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DE2062024A1 - Tetrahydro-imidazo- und Tetrahydropyrimido- eckige Klammer auf 2,1-b eckige Klammer zu -chinazoline, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate - Google Patents

Tetrahydro-imidazo- und Tetrahydropyrimido- eckige Klammer auf 2,1-b eckige Klammer zu -chinazoline, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate

Info

Publication number
DE2062024A1
DE2062024A1 DE19702062024 DE2062024A DE2062024A1 DE 2062024 A1 DE2062024 A1 DE 2062024A1 DE 19702062024 DE19702062024 DE 19702062024 DE 2062024 A DE2062024 A DE 2062024A DE 2062024 A1 DE2062024 A1 DE 2062024A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
tetrahydro
imidazo
acid
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702062024
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Yu-Wen; Loev Bernard; Broomall Pa. Jen (V.St.A.)
Original Assignee
Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V.StA.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V.StA.) filed Critical Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V.StA.)
Publication of DE2062024A1 publication Critical patent/DE2062024A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

SMIIH KLINE & FRENCH LABORATORIES»
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
11 Tetrahydro-imidazo- und Tetrahydro-pyrimido-/<:,l-'b7-chinazoline, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "
Priorität: 18. Dezember 1969, V.St.A., Nr. 886 370
Gegenstand der Erfindung sind Tetrahydro-imidazo- bzw. Tetrahydro-pyrimido-/2,l-bj7-chinazQline der allgemeinen Formel I bzw. II
.N-(CH2 )n
•II—(CH2 )n
(I)
in denen R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkanoylrest mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Trifluormethyl—, SuIfamyl- oder Ilydroxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 4 C-Atomen und
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ORIGINAL INSPECTED
R* einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat, und ihre Säureadditionssalze.
Der Ausdruck "Halogenatom11 bedeutet Fluor-, Chlor- oder Broraatorae. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen R-j_ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe, R2 in der allgemeinen Formel I ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylgruppe und R, in der allgemeinen Formel II eine Methyl- oder Acetylgruppe be-Jeuten. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 1,2,3,5-Tetrahydro-imidazo-/2,1-b/chinazolin.
l,2,3,5-Tetrahydro-imidazo-/2,l-b7-ohinazolin und die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rg ein Wasserstoff atom bedeutet, können in tautomeren Formen vorliegen, die durch die allgemeine Formel I oder durch die allgemeine Formel II, in der Rv ein Wasserstoffatom bedeutet, wiedergegeben werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Tetrahydro-imidazo- bzw. -pyrimido~/2,l-b7-chinazoline der allgemeinen Formel I und II und ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder (a) ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel ΊΙΙ
(III)
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P 20 62 024.0 ~ S*ailh Kline ά French Labs. Di. IUsabptm
u.Z.: ET15C o+
PATENT AU WALTl'
in der R^ die obige Bedeutung hat, oder einen Anthranilsäureester der allgemeinen Formel IV
COOR^
(IV)
in der R-^ die obige Bedeutung hat und R. eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, mit
einem Mercapto-2-imidazolin bzw. -tetrahydropyrimidin der allgemeinen Formel V
in der η die obige Bedeutung hat und Rc ein Älkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, kondensiert und das erhaltene Imidazo- bzw. 3?yrimido-/2,l-b/-chinazolinon der allgemeinen Formel VI
(VI)
reduziert oder
("b) * ein 2-(Hydroxy alkyl aminome thyl) -anilin der allgemeinen Formel VII
2NH(CH2Jn
(VII)
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in der R-^ und η die obige Bedeutung haben, mit Cyanamid oder Bromcyan kondensiert und das erhaltene 2-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxyalkylchinazolin der allgemeinen Formel VIII
'N - (CH2)n-CH2OH
2 (VIII)
in der R-j_ und η die obige Bedeutung haben, mit einer Säure behandelt oder
(c) ein 2~Amino-3,4-dihydrochinazolin der allgemeinen Formel IX
(IX)
in der R-i die obige Bedeutung hat, mit einem Alkylendihalogenid der allgemeinen Formel X
X - CH2 - (CH2)n - X (X)
in der η die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, kondensiert, oder
(d) ein 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)- oder -3-(3-chlorpropyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on der allgemeinen Formel XI
—fmx \ -PtT m ei η c.
ei (χι)
in der R^ ^31^ η die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt, und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel VI reduziert und gegebenenfalls das nach (a) bis (d) erhaltene
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Produkt a.ev allgemeinen Formel.XII
(XII)
- einem' Alkanoy!halogenid oder mit einem Alkylhalögenid alkyliert öder/dem Anhydrid einer
aliphatischen Carbonsäure acyliert (Rg und R, = Alkylrest mit 1 bis 4 G-Atomen oder Alkanoylrest mit 2 bis 4 C-Atomen), gegebenenfalls aus der Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der R-^ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit. • einem Halogenieru.ig'-.T.ittel oder mit Chlorsulfonsäure und
[ Ammoniak oder dem Säurecnlorld oder Anhydrid ' .'""". einer aliphatischen Garbonsäure nach Friedel-Crafts die entsprechende Halogen-, SuIfamyl- ' oder Alkanoylverbindung herstellt oder gegebenenfalls aus der Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der R-^ einen Alkoxyrest bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden Hydroxyverbindung den "Alkoxyrest spaltet und gegebenenfalls die nach dem vorste-. henden Verfahren erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit einer Säure in ihre Salze überführt.
Die Reduktion der intermediär erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI kann z.B. mit einem komplexen Metallhydrid, wie lithiumaluminiumhydrid, oder mit einem Reduktionssystem, wie Phosphorpentasulfid und Raney-Nickel erfolgen.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel V werden durch Umsetzung von Imidazolidin-2-thion oder Hexahydro-pyrimidin-2-thion mit einem niederen Alkylhalogenid hergestellt.
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Sie Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen B2
..·. auch
und EU einen Alkylrest bedeuten, können/unter Verwendung von
J werden
Ausgangsverbindungen hergestellt die am Stickstoffatom durch einen Alkylreat substituiert sind. So wird geaäss Verfahrens» weise (a) ein N-Aliylisatinsäureanhydrid oder ein H-Alkylanthranilsäureester verwendet. Man erhält Verbindungelt der all» gemeinen Formel II, in der IU einen Alkylrest bedeutet· Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I9 in der
dementsprechend
B2 einen Alkylrest bedeutet,kann/ ein H-Alkyl--2-alkylmercapto-2-imidazolin oder -tetrahydropyrimidin verwendet werden»
In der Verfahrensweise (b) kann zur Herstellung von alkylsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II ein alkyl-
werden
substituiertes Anilin eingesetzt^ Zur Herstellung von Verbin- -
düngen der allgemeinen Formel I9 in der B2 einen Alkylrest be-
dementsprechend
deutet, kann/ein^-AXkylaminochinazolin eingesetzt werden.
In der Verfahrensweise (c).kann. zur Herstellung von Verbindun-.gen der allgeaeiiien Formel I, in der R2 ei»en Alkylrest bedeu-
werden tet, ein 2-Alkylaminochinazolin eingesetzt Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel H9 in der B_ einen Alkylrest bedeutet, kannein l-Alkyl-2-iminochinazolin verwendet werden. ' Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen und B~ einen Alkyl- oder Alkanoylrest bedeuten, können aus den N-unsubstituierten Imidazo- und Pyrimido-/2,l-b/-chinazolinen hergestellt werden. Biese Chinazoline werden zur Herstellung ; der entsprechenden N-Alkylverbindungen mit einem Alkylhalogenid und zur Herstellung der entsprechenden N-Alkanoylverbindungen ait einem Alkanoy!halogenid oder einem niederen aliphatischen
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ORIGINAL INSPECTED
Säureanhydrid umgesetzt. Die nach diesem Verfahren hergestellten X~Alkyl- und lö-{oder ll)-Alkylverbindungen werden chromatogräphisch oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt. Die 1-Alkanoyl— und 10(oder 11)-Alkanoy!verbindungen werden in ähnlicher Weise chromatographiech oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt«
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen R^ ein Halogenatom, einen SuIfamyl— oder Alkanoylrest bedeutet, werden aus den entsprechenden Verbindungen, in denen R-, ein Wasserstoff atom bedertf Λ, hergestellt. Die halogensubstituierten
ϊ Imidazor- oder Pyrimido-/2,l-b7-chinazoline werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen, in denen R-. ein Wasserstoff atom bedeutet, mit einem Halogenierungsmitte1, z.B. einem N-Halogensuccinimid, hergestellt. Die sulfamylsufeiftit^xsrtar Imidazo- und Pyrimido-Z^jl-b^-ehinazoline werden durch Umset-
, zung der entsprechenden Verbindungen, in denen R-^ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Chlorsulfonsäure und anschliessender Behandlung der entstandenen Chlorsulfony!verbindungen mit
! Ammoniak hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen R1 einen niederen Alkanoylrest bedeutet, werden z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Imidazo- oder Pyrimido-/'2,l-b7-chinazoline, in denen R^ ein Wasserstoff atom ist, mit einem Alkanoylchlorid oder dem Anhydrid einer aliphatischen Carbonsäure und Aluminiumchlorid nach Friedel-Crafts hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, in denen R1 eine Hydroxygruppe bedeutet, können aus den entsprechenden AIk-
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oxoverbindungen durch Xtherspaltung hergestellt werden.
Die Säureadditionsealze der Verbindungen der allgemeinen Formel X und II fcönntn mit anorganischen und organischen Säuren nach an eich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Base wird mit einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Aceton oder Äthanol oder in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther oder Chloroform, umgesetzt. Im ersten Fall erfolgt die Isolierung des entstandenen Salzes durch Konzentrieren und Abkühlen, im zweiten Fall scheidet; sich das entstandene Salz unmittelbar ab. Beispiele für verwendbare Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, 2,2t-Dihydroxy-l,l»-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure, Bernsteinsäure, 2,2'-Dihydroxy-l,lf-diphenylmethan-3,3'-diearbonsäure, Methylsulfonsäure, Athylendisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie 8-Halogen-theophylline, wie 8-Bromtheophyllin. Als anorganische Säuren kommen z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure in Betracht. Die Salze können selbstverständlich auch aus anderen Salzen durch doppelte Umsetzung hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe, insbesondere wegen ihrer blutdrucksenkenden Wirkung, die z.B. durch
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orale Verabreichung der Verbindungen an Ratten mit metacorticoider Hypertonie in Dosen von etwa 5 "bis etwa 80 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen werden kann. Darüberhinaus üben die Verbindungen der Erfindung eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem aus und führen insbesondere zur Abnahme der motorischen Aktivität.
Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral in üblichen Dosierungsformen zusammen mit üblichen pharmakologisch ; verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln verabfolgt werden.
. Die Beispiele erläutern die Erfindung.
'·_ S e i s ρ i e 11
9,5 g ll2,3,5-Ietrahydro-imidazo-/2rl-b7-chinazolin-5-on werden in 200 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Diese Suspension wird unter Rühren zu einer Suspension aus 3,88 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran getropft* Das Gemisch wird etwa 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zugabe von 5 ml Wasser, 5 ml 15prozentiger Natronlauge und anschliessend weiteren 15 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wird anschliessend gerührt, filtriert, und der feste Rückstand wird mit heissem Tetrahydrofuran extrahiert. Das ilitrat und der Tetrahydrofuranextrakt werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisation aus Äthanol wird 1,2,3,5-ietrahydro-iraidazo-/2,l~b/-ehinazolin erhalten. " - ■■ "■
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5 g der freien Base werden in 100 ml Methanol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Nach weiterem Rühren wird das Gemisch mit Äther versetzt und anschliesaend filtriert. Durch Umkristallisation dee festen Rückstands aus Äthanol wird 1,2,3,5-Te^rahydro-iraidaao-/2,l-b/-chinazolin-hydrochlorid erhalten«
Beispiel 2 '
Ein Gemisch aus 43,5 g 5-Chlorisatinsäureanhydrid und 29 g
2-Äthylmercapto-2-imidazolin wird langsam auf 150 bis 1700C eri
hitzt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hat, wird das Gemisch
j abgekühlt. Durch Umkristallisation aus Äthanol wird 7-Chlorl,2,3,5~tetrahydro-imidazo-/2,l-b/-chinazolin--5-on erhalten.
·
! Eine Suspension von 7-chlor-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-/2,l-b7-chinazolin-5-on in 500 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren langsam zu einer Suspension von 2,48 g Lithiumaluminiumhydrid in ; 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss ! erhitzt und anschliessend mit 2,5 ml Wasser, 2,5 ml 15prozen- ! tiger Katronlauge und weiteren 6,5 ml Wasser behandelt. Nach weiterem Rühren wird das Gemisch abfiltriert. Der feste Rückstand wird mit 1,5 Liter siedendem Methanol extrahiert. Das Piltrat und der Methanolextrakt werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand 7-Chlor-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b7-chinazolin erhalten wird.
Eine Suspension der freien Base in Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Hach der Zugabe von Äther wird das Gemisch filtriert. Durch Umkristallisation des festen Rückstandes aus Äthanol wird 7-Chlor-
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1,2»3,5-tetreLfaydro-imidaBo-/2#l-\i7-chin*zolin-bydrochlorid erhalten. ■''■■..; ■■ ;■■; -■;".■■;-■■.'""-■■■-■■■■
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Eine Lösung von 140 mg l,2,3,5-ϊetrahydr^-i^aidazσ^/2,l-b7-ohinazolin in 10 ml i-Iethanol wird mit 1 ml Methyljodid in einem druckfesten Reaktionsgefäss 72 Stunden bei einer Temperatur von 1OQ0C gehalten. Das Gemisch wird anschliessend eingedampft und filtriert, wobei ein Gemisch aus l-Methyl-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b7-chinazolin-hydro;jodid und 10-Methyl-2,3,5t10-tetrahydro-Im»iazo-/2fl-bZ-chinazolin-hydrojodid erhalten wird. Diese Hydrojodid-Salze werden in Wasser aufgelöst, die Lösung wird alkalisch gemacht und anschliessend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird unter vermindertem
[ Druck eingedampft, wobei ein Gemisch aus 1-Methyl-l,2,5,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-l37-chinazolin und 10-Methyl-2,3,5,10-tetrahydro-imidazo-/2,l-b/-chinazolin erhalten wird. Diese Verbin-
'■ düngen werden durch CShromatographie an basischem Aluminiumoxid getrennt.
Unter Verwendung von 1,5 ml Äthylbromid anstelle von Methyljodid wird nach demselben Verfahren ein Gemisch aus 1-Äthyl-1,2,3,5-tetrahydro-imidazp-/2,l-b/-chinazolin und 1O-Äthy1-2,5,5,10-tetrahydro-imidazo-/2,l-bT-chinazolin erhalten. Diese Verbindungen werden chromatographisch getrennt.
Unter Verwendung von 2,5 ml Butylbromid anstelle von Methyl j odid wird nach denselben Verfahren ein Gemisch aus 1-Butyll,2,3,5-tetrahydro-imldazo-/2,l-b/-chinazolin und 10-Butyl-2,3,5tlO-tetrahydro-iiaidazo-/^,l-b/-ehinazolin erhalten. Diese
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Verbindungen v/erden chromatographisch getrennt.
Beispiel 4
1 g 1,2,3,5-r-Fetrahydro-imidazo-/2,l-b/-chinazolin und 25 ml Essigsäureanhydrid werden 30 Minuten auf einem siedendem Wasserbad erhitzt. Der Feststoff wird abfiltriert, das Piltrat v/ird mit V/asser behandelt, alkalisch gemacht und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Die bei den beiden Filtrationen erhaltenen Feststoffe werden vereinigt. Dieser Feststoff ist ein Gemisch aus 1-Acetyl-l, 2,3 , 5-tetraiiydro~imidazo-/2,l-b7-chinazolin und lO-Acetyl-Γ, Z-,5,10-tetrahydro-imidazo-/2,l~b/-chinazolin. Diese Verbindungen v/erden durch Chromatographie an Aluminiumoxid getrennt.
Beispiel 5 V/ird im Verfahren nach Beispiel 2 5-Chlorisatinsäureanhydrid
3-Chlorisatinsäureanhydrid
4-Chlorisatinsäureanhydrid
6-Bromisatinsäureanhydrid
5-Fluorisatinsäureanhydrid
6-Triflu jrmethylis at insäur ea,nhydr id 6-Methylisatinsäureanhydrid
3-I'Iethyli satinsäur eanhydrid
6-Äthylisatinsäureanhydrid
6-Propyli satinsäureanhydrid
ersetzt, so werden
9-Chlor-l,2,3,5-tetrahydro~imidazo-/2,l-bZ-chinazolin, 8-Chlor-l,2,3,5-tetrahydro-iniidazo-/2,l-bZ-chinazolin, 6-Brom-l,?,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-bZ-chinazolin, 7-Fluor-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b7-chinazolin, 6-Trifluormethyl-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b/-chinazolin,
209822/103/, BADORIGINAL
6-Methyl-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo~/2,l-bZ-ehinazolin, 9-Methyl-l,2,3,5-tetrahydx o-imidazo-/2,l-'b/-china2olinf 6-Äthyl-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b/~ehinazolin, 6-Propyl-l,2,3,5-tetrahydro~imidazo-/2,l-b7-chinazolin
erhalten.
Bei s ρ i e 1 6
Wird im Verfahren nach Beispiel 4 Essigsäureanhydrid durch Propionsäureanhydrid ersetzt, so wird ein Gemisch aus 1-Propionyl-l,2,3,5-'tetrahydro-imidazo-/2,l~'b/-chinazolin und lCKPropionyl-2,3,5,lÖ~tetrahydro-imidazo~/2 ,l~bJ7~chinazolin erhalten. "* Diese Verbindungen werden chromatographisch getrennt.
Wird im Verfahren nach Beispiel 4 Essigsäureanhydrid durch Buttersäureanhydrid ersetzt, so wird ein Gemisch aus 1-Butyryll,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b7-chinazolin und 10-Butyryl-2,3,5l10-tetrahydro-imidazo-/2,l~'b/-chinazolin erhalten.
Beispiel 7
Durch ein Gemisch aus 16,7 g 3-Methoxyanthranilsäure, 12 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser wird bei einer Temperatur von etwa 50 C langsam Phosgen geleitet. Uach 2 Stunden wird der ausgefallene Feststoff durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch isoliert, mit Wasser gewaschen, und das so erhaltene, 3~Methoxyisatinsäureanhydrid aus Äthanol umkristallisiert.
9,1 g 3-Methoxyisatinsäureanhydrid werden mit 6,5 g 2-Äthylmercapto-2-imidazolin vermischt. Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf 150 bis 1700C erhitzt. Der Feststoff wird mit Äthanol extrahiert, die Extrakte werden . konzentriert, abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise wird
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9-Methoxy-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b7-chinazolin-5~on erhalten,
3 g des Chinazolinone werden gemäss Beispiel 1 mit 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in unter Rückfluss kochendem tetrahydrofuran behandelt. Nach Aufarbeiten gemäss Beispiel 1 wird 9-Methoxy-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/~2,l-b/-chinazolin erhalten.
Die freie Base wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in g-Methoxy-l^^jS-tetrahydro-imidazo-^^-bJ-chinazolin-hydrochlorid umgewandelt.
Beispiel 8
8 g l,2,3,5-Tetrahydro-imidazo-/2,l-b7-chinazolin werden mit 40 ml Chlorsulfonsäure, die zuvor in einem Eisbad abgekühlt wurde, vermischt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und an-Bchliessend auf Eis gegossen. Die Lösung wird mit Ammoniak sorgfältig neutralisiert, der Niederschlag wird abfiltriert und aus Chloroform umkristallisiert. Auf diese Weise wird 7-Chlorsulfonyl-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b7-ehinazolin erhalten.
2 g der Chlorsulfonylverbindung werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit einem Überschuss an Ammoniakgas behandelt. Das
druckfesten
Geraisch wird in einem/Eteaktionsgefäss aus Stahl 30 Minuten bei einer Temperatur von 100 C gehalten und anschliessend abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird 7-Sulfamyl-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b/-chinazolin erhalten.
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Beispiel 9
Zu einer Losung von 5 g 9-Methoxy-l,2,3,5-tetro,hydro-imidazo-/2,l—b./--chinazolin, das gemäss Beispiel 7 hergestellt v/urde, in 100 ml Methylenchlorid werden unter Rühren bei O0C 10 g Bortri-"bromid getropft, Dieses Gemisch v/ird 3 Stunden bei 25°C gerührt und anschliessend mit 50 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird konzentriert und dann mit lOprozentiger wässriger l-iatriumhydrogeneai'bonat-Lösung verdünnt. Der ausgefallene Peststoff wird aus Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise v/ird 9-Hydroxy-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b/-chinazolin erhalten.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 19,3 g 5-n-Butj!anthranilsäure, 12 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml V/asser werden gemäss Beispiel 7 mit Phosgen behandelt. !lach Aufarbeiten gemäss Beispiel 7 wird 5-n~Butylisatosäureanhydrid erhalten.
10,9 g 5-n-Butylisatinsäureanhydrid werden gemäss Beispiel 2 mit 6,5 g 2-Äthylmercapto-2-imidazolin erhitzt. Fach Aufarbeiten gemäss Beispiel 2 und Umkristallisieren aus Äthanol wird 7-Butyl-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b_/-chinazolin-5-on erhalten.
Das Chinazolin -5-on wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid gemäss Beispiel 1 in 7-Butyl-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo- [2.t l-b/-chinazolin umgewandelt.
BAD
2098 22/ IQ-U
"Beispiel 11
Eine Lösung von 90 g Chloralhydrat in 1200 ml Wasser wird mit 1300 g natriumsulfat, mit einer Lösung von 82,5 g p-Butoxyanilin in 300 ml Wasser und mit 43 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Anschliessend v/ird das Gemisch mit 110 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 500 ml V/asser versetzt und rasch bis zum kräftigen Sieden erhitzt. Das Gemisch v/ird weitere 10 Minuten gekocht und anschliessend abgekühlt. Dabei kristallisiert N~(p-Butoxyphenyl)-6V-hydroxyiminoacetamid aus und wird abfiltriert.
werden
100 g des substituierten Acetamids / portionsweise unter Rühren in 300 ml konzentrierte, auf 500C erwärmte Schwefelsäure so eingetragen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 60 und 70 C beträgt. Das Reaktionsgemisch wird dann 10 Minuten auf 80 C erhitzt, anschliessend abgekühlt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise wird 5-Butoxyisatin erhalten«
Eine Lösung von 60 g 5-Butoxyisatin in 600 ml Eisessig wird in einem Eisbad gekühlt. Diese Lösung wird unter Rühren portionsweise mit 150 g Chrom(Vl)-oxid so versetzt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 10 und 15 C beträgt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 15 C, 1,5 Stunden bei 400C und 1 Stunde bei 75 C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Auf diese V/eise wird 5-Butoxyisatinsäureanhydrid erhalten.
2 0 9 8 2 2/1034 BAD ORIGINAL
- ι? - 206202A
Ein Gemisch aus 23,5 g 5-Butoxyisatinsäureanhydrid und 13 g 2-Äthylmercapto-2-imidazolin werden gemäsa Beispiel 2 erhitzt. Auf diese V/eise wird 7-Butoxy-l,2,3,5-tetrahydro-imidazo-Z2,l~b/-chinazolin-5-on erhalten*
Bas Chinazolinon wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid geniäss Beispiel 1 in 7~Butoxy-l,2,3»5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b/-ehinazolin umgewandelt.
in Methanol gelösten Das entsprechende Hydrochlorid wird aus der freien/Base durch Umsetzung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhalten.
Beispiel 12
10 g 1,2,3,4:-Ietrahydro-6H-pyrimido-/2,l-'b7-chinaaolin-6-on werden gemäss Beispiel 1 mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther umgesetzt. Auf diese Weise wird 1,2,3,4— Tetrahydro-6H-pyrimido-/"2,l-b/-chinazolin erhalten.
Das entsprechende Hydrochlorid wird aus der in Methanol gelösten freien Base durch Umsetzung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhalten.
• Beispiel 13
5 g l-Methyl-l,2,3f5-tetrahydro-imidazo-/2,l-b/-chinazolin-5-on werden mit 2 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Auf diese Weise wird 1-Methyl-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-/2,1-137-chinazolin erhalten.
Das entsprechende Hydrochlorid wird aus der freien Base durch
Umsetzung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhalten.
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Beispiel 14
28 g 2,4,6-Trichlorchinazolin und 19 g 1,3-Propandiol werden 4 Stunden in 350 ml Aceton in Gegenwart von 35 g Kaliumcarbonat gekocht. Der nach der Zugabe von Wasser entstandene niederschlag v/ird abfiltriert. Auf diese Weise wird 2,6-Dichlor-4-(3-hydroxypropoxy )- chinazolin erhalten, das aus Benzol umkristallisiert wird.
10 g 2,6-Dichlor~4-(3-hydroxypropoxy)-chinazolin werden 1 Stunde mit 60 ml Thionylchlorid gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Eio gegossen,und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Auf diese Weise wird 2,6-Dichlor-3-(3-chlorpropyl)-3,4~dihydrochinazolin-4-on erhalten, das aus Petroläther umkristallisiert wird.
3 g dieses Ghinazolinons werden mit 25 ml einer Lösung von ,
druckfesten ;
Ammoniak in Äthanol in einem/Reaktionsgefäss aus Stahl 1 Stunde
bei einer Temperatur von 800C gehalten. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird B-Chlorig ,3,4-tetrahydro-6H-pyrimido-/2,l-b/-chinazolin-6-on erhalt en.
Dieses Chinazolinon wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Auf diese Weise wird 8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-6H-pyrimido-/2,l-b/-chinazolin erhalten.
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Beispiel 15
Gemäss Beispiel 1 hergestelltes 1,2,3,5-^etrahydro-imidazo-/2,l-"b7-chinazolin in Äthanol wird mit 1,1 Äquivalenten Fumarsäure umgesetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten auf einem siedenden Wasserbad erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird l,.2,3,5-l'etrahydro-imidazo-/2,l-b7-chinazolin~fumarat erhalten.
Bei Verwendung von Maleinsäure v/ird nach dem obigen Verfahren 1,2,3,5-Tetrahydro-imidazo-/2,l-by-chinazolin-mleat erhalten.
l,2,3,5~Tetrahydro-imidazo-/2,l-b/~chinazolin wird mit einem geringen Eisessig-Überschuss umgesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Äther versetzt und der ausgefallene niederschlag abfiltriert. Auf diese Weise wird lf2,3, iJ-imidazo~/2,l-b7-chinazolin-acetat erhaltene
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Tetrahydro-imidazo- bzw. -pyriraida-/!?fl~b/-chinazaline der allgemeinen Formeln T bzw. II
    in denen R-, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Allcoxyrest mit 1 ~is 4 C-Atomen, einen Aikanoylrest mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Trifluormethyl-, Sulfamyl- oder Hydroxy gruppe, R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Aikanoylrest mit 2 bis 4 C-Atomen und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Aikanoylrest mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat, und ihre Säureadditionssalze.
    2. Tetrahydro-imidazo- und Tetrahydro-pyrimido-/2,l-b/-chinazoline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den allgemeinen Formeln I und II, R-, ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Methylgruppe, in der allgemeinen Formel I R2 e*n Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylgruppe und in der allgemeinen Formel II R^ eine Methyloder Acetylgruppe bedeutet.
    3. l,2,3,5-Tetrahydro-imidazo-/2,l-b/-chinazolin und sein Hydrochlorid.
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    4» Verfahren zur Herstellung d-er Verbindungen nach Anspruch 1 Ms 5» dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    (a) ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel III
    (III)
    In der E-, die sMge Bedeutung hat, oder einen Anthr anil säureester der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    in -ier S1 die oMge Bedeutung hat und E. eine Methyl- oder
    ■s.
    Äthylgruppe ~ ist, mit einem Mercapto-2-imidazolin bzw. Ttetrahydropyrimidin der allgemeinen Formel V
    N
    R5S~^N-^· (V)
    in der η die obige Bedeutung hat und Ej- ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, kondensiert und das erhaltene Imidazo- bzw. Pyrimido-/2,].-b7-chinazolinon der allgemeinen Formel VI
    (VI)
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    reduziert oder
    (b) ein 2-(Hydrüxyalkylaninomethyl)-anilin der allgemeinen Formel VII
    CH2MH ( CH2 )n CH2OH
    NH2 (VII)
    in der R-, und η die obige Bedeutung haben, mit Cyamamid oder Bromcyan kondensiert und das erhaltene 2-Amino~3,4-dihydro-3-hydroxyalkylchinazolin der allgemeinen Formel VIII
    (VIII)
    in der R1 und η die obige Bedeutung haben, mit einer Säure behandelt, oder
    (c) ein 2-Amino-3,4-dihydrochinazolin der allgemeinen Formel IX
    (ix)
    in der R-, die obige Bedeutung hat, mit einem Alkylendihalogenid der allgemeinen Formel X
    X - CH2 - (CH2)n - X (X)
    in der η die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, kondensiert, oder
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    (d) ein 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)- oder -3-(3-chlorpropyl)- . 3,4-dihydrochinazolin-4-on der allgemeinen Formel XI
    (XI)
    in aer R1 und η die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel VI reduziert und gegebenenfalls das nach (a) bis (d) erhaltene Produkt der allgemeinen Formel XII
    einem Alkanoylhalogenid oder mit einem Alkylhalogenid alkyliert oder/dem Anhydrid einer aliphatischen Carbonsäure acyliert (R2 und R, = Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkanoylrest mit 2 bis 4 C-Atomen), gegebenenfalls aus der Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der R1 ein Wasseratoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel oder mit Chlorsulfonsäure und Ammoniak oder.
    dem Säurechlorid oder Anhydrid einer aliphatischen Carbonsäure nach Friedel-Crafts die entsprechende Halogen-, SuIfamyl- oder Alkrinoylverbindung herstellt, oder gegebenenfalls aus der Verbindung der allgemeinen Formel XII, in dor R1 einen Alkoxyrest bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden Hydroxyverbindung den Alkoxyrest spaltet und gegebenenfalls die nach den vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit einer Säure in
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    ihre Salze überführt.
    5. Arzneipräparate, "bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. II und gegebenenfalls üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
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