besitzt.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 20, wobei hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften hat, wenn sie eine Nadelstärke von 25 hat: a) einen Mindestinnendurchmesser von 0,292mm, und b) einen Mindestinnendurchmesser von 0,232mm.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 20, wobei hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften hat, wenn sie eine Nadelstärke von 26 hat: a) einen Mindestinnendurchmesser von 0,292mm; und b) einen Mindestinnendurchmesser von 0,232mm.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 20, wobei hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften hat, wenn sie eine Nadelstärke von 27 hat: a) einen Mindestinnendurchmesser von 0,277mm; b) einen Mindestinnendurchmesser von 0,191 mm; c) einen Mindestinnendurchmesser von 0,184mm; und d) einen Mindestinnendurchmesser von 0,241mm.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 20, wobei hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften hat, wenn sie eine Nadelstärke von 28 hat: a) einen Mindestinnendurchmesser von 0,133mm; und b) einen Mindestinnendurchmesser von 0,190mm.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 20, wobei hat die Nadel eine der folgenden Eigenschaften hat, wenn sie eine Nadelstärke von 29 hat: a) einen Mindestinnendurchmesser von 0,265mm; b) einen Mindestinnendurchmesser von 0,240mm; c) einen Mindestinnendurchmesser von 0,190mm; und d) einen Mindestinnendurchmesser von 0,133mm; wobei die Nadel bevorzugt einen Mindestinnendurchmesser von 0,240mm oder 0,265mm hat.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei der Stopfen auf der produktberührenden Seite mit einem Fluorharz beschichtet ist oder mit einer Barrierefolie aus Ethylentetrafluorethylen (ETFE) laminiert ist.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei der Stopfen mit einer B2-40 UVgehärteten Gleitbeschichtung versehen ist oder mit 1000cSt Silikonöl geschmiert ist.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei X gleich 2 ist, oder gemäß Schutzanspruch 3, wobei die Spritze eine Innenbeschichtung von 0,7 ± 0,2mg Polydimethylsiloxan hat.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei X gleich 1 oder 0,5 ist, wobei die Spritze eine Innenbeschichtung von 0,4 ± 0,2mg Polydimethylsiloxan hat.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei die Nadel 3 an ihrer distalen Oberfläche oder 5 Abschrägungen an ihrer distalen Oberfläche hat.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei die scheinbare Viskosität der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung 12 bis 14mPa·s beträgt, oder wenn bei einer Scherrate von 200 s^-1 gemessen wird: 24,7 ± 0,5 mPas bei 5,0 ± 0,2 °C, 15,3 ± 0,5 mPa·s bei 15,0 ± 0,2 °C, 11,4 ± 0,5 mPa·s bei 25,0 ± 0,2 °C, oder 7,2 ± 1,2 mPa·s bei 40,0 ± 0,2 °C.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei die Spritze mit einem latexfreien Nadelschutz ausgestattet ist.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei die Spritze am proximalen Ende des Reservoirs einen runden Flansch hat; wobei optional der runde Flansch einen maximalen Durchmesser von 11 ± 0,25 mm oder 14,7 ± 0,25 mm hat.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei X gleich 1 oder 0,5 ist, wobei die Spritze eine Länge von 54,0 ± 0,5 mm und einen Innendurchmesser von 6,35 mm ± 0,05 mm hat.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei der Stopfen, wenn er nicht in das Reservoir eingesetzt ist, eine der folgenden Eigenschaften hat: a) einen maximalen Außendurchmesser von 6,67 mm bis 7,10 mm und/oder eine Länge von 7,85 ± 0,4 mm; und b) einen maximalen Außendurchmesser von 6,70 mm ± 0,15 mm und/oder eine Länge von 7,85 ± 0,4 mm.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei X gleich 1 oder 0,5 ist, wobei der Stopfen mindestens eine umlaufende Rippe mit einem Außendurchmesser von 6,60 ± 0,15 mm hat.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei X gleich 2 ist, oder gemäß Schutzanspruch 3, wobei die Spritze eine Länge von 54,0 ± 0,5 mm und einen Innendurchmesser von 8,65 mm ± 0,05 mm hat.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei X gleich 2 ist, oder gemäß Schutzanspruch 3, wobei der Stopfen einen maximalen Außendurchmesser von 9,05 ± 0,15 mm und/oder eine Länge von 7,70 ± 0,4 mm hat, wenn er nicht in das Reservoir eingesetzt ist.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1, wobei X gleich 2 ist, oder gemäß Schutzanspruch 3, wobei der Stopfen mindestens eine umlaufende Rippe mit einem Außendurchmesser von 9,00 ± 0,15 mm hat.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei für eine Losbrechkraft, die so konfiguriert ist, dass sie den Stopfen der vorliegenden Erfindung von einem anfänglichen stationären Punkt auf eine Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt, einer oder mehrere der folgenden Werte gilt: a) etwa 2 N bis etwa 4 N nach Lagerung bei 5°C ± 3 °C für 2,5 Monate nach dem Befüllen; b) etwa 2 N bis etwa 4 N nach Lagerung bei 5°C ± 3 °C für 6 Monate nach dem Befüllen.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei für eine Losbrechkraft, die so konfiguriert ist, dass sie den Stopfen der vorliegenden Erfindung von einem anfänglichen stationären Punkt auf eine Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt, einer oder mehrere der folgenden Werte gilt: a) etwa 2 N bis etwa 3,5 N bei 25°C ± 3 °C nach dem Befüllen; b) etwa 2 N bis etwa 4,5 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 1,5 Monate nach dem Befüllen; c) etwa 2,5 N bis etwa 5 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 2,5 Monate nach dem Befüllen; und/oder d) etwa 2,5 N bis etwa 5,5 N nach Lagerung bei 25°C ± 3 °C für 6 Monate nach dem Befüllen.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei für eine Losbrechkraft, die so konfiguriert ist, dass sie den Stopfen der vorliegenden Erfindung von einem anfänglichen stationären Punkt auf eine Geschwindigkeit von 190 mm/min bewegt, einer oder mehrere der folgenden Werte gilt: a) etwa 3 N bis etwa 4,5 N nach Lagerung bei 40°C ± 3 °C für 1,5 Monate nach dem Befüllen; und b) etwa 3 N bis etwa 5 N nach Lagerung bei 40°C ± 3 °C für 2,5 Monate nach dem Befüllen.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei die Spritze in einer Nadelschutzvorrichtung bereitgestellt wird, die eine Nadelhülse und einen Kolben umfasst; und wobei eine manuelle Kraft auf den Kolben ausgeübt werden kann, um die 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung auszustoßen und die Nadelhülse zu entriegeln, so dass die Nadelhülse die Nadel nach der Injektion abdecken kann.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 1 oder 3, wobei die Spritze nach einem Verfahren hergestellt wird, umfassend: ein aseptisches Befüllen des Reservoirs mit der 150 mg/ml Omalizumab-Formulierung; und Verschließen des Reservoirs mit dem Stopfen.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 44, wobei das aseptische Befüllen mit einer Peristaltikpumpe oder einer Kolbenpumpe aus rostfreiem Stahl durchgeführt wird.
Die Spritze gemäß Schutzanspruch 44, wobei das Reservoir und die Nadel vor dem aseptischen Befüllen durch eine Ethylenoxid-Gasbehandlung, Elektronenstrahl und/oder Dampfsterilisation im Autoklaven sterilisiert werden.