DE20022718U1

DE20022718U1 - Formulierungen zur Anwendung von entzündungshemmenden Mitteln

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Publication number: DE20022718U1
Application number: DE20022718U
Authority: DE
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-25
Publication date: 2002-04-04
Anticipated expiration: 2010-05-26
Also published as: EP1180018B1; KR20020012234A; HK1073252A1; DE60018409T2; HK1046242B; ES2274372T3; JP2003500436A; IL146133A0; MXPA01012170A; DE60018409D1; CN1352551A; CN1197552C; WO2000072823A1; ATE340561T1; CY1105849T1; EP1502586A1; RU2264827C2; DE60031016D1; KR100687781B1; PT1502586E

Description

MAIWALD PATENTANWALTS GMBH

München · Hamburg · Düsseldorf

Patentanwälte

Dr. Walter Maiwald (München) Dr. Volker Hamm (Hamburg) Dr. Stefan Michalski (Düsseldorf) Dr. Regina Neuefeind (München) Dipl.-Ing. Univ. Udo Preuss (München)

Rechtsanwalt

Stephan N. Schneller (München)

In Kooperation mit:

Dr. Schmidt-Felzmann & Kozianka

Rechtsanwälte

(Hamburg)

Parr ■ Tauche ■

Leutheusser-Schnarrenberger Rechtsanwälte (München ■ Starnberg)

Aktenzeichen Neuanmeldung EUROCELTIQUE s.a.

Unser Zeichen E 7723 / WM

München,

26. November 2001

EUROCELTIQUE S.A.
122, Boulevard de la Petrusse, Luxembourg

Formulierungen zur Anwendung von entzündungshemmenden Mitteln

Die Erfindung betrifft Präparate zur Anwendung von Wirkstoffen mit entzündungshemmenden, insbesondere antseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Eigenschaften auf die inneren Bereiche des menschlichen oder tierischen Körpers. Die Präparate werden speziell auf

WM:DB:cj

Postfach 330523 ■ 80065 München ■ Elisenhof ■ Elisenstrasse 3 ■ 80335 München

Tel. +49 (0)89 74 72 660 · Fax +49 (0)89 77 64 24 ■ http://www.maiwald.de ■ info@maiwald.de

Geschäftsführer: Dr:Wqlr*ir*iSiaiwiJlfi.. pt'ygii^ &EEgr;&sfgr;&igr;&Ggr;&igr;1(&eegr;**&iacgr;% Slfe'oli Mfcha'sVi · DrtRefeind Neuefeind - HRB Nr. 111307

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Knochen, Organe, Gelenke, Muskelgewebe, Schleimhäute und Schleimhaut-ähnliches unkeratinisiertes Epithelgewebe, welches die inneren Bereiche des menschlichen und tierischen Körpers bildet, angewendet. Die Erfindung betrifft insbesondere die Vermeidung oder Behandlung von Infektionen in Gelenken wie etwa dem Knie, dem Hüftgelenk, dem Schultergelenk und dem Ellenbogen.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Vermeidung und Behandlung von Infektionen durch Anwendung eines pharmazeutischen Präparates.

Es ist eine Vielzahl von verschiedenen antibiotischen und antiseptischen Wirkstoffen zur lokalen Behandlung von infektiösen Krankheiten bekannt. Ein entscheidender Nachteil von antibiotischen Wirkstoffen liegt darin, daß die infizierenden Bakterien primäre Resistenzen gegen diese Wirkstoffe aufweisen, und Sekundärresistenzen hervorrufen können. Weiterhin führen Antibiotika sehr oft zur Sensibilisierung des Patienten. Die Verwendung von beispielsweise Halogen-freisetzenden Antiseptika wie etwa Povidon-Iod, auch bekannt als Polyvidon-Iod oder PVP-Jod, d.h. PoIy(I-vinyl-2-pyrrolidin-2-on)-Jod-Komplex, kann die Entstehung von Resistenzen vermeiden. Darüber hinaus besitzen antiseptische Wirkstoffe im Vergleich zu Antibiotika weitaus seltener allergene Eigenschaften.

Gegenwärtig werden infektiöse Krankheiten der inneren Körperbereiche im allgemeinen mit Antibiotika behandelt. Dies führt zu den dem Fachmann bekannten Komplikationen. Beispielsweise werden Patienten, die unter der chronischen Entzündung von Gelenken wie etwa dem Knie oder Ellenbogen leiden, häufig mit Antibiotika behandelt, um die Symptome zu lindern. Dies wiederum bewirkt häufig Resistenzen gegenüber den Bakterien, die für diese Symptome verantwortlich sind. Viele Krankheiten werden durch Viren hervorgerufen, gegen welche Antibiotika nicht wirksam sind. Die Patienten werden daher nicht von den Infektionen geheilt.

Die Verwendung von antiseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Wirkstoffen zur äußeren Anwendung an Menschen und Tieren ist in unserer früheren Patentschrift

EP O 639 373 offenbart. Insbesondere werden darin liposomale Zubereitungen aus PVP-Jod zur lokalen Anwendung auf die äußeren Bereiche des Auges beschrieben. Diese Präparate liegen im allgemeinen in Form einer Creme, einer Salbe, einer Lotion, eines Gels oder als Tropfen vor.

Liposomen sind bekannte Wirkstoffträger und daher ist auch die Verabreichung von Medikamenten in liposomaler Form seit einiger Zeit Gegenstand von Untersuchungen. Einen Überblick zur Verabreichung von Wirkstoffen in liposomaler Form (in der Asthmabehandlung) gibt der Übersichtsartikel "Pulmonary delivery of liposomes" (H. Schreier, in "Journal of Controlled Release", 24, 1993, Seiten 209-223). Es wird darin die physikochemische Charakterisierung der liposomalen Aerosole und auch ihre therapeutischen Anwendungen auf die Atemwege beschrieben. Wirkstoffe, die zur pulmonalen Verabreichung mit Hilfe von Liposomen untersucht wurden, umfassen z.B. Antikrebsmittel, Peptide, Enzyme, Antiasthmatika und Antiallergika und wie bereits erwähnt, auch Antibiotika. Die Formulierung von liposomalen Aerosolen oder liposomalen Feststoffaerosolen unter Verwendung beispielsweise eines Pulverinhalators, wurde ebenfalls von H. Schreier in "Formulation and in vitro performance of liposome powder aerosols" (S.T.P. Pharma Sciences 4, 1994, Seiten 38-44) beschrieben.

Obwohl sich die Aufmerksamkeit seit einiger Zeit auf Liposomen als Wirkstoffträger gerichtet hat, insbesondere für die unteren Atemwege oder zur äußerlichen Anwendung, scheint es keinen Stand der Technik zu geben, der Liposomen oder andere Partikel als Träger von antiseptischen oder die Wundheilung fördernden Wirkstoffen zur Anwendung auf die inneren Körperbereiche, insbesondere auf die Gelenke, betrifft.

Tatsächlich scheint es im Stand der Technik eine deutliche Abneigung gegen die Anwendung von Desinfektionsmitteln auf die inneren Körperbereiche zu geben, außer vielleicht in extremen Fällen von lebensbedrohlichen septischen Komplikationen. Im allgemeinen scheinen antibiotische Präparate bevorzugt zu werden, auch angesichts der o.g. Nachteile.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein gut verträgliches, leicht anwendbares anti-

septisches und/oder die Wundheilung förderndes Präparat zur Verfügung zu stellen, das eine protrahierte Freisetzung und Tiefenwirkung des Wirkstoffs in den inneren Körperbereichen, insbesondere in den Gelenken wie etwa dem Knie, dem Hüftgelenk, dem Ellenbogen oder dem Schultergelenk, bereitstellt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird diese Aufgabe gelöst, indem das Präparat zumindest einen antiseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Wirkstoff in Form eines aus Partikeln bestehenden Trägerpräparates, wie es im unabhängigen Anspruch 1 definiert ist, umfaßt.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung der inneren Körperbereiche in Menschen und Tieren wie in dem unabhängigen Anspruch 19 definiert.

Die abhängigen Ansprüche definieren weitere vorteilhafte Ausführungen der Erfindung.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Tatsache, daß aus Partikeln bestehende Trägerstoffe, insbesondere Liposomen, außerordentlich gut als Träger für antiseptische Wirkstoffe, insbesondere für Povidon-Iod und für die Wundheilung fördernde Wirkstoffe zur Anwendung auf die inneren Körperbereiche, insbesondere Gelenke, geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen Präparate erlauben eine protrahierte Freisetzung des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe, und ermöglichen eine weitreichende und lokale Aktivität am gewünschten Wirkungsort durch Wechselwirkung mit den Zelloberflächen.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung schließt das Körperinnere substantiell die Teile des Körpers ein, die von der Haut umschlossen sind, ausgenommen die äußerlichen Hautflächen und die Öffnungen, die von der Außenseite frei zugänglich sind, also hauptsächlich diejenigen, welche vom Mund durch den gastrointestinalen Trakt zu den Ausscheidungsorganen führen, und diejenigen, welche von der Nase zu der Lunge führen.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfassen entzündungshemmende Wirkstoffe antiseptische Wirkstoffe, antibiotische Wirkstoffe, Corticosteroide und wundheilende Wirkstoffe, wie unten angegeben.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfassen antiseptische Wirkstoffe solche desinfizierenden Wirkstoffe, die pharmazeutisch verträglich sind und sich zur Behandlung von den inneren Bereichen des menschlichen oder tierischen Körpers eignen, sofern sie eine erfindungsgemäße Formulierung aufweisen.

Insbesondere umfassen die antiseptischen Wirkstoffe unter anderem Sauerstoff und Halogenfreisetzende Verbindungen; Metallverbindungen, z.B. Silber- und Quecksilberverbindungen; organische Desinfektionsmittel, welche unter anderem Formaldehyd-freisetzende Verbindungen einschließen, Alkohole, Phenole einschließlich Alkyl- und Arylphenole wie auch halogenierte Phenole, Chinoline und Acridine, Hexahydropyrimidine, quartäre Ammoniumverbindungen und Iminiumsalze und Guadinine.

Wundheilende Wirkstoffe umfassen Wirkstoffe, die die Granulation und Epithelgewebebildung fördern, wie etwa Dexpanthenol, Allantoine, Azulene, Tannine und Vitamine vom Typ B.

Die Erfindung beruht weiterhin auf einer zusätzlichen überraschenden und unerwarteten Tatsache. Im Stand der Technik ist bekannt, daß die Bildung von neuem Körpergewebe Probleme verursacht. Es ist bekannt, daß die Wiederherstellung von Körpergewebe von der Bildung von Narbengewebe begleitet wird, welches in funktionaler und/oder kosmetischer Hinsicht schädlich oder zumindest unerwünscht ist.

Eine Hyperkeratosis und die unkontrollierte Wucherung von Gewebe können ernsthafte Schäden verursachen, die zu Fehlfunktionen führen und natürlich auch in kosmetischer Hinsicht unerwünscht sind. Das Wachstum oder die Heilung von Gewebe nach Infektionen und Entzündungen kann Neopläsmen und Verwachsungen verursachen. Es ist daher im Stand der Technik bekannt,

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daß bei der Heilung von Krankheiten die vollständige Wiederherstellung von Gewebe nicht nur wünschenswert, sondern notwendig ist.

Es wurde nun überraschenderweise herausgefunden, daß die Verwendung von entzündungshemmenden Wirkstoffen, einzeln oder in Kombination mit anderen solchen Wirkstoffen, zu einer merklich geringeren Bildung von unerwünschtem Körpergewebe bei der Wiederherstellung von Gewebe und anderen Gewebewachstumsprozessen führt. Die Bildung von Narbengewebe auf der Haut, aber auch auf der Mucosa und in anderen Gewebearten wie etwa dem Muskelgewebe oder dem Gewebe der inneren Organe wird reduziert. Hyperkeratosis wird vollständig unterdrückt und Verwachsungen oder die Bildung von Neoplasmen bei der Heilung von infektiösen Krankheiten werden ebenfalls deutlich reduziert.

Eine Aufgabe, welche durch die vorliegende Erfindung gelöst wird, betrifft daher eine verbesserte Gewebewiederherstellung im Körper. Die Erfindung erreicht das durch Anwendung von entzündungshemmenden Wirkstoffen in Form eines aus Trägerpartikeln bestehenden Präparates wie es in den unabhängigen Ansprüchen definiert ist.

Das antiseptische oder wundheilende Präparat wird allgemein in die inneren Körperbereiche verabreicht, die mit invasiven Methoden, insbesondere durch Injektion der aus Trägerpartikeln bestehenden Präparate, behandelt werden oder durch Anwendung des entsprechenden Präparates nach einem operativen Eingriff, der den Zugang zu dem Behandlungsort ermöglicht. Beispielsweise kann ein Hposomales Präparat durch die Beladung von Liposomen mit PVP-Jod in einem gebräuchlichen Verfahren hergestellt werden. Die Art oder Zusammensetzung der Liposomen ist nicht entscheidend. Das liposomale Präparat, wie beispielsweise in EP 0 639 373 beschrieben, kann durch Injektion verabreicht werden. Die Offenbarung der EP 0 639 373 wird durch diesen Verweis einbezogen.

Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten nicht nur Wirkstoff, wie etwa Povidon-Iod, der in den aus Partikeln bestehenden Träger, insbesondere in Liposomen eingeschlossen ist. Es scheint,

daß auch eine gewisse Menge an Wirkstoff vorhanden ist, der nicht im Inneren des Trägers enthalten ist. Die erfindungsgemäßen Präparate zeigen häufig eine deutliche Anfangswirkung, die zusätzlich zu der langsameren, protrahierten Wirkstoff-Freisetzung aus dem Träger beobachtet wird. Dieser Effekt wird insbesondere dann beobachtet, wenn der Träger Liposomen umfaßt. Ohne sich an irgendeine theoretische Erklärung binden zu wollen, scheint es, daß zusätzlich zu dem Wirkstoff, welcher innerhalb der Liposomen enthalten ist, auch Wirkstoff auf der Außenseite der Liposomen vorhanden ist, und möglicherweise schwächer an die äußere Oberfläche der Liposomen gebunden ist. Dies könnte auf die Assoziation von aktiven Wirkstoffmolekülen an die liposomale Membran zurückzuführen sein, oder könnte auf die Bildung einer Schicht auf der liposomalen Oberfläche, welche die Liposomen teilweise oder auch vollständig überzieht, zurückzuführen sein. Die Art und die Menge des anfänglich freigesetzten Wirkstoffs kann beispielsweise durch die Wahl der Konzentrationsparameter beeinflußt werden.

Erfindungsgemäße entzündungshemmende Präparate ermöglichen es somit, Effekte bereitzustellen, die durch herkömmliche Präparate nicht erreicht werden können.

Bevorzugte antiseptische Wirkstoffe umfassen die bekannten pharmazeutischen Substanzen, die eine schnelle Wirkung, einen weitreichenden Aktivitätsbereich, eine geringe systemische Toxizität und gute Gewebeverträglichkeit aufweisen. Sie können beispielsweise aus der Gruppe, umfassend Metallverbindungen, phenolische Verbindungen, Detergentien, Jod und Jodkomplexe, ausgewählt werden. Ein insbesondere bevorzugter antiseptischer Wirkstoff ist Povidon-Iod.

Bevorzugte, die Wundheilung fördernde Wirkstoffe umfassen Substanzen, die in der Literatur für solche Anwendungen beschrieben werden. Solche bevorzugten Wirkstoffe schließen Substanzen ein, die bekannt dafür sind, die Epithelgewebebildung zu fördern. Diese schließen Vitamine, insbesondere aus der Vitamin-B-Gruppe, Allantoin, einige Azulene etc. ein.

In den bevorzugten Ausführungsformen beinhalten die erfindungsgemäßen Präparate antiseptische und/oder die Wundheilung fördernde Wirkstoffe und können weiterhin Wirkstoffe wie

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etwa Anaesthetika umfassen. Erfindungsgemäße Präparate können darüber hinaus weitere herkömmliche Stoffe umfassen, einschließlich Hilfsstoffe und Additive, Antioxidantien, Konservierungsmittel oder Konsistenz-einstellende Mittel, wie etwa Viskositätsregulierende Additive, Emulgatoren etc.

Amphiphile Substanzen, die im Stand der Technik dafür bekannt sind, liposomale Membranen zu bilden, können im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sofern sie für die beabsichtigte Anwendung pharmazeutisch verträglich sind. Liposomen-bildende Systeme, die Lecithin umfassen, sind bevorzugt. Solche Systeme können hydriertes Sojabohnenlecithin, neben Cholesterol und Dinatriumsuccinat-Hexahydrat umfassen. Es ist besonders bevorzugt, hydriertes Sojabohnenlecithin als das Membran-bildende Mittel zu verwenden.

Die im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von liposomalen Strukturen können allgemein für die vorliegende Erfindung verwendet werden. Im weitesten Sinne umfassen diese Verfahren die mechanische Behandlung einer geeigneten Mischung, die eine Membranbildenden Substanz und Wasser enthält, oder einer wäßrigen Lösung. Die Filtration durch geeignete Membranen zur Herstellung einer im wesentlichen einheitlichen Liposomengröße ist bevorzugt.

Die Größe der Liposomen kann über einen weiten Bereich variieren, im allgemeinen von etwa 1 nm bis etwa 20.000 nm. Liposomen mit Durchmessern zwischen 50 nm und 4000 nm sind bevorzugt und Liposomen von bis zu annähernd 1000 nm Durchmesser sind am meisten bevorzugt. Für Lösungen sind kleinere durchschnittliche Durchmesser besser geeignet.

Sofern alternative, aus Partikeln bestehende Träger verwendet werden, können diese allgemein nach den im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. So werden Mikrosphären, die zur Verabreichung eines sehr weiten Spektrums an therapeutischen oder kosmetischen Wirkstoffen verwendet werden, werden beispielsweise nach in der WO 95/15118 beschriebenen Verfahren hergestellt.

In einigen Fällen könnten Nanopartikel verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie mit einer ausreichenden Menge eines Wirkstoffs beladen werden können und auch erfindungsgemäß verabreicht werden können. Sie können nach den im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch Heyder (GSF München) "Drugs delivered to the lung", Abstracts IV, Hilton Head Island Conference, May 1998; beschrieben.

Auch Verfahren, die ein Pulse Laser Deposition (PLD)-Gerät und eine polymere Trägersubstanz verwenden, um Überzüge auf Wirkstoffpulver in einem kurzen, nicht-wäßrigen Verfahren aufzubringen, sind zur Herstellung von erfindungsgemäßen, aus Partikeln bestehenden Präparaten geeignet. Diese wurde beispielsweise von Talton et al. in "Novel Coating Method for Improved Dry Delivery", Univ. of Florida UF 1887 (1998), beschrieben.

Ein weiteres geeignetes Trägersystem verwendet "Large Porous Particles", wie sie von David A. Edwards et al. in "Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery" (Science, 20. June 1997, Vol. 276, Seiten 1868-1871) beschrieben werden.

Im allgemeinen werden die Konzentrationen im Präparat, die Partikelgrößen, die Wirkstoffbeladung etc. für solche alternativen Träger so ausgewählt, daß sie im wesentlichen den Parametern entsprechen, wie sie hier in Bezug auf die liposomalen Präparate diskutiert werden. Diese Parameter können von jemand, der auf dem Fachgebiet erfahren ist, durch einfaches Experimentieren ausgewählt und zur Verfügung gestellt werden.

Eine besonders bevorzugte Verwendung der erfindungsgemäßen liposomalen Präparate liegt in der lokalen Behandlung von Infektionen der Gelenke, wie etwa dem Knie, der Hüfte, dem Ellenbogen und Schultergelenken, insbesondere dann, wenn die liposomalen Präparate Povidon-Iod enthalten. Auch bei dieser Indikation besitzen die erfindungsgemäßen antiseptischen Präparate, insbesondere die, welche PVP-Jod enthalten, den großen Vorteil, keine Resistenzen zu verursachen und so wesentlich weniger allergischen Reaktionen hervorzurufen und dabei eine sehr kosteneffiziente Therapie mit einem breiten Anwendungsspektrum zu gestatten. Ein erfindungs-

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gemäßes liposomales Povidon-Iod-Präparat ist z.B. wirksam gegen Viren. Antibiotische Wirkstoffe ermöglichen diesen Effekt nicht. Weiterhin ermöglicht ein liposomales Präparat mit einem mikrobiziden Wirkstoffes, wie etwa Povidon-Iod, eine protrahierte Wirkstoff-Freisetzung aus den Liposomen. Dies führt zu einer länger anhaltenden Wirkung der antimikrobiellen Substanz und somit zu einer weniger häufigen Anwendung im Vergleich zu den herkömmlichen antiseptischen Lösungszubereitungen.

Die vorliegende Erfindung ist darüber hinaus für die Behandlung von infektiösen Krankheiten oder zur Linderung von Krankheiten wie etwa HIV-Infektionen, die von opportunistischen Infektionen begleitet werden, geeignet. Auch Patienten, die ein geschwächtes Immunsystem besitzen, beispielsweise nach einer Organtransplantation, können gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Im einzelnen können akute und chronische Bronchitis, Lungenentzündung, Bronchektasie, zystische Fibrösen, Diphterie und Tuberkulose mit dem erfindungsgemäßen Povidon-Iod-Präparat behandelt werden.

Eine weitere besonders bevorzugte Verwendung liegt in der Gewebeneubildung, insbesondere in der funktionalen und kosmetischen Gewebewiederherstellung.

Präparate können gemäß der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl von Verabreichungsformen haben, einschließlich Lösungen, Dispersionen, Sprays und Gelen. Feste Verabreichungsformen könnten manchmal nützlich sein oder auch vorteilhaft, sind aber im allgemeinen gegenüber flüssigen Verabreichungsformen weniger bevorzugt.

Im allgemeinen wird die Menge an Wirkstoff in einem erfindungsgemäßen Präparat durch die gewünschte Wirkung auf der einen Seite und auf der anderen Seite durch die Beladungskapazität des Trägerpräparats für den Wirkstoff bestimmt.

Ganz allgemein kann eine Lösung oder Dispersion des Wirkstoffes in einem erfindungsgemäßen Präparat in Konzentrationen zwischen der untersten Grenze der Wirksamkeit des Wirkstoffes und

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der Löslichkeit oder Dispergierbarkeit des Wirkstoffs im entsprechenden Lösungsmittel, Dispergierungsmittel, Spray oder Gel vorliegen.

Im einzelnen kann eine Lösung oder Dispersion eines antiseptischen Wirkstoffs, wie etwa Povidon-Iod, in einem erfindungsgemäßen Präparat, insbesondere wenn der Träger ein liposomales Präparat ist, zwischen 0,1 und 10 g Wirkstoff in 100 g des Präparates enthalten. Ein solches Präparat würde dann typischerweise zwischen 1 und 5 g der liposomalen Membranbildenden Substanz, insbesondere Lecithin, pro 100 g des Präparates enthalten.

Insbesondere ist ein injizierbares Präparat bevorzugt, welches bis zu 10% Povidon-Iod (bei einem 10%igen Jodgehalt) in einer physiologischen, salzhaltigen liposomalen Dispersion umfaßt.

Die Eigenschaften und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden anhand der nachfolgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen ersichtlich. In diesen Ausführungsformen dient Povidon-Iod als Beispiel für einen antiseptischen Wirkstoff und als Träger wurden Liposomen ausgewählt. Dies soll jedoch nicht als eine Einschränkung der vorliegenden Erfindung auf antiseptische Wirkstoffe oder innerhalb der antiseptischen Wirkstoffe auf Povidon-Iod und/oder auf Liposomen als Träger angesehen werden, obwohl solche Präparate insbesondere bevorzugt sind.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Liposomen kann wie folgt beschrieben werden:

Die lipiden Membran-bildenden Komponenten, z.B. Lecithin, werden in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Chloroform oder einer 2:1-Mischung aus Methanol und Chloroform gelöst und unter sterilen Bedingungen filtriert. Durch kontrolliertes Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein Lipidfilm auf eine sterile, große Oberfläche, wie etwa auf Glasperlen, aufgezogen. In einigen Fällen kann es vollkommen ausreichen, den Film auf der inneren Oberfläche des Gefäßes, welches zur Verdampfung des Lösungsmittels verwendet wird, aufzuziehen, ohne ein

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spezielles Substrat zur Vergrößerung der Oberfläche zu verwenden.

Ein wäßriges Systems wird aus Elektrolytkomponenten und dem (einem oder mehreren) Wirkstoff hergestellt, in die liposomale Zubereitungsform eingeschlossen werden soll. Ein solches wäßriges System kann beispielsweise 10 mMol/1 Natriumhydrogenphosphat und 0,9% Natriumchlorid bei pH 7,4 umfassen; das wäßrige System umfaßt weiterhin zumindest die gewünschte Menge an Wirkstoff, welcher in den Ausführungsbeispielen Povidon-Iod ist. Häufig umfaßt das wäßrige System eine überschüssige Menge an Agens oder Agenzien.

Die Liposomen werden im allgemeinen durch mechanische Einwirkung auf besagtes wäßriges System in Gegenwart von besagtem Film, welcher aus den Lipidkomponenten gebildet wird, hergestellt. Zu diesem Zeitpunkt können weitere Additive zur Verbesserung der Liposomenbildung zugesetzt werden; z.B. kann Natriumcholat zugesetzt werden. Die Liposomenbildung kann auch durch mechanische Einwirkung wie z.B. Druckfiltration durch beispielsweise Polycarbonatmembranen oder Zentrifugieren beeinflußt werden. Die ungereinigte Liposomendispersion wird gewaschen, beispielsweise mit Elektrolytlösungen wie sie bei der Herstellung der oben beschriebenen Wirkstofflösung verwendet werden.

Sobald die Liposomen mit der erforderlichen Größenverteilung erhalten wurden und gewaschen wurden, können sie in einer Elektrolytlösung, wie sie bereits beschrieben wurde, welche häufig auch Zucker, wie etwa Saccharose, oder geeignete Zuckerersatzstoffe umfaßt, wiederum dispergiert werden. Die Dispersion kann gefriergetrocknet und lyophilisiert werden. Sie kann vor der Verwendung durch den Zusatz von Wasser und mit geeigneter mechanischer Behandlung bei der Übergangstemperatur der Lipidkomponenten, welche bei hydriertem Sojabohnenlecithin beispielsweise 55⁰C beträgt, wiederhergestellt werden.

In den folgenden Beispielen wurde hydriertes Sojabohnenlecithin (EPIKURON (TM) 200 SH, erhältlich von Lukas Meyer, BRD oder PHOSPHOLIPON (TM) 90 H erhältlich von Nattermann Phospolipid GmbH, BRD) verwendet. Stattdessen können auch andere pharmazeutisch verträg-

liehe liposomale Membranen-bildende Substanzen verwendet werden, und es ist für den Fachmann anhand des im Stand der Technik Beschriebenen einfach, geeignete alternative Liposomenbildende Systeme auszuwählen.

Ausführungsbeispiel I

In einem 1000 ml-Glaskolben, ausgestattet mit Glastropfen für eine vergrößerte Oberfläche, wurden 51,9 mg Cholesterol und 213 mg hydriertes Sojabohnenlecithin in einer ausreichenden Menge einer Mischung aus Methanol und Chloroform in einem Verhältnis von 2:1 gelöst. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum verdampft bis auf der inneren Oberfläche des Kolbens und auf den Glastropfen ein Film gebildet wurde.

2,4 g PVP-Jod (ca. 10% verfügbares Jod enthaltend) wurden separat davon in 12 ml Wasser gelöst.

Wiederum in einem separaten Gefäß wurden 8,77 g Natriumchlorid und 1,78 g Na₂HPO₄ &khgr; 2H₂O in 400 ml Wasser gelöst. Es wurde weiteres Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 980 ml zugefügt, und dann annähernd 12 ml 1N-Salzsäure zur Einstellung eines pH-Wertes von 7,4 zugesetzt. Diese Lösung wurde dann mit Wasser auf exakt 1000 ml aufgefüllt.

In einem vierten Gefäß wurden 900 mg Saccharose und 57 mg Dinatriumsuccinat in 12 ml Wasser gelöst.

Die PVP-Jodlösung wurde dann zu dem Lipidfilm in den Kolben gegeben und die Mischung solange geschüttelt, bis der Film gelöst war. Die erhaltene liposomale Formulierung wurde von den hydratisierten Lipiden im Kolben abgetrennt. Das Produkt wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit wurde abgegossen. Es wurde bis auf 12 ml Saccharoselösung zugegeben und das Produkt wiederum zentrifugiert. Anschließend wurde wiederum die überstehende Flüssigkeit abgegossen. An dieser Stelle kann ein weiteres Mal unter Verwendung der

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Saccharoselösung oder der Natriumchlorid-Pufferlösung gewaschen werden.

Nach dem letzten Zentrifugieren und Abgießen der überstehenden Flüssigkeit wurde Natriumchlorid-Pufferlösung bis auf 12 ml zugegeben und die Liposomen wurden darin homogen verteilt. Dann wurde das Produkt in Glasfläschchen verteilt, von denen jedes 2 ml der Liposomendispersion enthielt, und die Glasfläschchen einem Gefriertrocknungsschritt unterworfen.

Nach dem Gefriertrocknen umfaßte jedes Glasfläschchen etwa 40 mg Feststoff.

Das Verfahren nach Ausführungsbeispiel I hat den geringfügigen Nachteil, daß die verwendete PVP-Jodlösung aufgrund des hohen prozentualen Gehaltes an Feststoffes ziemlich viskos ist und daher schwieriger zu handhaben.

Ausführungsbeispiel II

In einem 2000 ml-Kolben, ausgestattet mit Glastropfen zur Vergrößerung der Oberflächen wurden 173 mg hydriertes Sojabohnenlecithin und 90 mg Dinatriumsuccinat in annähernd 60 ml eines Methanol/Chloroform-Gemisches mit einem 2:1 Verhältnis gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt bis zur Bildung eines Films.

Es wurden 4 g PVP-Jod (10% verfügbares Jod) in 40 ml der in Ausführungsbeispiel I beschriebenen Natriumchlorid-Pufferlösung gelöst und zu dem Lipidfilm im Kolben gegeben. Der Kolben wurde dann solange geschüttelt, bis der Film gelöst wurde und Liposomen gebildet wurden.

Das Produkt wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abgegossen.

Zu den so hergestellten Liposomen-Pellets wurde weitere Natriumchlorid-Pufferlösung bis zu 40 ml zugegeben und wiederum zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde wiederum abgegossen. An dieser Stelle kann der Waschvorgang wiederholt werden, sofern notwendig.

Nach dem abschließenden Zentrifugieren und Abgießen wurde wiederum Natriumchlorid-Pufferlösung zu den ausgefallenen Liposomen bis auf 40 ml zugegeben. Die homogene Dispersion wurde dann auf Glasfläschchen verteilt, wobei jedes Glasfläschchen etwa 2 ml der Liposomendispersion enthält, und die Glasfläschchen werden dann einem Gefriertrocknungsschritt unterworfen. Dabei werden annähernd 200 mg gefriergetrockneter Feststoff pro Glasfläschchen hergestellt.

Aus den gefriergetrockneten Feststoffen gemäß Beispiel I und II wurden weitere Zubereitungen, wie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen und Testergebnissen beschrieben, hergestellt.

Das oben beschriebene Verfahren verwendet, wie auch das in Ausführungsbeispiel I, einen hydratisierenden Schritt nach der Bildung des Films in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und erzielt Einschlußmengen von 5 bis 15%. Diese Verfahren erzeugen im allgemeinen ziemlich große und häufig multi-lamellare Liposomen.

Die oben beschriebenen Verfahren können durch einen Hochdruckfiltrationsschritt durch eine geeignete Membran, wie etwa eine Polycarbonatmembran, modifiziert werden und zwar nachdem die ungereinigten Liposomen gebildet wurden oder nach jedem der nachfolgenden Waschvorgänge oder direkt durch Verwendung von Hochdruckhomogenisierung. Diese erzeugt wesentlich kleinere, unilamellare Liposomen mit erhöhten Mengen an eingeschlossenem Wirkstoff.

Anstelle der Hochdruckhomogenisierung können andere im Stand der Technik bekannte Verfahren zum Erhalt kleiner einheitlicher Liposomen angewendet werden,

Ausführungsbeispiel III

Es wurde eine injizierbare Dispersion aus 10 g hydriertem Sojabohnenlecithin/PVP-Jodliposomen, wie sie in Ausführungsbeispiel II beschrieben wurden, hergestellt; diese wurden mit physiologischer Salzlösung zu 100 g gemischt.

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Weitere Modifikationen der oben beschriebenen Ausführungsbeispiele sind vorstellbar.

Die Dispersion gemäß Ausführungsbeispiel III kann einen zusätzlichen Gehalt eines die Wundheilung fördernden Mittels, wie etwa Allantoin, enthalten. Ein solcher Wirkstoff wird in einer pharmazeutisch geeigneten Konzentration zugesetzt, im Fall von Allantoin im Bereich von 0,1 bis 0,5 g pro 100 g der Dispersion. Der wundheilende Wirkstoff kann in die Salzlösung eingemischt werden, und wäre somit größtenteils außerhalb der Liposomen. Er kann aber auch teilweise oder überwiegend in die Liposomen eingeschlossen werden, sofern er zu einem entsprechenden geeigneten Zeitpunkt während des Liposomendarstellungsverfahrens zugesetzt wird.

Darüber hinaus ist es möglich, Ausführungsformen herzustellen, die den oben beschriebenen ähnlich sind und welche anstatt (und nicht zusätzlich zu) dem antiseptischen Wirkstoff, wie z.B. dem in dem obigen Ausführungsbeispiel beschriebenen Povidon-Iod, einen zur Förderung der Wundheilung geeigneten Wirkstoff umfassen. Es ist bevorzugt ein die Wundheilung fördernden Wirkstoff zusätzlich zu dem antiseptischen Wirkstoff zu verwenden.

Test I

Dies war ein in-vitro-Test hinsichtlich der bakteriziden Wirkung eines erfindungsgemäßen Povidon-Iod-Liposomenpräparates. Die Untersuchung beruhte auf dem quantitativen Suspensionstest wie er in "Richtlinien der deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie", 1989, beschrieben wurde. In diesem Test wird das bakterizide Mittel zur Abtötung von Staphylococcus aureus (ATCC 29213), einem der Hauptprobleme in der Krankenhaushygiene, verwendet.

Das verwendete Liposomenpräparat war das aus Ausführungsbeispiel I. Bei verschiedenen Kontaktzeiten zwischen 1 und 120 Minuten wurde die minimale Konzentration des Präparates in Wasser bestimmt, welche zur Abtötung der Staphylokokken geeignet ist.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

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TABELLEI Kontaktzeit (Minuten) bakterizide Konzentration

1,2,3,4 > 0,060 %

5, 30, 60 > 0,015 %

120 > 0,007 %

Diese Ergebnisse zeigen, daß bei kurzen Kontaktzeiten (zwischen 1 und 4 Minuten) die bakterizide Konzentration minimal 0,06% beträgt und daß bei langen Kontaktzeiten (120 Minuten) die bakterizide Konzentration minimal 0,007% betragen kann.

Test II

Die viruzide und chlamydizide Aktivität von liposomalem PVP-Jod wurde in Zellkulturen von Wutzier et al., 9th European Congress for Clinic Microbiology and Infection Deseases, Berlin, März 1999, untersucht. In Zellkulturen ist liposomales PVP-Jod äußerst wirksam gegen Herpes simplex Virus Typ I und Adenovirus Typ 8, wobei zytotoxische Langzeitexperimente darauf hingedeutet haben, daß die liposomale Form gegenüber wäßrigem PVP-Jod von der Mehrzahl der untersuchten Zellen besser vertragen wurde. PVP-Jod in liposomaler Form ist nicht genotoxisch.

Test III

Eine 3%ige PVP-Jod-haltige liposomale Hydrogelzubereitung wurde mit einer 3%igen PVP-Jodsalbe verglichen, bei der der Wirkstoff nicht in liposomaler Verabreichungsform vorlag. Der Wirkstoff wurde auf standardisierte in vitro-Kulturen aus Rattenhaut und peritonealen Explantaten angewendet, als ein Screening zur Gewebeverträglichkeit der Haut- und Wund-Antiinfektiva.

Die Wachstumsrate der kultivierten Explantate wurde nach 30minütiger Exposition und Inkubation mit einer Testsubstanz untersucht.

Es wurde wiederum die wesentlich bessere Verträglichkeit des liposomalen Präparates in den Ergebnissen hinsichtlich der Peritoneumwachstumsrate und der Hautwachstumsrate gezeigt.

Mit der Salbe erreichte die Peritoneumwachstumsrate 85% und die Hautwachstumsrate erreichte 90%; mit der liposomalen Hydrogelformulierung betrug die Peritoneumwachstumsrate 96% und die Hautwachstumsrate 108%; diese Werte sind im Vergleich zu dem 100%-Wert in einem Kontrollversuch unter Verwendung von Ringerlösung als Wirkstoff angegeben.

Test IV

In einer unveröffentlichten Studie wurde die Wirkung von Povidon-Iod in nicht-liposomaler Form an ausgewachsenen Gelenkknorpeln untersucht.

Innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Schlachtung wurden Sesamknöchelchen aus (methacarpophalangial) Rindergelenken von erwachsenen Tieren unter aseptischen Bedingungen präpariert. Der Gelenkknorpel von Sesamknöchelchen eines einzelnen Tieres ist in Bezug auf die Glukosaminoglycan-Synthese, Glukosaminoglycan-Gehalt und Proteoglycan-Zusammensetzung einheitlich. Jede experimentelle Anordnung bestand aus 8 Sesamknöchelchen des gleichen Tieres. Die Sesamknöchelchen wurden in 10 ml kalter steriler Ringerlösung für 10 Minuten gewaschen bzw. in 10 ml steriler Ringerlösung (Kontrolle), in PVP-Jod oder in mit Ringerlösung verdünnten (1:10, 1:100 oder 1:1000) PVP-Jodlösungen bei 37°C für 10 Minuten in einer befeuchteten Atmosphäre von 5% CO₂ in Luft inkubiert, und anschließend nochmals für 5 &khgr; 5 Minuten in jeweils 10 ml Ringerlösung gewaschen. Nach der Inkubation jedes der vorbehandelten Sesamknöchelchen für 24 Stunden bei 37°C in 10 ml Ham F-12 Medium mit Zusatz von Antibiotika, wurden Knorpelstücke mit 2,8 mm Durchmesser vorsichtig entnommen und anschließend schrittweise extrahiert. Das Kulturmedium der Sesamoidknöchelchen und die Extrakte der Knorpel-

stücke wurden zur quantitativen und qualitativen Charakterisierung des Proteoglycans und COMP (cartilage oligomeric matrix protein) verwendet, da eine erhöhte Freisetzung aus den Fragmenten dieser Knorpelmatrixbestandteile einem katabolischen Reaktionsweg gleichkommt.

Die lOminütige Behandlung von Sesamknöchelchen mit verdünntem oder unverdünntem PVP-Jod bewirkt keine erhöhte proteolytische Fragmentierung der untersuchten Knorpelmatrixbestandteile im Vergleich zum Kontrollexperiment mit Ringerlösung. Das bedeutet, daß keine zerstörenden Aktivitäten im Knorpel bei der Behandlung mit PVP-Jod aufgetreten sind.

Dies zeigt die gewünschte Verträglichkeit von Gelenkknorpelmaterial gegenüber PVP-Jod, auch in nicht-liposomaler Form. Wie aus den anderen zuvor beschriebenen Untersuchungen hervorgeht, sind liposomale Präparate gegenüber nicht-liposomalen PVP-Jod-Präparaten noch besser verträglich. Daher kann von den erfindungsgemäßen liposomalen oder anderen "geträgerten" Wirkstoffpräparaten erwartet werden, daß sie auch besser verträglich gegenüber "ungeträgerten" entsprechenden Wirkstoffpräparaten sind.

Claims

1. Pharmazeutisches Präparat für die Anwendung von entzündungshemmenden, insbesondere antiseptischen Wirkstoffen und/oder die Wundheilung fördernden Wirkstoffen auf die inneren Bereiche des menschlichen oder tierischen Körpers, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat zumindest einen der Wirkstoffe in Kombination mit einem aus Partikeln bestehenden Träger enthält.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aus Partikeln bestehende Träger zumindest ein Präparat umfaßt, ausgewählt aus einem Liposomenpräparat, einem Mikrosphärenpräparat, einem Nanopartikelpräparat, einem Large Porous Particle-Präparat oder einem Laserpulspolymerbeschichteten Molekularpräparat.

3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest der größte Teil des Wirkstoffes im Inneren des Trägers, welcher insbesondere ein Liposomen- oder Mikrosphärenträger ist, eingeschlossen ist.

4. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der antiseptische Wirkstoff ausgewählt ist aus Sauerstoff und Halogen-freisetzenden Verbindungen; Metallverbindungen wie etwa Silber- und Quecksilberverbindungen; organischen Desinfektionsmitteln, die u. a. Formaldehydfreisetzende Verbindungen einschließen, Alkoholen, Phenolen einschließlich Alkyl- und Arylphenolen sowie halogenierten Phenolen, Chinolinen und Akridinen, Hexahydropyrimidinen, quartären Ammoniumverbindungen und Iminiumsalzen und Guanidinen.

5. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der antiseptische Wirkstoff aus der Gruppe umfassend Metallverbindungen wie etwa Quecksilberverbindungen, Phenolderivate wie etwa Thymol, Eugenol und Hexachlorophen, Jod und Jodkomplexe ausgewählt ist.

6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der antiseptische Wirkstoff Povidon-Iod ist.

7. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der die Wundheilung fördernde Wirkstoff ausgewählt ist aus Wirkstoffen, die die Granulation und Epithelgewebebildung fördern, wie etwa Dexpanthenol, Allantoine, Azulene, Tannine, Verbindungen vom Vitamin B-Typ, oder ähnlich wirkende Stoffe.

8. Pharmazeutisches Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat zumindest einen antiseptischen und zumindest ein die Wundheilung fördernden Wirkstoff enthält.

9. Pharmazeutisches Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerpartikel, insbesondere Liposomen, eine im wesentlichen einheitliche Größe im Bereich zwischen etwa 20 nm und 20.000 nm, bevorzugt im Bereich zwischen etwa 50 nm und etwa 4000 nm, besonders bevorzugt zwischen 500 nm und 2500 nm und insbesondere bevorzugt eine einheitliche Größe von bis zu etwa 1000 nm im Durchmesser aufweisen.

10. Pharmazeutisches Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägerpräparat, insbesondere Liposomen, den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum, bevorzugt über einen längeren Zeitraum von mehreren Stunden Dauer freisetzt.

11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägerpräparat, insbesondere Liposomen, den Wirkstoff mit einer annähernd gleichbleibenden Freisetzungsrate während der Dauer der Freisetzung abgibt.

12. Pharmazeutisches Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat zusätzlich zumindest eine anästhetisch wirkende Substanz umfaßt.

13. Pharmazeutisches Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Zusatzstoffe und Hilfsstoffe enthält, wie etwa Konservierungsstoffe, Antioxidanzien und Konsistenz-beeinflussende Zusatzstoffe.

14. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Präparat in Form einer den Wirkstoff-beladenen Träger umfassenden Lösung oder Dispersion vorliegt, insbesondere in Form von Liposomen, bevorzugt in Form eines flüssigen pharmazeutischen Präparates.

15. Pharmazeutisches Präparat nach einem vorhergehenden Ansprüche, wobei das Präparat in Form einer pharmazeutischen Lösungs- oder Dispersionsformulierung vorliegt, welche folgendes umfaßt:

a) Liposomen, die eine pharmazeutisch verträgliche Liposomenmembran-bildende Substanz umfassen; und

b) eine 0,1% bis 2% PVP-Jodlösung (bei annähernd 10% verfügbarem Jod im PVP-Jod- Komplex), von der zumindest der größte Teil von den Liposomenmembranen umschlossen wird,

worin die Liposomen eine im wesentlichen einheitliche Größe zwischen etwa 50 nm und etwa 4000 nm aufweisen und, für den Fall, die Formulierung zusätzlich gebräuchliche Additive, Zusatzstoffe und Hilfsstoffe einer pharmazeutischen Lösungs- oder Dispersionsformulierung umfaßt.

16. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Liposomen eine im wesentlichen einheitliche Größe mit Durchmessern bis zu 1000 nm aufweisen.

17. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß es für die Behandlung von infektiösen Krankheiten oder zur Linderung von Krankheiten, wie etwa HIV-Infektionen, die von opportunistischen Infektionen oder einem geschwächten Immunsystem begleitet werden, geeignet ist.

18. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß es für die Behandlung von akuten und chronischen Infektionen der Gelenke, insbesondere des Knies, der Hüfte, der Ellenbogen und der Schultergelenke geeignet ist.

19. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß es für Behandlungen zur funktionalen und kosmetischen Gewebewiederherstellung und Gewebeneubildung geeignet ist.

20. Pharmazeutisches Präparat, welches zumindest einen antiseptischen Wirkstoff und/oder einen die Wundheilung fördernden Wirkstoff umfaßt und der Wirkstoff mit einem aus Partikeln bestehenden Trägern kombiniert ist, und welches zur Vermeidung oder Behandlung von Infektionen der inneren Bereiche des menschlichen oder tierischen Körpers durch Anwendung des pharmazeutischen Präparats auf diese Körperteile verwendet wird.

21. Pharmazeutisches Präparat, welches zumindest einen antiseptischen Wirkstoff und/oder einen die Wundheilung fördernden Wirkstoff umfaßt und der Wirkstoff mit einem aus Partikeln bestehenden Trägern kombiniert ist, und welches zur funktionalen und kosmetischen Gewebewiederherstellung und Gewebeneubildung in den inneren Bereichen des menschlichen oder tierischen Körpers durch Anwendung des pharmazeutischen Präparats auf diese Körperbereiche verwendet wird.

22. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß worin der Träger zumindest ein Präparat umfaßt, ausgewählt aus einem Liposomenpräparat, einem Mikrosphärenpräparat, einem Nanopartikelpräparat, einem Large Porous Particle-Präparat oder einem Laserpulspolymerbeschichteten Molekularpräparat.

23. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest der größte Teil des Wirkstoffs im Inneren des Trägers, welcher insbesondere ein Liposomen oder Mikrosphärenträger ist, eingeschlossen ist.

24. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß der entzündungshemmende Wirkstoff ausgewählt ist aus antiseptischen Substanzen, Antibiotika, Corticosteroiden und die Wundheilung fördernden Substanzen.

25. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß der antiseptische Wirkstoff ausgewählt ist aus Sauerstoff und Halogen-freisetzenden Verbindungen, Metallverbindungen wie etwa Silber- und Quecksilberverbindungen, organischen Desinfektionsmitteln, die unter anderem Formaldehyd-freisetzende Verbindungen einschließen, Alkoholen, Phenolen einschließlich Alkyl- und Arylphenolen sowie halogenierten Phenolen, Chinolinen und Acridinen, Hexahydropyromidinen, quartären Ammoniumverbindungen und Iminiumsalzen und Guanidinen.

26. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß der antiseptische Wirkstoff aus der Gruppe umfassend Metallverbindungen wie etwa Quecksilberverbindungen, Phenolderivaten wie etwa Thymol, Eugenol und Hexachlorophen, Jod und Jodkomplexen ausgewählt ist.

27. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß der antiseptische Wirkstoff Povidon-Iod ist.

28. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß der die Wundheilung fördernde Wirkstoff ausgewählt ist aus Substanzen, die die Granulation und die Epithelgewebebildung fördern, wie etwa Dexpanthenol, Allantoine, Azulene, Tannine, Verbindungen vom Vitamin B-Typ oder ähnlich wirkende Stoffe.

29. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat zumindest einen antiseptischen und zumindest einen die Wundheilung fördernden Wirkstoff enthält.

30. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerpartikel, insbesondere Liposomen, eine im wesentlichen einheitliche Größe im Bereich zwischen etwa 20 nm und etwa 20.000 nm, bevorzugt im Bereich zwischen etwa 50 nm und etwa 4000 nm, besonders bevorzugt zwischen 500 nm und 2500 nm und insbesondere bevorzugt eine einheitliche Größe von etwa 1000 nm im Durchmesser aufweisen.

31. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägerpräparat, insbesondere Liposomen, den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum freisetzt, bevorzugt über einen Zeitraum mit mehreren Stunden Dauer.

32. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägerpräparat, insbesondere Liposomen, den Wirkstoff mit einer annähernd gleichbleibenden Freisetzungsrate über die Dauer der Freisetzung abgibt.

33. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat zusätzlich zumindest eine anästhetisch wirkende Substanz umfaßt.

34. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Additive und Hilfsstoffe umfaßt, wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidanzien, und Konsistenz-beeinflussende Additive.

35. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat in Form einer den Wirkstoff-beladenen Träger umfassenden Lösung oder Dispersion vorliegt, insbesondere in Form von Liposomen, bevorzugt in Form eines injizierbaren, physiologischen salzhaltigen pharmazeutischen Präparates.

36. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat in Form einer injizierbaren pharmazeutischen Lösungs- oder Dispersionsformulierung vorliegt, die folgendes umfaßt:

37. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Liposomen eine im wesentlichen einheitliche Größe mit Durchmessern bis zu 1000 nm aufweisen.

38. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichent, daß das Präparat zur Behandlung von infektiösen Krankheiten oder zur Linderung von Krankheiten wie etwa HIV-Infektionen, welche von opportunistischen Infektionen oder einem geschwächten Immunsystem begleitet werden, geeignet ist.

39. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat für die Behandlung von akuten und chronischen Infektionen der Gelenke, insbesondere des Knies, der Hüfte, des Ellenbogens und der Schultergelenke geeignet ist.