DE1909110A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer VerbindungenInfo
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Description
Patentanwälte
Sandoz AG. Dr>
W· Schafk' DiP'-lng. P- Wirth
Basel Dipl.-Ing. G. Dannenberg Case 6O-6lll/D
Dr. V. Schmiad-Kowarzik
Dr. P. Weinfiold, Dr. D. Gudel
JS Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39.
JS Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39.
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für Fluor, Chlor oder Brom, eine
Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen, die Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Acetamido-, Trifluormethyl- oder Mercaptogruppe und η für 1
oder 2 stehen, wobei
1) falls η für 1 steht, R eine andere Bedeutung als
Fluor, Chlor oder Brom besitzt und
2) falls η für 2 steht, beide R gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R. eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder
Propargylgruppe bedeutet, wobei R, nur dann für die Isopropylgruppe steht, wenn n=l und R die Hydroxy-, Amino-, Cyano-,
Acetamido- oder Mercaptogruppe bedeutet und Rp für Phenyl oder
eine Gruppe der allg. Formel II steht, worin Y Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine
Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe und Y, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe
mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei Y und Y, nicht für die
Alkoxygruppe stehen, wenn R die Hydroxy- oder Mercaptogruppe
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- 2 - 60-6111/D
bedeuten, sowie Verfahren- zur Herstellung von Verbindungen
der allg. Formel I.
Erfindungsgemäss kann man
a) zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin R1 für
Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyano-, Acetamido- oder Trifluormethylgruppe
und η für 1 oder 2 stehen, wobei
1) falls η für 1 steht, R1 eine andere Bedeutung
als Fluor, Chlor oder Brom besitzt und
2) falls η für 2 steht, beide R1 gleich oder verschieden
sind und eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, Chlor oder Brom
bedeuten,
R' eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Propargylgruppe bedeutet, wobei die Bedeutung
Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen tert. Alkylgruppen, worin das tert. Kohlenstoffatom an das
Ring-Stickstoffatom gebunden ist, nicht mitumfasst und R„ obige Bedeutung besitzt, gelangen, indem man
(1) Verbindungen der allg. Formel III, worin R1,
R', R2 und η obige Bedeutung besitzen, mit
einem Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1-5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart
einer katalytischen Menge Lewis-Säure umsetzt oder
(2) Verbindungen der allg. Formel IV, worin R1, R2
und η obige Bedeutung besitzen und Me für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der allg.
909842/1747.".... ,
Formel V, worin RJ obige Bedeutung besitzt und
X für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel umsetzt oder
b) zu Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R, und R2
obige Bedeutung besitzen, und ihren Acetamido-Derivaten gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel Id,
worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, reduziert und
die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ic gegebenenfalls anschliessend mit Hilfe eines Acetylierungsmittels
im ilure Aoetamido-Derivate überführt oder
c) za Verbintttrigen der alle* Fdrmel Ie, worin R, und R2
obige Bedeutung besitzen und G für die Hydroxy- bzw. die Mercaptο-Gruppe steht, gelangen, indem man Verbindungen
der allg. Formel If, worin R, und R3 obige Bedeutung
besitzen und J für eine-Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bBw. eine Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
steht, einer saure» Hy*rolf*« unte*»irft oder
' d) zu Verbindungen der allg. Formel Ig, worin R. und R2
obige Bedeutung besttcen, gelangen, indem man die Aminogruppe der Verbindungen der allg. Formel Ih, worin R,
und R2 obige Bedeufcupg besitzen, nach Sandmeyer in die
Cyanogruppe überführt.
Im obigen Abschnitt a) wird 41* Hear*,fcellung von Verbindungen
der allg. Formel I, die du#cn terb. AIky!gruppen substituiert
sind, worin dae tert. Kolp-eastoffatöin direkt an das Ringstoffatom
in Stellung 1 de* C^jiazolinon-Riiiges gebunden ist, nicht
beansprucht, da naeii den uri&er fl) und (2) beschriebenen Verfahren die Herstellung di«*tr Verbindungen nicht zufriedenstellend
verläuft. E* mimt* ,jedoch eine neues Verfahren gefunden,
das e* gestattetj Verbindungen der allg· Formel Ii und
BAD ORIGINAL
insbesondere diejenigen Verbindungen der allg. Formel Ii,
die in Stellung 1 durch eine tert.-Alkylgruppe, worin das
tert. Kohlenstoffatom direkt an den Ringstickstoff in Stellung 1 des Chinazolinon-Ringes gebunden ist, in einfacher
Weise herzustellen. Dieses neue Verfahren, das nachfolgend beschrieben wird, bildet ebenso, wie die nach diesem Verfahren
erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ii einen Teil der vorliegenden Erfindung.
e) Zu Verbindungen der allg. Formel Ii, worin R', n,
R1 und Rp obige Bedeutung· besitzen, kann man gelangen,
indem man Verbindungen der allg. Formel VI, worin R', n, R, und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen
umsetzt.
Die beiden im Abschnitt a) angegebenen Verfahren zur Herstel- ,
lung von Verbindungen der allg. Formel Ia können beispielsweise - wie nachfolgend beschrieben - durchgeführt werden:
(1) Verbindungen der allg. Formel III werden mit Alkylcarbamaten,
vorzugsweise Aethylcarbamat, in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Lewis-Säure, beispielsweise Zinkchlorid, bei Temperaturen
zwischen 14O° und 23O°C während J>0 Minuten bis 20 Std.
miteinander umgesetzt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels,
beispielsweise o-Dichlorbenzol, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt
werden, wobei im letzteren Fall ein Ueberschuss an Carbamat die Funktion des Lösungsmittels übernimmt. Nach beendeter Umsetzung
wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Gemisch, bestehend aus einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Methylenchlorid und Wasser, behandelt. Nach Abtrennen. Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man nach Umkristallisation
die reinen Verbindungen der allg. Formel Ia.
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BAD ORfGtNAL
(2) Verbindungen der allg«. Formel IV, vorzugsweise deren
Kalium- oder Natriumverbindungen, werden mit Verbindungen der allg· Formel V, vorzugsweise deren Jodiden, in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetaraid, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Dioxan, umgesetzt* Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20° und 100° C durchgeführt, wobei vorzugsweise
die Reaktion bei Zimmertemperatur während 1-4 Std. begonnen und bei Siedetemperatur beendet wird· Nach beendeter
Umsetzung wird das Reaktionsgeraisch eingedampft und der hierbei erhaltene Rückstand auf Eis geschüttet. Der gebildete-Niederschlag
wird abfiltriert und dann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
in Methylenchlorid, gelöst· Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren werden die erfindungsgemäss her«
gestellten Verbindungen der allg. Formel Ia rein erhalten.
Falls man beabsichtigt, Verbindungen der allg· Formel Ia herzustellen,
worin das Ringstickstoffatom in Stellung 1 des Chinazolinon-Ringes
durch eine verzweigte Alkylgruppe substituiert ist, und die Verzweigung an dem an das Stickstoffatom gebundenen
Kohlenstoffatom beginnt, z.B. Isopropyl oder sec. Butyl, ist
es vorteilhaft, das unter (1) beschriebene Verfahren zu benützen, da dieses zu besseren Ausbeuten führt»
Das im Abschnitt b) beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg· Formel Ic kann wie nachfolgend beschrieben
durchgeführt Werdens
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Verbindungen der allg. Formel Id werden zweckmässigerweise in
einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aethanol, gelöst und die erhaltene Lösung zum
Sieden erhitzt. Nach Zugabe von elementarem Metall, beispielsweise Eisen (Eisenspäne) wird bei Siedetemperatur eine Mineralsäure,
beispielsweise Salzsäure, zutropfen gelassen. Hierbei
gebildete Verbindungen der allg. Formel Ic werden anschliessend auf an sich bekannte V/eise durch Eindampfen des Reaktionsgemisches,
Auflösen des Rückstandes in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aethylaeetat,
saure Extraktion, Alkalischstellen des Extraktes etc. isoliert k und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation,
gereinigt. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ic können gegebenenfalls anschliessend, zweckmässigerweise gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B.
Pyridin, durch Behandlung mit geeigneten Acetylierungsmitteln, z.B. Essigsäureanhydrid, in die entsprechenden Acetamido-Derivate
übergeführt werden, die beispielsweise durch Eindampfen
des Reaktionsgemisches isoliert und durch Umkristallisation, z.B. aus Aethylacetat, gereinigt werden können.
Das im Abschnitt c) beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ie kann wie nachfolgend beschrie-
^ ben durchgeführt werden:
Verbindungen der allg. Formel If werden zusammen mit wässriger Bromwasserstoffsäure oder einer Lösung von Bromwasserstoff in
Essigsäure auf Temperaturen zwischen 60 und 11O°C, vorzugsweise
auf Siedetemperatur, erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz eines geeigneten alkalischen
Agens, beispielsweise einer wässrigen Natriumhydroxidlösung, alkalisch gestellt und mit Hilfe eines geeigneten unter
den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Aethylacetat, extrahiert. Die hierbei extrahierten
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Verbindungen der allg. Formel Ie werden anschliessend durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und durch Umkristallisation
gereinigt.
Das im Abschnitt d) beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ig kann wie nachfolgend
beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der allg· Formel Ih werden in einem sauren Medium,
beispielsweise wässriger Salzsäure, gelöst bzw· aufgeschlämmt und die so erhaltene Lösung bzw. Aufschlämmung mit einer
wässrigen Alkalimetallnitrit-Lösung, vorzugsweise Natriumnitrit-Löeung,
versetzt. Die erhaltene Lösung des entsprechenden Diazoniumsalzes wird anschliessend mit einer wässrigen Lösung
eines Alkalimetalleyanids, vorzugsweise Natriumcyanid sowie mit
Kupfercyanid, versetzt und anschliessend auf eine Temperatur
von 90° - 100° C erhitzt. Die erhaltenen Verbindungen der allg·
Formel Ig werden anschliessend aus dem Reaktionsgemisch auf an sieh bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion mit einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform etc., isoliert und auf an sich bekannte Weise,
beispielsweise durch Chromatographie und Umkristallisation, z.B. aus Aethanol / Diäthyläther, gereinigt·
Das im Abschnitt e) beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg· Formel I'kann wie nachfolgend
beschrieben durchgeführt werden:
Verbindungen der allg· Formel VI
werden zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Jedoch Benzol, gelöst und in die so
erhaltene Lösung,gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden
Agens wie Triäthylamin, bei Temperaturen zwischen 0° und 50° C,
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vorzugsweise jedoch zwischen 10° und 30° C, mit einer Lösung von
in einem
Phosgen im gleichen oder/anderen, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel versetzt · Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allg. Formel VI und Phosgen ist nicht kritisch, doch ist es günstig, einen Üeber-. schuss an Phosgen zu verwenden, da man hierdurch höhre Ausbeuten an Endprodukt erhält· Die Verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ii werden anschliessend aus dem Reaktionsgeraisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Verteilen des Rück-Standes zwischen einer wässrigen Natriumcarbonat-Lösung und einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid,und Eindampfen dieses organischen Lösungsmittels,isoliert und auf an sich bekannte ^ Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, z.B. aus Aethylr acetat, gereinigt·
Phosgen im gleichen oder/anderen, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel versetzt · Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allg. Formel VI und Phosgen ist nicht kritisch, doch ist es günstig, einen Üeber-. schuss an Phosgen zu verwenden, da man hierdurch höhre Ausbeuten an Endprodukt erhält· Die Verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ii werden anschliessend aus dem Reaktionsgeraisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Verteilen des Rück-Standes zwischen einer wässrigen Natriumcarbonat-Lösung und einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid,und Eindampfen dieses organischen Lösungsmittels,isoliert und auf an sich bekannte ^ Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, z.B. aus Aethylr acetat, gereinigt·
Die im Verfahren (1) des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg· Formel III sind entweder bekannt
oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden· Falls Verbindungen der allg. Formel III hergestellt werden
sollen, die in Stellung 5 durch eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe
substituiert sind, empfiehlt es sich, ein entsprechendes 5-(Nitro- oder Trifluormethyl)-2-chlor-benzophenon mit einem
geeigneten Amin (Rj[NH2 » worin R* obige Bedeutung besitzt) in
Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. einem Gemisch von Kupfer und Kupferchlorid, umzusetzen. Falls Verbindungen der
allg· Formel III hergestellt werden sollen, worin die Aminogruppe durch einen verzweigten Alkylrest, wobei die Verzweigung von
dem am Stickstoff gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, insbeson-
durch
dere jedoch/den Isopropylrest substituiert ist, ist es günstig, die in unserer älteren Patentanmeldung Nr. (Case 60-6178) beschriebene Umsetzung von entsprechendem o-Aminob.enzophenon mit einem See. Alkylbromid oder
dere jedoch/den Isopropylrest substituiert ist, ist es günstig, die in unserer älteren Patentanmeldung Nr. (Case 60-6178) beschriebene Umsetzung von entsprechendem o-Aminob.enzophenon mit einem See. Alkylbromid oder
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-jodid zu verwenden·
Die im Verfahren (2) des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen
verwendeten Verbindungen der allg· Formel IV können erhalten werden, indem man entsprechende in Stellung 1 unsubstituierte
Chinazolinone mit Alkalimetallverbindungen, beispielsweise
mit
Natriumhydrid,oder/einem Alkalimetalloxid wie beispielsweise Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid oder Kaliumäthoxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan, bei Raumtemperatur umsetzt» Vorteilhafterweise wird für diese Umsetzung ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel verwendet, das anschliessend auch für die Herstellung von Verbindungen der allg· Formel Ia benützt werden kann«
Natriumhydrid,oder/einem Alkalimetalloxid wie beispielsweise Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid oder Kaliumäthoxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan, bei Raumtemperatur umsetzt» Vorteilhafterweise wird für diese Umsetzung ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel verwendet, das anschliessend auch für die Herstellung von Verbindungen der allg· Formel Ia benützt werden kann«
Die für das obige Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten, in Stellung I unsubstituierten Chinazolinone,sind entweder
bekannt (jap· Patentschrift Nr, 20 865/65) oder können auf an
sich bekannte Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Beispielsweise können hierfür entsprechend substituierte
2-Amino-benzophenone nach dem Verfahren (1) des Abschnittes a) einer Ringschlussreaktion unterworfen werden·
Die in den Abschnitten b) resp· c) als Ausgangsverbindungen verwendeten
Verbindungen der allg· Formel Id resp· If können aus entsprechenden Ausgangsverbindungen unter Verwendung der im
Abschnitt a) resp.e) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei darauf zu achten ist, das3 sich das Verfahren (1) des
Abschnittes a) insbesondere zur Herstellung von in Stellung 1 durch verzweigte Alkylgruppen (see· Alkylgruppen) substituierte
Endverbindungen,und das Verfahren des Abschnittes e) insbesondere zur Herstellung von in Stellung 1 durch tert· Alkylgruppen
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substituierte Endverbindungen geeignet ist·
Die im Abschnitt d) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel Ih können aus entsprechenden Ausgangsverbindungen
nach dem Verfahren des Abschnittes b) erhalten werden.
Die im Abschnitt f) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen
der allg. Formel VI
sind entweder bekannt, oder können auf an sich bekannte
Weise hergestellt werden. Im allgemeinen kann man zu diesen
^ Verbindungen gelangen, indem man entsprechende Verbindungen
der allg. Formel III mit Ammoniak, zweckmässigerweise in einem Autoklaven unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen
zwischen 100° und 200° C, vorzugsweise zwischen 110° - 150° C und erhöhtem Druck, umsetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung
in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer Lewis-Säure wie Zinkchlorid, in Ammoniak als Lösungsmittel durchgeführt,
wobei noch zusätzliche Lösungsmittel wie Dioxan verwendet werden können. Andere bekannte Verfahren bestehen darin,dass
man ein entsprechend substituiertes o-Aminobenzonitril tosyliert, die tosylierte Arainogruppe alkyliert, anschliessend die Tosylgruppe
abspaltet und das so erhaltene o-Alkylaminobenzonitril
| mit einem entsprechenden Phenylmagnesiumhalogenid oder Phenyllithium
reagieren lässt. Letztere Methode soll Jedoch nicht verwendet werden, wenn R die Nitro-, die Cyano- oder die
Acetamidogruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel
I besitzen ausserordentlich günstige pharmakodyna-
und können als Heilmittel verwendet werden, mische Eigenschaften ' Im besonderen besitzen diese Verbindungen,
wie den Resultaten beim Carrageen-induzierten Oedem-Test bei Ratten zu entnehmen ist, eine günstige entzündungshemmende
Wirkung· Die täglich zu verabreichende Menge soll zwischen
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10 und 1000 rag betragen, die vorzugsweise in mehreren (2-4) täglichen Dosen von 3-500 mg oder in Retardform verabreicht
werden· Die Verbindungen der allg. Formel I besitzen
überdies analgetische, antipyretische und Antibradykinin-Wirkung.
Die für die analgetische oder antipyretische Verwendung benötigten
Dosen entsprechen denen, die für die entzündungshemmende Verwendung benötigt werden·
Für die Verwendung als entzündungshemmende Mittel haben sich aufgrund
des o.e. Tests diejenigen Verbindungen der allg. Formel I als besonders geeignet erwiesen, worin R1 Methyl, Aethyl, Isopropyl,
tert. Butyl, Allyl oder Propargyl, vorzugsweise jedoch. Aethyl, Isopropyl und tert. Butyl, insbesondere jedoch Isopropyl,
und R« eine unsubstituierte Pheny!gruppe bedeutet. Falls R, Y
oder Y-. für eine Alkylgruppe stehen, soll diese vorzugsweise
1-3 Kohlenstoffatome und, falls R, Y oder Y, für eine Alkoxygruppe
stehen, soll diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome
besitzen. Falls R für eine Alkylthiogruppe steht, soll diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome besitzen.
Eine günstige Wirkung besitzen jedoch auch Verbindungen, worin η oder m für 2 steht, Verbindungen, worin η oder m für 1
steht und R eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Thioalky!gruppe
oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, sowie worin R die Hydroxygruppe, Amlnogruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe
(insbesondere, wenn R1 für die tert· Butylgruppe steht),
Acetamidogruppe oder Mercaptogruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und deren Salze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen
für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden· Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese
mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
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Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure
usw.
für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucoselösungen u.a.
für Injektionspräparate s Wasser, Alkohole, Glycerin,
pflanzliche OeIe und dergl·
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und
Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z„Bo für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit
folgender Zusammensetzung gebracht werden:
1-3 % Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 % Stärke, 2-10 %
Talk, 0,25-1 % Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirk-*
substanzen und ad 100 $> Füllsubstanz, z.B. Lactose.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken
sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert. ;
., M,,J4.
909842/17 4 7
NJ=O
1909110 6°-6ii:l/d
NJ=O
Ia
Ic
Id
909842/1747
Ie
όΟ-6111/D
Ig
Ih
Il
909842/17A7
r«rt
Y Y, II
C=O III
(R1)
IV
NH
C=NH I
VI
909842/1747
- 1β -
■ * ι -■ ι » t
'S*«* 1 J * rt
' » T ■»-·■» J J .-.
1809110 &>-6hi/d
Beispiel 1; 6,7-Dimethyl-l-äthyl-4-phenyl-2 (IH)-chinazolinon
a) 6,7-Dlmethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch von IO g 4,5-Dimethyl-2-aminobenzophenon, 20 g
Urethan und 2 g Zinkchlorid wird während 2 Stunden bei l80-200°C (Oelbadtemperatur) gehalten^ .anschliessend auf
Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml eines Gemisches von Methylenchlorid/Wasser (1:1) versetzt. Die organische Phase
wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Nach Umkristallisieren
des Rückstandes aus Aethylacetat erhält man 6,J-Dimethyl~4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
als beige-farbene Kristalle. Der Schmelzpunkt ist grosser als 280°C.
1 g Natriumhydrid (50 #ige Suspension in Mineralöl) wird bei
Raumtemperatur einer Lösung von 4,5 g 6,7-Dimethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
in 100 ml Diäthylacetamid zugesetzt. Das
erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 6,7-Dimethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinons
enthält, wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 10 ml Aethyljodid
hinzugefügt. Danach wird während-50 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und zur Vervollständigung der Reaktion während 50 Minuten auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wird im
Vakuum eingedampft, wobei das Lösungsmittel weitgehend entfernt wird, und der Rückstand auf 100 g Eis geschüttet. Anschliessend
wird abfiltriert, der Rückstand in 50.ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des öligen Rückstandes aus Aethanol/Diäthyläther (1:1) erhält man
das 6,7-Dimethyl-l-äthyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp.
176-l80°C.
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0,75 δ Natriumhydrid (50 #ige Suspension in Mineralöl)
werden bei Raumtemperatur einer Lösung von 4,5 S 6,7-Dimethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
(hergestellt nach dem im Beispiel la) beschriebenen Verfahren) in 100 ml
Dimethylformamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 6,7-Dimethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinons
enthält, wird während 15 Minuten gerührt und anschliessend mit 4 ml Methyljodid versetzt. Danach wird während 30 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt, zur weitgehenden Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf
100 g Eis geschüttet. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, in 50 ml Methylenchlorid gelöst, die erhaltene
Lösung über Natriumsulfat getrocknet und;das Lösungsmittel
im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Diäthylather
erhält man das 4-Phenyl-l,6,7-trimethyl-2(lH)-chinazolinon als weisse Kristalle vom Smp. 204-206°C.
0,75 g Natriumhydrid (50 $Lge Suspension.in Mineralöl) werden
bei Raumtemperatur einer Lösung von 4,5 g 6,7-Dimethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des
6,7-Dimethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinons enthält, wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit
4 ml Propargylbromid versetzt. Danach wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, zur weitgehenden Entfernung des
Lösungsmittels im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 100 g Eis geschüttet. Der ausgefallene Niederschlag wird
abfiltriert, in 50 ml Methylenchlorid gelöst, die erhaltene
Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Diäthylather
erhält man das 6,7-Dimethyl-4-phenyl-l-propargyl-2(lH)-
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" J
-18; 1908110.
chinazolinon als weisse Kristalle vom Smpo
Beispiel 4: l-Aethyl-4~phenyl-.6-trifluormethyl-2(lH)~
chinazolinon
a) S^^i^i^ormSihyi-S-äthylaminobenzophenon
Ein Gemisch von 10 g S-Trifluormethyl-S-chlorbenzophenoni,
500 mg Kupferpulver, 500 mg Kupferchlorid und 100 ml flüssigem Aethylamin wird während 2 Stunden in einem Autoklaven auf
Γ3Ο-ΐ4θ°Ο erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Aethylacetat aufgenommen und zweimal mit
Wasser extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Dioxan und JO ml 6 N Salzsäure erhitzt, die erhaltene
Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und zweimal mit 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren
des Rückstandes aus Aethanol erhält man das 5-Trifluormethyl-2-äthyl-aminobenzophenon
als gelbe Prismen vom Smp.
b) l-Aethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch von 6,5 g 5-Trifluormethyl-2-äthylaminobenzophenon,
2 g Urethan und 20 mg Zinkchlorid wird während 20 Stunden bei 140-1500C (Oelbadtemperatur) gehalten, anschliessend auf Raumtemperatur
abgekühlt und mit 100 ml eines Gemisches von Methylenchlorid/Wasser (1:1) versetzt. Die organische Phase
wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Nach Umkristallisieren
des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man das 1-Aethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(IH)-chinazolinon
als gelbe Prismen, welche bei l80°C sublimieren.
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• it n * c
«te» c
Beispiel 5t 1
a) 5~Nitro-2-äthylaminobenzophenon
Ein Gemisch von 15 g S-Nitro^-chlorbenzophenon, 700 rag Kupfer
pulver, 700 mg Kupferchlorid, 15 ml Aethanol und 15 ml flüssigem
Aethylamin wird während 7 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das hierbei erhaltene kristalline Material
wird abfiltriert, in 200 ml Methylenchlorid gelöst, mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird im
Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert, wobei das S-Nitro^-äthyl-aminobenzophenon
als gelbe Prismen vom Smp. 152-1530C erhalten wird.
Ein Gemisoh von 37 g 5-Nitro-2-äthylaminobenzophenon, 40 g
Urethan und 1,5 g Zinkchlorid wird während 4 Stunden bei l80-200°C (Oelbadtemperatur) gehalten, anschliessend auf . !
Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat
zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man das l-Aethyl-6-nitro-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
in Form gelber Prismen vom Smp. 214-215°C.
Beispiel 6: 6-Amino-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
a) 5-Nitro-2-isopropylaminobenzophenon
Ein Gemisch von 15 g 5-Nitro-2-chlorbenzophenon, 7Q0 mg Kupferpulver,
700 mg Kupferchlorid, 15 ml Aethanol und 15 ml flüssigem Isopropylamin wird während 20 Stunden am Rückfluss zum Sieden
erhitzt. Das hierbei erhaltene kristalline Material wird abfiltriert, in 200 ml Methylenchlorid gelöst, mit Holzkohle
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BAD ORtGfNAL
- 2ο - βθ-βΐΙΙ/D
behandelt und filtriert. Das Piltrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert,
wobei das 5-Nitro-2-isopropylaminobenzophenon in Form gelber
Prismen vom Smp. 155°C erhalten wird.
b) 6-Nitro-l-isopropyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon
Ein Gemisch von 37 g 5-Nitro-2-isopropylaminobenzophenon,
40 g Urethan und 1,5 g Zinkchlorid wird während 4 Stunden bei l80-200°C (Oelbadtemperatur) gehalten, anschliessend auf
Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert'und das Piltrat
P zweimal mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat erhält man das 6-Nitro-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
in Form gelber Prismen vom Smp. 190-1920C.
c) 6-Amino-l-isogropyl-4-phenyl-2i(lH)-chinazolinon
Eine Lösung von 12 g 6-Nitro-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-. chinazolinon, gelöst in 240 ml heissem Aethanol, wird zum Sieden
erhitzt und unter Rühren zuerst mit 80 ml Wasser und dann mit 16 g Eisenspänen versetzt. Anschliessend wird tropfenweise unter
k Rühren eine Lösung, hergestellt aus 80 ml Aethanol, 20 ml Wasser
und 4 ml 2 N Salzsäure, während 40 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, der
heissen Lösung 4 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung zugesetzt, filtriert und zur weitgehenden Entfernung des Aethanols
im Vakuum eingedampft. Nach Zugabe von 100 ml Aethylacetat wird die organische Phase dreimal mit je 50 ml verdünnter Salzsäure
extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und zweimal
mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
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19091
filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat erhält
man das 6-Amino-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon in
Form gelber Prismen vom Smp. 210-2150C.
Eine Lösung von 2,65 g ö-Amino-l-isopropyl-^-phenyl-2(lH)-chinazolinon
(hergestellt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren) in 25 ml Pyridin und 25 ml Essigsäureanhydrid,
wird während 3 1/2 Stunden auf 700C erhitzt. Die
erhaltene klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aethylacetat umkristallisiert, wobei
das 6-Acetamido-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon in Form
gelber Prismen vom Smp. 278-280°C erhalten wird.
Ein Gemisch von 4,2 g 6-Amino-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
(hergestellt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren) und verdünnter Salzsäure wird bei einer Temperatur von
0-50C mit 15 ml einer wässrigen 1 N Natriumnitritlösung diazotiert.
Die erhaltene Lösung wird unverzüglich (innerhalb von 5 Min.) zu einer Lösung von 12 g Natriumcyanid und 22 g Kupfercyanid in 500 ml
Wasser bei-Raumtemperatur gegeben und danach während 45 Minuten
auf eine Temperatur von 90-1000C (Wasserbad) erhitzt. Das erhaltene
Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, 200 ml Chloroform hinzugefügt und das unlösliche Material abfiltriert.
Die organische Phase wird abgetrennt und einmal mit 100 ml 1 N Salzsäure und einmal mit 50 ml verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung
extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und durch Filtration über eine kurze Säule (Aluminiumoxid)
gereinigt. Das Filtrat wird nach Entfernung des Lösungsmittels aus Aethanol/Diäthylather (1:1) umkristallisiert.
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- 22 - 60-6111/0
Hierbei erhält man das ö-Cyano-l-isopropyl-^-phenyl^lH)«
chinazolinon in Form kristalliner Prismen vom Smp. 125-128°Ce
a) 6-Methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch von 5 g 5-Methyl-2-aminobenzophenon und 4 g
Harnstoff wird während 2 Stunden auf eine Temperatur von l80-200°C erhitzt. Der feste Rückstand wird mit 100 ml einer
50 #igen wässrigen Aethanollösung behandelt und filtriert,
wobei das 6-Methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon als kristalline
beigefarbene Kristalle vom Smp. 280-28l°C erhalten wird.
b) l-Aethyl-6-methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon
Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6,7-Dimethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinons
durch eine äquivalente Menge 6-Methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon
und Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthylather zum l-Aethyl-6-methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon
in Form gelber Nadeln vom Smp. l80°C.
»a) 6-Methylthio-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon
_ _
Analog dem im Beispiel 9 a) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 5-Methyl-2-aminobenzophenons
durch eine äquivalente Menge 5-Methylthio-2-aminobenzophenon
zum 6-Methylthio-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp.
219-221°C.
Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 6,7-Dimethyl-4-phenyl-2(IH)-
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chinazolinons durch eine äquivalente Menge 6-Methylthio-4-phenyl-2(lH)-chinazoiinon
und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat zum 6-Methylthio-l-äthyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
vom Smp. 15O-151°C.
a) 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzophenon
Ein Gemisch von 9 g 2-Amino-4-methoxybenzophenon, 15 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 40 ml 2-Jodpropan wird während 4 Tagen am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches
wird mit 200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wird '
abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ;
zur weitgehenden Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Das erhaltene OeI wird in ca. 10 ml Methylenchlorid gelöst
und einer Säulenchromatographie unterworfen (ca. 400 g Aluminiumoxid), wobei Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird.
Die erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft, wobei das 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzophenon
als OeI erhalten wird.
b) l-Isopropyl-7-methoxy-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
Ein Gemisch von 5,9 g 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzophenon
(erhalten nach dem im Beispiel 11 a) beschriebenen Verfahren), 20 g Urethan und 1,2 g Zinkchlorid wird während 40 Minuten
auf eine Temperatur von 200-2150C erhitzt. Anschliessend
werden ca. 10 g Urethan und 600 mg Zinkchlorid hinzugefügt und wiederum bei einer Temperatur von 200-2150C während 1 Stunde
erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf ungefähr 1000C abge- ;
kühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und das Filtrat zuerst mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen.
Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natrium-
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sulfat getrocknet -und zur weitgehenden Entfernung des
Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der in einer kleinen Menge von ungefähr
10 ml Methylenchlorid gelöst wird. Nach Verdünnen mit ungefähr 40 ml Aethylacetat und Eindampfen im Vakuum erhält man
das l-Isopropyl-7-methoxy-4-phenyl-2(lH),-ehinazolinon vom
Smp. °
c) l-Isopropyl-7-hydroxy-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon
Ein Gemisch von 1 g l-Isopropyl-7-methoxy~4-phenyl-2(lH)-k
chinazolinon und 5 ml 48 ^iger Bromwasserstoff säure wird während '
20 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit wässriger 2 N Natriumhydroxidlösung
(pH^lO) alkalisch gestellt und zur Entfernung nicht-saurer Produkte
zweimal mit je 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die wässrige
Phase wird abgetrennt, mit 2 N Salzsäure behandelt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren
aus Aethanol erhält man das 7-Hydroxy-l-isopropyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinone
vom Smp. 266-2670C.
Ein Gemisch von 5 g 6-Methylthio-l-äthyi~4-phenyl-2(lH)-
W chinazolinon (hergestellt nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren) und 25 ml 48 #iger Bromwasserstoff säure wird während
4 Tagen am Rückfluss erhitzt. Danach wird mit wässriger 2 N- Natriumhydroxidlösung
neutralisiert und zweimal mit je 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen v/erden vereinigt, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus
Aethylacetat erhält man das l-Aethyl-6-mercapto-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 200-204°C.
9098Λ2/17-
Beispiel 13t 7-Chlor-l-äthyl-6-raethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
a) 2-Amino-4-chlor-5-methylbenzophenon
Zu 142 g Benzoylchlorid werden während 1/2 Stunde in kleinen Portionen Insgesamt 57 g 3-Chlor-4-methylanilin bei 11O°C
hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird auf l8o°C erhitzt, 14O g Zinkchlorid in mehreren Portionen während 1 Stunde
zugegeben und bei einer Temperatur von 225-2300C weiterhin
während 1 1/2 Stunden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf eine Temperatur von 120-1300C abgekühlt und ein Gemisch von
150 ml Essigsäure, 100 ml Wasser und I50 ml konz. Schwefelsäure hinzugefügt. Danach wird während 3 Stunden am Rückfluss
erhitzt, das Gemisch in 2 Liter Eis und Wasser geschüttet und dreimal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Der erhaltene ölige Rückstand wird zwischen einem aus 500 ml einer
2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung und 300 ml Methylenchlorid zusammengesetztem
flüssigen System verteilt und die organische Phase zuerst mit Wasser und anschliessend mit Salzwasser gewaschen.
Danach wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird. Dieses wird durch Umkristallisation
aus Diäthyläther/Pentan (1:2) gereinigt. Das hierbei
erhaltene 2-Amino-4-chlor-5-methylbenzophenon schmilzt bei 95-96°C.
Ein Gemisch von 10 g 2-Amino-4-chlor-5-methylbenzophenon und 10 g Harnstoff wird während 3 1/2 Stunden auf ungefähr
18O-2OO°C erhitzt. Nach Umkristallisieren des festen Rückstandes
aus Dimethylsulfamid/Wasser (1:1) erhält man das 7-Chlor-6-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
als Kristalle vom
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ι >
18GH HO. 60-6m/D.
Smp.
c) 7-Chlor-l-äthyl-6-methyl-4-phenyl-2(lH)-chi2a2Qliiion
1,4 S Natriumhydrid (50 #ige Suspension in Mineralöl) werdeis
bei Raumtemperatur einer Lösung von 7 S T-il-phenyl-2(lH)-chinazolinon
in 200 ml Dimethylsulfamid züge=.
setzt. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 7-Chlor-6-methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinone enthält, wird
während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend
20 ml Aethyljodid hinzugefügt. Danach wird während 20 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, das Gemisch in 1 Liter Eiswasser geschüttet, der ausfallende Niederschlag abfiltriert, getrocknet
und aus Methylenchlorid/Aether (1:5) umkristallisiert. Das hierbei erhaltene 7-Chlor-l-äthyl-6-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
schmilzt bei 185-1870C.
Analog dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren gelangt man durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Natriumverbindungen
der nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbingungen mit Aethyljodid
zu den folgenden Endverbindungen:
Ausgangsverbindungen Natriumverbindungen von
a) 7-Methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
b) 7-Nitro-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
c) 6,7-Dimethoxy~4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
l-Aethyl^-methyl-^-phenyl-2(lH)-chinazolinon
vom Smp. I60-I620 (Umkristallisation aus Aethylacetat);
l-Aethyl-7-nitro-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp.
200-2050C (Umkristallisation aus Aethylacetat);
l-Aethyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
vom Smp. 175° (Umkristallisation aus Diäthyläther).
Durch Umsetzung mit Methyljodid gelangt man zu
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Ausgangsverbindungen, Natriumverbindungen von
d) 7-Methyl-4-phenyl-2(lH). chinazolinon
e) 6, 7-Dimethoxy-^*.phenylr
2(IH)-chinazolinon
Endverbindungen
6Ο-6111/Ό
1,7-Dimethyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon
vom Smp. lfl-172° (Umkristallisation aus
Aethylacetat)j
l-Methyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon
vom Smp. 197-I980 (Umkristallisation aus Aethylacetat)·
Zu einer Lösung von 20 g 2-Chlor-5-nitrobenzophenon, 20 ml Aethanol und 50 ml tert.-Butylamin werden 1,5 g Kupferpulver
und 1,5 g Kupferchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 5 Tagen unter Rühren am Rückfluss erhitzt, das
ausgefallene kristallisierte Produkt filtriert und mit Aethanol gewaschen, wobei das 5-Hitro»2-tert«butylamlnobenzophenon
in Form gelber Kristalle vom Smp, 157-1580C erhalten
wird.
Ein Gemisch von 2 g S-NitrQ^-tert.butylaminobenzophenon, I5 ml
wasserfreiem Ammoniak (mit einem geringen Gehalt an Feuchtigkeit)
und 20 mg Zinkchlorid wird in einem Autoklaven während 3 Tagen bei einer Temperatur von 110-1200C erhitzt. Der überschüssige
Ammoniak wird abgedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert, wobei das 5-Nitro-2-tert.butylaminobenzophenonimin
in Form gelber Kristalle vom Smp. 146° erhalten wird.
c) 1-tert. Butyl-6-nitro-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
Zu einer Lösung von 1,3 g S-Nitro^-tert.butylaminobenzo-
2/1747
190911α
phenonimin und 5 ml Triäthylamin in 30 ml Benzol werden 25 ml
einer 12 ^igen Phosgenlösung in Benzol bei einer Temperatur
zwischen 5°C und 200C gegeben. Die erhaltene Lösung wird
während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen
einem aus 50 ml einer wässrigen 0,5 N Natriumcarbonat lösung und
50 ml Methylenchlorid zusammengesetztem flüssigem System verteilt, gefolgt von einer weiteren Extraktion der wässrigen Phase
mit 30 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridlösungen
werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aethylacetat
umkristallisiert, wobei das l-tert.Butyl-ö-nitro-^-phenyl-2(lH)-chinazolinon
in Form leuchtend-gelber Nadeln vom Smp.
206°C erhalten wird.
Analog den in den Beispielen 4b) oder 5b) beschriebenen Verfahren
gelangt man durch Umsetzung äquivalenter Mengen der nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen mit Urethan
zu den folgenden Endverbindungen:
a) 5-Methoxy-2-äthylaminobenzophenon
b) 4-Chlor-5-methyl-2-äthylaminobenzophenon
c) 4,5-Dimethyl-2-äthylaminobenzophenon
l-Aethyl-o-methoxy^-phenyl-2(lH)-chinazolinon
vom Smp. 138-142°;
l-Aethyl-ö-methyl^-chlor-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
vom Smp. I85-I870;
l-Aethyl-6,7-dimethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. I76-I8O0.
Analog dem im Beispiel I5 c) beschriebenen Verfahren gelangt man
durch Umsetzung äquivalenter Mengen der nachfolgend beschriebenen
Ausgangsverbindungen mit Phosgen zu den folgenden Endverbindungen:
9 0 9 8 A 2 / 1 7 u Ί
a) 5-Trifluormethyl-2-äthyl· aminobenzophenonimin
b) 5-Methoxy-2-äthylaminobenzdphenonimin
c) 4-Chlor-5-methyl-2-äthylaminobenzophenonimin
d) 4,5-Dimethyl-2-äthylaminobenzophenonimin
l-Aethyl-6-trifluormethyl-4-phenyl-2 (IH) -.chinazolinon vom
Smp. 18O° (Sublimation);
l-Aethyl-o-methoxy-^-phenyl-2(IH)-chinazolinon
vom Smp. 158-142°j
l-Aethyl-ö-methyl-T-chlor-^-
phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 185-I870;
l-Aethyl-6,T-dimethyl-^-phenyl-2(IH)-chinazolinon
vom Smp. I76-I8O0.
β,7-Dimethyl-l-äthyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
Tragacanth
Lactose
Maisstärke
Talk
Magnesiumstearat Alkohol SD-30
Dest. Wasser
in notwendigen Mengen
50 Teile
2 Teile 39,5 Teile
5 Teile
3 Teile 0,5 Teile
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.
909842/17
Claims (1)
- PatentansprücheIo Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der aiii Formel I, worin R für Fluor, Chlor oder Brom, eine gruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlen» Stoffatomen, die Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Acetamido-, Tri fluorine thy 1- oder Mercaptogruppe und η für 1 oder 2 stehen, wobei1) falls η für 1 steht, R eine andere Bedeutung als Fluor, Chlor oder Brom besitzt und2) falls η für 2 steht, beide R gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für Fluor, Chlor oder Brom stehen,R, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Propargylgruppe bedeutet, wobei R, nur dann für die Isopropylgruppe steht, wenn η ** 1 und R die Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Acetamido- oder Mercaptogruppe bedeutet und R2 für Phenyl oder eine Gruppe der allge Formel II steht, worin Y Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe und Y. Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei Y und Y_ nicht für die Alkoxygruppe stehen, wenn R die Hydroxy- oder Mereaptogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man90984 2/ 1 7A 7C tf t tr t ψ *- 31 - 1909110 6O-6U1/Da) zu Verbindungen der allg. Formel la, worin R* für Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyano-, Acetamido- oder Trifluonuethy!gruppe und η für 1 oder 2 stehen, wobei1) falls η für 1 steht, E1 eine andere Bedeutung als Fluor, Chlor oder Brom besitzt und2) falls η für 2 steht, beide R1 gleich oder verschieden sind und eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, Chlor oder Brom bedeuten»Ri eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Propargylgruppe bedeutet, wobei die Bedeutung Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen tert. Alkylgruppen, worin das tert· Kohlenstoffatom an das Ring-Stickstoffatom gebunden ist, nicht mitumfasst und R obige Bedeutung besitzt, gelangt, indem man(1) Verbindungen der allg· Formel III, worin R1, R* Rp und η obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1-5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer katalytischen Menge Lewis-Säure umsetzt oder(2) Verbindungen der allg. Formel IV, worin R1, Rg und η obige Bedeutung besitzen und Me für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der allg. Formel V, worin R' obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischenLösungsmittel umsetzt oder
9098A2/17A7BAD ORIGINALb) zu Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R1 und Rp obige Bedeutung besitzen, und ihren Acetamido-Derivaten gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel Id, worin R. und R obige Bedeutung besitzen, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel Ic gegebenenfalls anschliessend mit Hilfe eines Acetylierungsmittels in ihre Acetamido-Derivate überführt oderc) zu Verbindungen der allg. Formel Ie, worin R. und R2 . obige Bedeutung besitzen und G für die Hydroxy- bzw. die Mercapto-Gruppe steht, gelangt, indem man Verbindungen der allg. Formel If, worin R1 und Rg obige Bedeutung besitzen und J für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bzw. eine Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, einer sauren Hydrolyse unterwirft oderd) zu Verbindungen der allg. Formel Ig, worin R. und R-obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man die Aminogruppe der Verbindungen der allg. Formel Ih, worinR. und R2 obige Bedeutung besitzen, nach Sandmeyer in die Cyanogruppe überführt oder"e) zu Verbindungen der allg. Formel Ii, worin R% n, R, und R2 obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der allg· Formel VI, worin Rf, n, R. und Rg obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen umsetzt.9 0 9 8 A 2 / 1 7 /. "■
BAD ORIGINAL2. Verfahren nach Anepruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel III mit Alkylcarbamaten bei Temperaturen zwischen l4o° und 230° unter Verwendung von Zinkchlorid als Lewis-Säure durchführt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Natrium- oder Kaliumverbindungen der allg« Formel IV mit den Jodiden der Verbindungen der allg. Formel V bei Temperaturen zwischen 20° und 100° miteinander umsetzt.4t Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg· Formel III verwendet, worin R* für eine verzweigte Alkylgruppe steht, worin die Verzweigung an dem an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom beginnt.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion von Verbindungen der allg. Formel Id mit Hilfe von Salzsäure und Eisen erfolgt.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass die Acetylierung von Verbindungen der allg. Formel Ic mit Hilfe von Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin erfolgt.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die saure Hydrolyse von Verbindungen der allg. Formel If mit Hilfe von wässriger Bromwasserstoffsäure oder einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure durchgeführt wird.8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel Ia in saurer Lösung durch Einwirkung von Natriumnitrit diazotiert und anschllessend mit einem Gemisch von Natriumcyanid und Kupfercyanid behandelt.909842/1747
BAD ORIOiNAL9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gektna«·lohnet, 4a*0 man Verbindungen der allg. Formel VI Alt einem Ueberschuas von Phosgen umsetzt·10· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3* dadurch gefcenn-· zeichnet, dass man die Natriumverbindung des 6a7-ßifflethyl-4-< phenyl-2(lH)-chinazolinons mit Aethyljodid umsetzt und so zum 6,7-Dimethyl-l-äthyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt·11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man d ie Natriumverbindung des 6,7-Dimethyl-4-^ phenyl-2(lH)-chinazolinons mit Methyljodid umsetzt und so zum 4-Phenyl-l,6,7-trimethyl-2(lH)-chinazolinon gelangt·12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3> dadurch gekennzeichnet, dass man die Natriumverbindung des 6,7-Dimethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinons mit Propargylbromid umsetzt und so zum l-Propargyl-6,7-dimethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt..13« Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Trifluormethyl-2-äthylaminobenzophenon mit Urethan umsetzt und so zum l-Aethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.14· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Nitro-2-äthylaminobenzophenon mit Urethan umsetzt und so zum l-Aethyl-6-nitro-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.15· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5* dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Nitro-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon reduziert und so zum 6-Amino-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.9098A2/17A7BAD ORIGINAL- 35 - 190911Q6O-6111/D16· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Amino-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon mit Essigsäureanhydrid umsetzt und so zum 6-Acetamido l-isopropyl-Jf-phenyl^CltiQ-chinazolinon gelangt.17. Verfahren nach'den Ansprüchen 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Amino-l-isopropyl-^-phenyl-2(lH)-chinazolinon diazotiert, anschliessend mit Natriumcyanid und Kupfercyanid behandelt und so zum 6-Cyano-l-isopropyl-i!-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.18· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3> dadurch gekennzeichnet, dass man die Natriumverbindung des 6-Methyl-4-phenyl-2(lH)-^hinazolinonßmlt Aethyljodid umsetzt und so zum l-«Aethyl-6-methyl-H-phenyl-2(lH)-chinzolinon gelangt*19· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Matriumverbindung des S-Methylthio-1!- phenyl-2(lH)-öhinazolinons mit Aethyljodid umsetzt und so 6-Methylthio*l - äthyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt. {20· Verfahren nach den ünsprüohen 1 und 7/ dadurch gekennzeichnet, öasß man l-lsopropyi«*7-met;tioxy-ft*'pheÄyl*2(lH)-chinaeolinon mit wässriger Bromwasserstoffβäüxe Jhyärolyei^rt unö so zum j 7*Hyiröxy-l-isopropyl-4-phenyl«-2(m)-chinazolinon gelangt.21· Ve?fehren nach den Ansprüchen 1 und 7< dadurch gekenn- ; ceiohnet, 4asß man 6-Methylthio-l-äthyl-^-phenyl-2(lH)-china-tolinon mit wässriger Bromwasserstoffsäure hydrolysiert und so jl-Aethyl-6-»mercapto-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt. j909842/T 7/
BAD ORIGINAL22« Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3* dadurch gekennzeichnet, dass man die Natriumverbindung des 7-Chlor-6-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinons mit Aethyljodid umsetzt und so zum 7-Chlor-l-äthyl-6-methyl-4~phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.23· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3» dadurch gekennzeichnet, dass man die Natriumverbindung des 7-Methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinons mit Aethyljodid umsetzt und so zum l-Aethyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)7Chinazolinon gelangt.24. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3» dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung der Natriumverbindung des 7-Nitro-4~phenyl-2(lH)-chinazolinons mit Aethyljodid zum l-Aethyl-7-nitro-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.25. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3» dadurch gekennzeichnet, dass man durch Urnsetzung der Natriumverbindung des 6,7-Dimethoxy-4-phenyl-2(lH)-chinazolinons mit Aethyljodid zum l-Aethyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.26. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und J>, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung der Natriumverbindung des 7-Methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinone mit Methyljodid zum l,7-Dimethyl-4~phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.27« Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3* dadurch gekennzeichnet, dass man die Natriumverbindung des 6,7-Dimethoxy-4-phenyl-2(lH)-chinazolinons mit Methyljodid umsetzt und so zum 1-Methyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon gelangt.28. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 9.» dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Nitro-2-tert. butyl-arninobenzophenonimin909842/17:: ;mit Phosgen umsetzt und so zum l-tert.Butyl-ö-nitro-^-phenyl-2(lll)-chinazollnon gelangt.29· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methoxy-2-äthylaminobenzophenon mit Urethan umsetzt und so zum l-Aethyl-6-methoxy-1!— phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.30. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-5-methyl-2-äthylarninobenzophenon mit Urethan umsetzt und so zum l-Aethyl-Y-chlor-ö-methyl-2!— pheny1-2(IH)-chinazolinon gelangt.'31. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,5-Dimethyl-2-äthylaminobenzophenon mit Urethan umsetzt und so zum l-Aethyl-öjY-dimethyl-·1!—phenyl-2(IH)-chinazolinon gelangt.32. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 9» dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Trifluormethyl-2-äthylamlnobenzophenonimin mit Phosgen umsetzt und so zum l-Aethyl-ö-trifluormethyl-^- phenyl-2(IH)-chinazolinon gelangt»33· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 9# dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methoxy-2-äthylaminobenzophenonimin mit Phosgen umsetzt und so zum l-Aethyl~6-methoxy-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt,34· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 9> dadurch gekennzeichnet, dass man ^-Chlor-S-methyl^-äthylaminobenzophenonimin mit Phosgen umsetzt und so zum l-oty phenyl-2(IH)-chinazolinon gelangt.909 842/1.7 ■·■'
BAD ORIGINAL- 3Ö " 1309 I 10 6o~6ui/D35. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,5-Dirnethyl-2-äthylaminobenzophenonimin mit Phosgen umsetzt und so zum l-Aethyl-6,7-dimethyl-4~phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.36. Verbindungen der allg. Formel I, worin R für Fluor,
Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eIne Alkylthlogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Hydroxy-, Nitro-,
Amino-, Cyano-, Acetamido-, Trifluormethyl- oder Mercaptogruppe und η für 1 oder 2 stehen, wobei1) falls η für 1 steht, R eine andere Bedeutung als
Fluor, Chlor oder Brom besitzt und2) falls η für 2 steht, beide R gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen* eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für Fluor, Chlor oder Brom stehen,R1 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen,die Allyl- oder Propargylgruppe bedeutet, wobei R1 nur dann für die Isopropylgruppe steht, wenn η r> 1 und R die Hydroxy-, Amino-, Cyano-,ψ Acetamido- oder Mercaptogruppe bedeuten und R für Phenyl oder2
eine Gruppe der allg. Formel II steht, worin Y Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethy1-gruppe und Y- Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit. 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei Y und Y nicht für die Alkoxygruppe stehen, wenn R die Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet·909842/17;, 7
BAD ORIGINAL37. 6,7-Dimethyl-1-äthy1-4-pheny1-2(IH)-chinazolinon.38. 4~Phenyl-l,6,7-trimethyl-2(lH)-chinasolinono39. l-propargyl-6,7-dimethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon.40. 1-Aethyl-4-pheny1-6-trifluormethyl-2(IH) -chinazolinon.41. l-Aethyl-6-nitro-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon. 42« 6-Amino-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon·43. 6-Acetamido-l-isopropyl-4-phenyl'-2( Ui)-chinazolinon.44. 6-Cyano-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon.45. l-Aethyl-6-methyl-^-phenyl-2(lH)-chinazolinon·46. 6-Methylthio-l-äthyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon.47. 7-Hydroxy-l-isoprqpyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon·48. 1-Aethyl-6-mevcapto-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon.49. 7-Chlor-l-äthyl-6-methyl-4-phenyl-2( in)-chinazolinon.50. 1-Ae thy 1-7-rne thy l».4-phenyl-2( IH) -chinazolinon. 51· l-Aethyl-7-nitro-4-phenyl-.2(lH)-chinazolinon«52. l-Aethyl-6,7-dimethoxy»4-phenyl-2(IH)-chinazolinon·53. l,7-Ditnethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon.54. l-Methyl-6,7-cliraethoxy-4-phenyl-2( IH)-chinazolinon. 55· 1-tert.Duty1-6-ni tro-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon· 56· l-Aethyl-6-methoxy-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon.57· Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der allg. Formel I.Der Patentanwalt:.1909842/1Leerseite
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |