DE2006635B

DE2006635B - 16alpha, 17alpha (propen 2 yhden dioxy) 9 fluor 11 beta, 21 dihydroxy Delta hoch 1,4 pregnadiene bzw deren 21 Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese als alleinigen Wirkstoff ent haltende pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE2006635B
Authority: DE
Inventors: Jacques Robert Dr Paris Ratouis Roger Saint Cloud Boissier, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France

Description

1. Als Katalysator wird eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Perchlorsäure verwendet. Es wird in einem bezüglich der Reaktionsmi-

schung inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, gearbeitet Die Umsetzung erfolgt unter Rühren bei Zimmertemperatur und über eine Zeitdauer von 3 bis 24 Stunden; die Anlaufzeit ist meist diejenige, die während des Inlösunggehens des zu Beginn der Reaktion in Suspension befindlichen 9 - Fluor - 11/1,16«, 17.21 - tetrahydroxypregnadien - (1,4) - dion - (3,20) verstreicht. Nach Beendigung der Reaktion wird die vom Katalysator herrührende Säure durch Behandlung der Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Alkalilösung, wie einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, neutralisiert und das gebildete 9-Fluor-11/J,21 -dihydroxy-16«,17 -(propen -(2)- ylidendioxy) - pregnadien - (1,4) - dion - (3i,2O) durch übliche Mittel, wie Extraktion mit einem Lösungsmittel, isoliert und nachfolgend gereinigt und gegebenenfalls umkristallisiert.

Geprüfte Verbindungen

2. Für die gegebenenfalls stattfindende Veresterung gibt man das 9-Fluor-l l^l-dihydroxy-16a,17-(propen - (2) - ylidendioxy) - pregnadien - (1,4>-dion-(3,20) zu einer Lösung des Anhydrids' in Pyridm^obei das Anhydrid — bezogen auf die stöchiometrisch notwendige Menge — in großem Überschuß verwendet wird; die Reaktion wird bei Zimmertemperatur 10 bis 40 Stunden lang

»durchgeführt. Nach Beendigung der Veresterung behandelt man die Reaktionsmischung mit einer 10 71η? ίλιμ wäßrigen Säurdösung und isoliert den gebildeten ^ζιυζ"^ζ<* V>> Niederschlag durch Filtrieren.

3. Die gegebenenfalls stattfindende Salzbildung erfolgt unter bevorzugter Verwendung von Alkalioder Ammoniumbicarbonat, -carbonat oder -hydroxyd. Beispielsweise kann man die in Wasser gelöste stöchiometrisch notwendige Menge eines Alkalibicarbonate mit dem in hydroorganischer Lösung, wie einer wäßrigen Acetonlösung, vorliegenden Pregnanderivat der Formel (1) mit freier Carboxylgruppe (^COOH) umsetzen. Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Salz durch Abtrennung des Lösungsmittels
Vakuum isoliert.

Tabelle 1

2102-18 (a) 2102-26 (a) 2102-25 (c). TAA

Prozentuale Rückbildung tier Thymusdrüse in Abhängigkeit von den verabreichten Dosen (mg/kg; 2 x täglich)

10

72 75 80 79 75

79 72 88 77 76

<U

73 74 77 73 42

0,01

21 60 25 31 6

OJOOl

(a, Lösung oder Suspension in Erdnußöl. .

(b) Direkt bei Verwendung mit Hilfe von NaHCO, in Wasser in Lösung gebracht.

(c) Wäßrige Lösung.

im

Die erfindungsgemäßen Produkte der Formel (1) besitzen pharmakoiogische Eigenschaften, die von großer Bedeutung sind; sie sind insbesondere mit einer sehr starken t' yoiolytischen und glykogenischen Wirksamkeit ausgestattet und ausgezeichnete antiintlammatorische Mittel.

Ganz besonders untersucht wurden die Produkte der Formel (1), bei denen R ein WasserstoiTatom ist (nachfolgend als Produkt Nr. 2102-18 bezeichnet und im Beispiel 1 näher beschrieben) od<*r der CH₁—CO-Rest (dieses Produkt wird nachfolgend als 2102-26 bezeichnet und im Beispiel 2 beschrieben) oder der

HOOC-CH₂-CH₂-CO-ReSt

(nachfolgend als 2104-24 bezeichnet und im Beispiel 3 beschrieben) oder der

2. Die Wirkung der Produkte auf die hepatische Glykogenese wurde nach dem Verfahren von Venn i η g u. a. (Endocrinology, 1946, 38, 79) geprüft. Dazu erhielten Gruppen von Ratten 5 Tage nach Suprarenalektomie eine Gesamtdosis von 2, 4 und 8 μg pro Tier subkutan verabreicht, wobei das zu prüfende Produkt in 1,4 ml einer wäßrigen Lösung gelöst verwendet wurde, die entweder 5% Glucose und 10% Äthylalkohol (2102-18 und 2102-26) oder allein 5% Glucose (2102-25) enthielt. Dieses Volumen von 1,4 ml Lösung wurde subkutan in sieben aufeinanderfolgenden Injektionen mit 45-Minuten-Intervallen verabreicht. Einer Gruppt vou Vergleichstieren wurde allein das Lösungsmittel unter den gleichen Bedingungen verabreicht. Der mittlere Gehalt der Leber an Glykogen, bezogen auf !00 g des Organs, wird ^;n

Tabelle 2 angegeben. Bei den Vergleichsticren wurde ein Wert von praktisch 0 gefunden.

Tabelle 2

40 Geprüfte Verbindung

NaOOC-CH₂-CH₂-CO-ReSt

(nachfolgend als 2102-25 bezeichnet und im Beispiel 4 beschrieben).

Die durchgeführten Untersuchungen und erziehen Ergebnisse können folgendermaßen zusammengefaßt werden:

1. Die thymolytische Wirksamkeit wurde bei der Ratte nach der Methode von Stephenson (J. Pharro. Pharmacol, 1960, 12, 411 bis 415) geprüft. Die Produkte wurden 3 Tage lang täglich in zwei Gaben am Morgen und am Abend subkutan injiziert. Am vierten Tag wurden die Tiere getötet. Die Thymusdrüsen wurden entnommen, gewogen und ihr Gewicht in Milligram. 1 pro 100 g Körpergewicht ausgedrückt. Dabei wurde mit Gruppen von Vergleichstieren und Tieren, die unterschiedliche Dosen der zu prüfenden Verbindungen (wie sie in der Tabelle 1 angegeben sind) erhielten, gearbeitet. In Tabelle 1 wird die prozentuale Rückbildung der Thymusdrüse bei den behandelten Tieren, bezogen auf den Mittelwert des Thymusgewichts der Vergleichstiere, angegeben. Im übrigen enthält Tabelle 1 zu Vergleichszwecken Werte, die unter gleichen Bedingungen mit dem bekannten Triarncinolonacetonid (nachfolgend mit »TAA« abgekürzt! erzielt wurden.

2102-18 2102-26 2102-25 TAA Glykngengehalt der Leber in Gramm

pro 100 g Orgfin in Abhängigkeit von

der verabreichten Dosis in fR

3,29
2,66
1,81
1,60

1,89 1,45 0,30 1,53

0,32 0,15 0,03 0

3. Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen gegenüber dem Carragenin-Abszeß wurde nach einer Variante der Methode von B e η i t ζ und Hall (Arch, intei. pharmacodyn. Therap., '963, 144,185 bis 195) unte·- Einhaltung der folgenden Bedingungen geprüft: Männliche Ratten von etwa 50 g wurden in Gruppen von fünf Tieren unterteilt. Am ersten Tage erhielten Jie Tiere oral odei intraperitoneal entweder die zu untersuchenden Verbindungen oder allein den verwendeten Träger. Die tägliche Dosis wurde in zwei — morgens und abends — verabreichte Halbdosen aufgeteilt. Am zweiten Tage wurde diese Behandlung wiederholt, und unmittelbar nach der ersten Verabreichung erhielten alle Tiere subkutan in Dorsolumbalgegend 0,5 ml einer 2%igen Carrageninsuspension in physiologischer Lösung. Am dritten Tage wurden die Tiere 24 Stunden nach der Carragenininjektion durch Inhalation von Chloroform getötet. Danach wurde die Dorsolumbal-

gegend von Haaren befrei· und der gebildete Abszeß entnommen. Exsudat und gelatinöse Substanz wurden unmittelbar nach der Isolierung gewogen.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wird ausgedrückt in prozentualer Abszeßinhibition. Dieser Prozentsatz werde ober die Differenz zwischen den bei den Vergleichstieren und den behandelten Tieren gefundenen Abszeßgewichten ermittelt, die dann auf die Abszeßgewidite bei den Vergleichstieren bezogen wurde. Die erhaltenen Eigebn/sse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt:

Tabelle 3

Dermatosen, Asthma und virösen Leberentzündungen

Geprüfte Verbtadung

2102-18 (a)
2102-26 (a)
2102-25 (b)

TAA

Verab-

roe

art

PnnmtuafeAbszeßgewiriits- inhibitJon in Abhängigkeit von ,₅ <tai veialiigmlil*Mi I^ot^q

p.o.

i.p.

p.o.

inmg/kg/Tag

lox»

17

00	JL	1	o,ij
63	48	38	26
51	43	33
56	35	39	42
51	24	34
51	48	16,5	20

(?) Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Lösung von

Gummiarabikum,
(b) Wäßrige Lösung.

4. Die antiinflammatorische Wirksamkeit der Verbindungen wurde ebenfalls gegenüber dem Carrage- \o ninöuem nach der Methode von Winteru.a. (Proc. Soc. exp. BioL Me<-, 1962, 111. 544 bis 547) geprüft. Dazu wurden die Verbindungen ora! in wäßriger Lösung (2102-25) oder suspendiert in Gummiarabikumlösung (2102-18) mit einer solchen Konzentration verabreicht, daß das aufgenommene Volumen 2,5 ml/kg Körpergewicht betrug. 1 Stunde nach der Verabrtl chung wurde die Dicke der rechten Hinterpfote gemessen und dann in das Sohlenkissen 0.05 ml einer l%igen Carrageninlösung in physiologischer Lösung injiziert. 3 Stunden später wurde die Dicke der behandelten Pfote erneut gemessen. Die Differenz zwischen den beiden Messungen gibt fin Maß für die Stärke des durch Carragenin hervorgerufenen Ödems. Dessen Inhibition bei den mit erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Tieren wurde durci. Vergleich mit Parallelmessungen bei Vergleichstieren ermittelt die lediglich mit dem vei wendeten Trägermittel behandelt worden waren. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse:

Tabelle 4

Geprüfte Verbindung

2102-18
2102-25
TAA ..

Prozentuale Odeminhibition in Abhängigkeit von den verabreichten Dosen in mg/kg	10	1
:oo	33	21
54	38	21
50	45	T)
48

In Anbetracht ihrer bemerkenswerten pharmakologischen Eigenschaften bilden die erfindungsgemäßcn Produkte der Formel (1) Arzneimittel und insbesondere antiinflammatorisch wirksame Medikamente, die in der Therapie sehr nützlich sind. Sie können beispielsweise beim Menschen bei akuten oder chronischen rheumatischen Beschwerden, bei entzündlichen Die you den zu behandelnden Beschwerden, dem verwendeten Produkt, dem Behandhingssubjekt und der Verabreichangsart abhängige gebräuchliche Dosis kann beim Menschen beispielsweise 1 bis 100 mg pro Tag bei oraler Verabreichung betragen.

Bei den Produkten der Formel (1) mit einer Carbonsäuresalzgrappe —COOA, bei der A ein Alkali metall irt, kann dieses beispielsweise Natrium oder

Kalräni sem. , .„ . - - „.

Die Produkte der Formel (1) können m digestiv, parenteral oder lokal zu verabreichende pharmazeutische Mittel eingebaut werden. Diese phamazeutischen Mittel können beispielsweise fest oder flüssig sein und in den in der Humanmedizin üblichen pharmazeutischen Formen vorliegen, wie als emiachs oder dragierte Tabletten. Kapseln, Granalien, Lösungen, Suspensionen, Sirup, Suppcsitorien, diverse injizierbare Präparate wie Lösungen, Suspensic >en oder unmittelbar bei Behandlung zu lösende steril Pulver. Pommaden, Cremes, Gele oder Aerosole. Sie können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Der oder die Wirkstoffe) kann bzw. können zusammen mit gebräuchlichen Exzipienten für pharmazeutische Mittel verwendet werden, wie mit Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat Kakaobutter, wäü rigen oder nicht wäßrigen Trägem. Fetten animalischen oder vegetabilischen Ursprungs, Paraffinderivaten, Glykolen, diversen Netzmitteln, Dispergierungsmitteln oder Emulgatoren sowie Konservierungs mitteln.

Es folgen nicht einschränkende Beispiele für die Durchführung der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 9-Fluor-ll/i,21-dihydroxy-

16a, 17-(propen)-(2)-ylidendioxy)-

pregnadien-( 1,4}-dion-(3,20)

Eine Suspension von 1 g 9-Fluor-l Iß, 16a, 17,21 -tetrahydroxypregnadien - (1,4) - dion - (3,20) in einer Mischung von 35 ml Dioxan, 15 mi Acrolein und 0,1 ml Perchlorsäure wird bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die erhaltene klare Lösung wird in eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung geschüttet Man extrahiert die Mischung zweimal mit Benzol und engt dann den benzolischen Extrakt auf e^;n geringes Volumen ein. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt bzw. abgeschleudert, und man "ihält das 9-Fluor-11 /i,21 -dihydroxy- 16α, 17-(propen (2) - ylidendioxy) - pregnadien - (1,4) - dion - (3,20) in 1 orm von weiSen Kristallen. Schmelzpunkt: 200 bis 205⁰C in einem im Vakuum zugeschmolzencn Kapillarrohr.

[α]?: +82°5(<t = 1,CHCl₃).
Summenformel: C₂₄H₂₉FO₆.

Berechnet ... C 66,6, H 6,8%;
gefunden .... C 66,1, H 6,7%.

Beispiel 2

Herstellung von 9-Fluor-l 1/f-hydroxy-

16«, 17-(propen-(2>-ylidendioxy)-21 -acetoxy-

pregnadien-(l,4)-dion-(3,20)

Zu einer Mischung von 1 ml (0,0106 Mol) Essigsäureanhydrid und 8 ml wasserfreiem Pyridin gibt man

1 g (0,00231 Mol) 9-Fluor-l l/i,21-dihydroxy-16a,17-(propen - (2) - ylidendioxy) - pregnadien - (1,4) - dion-(3,20). Man läßt die erhaltene Lösung 20 Stunden lang ruhen und gibt sie dann tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 30 g Eis und 10 ml konzentrierter Salzsäure. Es wird 1 Stunde lang weitergerührt, und man saugt bzw. schleudert dann den gebildeten Niederschlag ab, der mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen wird. Nach 2stündigem Trocknen bei 100° C im Vakuum erhält man 950 mg (87%) 9 - Fluor -1 lfi - hydroxy -16α, 17 - (propen - (2) - ylidendioxy) - 21 - acetoxypregnadien - (1,4) - dion - (3,20) in Form von weißen Kristallen, die im zugeschmolzenen Kapillarrohr bei 220 bis 222° C schmelzen.

[«]{?: +78°4(c = 1, CHCl₃).
Summenformel: C₂₆H₃IFO₇.

Berechnet ... C 65,8, H 6,6, F 4,0%;
gefunden .... C 66,0, H 6,7, F 4,0%.

Beispiel 3

Herstellung von 9-Fluor-l 10-hydroxy-

16a, 17-(propen-(2)-ylidendioxy)-21 -(3-carboxy-

propionyloxy)-pregnadien-( 1,4)-d»on-(3,20)

Zu einer Lösung von 10 g (0,1 Mol) Bernsteinsäureanhydrid in 42 ml wasserfreiem Pyridin gibt man fraktionsweise 10 g (0,0231 Mol) 9-Fluor-l 1/ί,21·κ1ί-hydroxy-l6n.l7 - (propen - (2) - ylidendioxy) - pregnadien -(1,4)-dion-(3,20). Man laßt die erhaltene Lösung 20 Stunden lang ruhen und gibt sie dann tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 160 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure. Es wird 1 Stunde lang weitergerührt, und man saugt bzw. schleudert dann den gebildeten Niederschlag ab, der mit 11 Wasser gewaschen wird. Man bringt den Niederschlag in 11 Wasser wieder in Suspension und rührt 15 Minuten lang und saugt bzw. schleudert dann erneut ab. Nach 24stündigem Trocknen im Vakuum bei 45" C erhält man 10,4 g (85%) 9-Fluor-ll/Miydroxy-16a,17-(propen - (2) - ylidendioxy) - 21 - (3 - carboxy - propionyloxy) - pregnadien - (1,4) - dion - (3,20) in Form von weißen Kristallen, die im offenen Kapillarrohr bei 148° C schmelzen.

[a]'„⁵: +69°8(c= 1,CHCl₃).
Summenformel: C₂₈H₃₃FO₉.

Berechnet ... C 63,2, H 6,2%;
gefunden .... C 62,8, H 6,4%.

Beispiel 4

Herstellung des Natriumsalzes von 9-Fluor-

110-hydroxy-16a,17-(propen-(2)-ylidendioxy}-

21-(3-carboxy-propionyloxy)-pregnadien-(l,4)-

dion-(3,20)

10 g (0,0188 Mol) 9 - Fluor -1 Iß - hydroxy - 16o,17-(propen - (2) - ylidendioxy - 21 - (3 - carboxy - propionyloxy) - pregnadien - (1,4) - dion - (3,20) werden in 65 ml Aceton gelöst, und man gibt dann 20 ml Wasser hinzu. Zu der so erhaltenen Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 1,58 g (0,0188 Mol) Natriumbicarbonat in 40 ml Wasser hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang gerührt und filtriert und das Filtrat dann im Vakuum zur Trockne eingeengt Das erhaltene kristalline Produkt wird 24 Stunden lang im Vakuum bei 45° C getrocknet, und man erhält 10 g (96%) Natriumsalz von 9-Fluor-11/)-hydroxy -16α, 17- (propen - (2) - ylidendioxy) -21-(3 - carboxy - propionyloxy) - pregnadien - (1,4)-dion-(3,20) in Form von wasserlöslichen· weißen Kristallen, die sich im offenen Kapillarrohr oberhalb von 200⁰C ohne zu schmelzen zersetzen.

[n]5?: +94^ü6(c = 1,H₂O).
Summenformel: C₂₈H₃₂FNaO₉.

Berechnet ... C 60,6, H 5,8, F 3,4%; ίο gefunden .... C 60,6, H 6,1, F 3,4%.

Die LD₅₀ liegt bei subkutaner Applikation bei der Ratte bei 140 mg/kg (kumulierte Mortalität in 21 Tagen nach einer einzigen Verabreichung des Pro-■s duktes).

Beispiel 5

Es wurden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

9-Fluor-l 10,21-dihydroxy-

16a,l 7-(propen-(2)-ylidenoxy)-

pregnadien-(l,4)-dion-(3,20) 2 mg

Excipient q.s.p. eine Tablette zu ... 200 mg (ETcipientimeinzelnen'.Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat).

Beispiel 6

Es wurde eine Salbe folgender Zusammensetzung hergestellt:

9-Fluor-l 10,21-dihydroxy-

16a,l7-(propen-(2)-ylidendioxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(3,20) 0,1 g

Excipient q.s.p 100 g

Beispiel 7

Es wurde eine injizierbare Suspension folgender Rezeptur hergestellt:

9-Fluor-l lp-hydroxy-16a,17-(propen-{2)-ylidendioxy)-2l-acetoxypregnadien-<l,4)-dion-{3,20) 40 mg

Wäßriger Excipient q.s.p 2 ml

Beispiel 8

Herstellung eines Präparates für Injektionen folgender Rezeptur

9-Fluor-l ip-hydroxy-16a,17-{propen-{2)-ylidendioxy)-21-(3-carboxy-propionyloxy)-pregnadren-(l,4)-dion-(3,20)

Wäßriger alkalischer Excipient ...

20 mg 2ml

Beispiel 9 Herstellung von Tabletten folgender Rezeptur

Natriumsalz von 9-Fluor-l 1/i-hydroxy-16a,17-(propen-(2)-ylidendioxy)-21-(3-carböxy-propionyloxy)-pregnadien-(l,4)-dion-(3,20).. 2 mg

Excipient q.s.p. eine Tablette zu 200 mg

(Excipient im einzelnen: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat).

209 550/539

Beispiel 10

Herstellung eines Präparates für Injektionen folgender Rezeptur

Natriumsalz von 9-Fluor-11/Mi > Jroxy-16a,l 7-{propen-(2)-ylidendioxy)-21 -(3-carboxy-propionyloxy)-pregnadien-( 1AV

dion-(3,20) 20 mg

Wäßriger Excipient q.s. p. 2 ml

Beispiel 11 Herstellung einer Salbe folgender Zusammensetzung

Natriumsalz von 9-Fluor-11 /ϊ-hy droxy-16a,l 7-(propen-{2)-

(ο

ylidendioxy)-21-(3-carboxy-propionyloxy)-pregnadien-( 1,4)-

dion-(3,20)

Excipient q.s.p

0.1 g 100 g

Beispiel 12

Herstellung von Augentropfen folgender Rezeptur

Natriumsalz von 9-Fluor-11 ^-hydroxy- 16α,17-(propen-(2)-ylidendioxy>-21-(3-carboxy-propionyloxy)-pregnadien-( 1,4)-dion-(3,20)

10 mg

Mit der Tränenflüssigkeit isotonische

Lösungq.s.p 10 ml

-S

2757

Claims

Patentansprüche:

I. Pregnanderivate der Formel CH₂OR

HO

= CH₂

(D

in der R ein Wasserstoffatom ist oder dei Acylrest einer linearen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlen-Stoffatomen, der gegebenenfalls mit einer freien Carboxylgruppe (—COOH) oder deren Salz (—COOA, wobei A ein Alkalimetall oder Ammonium bedeutet) substituiert ist, wobei die Carboxylgruppe von der —CO-Gruppe des Acylrestes wenigstens durch 2 Kohlenstoffatome getrennt ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Pregnanderivate nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß man D-Fraor-ll/Moa.n^l-tetrahydroxypregnadien-(i,4)-dion-(3,20) mit Acrolein in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Acetalbildung reagieren läßt und entweder das gebildete 9 - Fluor - 110,21 - dihydroxy - 16u,l7t - (propen-(2) - ylidendioxy) - pregnadien - (1,4) - dion - (3,20) isoliert oder dieses Produkt mit dem Anhydrid einer Säure der Formel R' — OH verestert, in der R' der Acylrest einer linearen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit einer freien Carboxylgruppe (—COOH) substituiert ist, die von der —CO-Gruppe des Acylrestes durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist und daß man das erhaltene Produkt, wenn R' eine freie Carboxylgruppe enthält, gegebenenfalls mit einem alkalischen Mittel in das entsprechende Salz umwandelt.
3. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Pregnanderivaten nach Anspruch 1 als alleinigen Wirkstoff.

Gegenstand der Erfindung sind neue Pregnanderivate der Formel

CH₂OR

HO

CH — CH = CH₂

(1)

in der R ein Wasserstoffatom ist oder der Aryirest einer gesättigten linearen oder verzweigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einer freien Carboxylgruppe (—COOH) oder deren Salz (—COOA, wobei A ein Alkalimetall oder Ammonium bedeutet) substituiert ist, wobei die Carboxylgruppe von der —CO-Gruppe des Acylrestes durch zumindest 2 Kohlenstoffatome getrennt ist.

Als Acylrest wird bekanntermaßen der einwertige Rest bezeichnet, der durch Abtrennung der Hydroxylgruppe von der Carboxylgruppe der entsprechenden Carbonsäure entsteht.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls das Verfahren zur Herstellung der Pregnanderivate der Formel (1), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 9-Fiuor- l\(i,\6n, 17,21 - tetrahydroxypregnadien - (1,4) - dion-(3,20) mit Acrolein in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Acetalbildung umsetzt und daß man dann entweder das gebildete 9-Fluor-11/2,21 -dihydroxy-16(i,17 - (propen - (2) - ylidendioxy) - pregnadien - (1,4)-dion-(3,20) isoliert oder mit dem Anhydrid einer Säure der Formel R'—OH verestert, bei d<:r R' der Acylrest einer gesättigten linearen oder verzweigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit einer freien Carboxylgruppe (—COOH) substituiert ist, welch letztere von der —CO-Gruppe des Acylrestes durch zumindest 2 Kohtenstoffatome getrennt ist und daß man das erhaltene Produkt, wenn der Rest R' eine freie Carboxylgruppe enthält, gegebenenfalls mit einem alkalischen Mittel in das entsprechende Salz umwandelt.

Gegenstand der Erfindung sind schließlich die Verwendung der neuen Pregnanderivate der Formel (1) für Arzneimittel, insbesondere für antiflammatorisch wirksame Medikamente, sowie die die neuen Pregnanderivate als Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Derivate der Formel (1) wird vorzugsweise wie folgt gearbeitet: