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DE2013793A1 - Neue N-Methyl-imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue N-Methyl-imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number
DE2013793A1
DE2013793A1 DE19702013793 DE2013793A DE2013793A1 DE 2013793 A1 DE2013793 A1 DE 2013793A1 DE 19702013793 DE19702013793 DE 19702013793 DE 2013793 A DE2013793 A DE 2013793A DE 2013793 A1 DE2013793 A1 DE 2013793A1
Authority
DE
Germany
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radical
optionally substituted
formula
optionally
compound
Prior art date
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Application number
DE19702013793
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English (en)
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Inventor
Wilfried Dr.; Büchel Karl Heinz Dr.; Plempel Manfred Dr.; 5600 Wuppertal; Regel Erik 5600 Wuppertal-Cronenberg Draber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Priority to US00120333A priority patent/US3787415A/en
Priority to HUBA2549A priority patent/HU162527B/hu
Priority to CA107,257A priority patent/CA971964A/en
Priority to DK113871A priority patent/DK143847C/da
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Priority to SE03524/71A priority patent/SE369602B/xx
Priority to YUP701/71A priority patent/YU34476B/xx
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Priority to JP1611971A priority patent/JPS554754B1/ja
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Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG 2013793
L E V E R K U S E N <· Beyerweik »tent-Abteihm, S/WH ^ q,
Neue Ii-Methyl—imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel ν
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Ii-Methyl-imidazol-Derivate, die am Methy1-C-atom durch einen sechsgliedrigen, heterocyclischen fiest mit zwei Ringstickstoffatomen .substituiert sind, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der freien Verbindungen und ihrer Salze, als Arzneimittel mit vorzugsweise antimykotischer und fungitoxischer Wirkung.
Einige Derivate sechsgliedriger heterocyclischer Verbindungen, die zwei Stickstoffatome im Kern enthalten, sind bereits bekannt geworden. In der amerikanischen Patentschrift 2 839 werden Pyrimidine,, die in 2-Stellung eine Trichlormethylsulfonylgruppe tragen, als Blattfungizide beschrieben. In der niederländischen Patentschrift 6 806 106 werden 5-substituierte Pyrimidine beschrieben-, die als Substituenten eine di- oder trisubstituierte Methylgruppe tragen, wobei einer der Substituenten an dieser Methylgruppe eine Hydroxyl-, Amino- oder Phenylaminogruppe sein kann. Insbesondere die Pyrimidyl-diaryl-carbinole stellen wertvolle: systemische Pflanzenfungizide dar. Diese vorbekannten Verbindungen sind jedoch alle ausschließlich gegen pflanzenpathögene Pilze und Bakterien wirksam.
Es wurde nun gefunden, daß neue N-Methylazole der allgemeinen Formel (I)
Le A 12 883 - 1 - ,
109844/1916
ί-ο
in welcher
X für einen gegebenenfalls substituierten sechsgliedrigen, zwei Stickstoffatome enthaltenden heteroaromatischen Rest steht und
Y für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatische^ Rest oder einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl- oder Arylrest steht und
Z für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest oder einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Aryl- oder Pyridylrest oder für einen Alkoxycarbonylrest steht,
und deren Salze eine hervorragende antimykotische Wirkung be sitzen.
Als heteroaromatische Reste (X) stehen solche der Formeln
-ö
Diese Reste, die über ein Kohlenstoffatom an das Zentralkohlenstoff atom der Formel (I) gebunden sind, können 1 bis 3» vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können.
Als Subatituenten stehen Halogene, wie Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor und niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Als Alkylgruppen seien die Methyl-, die Äthyl-, die n- und ieo-Propyl-
Le A 12 883 - 2 -
1Q98U/191S
und die nr-, iso- und tert,-Butylgruppe,vorzugsweise die ■ Methyl- und die Äthylgruppe genannt. AIgι Alkoxygruppen seien die Methoxy—, die Äthoxy-, die n- undiso-Propyloxy- und die n-, iso* und tert.-Butyloxygruppe, vorzugsweise die Methoxy- und die Ithoxygruppe aufgeführt.Weiterhin sei als Substituent in X der Phenylrest genannt.
Stellt X einen Pyridazin-Ring dar, so ist dieser irorzugsweise in 4-Stellung an das Zentralkohlenst off atom gebunden, und "bedeutet X einen Pyrimidinring, so ist dieser vorzugsweise in 2- oder 5-Stellung an das Zentralkohlenstoffatom gebunden.
Als gegebenenfalls substituierte aliphatische Reste Y und Z- " stehen geradkettige oder verzv/eigte Alkylreste miit 1 bis 6* vorzugsvieise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Methyl-, der Äthyl-, der n- und iso-Propyl-, der n-, iso- und tert.-Butylrest, insbesondere der Methyl- und der tierti—Butylrest genannt seien.
Die aliphatischen Reste Y und Z können einen oder mehrere,-vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen.. Als solciie Sub— stituenten seien aufgeführt! Niedere Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Ithoxy-, Methylmerkapto und Äthylmerkapto, die Trifluormethylgruppe, Halogene, wie z. B-. Chlor, Fluor und Brom, die Nitro- und * die Cyanogruppe.
Gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Reste Y und Z enthalten 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoff atome, wobei insbesondere der Cyclopropyl- und der Cyclohexylrest genannt seien. Die cyeloaliphatischen Reste Y und Z können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, Substituenten tragen. Als Substituenten können die gleichen stehen, die als Substituenten der aliphatischen Reste Y und Z genannt: sind.
Le A 12 883 - 3 -
1098U /1916
Gegebenenfalls substituierte Aralkylreste Y und Z enthalten 6 bis 12, vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome im Arylteil und
1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome in der Alkylkomponente. Insbesondere seien der Benzylrest und der p-Chlorbenzylrest genannt. Die Aralkylreste Y und Z können im Arylteil die gleichen Substituenten enthalten wie die aliphatischen Reste Y und Z.
Die gegebenenfalls substituierten Arylreste Y und Z enthalten 6 bis 10, vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome und können ein oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen. Als Substituenten können die gleichen stehen, die als Substituenten der aliphatischen Reste Y und Z genannt sind. Als gegebenenfalls substituierte Arylreste Y und Z seien beispielhaft aufgeführt: Der Phenyl-, der p-Fluorphenyl-, der o-Chlorphenyl-, der o-Methylphenyl- und der o-Isopropylphenylrest sowie der p-Methoxyphenyl-, der m-Trifluormethylphenyl-, der m-Nitrophenyl- und der Naphthylrest.
Der gegebenenfalls substituierte Pyridylrest Z ist in 2-, 3- oder 4-Stellung gebunden und kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 der Substituenten enthalten, durch die die aliphatischen Reste Y und Z substituiert sein können. Vorzugsweise jedoch ist der Pyridylrest unsubstituiert.
Der Alkoxycarbonylrest Z enthält 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder
2 Kohlenstoffatome im Alkylteil. Beispielhaft seien der Methoxycarbonyl- und der Äthoxycarbonylrest aufgeführt.
Als Salze der neuen N-Methylazole kommen vor allem solche mit physiologisch verträglichen Säuren in Präge. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die . Bromwasserstoffsäure und die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, Mono- und Dicarbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren. Als Beispiele organischer Säuren seien Essig-
Le A 12 883 - 4 -
1098U/1916
säure, Weinsäure, Milchsäure,. Apfelsäure, Zitronensäure,, Salicylsäure, Sorbinsäure und Ascorbinsäure genannt.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (D,
in welcher ..
X für einen 6-Ringheteroaromaten der Formeln
oder L«^ 1I und
Y für den Phenylrest oder den p-Fluorphenylrest und Z für den Phenylrest
stehen .
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen durch sechsgliedrige Heterocyclen mit zwei Ringstickstoffatomen substituierten N-Methylazole können nach mehreren Verfahren dargestellt werden.
Sie können dadurch erhalten werden, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) |
J—Hal II
worin ;-.:.ΐ:·' .:
X, Y und Z die obengenannte Bedeutung besitzen und Hai für Cl oder Br steht,
mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säure-Le A 12 883 - 5 -
109 8U/ 191 B
akzeptors oder in Gegenwart eines Imidazolüberschusses, in einem polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 1500C umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt, oder
b) ein Carbinol der allgemeinen Formel (III)
Y-C-OH III
X
worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit Thionyldiimidazol der Formel (IV)
N^N- SO-lf^N IV W/ W
in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt.
Die für die Herstellung der neuen Verbindungen (I) benötigten Ausgangsverbindungen sind bekannt, bzw. nach bekannten Verfahren erhältlich.
Die Verbindungen (II) können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Beispielsweise kann man von einem Carbinol (III) ausgehen und dieses mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, Acetylchlorid oder Acetylbromid, in Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol, umsetzen. Es kann gegebenenfalls auch zweckmäßig sein, die Halogenierung in einem polaren Lösungsmittel durchzuführen und ohne Zwischenisolierung des gebildeten Halogenide direkt die Umsetzung mit Imidazol anzuschließen. Als polare organische Lösungsmittel seien beispielsweise Acetonitril, Nitromethan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid genannt.
Le A 12 883 - 6 -
109844/1915
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen Hai Chlor bedeutet und X und Y- die oben angegebene Bedeutung haben, besteht darin, daß man ein Keton der allgemeinen Formel (V)
X—C—Y . ; V ■
worin
X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen,
;: ; .. : '■ ■ .■ ' ■■■■
zunächst mit PCIc zu einem Dichlorid der allgemeinen Formel (VI)
Cl
Χ—0~ϊ VI
umsetzt. Dieses Dichlorid wird anschließend in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent Aluminiumchlorid mit einem gegebenenfalls substituierten Aromaten zu dem Chlorid (II) umgesetzt«, " ,
Als Lösungsmittel bei dieser Friedel-Crafts-Reaktion kann ein Überschuß des Aromaten oder auch ein anderes für diese Reaktion geeignetes Lösungsmittel, wie z. B. Schwefelkohlenstoff, verwendet werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Halogenide (II) besteht darin, daß man ein Methanderivat der allgemeinen Formel (VII)
. .-■ ; ■., ■ > f' ; ■■■■
Y--<3—.H VII
-■.-■■' X - :. -
Le A 12 883 - 1 -
109844/1916 «
in der v>
X, Y und Z die obengenannte Bedeutung haben,
mit einem,radikalischen Halogenierungsmittel, wie z. B. N-Chlorphthalimid oder N-Brom-succinimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrachlorkohlenstoff, umsetzt.
Die für die angegebenen Verfahren erforderlichen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise erhält man 2-Diphenylmethylpyrazin nach einer von Behun et al, J. Org. Chem. 26, 3379 (1961) angegebenen Methode. Weitere Pyrazylcarbinole sind von Hirschberg, J. Heterocyclic Chem. 2Jx 209 (1965) beschrieben worden. Ferner sind Pyrazin-Derivate, die als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II), (III) und (VII), in denen X für einen Pyrazinrest steht, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für einen Pyrazinrest steht, verwendet werden können, in der holländischen Patentschrift 105 432 und der deutschen Offenlegungsschrift 1 913 726 beschrieben.
Als Ausgangsstoffe verwendete Pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (VII), in denen X für einen Pyrimidinrest steht, sind ebenfalls bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Mehrere Verfahren sind z. B. in Chem. Ber. 93« 230 (1960) und in der holländischen Patentanmeldung 6 806 106 angegeben.
Auf analoge Weise, wie in den vorstehend genannten Veröffentlichungen beschrieben, sind auch Pyridazin-Verbindungen der Formeln (II), (III) oder (VII), in denen X für einen Pyridazinrest steht, zugänglich.
Le ,A 12 883 - 8 -
1 0 9 8 U/ 1 9 1 5
Bei der Verfahrensvariante a) wird die Ausgangsverbiridung (II), das Imidazo! und der Säureakzeptor.in etwa molaren Mengen eingesetzt. Wird ein Überschuß von Imidazol als Säureakzeptor zügegeben, so müssen für diese Reaktion etwa -2 Mol Imidazol· verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 20 bis etwa 15O0C, vorzugsweise etwa 60 bis etwa 1QO0C.
Als Lösungsmittel können beim Verfahren a) polare organische Lösungsmittel, wie z. B. niedere Alkylnitrile, wie z. B. · Acetonitril, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid, niedere Alky!ketone, wie z. B. Diäthylketon und Hexamethylphosphorsäuretriamid Verwendung finden. · i
Als Säureakzeptoren können anorganische und organische Basen dienen. Als anorganische Basen seien ζ. B. die Alkali- und Erdalkalikarbonate, insbesondere Kaliumkarbonat und Calciumkarbonat aufgeführt. Als organische Basen seien z» B. niedere Alkylamine, wie z. B. Triäthylamin sowie, heteroaromatische Basen, wie z. B. Pyridin und Lutidin genannt.
Bei der Verfahrensvariante b) werden die Reaktionspartner (III) und (IV) in etwa molaren Mengen eingesetzt. Vorzugsweise verwendet man jedoch etwa 1 bis etwa 2 Mol Thionyldiimidazol (IV) je 1 Mol Carbinol (HI). Die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 0 bis etwa 10O0C, vorzugsweise bei | etwa 20 bis etwa 5O0C
Die Reaktion t) -wird in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. niederen Alkylnitrilen, wie z. B. Acetonitril, Äthern, wie z. tB. Tetrahydrofuran und Diisopropyläther, Dimethylformamid oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Chloroform durchgeführt.
Verwendet man 2-Isopropyl-phenyl-2-pyrazyl-carbinol als Ausgangsstoff, so kann der Reaktionsablauf nach dem Verfahren a)
Le A 12 883 - 9 - " * ' ,
109 8 A 4/1915"
durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
\3H C C
H5C CH5
-C-
-OH + SOCl,
- 2
.Cl + HCl
JH
H,C CH,
•N
HCl
H -Ν.
+ 3
Der Reaktionsverlauf des Verfahrens b) kann am Beispiel der Umsetzung von tert.-Butyl-phenyl-5-pyrimidyl-carbinol mit Thionyldiimidazol durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
(CH,),C C OH +
(CH,),C-
j j
+ SO2 + K-
Le A 12
- 10 -
109844/191
■: It ■■ . ·
Anhand der folgenden Beispiele soll die Herstellung der neuen . erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert werden.
Le A 12 885 --, 11 -
109844/1915
Beispiel 1 Jh
Diphenyl-pyrimid-5-yl-imidazol-i-yl-methan
26,2 g (0,1 Mol) Diphenyl-pyrimid-i-yl-carbinol, Fp. 1610C, werden mit einer Lösung von 0,15 Mol Thionyldiimidazol in 200 ml trockenem Acetonitril versetzt und 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Anschließend kühlt man ab, verdünnt mit Eiswasser und saugt ab. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Man erhält 23,6 g (76 fi der Theorie) einer weißen, feinkristallinen Substanz der Formel
vom Fp. 2090C
Analyse:
C20H16N4 (312,36) Berechnet: C 76,9 Gefunden: C 77,3
H 5,2
H 5,6
N 17,9 N 18,0
Das für die Umsetzung verwendete Thionyldiimidazol ist folgendermaßen erhältlich:
40,8 g (0,6 Mol) über Pg^5 getrocknetes Imidazol werden in 150 ml über Po^5 destilliertem Acetonitril suspendiert und bei O0C mit 17,7 g (0,15 Mol) frisch destilliertem Thionylchlorid versetzt. Das ausgefallene Imidazolhydrochlorid wird raech abgesaugt und mit 50 ml Acetonitril nachgewaschen. Das Filtrat wird für die Umsetzung sofort verwendet.
Le A 12 883
- 12 -
1098U/1915
Beispiel 2 f%
Oiphenyl-pyrazyl-imidazol-1-yl-methan
26,2 g (0,1 Mol) Diphenyl-pyrazyl-carbinol, Pp. HI0C, werden mit einer Lösung von 0,15Mol Thionyl diimidazol in 200 mltrockenem Acetonitril versetzt und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engt man ein und wäscht den öligkristallinen Rückstand mit Wasser. Man erhält 7,2 g hellbraunes Rohprodukt, das nach Umkristallisieren aus Äther/ Aceton 8,8 g (28. $ der Theorie) einer Verbindung der Formel
'■■■ -: · «
in Form weißer Kristalle vom Pp, 1980C ergibt.
Analyseϊ
°2QK16K4 <512,36) .
Berechneti C 76,9 # H 5,2 % K t7»9 f* |
Sefundeni C 76,9 $> H 5f5 # N 18,0 ?S
Beispiel 3 4-PluQrphenyl-phenyl-pyrazyl-imidazol-i-yl-methaii
28,0 g (0,1 Mol) 4-Pluorphenyl-phenyl-pyrazyl-carbinQl werden mit einer lösung von 0,15 Mol Thionyldiimidazol in 200 ml Acetonitril eine Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend wird filtriert r eingeengt, der Rückstand mit Methylenchlorid aufge-r
Le A 12 883 -13- - .-■■-,. .,_
nommen und mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingeengt. Man erhält ein braunes öl, das in Acetonitril aufgenommen wird. Nach Behandeln der Lösung mit Aktivkohle und Filtrieren leitet man trockenen Chlorwasserstoff bis zur Sättigung ein, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht es mit Acetonitril und Äther nach. Man erhält 12,7 g (35 i° der Theorie) der Verbindung der Formel
HCl
in Form eines gelben, hygroskopischen Pulvers vom Fp. 860C (Zersetzung).
Analyse:
C20H15FN4 · HCl (366,81)
Berechnet: N 15,3 % Cl 9f7 #
Gefunden: N 14,8 $> Cl 9(9 ?ί
Beispiel 4 Diphenyl-4«5t6-»trichlorpyriinid-2-yl-imidazol-1-yl-methan
34,0 g (0,1 Mol)
methan werden in 250 ml absolutem Acetonitril mit 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Anschließend engt man ein, wäscht den dunkelbraunen Rückstand mit Wasser und nimmt mit Methylenchlorid auf. Nach Trocknen mit Natriumsulfat, Behandeln mit Aktivkohle und Filtrieren engt man ein,
LeA 12 883 - 14 -
109844/1915
Den Rückstand kocht man mit Petroläther aus, filtriert und engt-wieder ein. Schließlich kristallisiert man aus wenig Acetonitril um. Man erhält717,0 g (4P $ der Theorie) der Verbindung der Formel
in Form von orangefarbenen Kristallen vom Fp. 142 - 146° C.
Beispiel 5 Diphenyl-pyrimid-2-yl-imidazol-l-yl-methan
26,2 g (0,1 Mol) Diphenyl-pyrimid-2-yl-carbinol werden in 100 ml absolutem Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von 0,15 Mol Thionyidiiaidäzol in 200 ml Acetonitril versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend 10 Minuten zum Sieden. Dann wird auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt und mit Eiswasser verdünnt. Das ausgefallene gelbe Öl wird mit Wasser gewaschen, mit Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach dem Bin- ■ engen hinterbleibt ein viskoser Rücketand, der langsam kristallisiert. Es werden auf diese Weise 16,0 g (41 # der Theorie) der Verbindung der Formel
Le A 12 883 - 15 -
JO9SAUl1915
W c
erhalten mit einem Pp. 138 - 143° C
Auf analoge Weise sind die folgenden Verbindungen erhältlich:
,-J
Le A 12 883
Cl
Cl
Wci
- 16 -
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Ql
ϊΡ¥
σι
Le A \2 883
-GH,
Vci
GH
-.17 -
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Jt
CF,
HO,
Le A 12 883
- 18 -
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/J
Wie bereits erwähnt ι zeigen die neuen Verbindungen eine.aus-. gezeichnete antimykotische Wirksamkeit wie aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich ist:
a) Antimycetische Wirkung in vitro.
In der Tabelle sind die antimycetischen Wirkungen in vitro einiger Präparate gegenüber mehreren Pilzspezies zusammengestellt : "·<·..'"
Minimale Hemmkonzentration (MHK) • in <f/ml. Substrat
Verbin- τΓ^οηο- Micro- Candida Asper- Penicillium ■RU-f ■ τ phyton sporon albicans gillus comune uezspiex menta- felineum niger
gro-p.hyt.es ' 10 40 10 40
2 4 40 40 10 '100
1 4 4 4 4 4
■ - 3 < 1
Die MHK-BeStimmung erfolgte im Reihenverdünnungstest in der Verdünnungsreihe 100-40-20-10-4-1 y/ml Substrat. Als Nährsubatrate dienten' "
a) für Dermatophyten:
Sabouraud's Milieu d1epreüve
' .. b) für Hefen: :
Pleisehwasser-Traubenzucker-Bouillono
Die BebrÜtungstemperatur lag. bei 280C, und die Bebrütungszeit betrug 24 bis 96 Stunden.
Die Präparate wirken primär fungistatischj fungizide Effekte können mit 4- bis 6-fach höheren MHK-Konzentrationen in vitro erreicht werden, . ·
Le A 12 883 - 19 - -·'- -
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Die in vitro-Versuche wurden ebenfalls mit den Verbindungen aus den Beispielen 1, 2 und 3 durchgeführt, die als repräsentativ für die gesamte Verbindungsklasse gelten können.
b) Antimykotische Wirkung in vivo
1. Experimentelle Candidose bei Mäusen
Weiße Mäuse - Stamm CP1-SPP, Pellet-Putter, Wasser ad libitum - wurden mit je 1 - 5 x 10 Candida albicans-Zellen intravenös infiziert. Unbehandelte Kontrolltiere starben 3 bis 6 Tage nach der Infektion zu 95 1° an einer Urämie durch multiple Abszessbildung in den Nieren.
Bei oraler und/oder parenteraler Therapie mit den genannten Präparaten - speziell mit der Verbindung aus Beispiel 3 in Tagesdosen von 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt in zwei Einzeldosen, überlebten 60 bis 90 # der Tiere am 6. Tag nach der Infektion. Bei diesen Versuchen wurde die Therapie am Tage der Infektion begonnen und bis zum 5. Tag p. i. fortgesetzt.
Die Präparate werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Blutspiegel-Maxima mit Konzentrationen bis 6 tf/ml Serum werden 4 bis 5 Stunden nach Gabe erreicht.
2. Experimentelle Mäusetrichophytie durch Trichqphyton Quinckeanum
Weiße CP1-SPP-MaUSe wurden auf dem Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton Quinckeanum infiziert. Nach 8 bis 10 Tagen entwickelten sich bei den unbehandelten Kontrolltieren typische, multiple Scutula.
Mit Tagesdosen von 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt in zwei Einzelgaben und oral appliziert vom Tag der
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Jl
Infektion Ms zum 8. Tag p. i. konnte das Auftreten der infektionstypischen Scutula bei infizierten Tieren völlig unterdrückt werden.
3. Experimentelle Meerschweinchen-Trichophytie durch Tricha-« phyton mentagrophytes
Meerschweinchen-Pearlbright white, 400 bis 500 g schwer, wurden auf dem geschorenen Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Innerhalb 21 bis 25 Tagen entwickelte sich an der Infektionsstelle ■ eine tiefe Bermatomykose, die bis zum 30. bis 34. Tag p« anhielt. ■ . ;
Bei Tieren, die vom 3. Tag p. i. bis zum 14. Tag p.. i. täglich einmal mit einer 1 $igen Lösung der Präparate in PoIyäthylenglycol 400 lokal behandelt wurden, kam es innerhalb der Therapiezeit zur völligen Abheilung der Infektion. Unverträglichkeitsreaktionen seitens der Haut konnten in diesen Versuchen nicht beobachtet werden.
Nach diesen Ergebnissen können die genannten Präparate als gut und breit wirksame Antimykotika betrachtet werden, die sowohl bei oraler und parenteraler, als auch bei lokaler Applikation im Tierexperiment kurativ wirksam sind.
Die ausgezeichnete antimykotische Wirksamkeit der neuen Verbindungen macht ihren Einsatz in der gesamten' Human- und Veterinärmedizin möglich.
Als Indikationen für die neuen Präparate sind vorgesehen:
1. in der Humanmedizin:
Dermatomykosen durch Dermatophyten, ζ. B, Trichophyton-Microsporon- und Epidermophyton-Arten, System- und Organmykosen durch z. B. Candida-, Histoplasma-, Cryptococcus-,
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109 844/19 W :: ·:<';
Il
Coccidioides-Arten, Aspergillen und andere Schimmelpilze;
2. in der Veterinärmedizin:
Dermatomykosen sowie Organ- und Systemmykosen durch Dermatophyten, Hefen, biphasische Pilze und Schimmelpilze.
Die neuen Verbindungen können oral, parenteral oder lokal als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 30 mg bis etwa 200 mg, vorzugsweise etwa 50 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art, von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen
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feste Verdünnungsmittel oder"Füllstoffe, ein steriles 'wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale" Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoff zusatz und ähnlichem versehen" "werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa Ö,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbsiverständ- | lieh auch Zusätze wie Natriumnitrat, Calciumcarbonat1 und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, ■ die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern, Farbstoffen, Emulgier- ' und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden. '.'■'"· ■ V. . ; ' ' '.. ■■■■■.■■■ i
Für den Fall der parenteralen Anwendung können lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,ϊϊ-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen» Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.
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Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.
Die lokale Anwendung erfolgt in Form von 0,5 bis 5 %, vorzugsweise 1 # Lösungen (z. B. in Dimethylformamid, Glyzerin, Wasser; Alkohol wie Äthanol und Isopropanol und Pufferlösungen), aber auch als Emulsionen, Suspensionen, Puder und Tabletten.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.
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1 098AA/1915

Claims (15)

  1. Patentansprüche
    yy _-: - ■"■■■■
    /1 )J N-Methylazole der allgemeinen Formel
    in welcher
    X für einen gegebenenfalls substituierten sechsgliedrigen, zwei Stickstoffatome enthaltenden heteroaromatischen Rest steht und
    Y für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen
    oder cycloaliphatischen Rest oder einen gegebenenfalls , | substituierten Aralkyl- oder Arylrest steht und
    Z für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest oder einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Aryl- oder Pyridylrest oder für einen Alkoxycarbonylrest steht,
    und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
  2. 2) N-Methylazole gemäß Anspruch 1, wobei
    X für einen 6-Ringheteroaromaten der Formeln
    f N^^N N" N
    ^ , N^jI , ^Uji^ oder WJ ^d
    Cl ί
    Y für den Phenylrest oder den p-Fluorphenylrest und Z für den Phenylrest stehen
    und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
  3. 3) Verbindung der Formel
    Le A 12 883 ^-" -25-
    109844/1915
    und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
  4. 4) Verbindung der Formel
    / V-C — N
    N N
    und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
  5. 5) Verbindung der Formel
    F (/ % C N
    -N N^
    und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
  6. 6) Verbindung der Formel
    / W-C
    Cl
    und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    Le A 12 883
    -26-
    109844/1 91 5
  7. 7) Verbindung der Formel
    und deren Salze init physiologisch verträglichen Säuren.
  8. 8) Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1.
  9. 9) Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.
  10. 10) Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 2.
  11. 11) Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff verwendet.
  12. 12) Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den
    Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen gemäß den I
    Ansprüchen 3~7.
  13. 13) Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3-7 als Wirkstoff verwendet.
  14. 14) Verfahren zur Herstellung von N-Me thylazölen der allgemeinen Formel v
    Le A 12 883 -27-
    10 9 8 4 4/1915
    Y-C-W ""N
    Jc w
    in welcher
    X für einen gegebenenfalls substituierten sechsgliedrigen, zwei Stickstoffatome enthaltenden heteroaromatischen
    Rest steht und
    Y für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest oder einen gegebenenfalls
    substituierten Aralkyl- oder Arylrest steht und Z für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest oder einen gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Aryl- oder Pyridylrest oder
    für einen Alkoxycarbonylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    c Hai
    worin
    X, Y und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und Hai für Cl oder Br steht,
    mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors oder in Gegenwart eines Imidazolüberschusses, in einem polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 150° C umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt, oder
    b) ein Carbinol der allgemeinen Formel
    γ— c —OH
    X
    worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen,
    Le A 12 883 -28-
    1098U/191 5
    ti ' : ■
    mit Thionyldiimidazol der Formel
    W/ A=/ ;
    in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt.
  15. 15) Verfahren zur Herstellung von N-Me thylazölen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man - "
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -C
    Y-C-—Hai
    worin
    X für einen 6-Ringheteroaromaten der Formeln
    ■Ν N-" N . N-" N
    oder ! Il und
    Cl Cl -
    Cl
    Y für den Phenylrest oder den p-Fluorphenylrest und Z für den Phenylrest stehen,
    mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säure- I akzeptors oder in Gegenwart eines imidazolüberschusses, in einem polaren oragnischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 150° C umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt oder
    b) ein Carbinol der allgemeinen Formel
    Le A 12 883 -29-
    109844/1915
    wobei X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen mit Thionyldiimidazol der Formel
    N— SO NN
    V / v /
    V .... 4 4
    in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das Salz herstellt.
    Le A 12883 -30-
    109844/1915
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