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DE2060551A1 - Neue aliphatische difunktionelle stickstoffhaltige Sulfonsaeureester,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue aliphatische difunktionelle stickstoffhaltige Sulfonsaeureester,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number
DE2060551A1
DE2060551A1 DE19702060551 DE2060551A DE2060551A1 DE 2060551 A1 DE2060551 A1 DE 2060551A1 DE 19702060551 DE19702060551 DE 19702060551 DE 2060551 A DE2060551 A DE 2060551A DE 2060551 A1 DE2060551 A1 DE 2060551A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
sulfonic acid
acid esters
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702060551
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Buchholt Hans Christian
Bierling Robert Dr
Alexander Dr Senning
Dieter Dr Steinhoff
Gerhard Dr Trossmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19702060551 priority Critical patent/DE2060551A1/de
Priority to AU36423/71A priority patent/AU456916B2/en
Priority to US00204684A priority patent/US3790616A/en
Priority to NL7116741A priority patent/NL7116741A/xx
Priority to CA129,397A priority patent/CA991653A/en
Priority to AT1051671A priority patent/AT312570B/de
Priority to GB5701471A priority patent/GB1342540A/en
Priority to CH1790271A priority patent/CH561180A5/xx
Priority to ZA718218A priority patent/ZA718218B/xx
Priority to DD159449A priority patent/DD96232A5/xx
Priority to IE1547/71A priority patent/IE35873B1/xx
Priority to DK601071AA priority patent/DK131283B/da
Priority to FR7144269A priority patent/FR2117989B1/fr
Priority to BE776456A priority patent/BE776456A/xx
Priority to HUBA2677A priority patent/HU163380B/hu
Publication of DE2060551A1 publication Critical patent/DE2060551A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG
20603=51
LEVERKUSEN-Biyerwcrk Patent-Abteilung S/lM
Neue aliphatische difunktionelle stickstoffhaltige Sulfonsäureester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und.ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue aliphatische difunktionelle Sulfonsäureester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Zytostatika.
Es ist bereits bekannt, daß aliphatische difunktionelle Sulfonsäureester, z.B. die Verbindung
CH3-
zytostatisch wirksam si.nd (vgl. Britische Patentschrift 700 677, Deutsche Patentschrift 1 177 162)
Es wurde nun gefunden, daß neue aliphatische difunktionelle stickstoffhaltige Sulfonsäureester der allgemeinen Formel (l)
X X
I i
Y-C-SO2-O-CCH2)2-C0-N-B-N-C0-(CH2)2-0-S02-C-Y Z AA1 Z
A und Af gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest
Le A 13 455 - 1 -
209826/1090
stehen und 2 O 6 O &5 1
B für einen bifunktionellen aliphatischen Rest steht
X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, die Cyanogruppe, Pseudohalogen oder die Methylsulfonylgruppe bedeuten,
gute zytostatische Eigenschaften besitzen.
Aliphatische Reste A und A1 sind gleiche öder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6, vor-φ-zugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Insbesondere stehen als aliphatische Reste A und A* Methylgruppen.
Als bifunktioneller aliphatischer Rest B steht vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Halogen X, Y und Z bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor, Brom und Jod.
Pseudohalogen (X, Y und Z) bedeutet vorzugsweise -SCN und -OCN, -NCO und -N,.
Die neuen aliphatischen difunktionellen stickstoffhaltigen Sulfonsäureester werden erhalten, wenn man eine Dijodverbindung der allgemeinen Formel (II)
J-CH0-CH0-CO-N-B-N-CO-CH9-CHp-J
c. <- I I c. c-
II
Le A 13 455 -2-
209826/ 1090
Aj A* und B die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mi't etwa der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines Sulfonate der allgemeinen Formel (III)
(Y-C-SO3 ~) Men+ III
X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen
und =l
Me ein Kation, das ein schwerlösliches Jodid bildet, bedeutet und
η für 1 oder 2 steht,
umsetzt.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin ·
A und A' für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und
X, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Chlor, Brom, Jod oder die Methylsulfonyl- | gruppe bedeuten und
B für die Gruppe -(CH2)- steht, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet.
Als Beispiel für das Kation Me, das ein schwerlösliches Jodid bildet sei das Silberkation genannt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II und III werden vorzugsweise etwa in den stöchiometrisch erforderlichen Mengen umgesetzt.
Le_A_13_455.· -3-
20 9 826/109 0
Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 15O0C, vorzugsweise von etwa 60 bis etwa 10O0Cdurchgeführt.
Zweckmäßigerweise erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels. Bevorzugt sind polare aprotische Lösungsmittel, wobei besonders Acetonitril genannt sei. Die Reaktion kann jedoch auch ohne die Gegenwart von Verdünnungsmitteln vorgenommen werden.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Sulfonate (III) sind bekannt, bzw. können nach bekannten Verfahren erhalten werden.
Als Beispiele derartiger Sulfonate seien genannt:
CH5-SO5 " Ag+ (P: 259-2630C)
CH2Cl-SO5" Ag+ (P: 155,5-157,50C)
CHCl2-SO5 ~ Ag+ (zersetzt sich oberhalb 15O0C)
CH2Br-SO " Ag+ (P: 196-1980C)
CHBr2-SO5" Ag+ ' (P: 184-1850C)
CH2J-SO5" Ag+ (P: 178-180,5°C)
NC-CH2-SO5" Ag+ . (P: 255-2570C)
CH^-SO9-CH9-SO," Ag+ (P: 186-19O0C)
Entsprechend können auch die Sulfonate beispielsweise folgender Sulfonsäuren Verwendung finden: CHJ2-SO5H, CJ5-SO5H, CHBrCl-SO5H, CHClJ-SO5H, CCl5-SO5H, CP5-SO5H, CHBrJ-SO5H, CBrJ2-SO5H, CBr2J-SO5H, CHP2-SO5H.
Als Beispiele von DiJodverbindungen II, die sich nach bekannten Methoden darstellen lassen (vgl. deutsche A-uslegeschrift 1 138 781) seien folgende genannt:
Le A 13 455 - 4 -
209826/ 1 090
J-(CHg)2-CO-NH-(CHg)2-NH-CO-(GHg)2-J, F: 179-1820C
J-(GH2) 2-C0-N (CH3 ) - (CH2.) -N(CH3) -C0- (CH3) g-J, Öl
J-(CH2)2-C0-HH-(CH2)3-lfH-C0-(CHg)2-J, F: 169-1710C
J-(CH2)2-CO-NH-(CHg)4-NH-C0-(CH2)2-J, F: 195-196,5°C J-(CH2)2-CO-N(CH3)-(CH2)4-N(CH,)-(CHg)2-J, F: 99-1010C
J-(CH )2-C0-NH-(CHgJ6-NH-CO-(-CHg)2-J, F: 185-185,5°C
J-(CH2.)2-.C0-N(CH3)-(CH2)-6-N(CH3)VC0-(CHg)2-J, F: 1O5-1O6,5°C
Die Umsetzung kann beispielhaft durch folgendes Schema beschrieben werden:
"" Ag+
I ,
2 Y-C-SO5"" Ag+ + J-(CH2)2-C0-N-B-N-C0-(CH2)2-J
Z AA'
X X
I I
Y-C-S0«-0-(CHo)9-C0-N-B-N-C0-(CHo)o-0-S0o-C-Y + 2 AgJ I222I] 2 2 2I
ZA-A* Z
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei anhand der folgenden Beispiele erläutert!
Beispiel 1
12,2 g Silbermethansulfonat, H,4 g ^,N'-Dimethyl-N,!!'-bis-(3-3odpropionyl)-tetramethylendiamin und 100 ml trockenes Acetonitril werden bei Zimmertemperatur 6 Stunden gerührt. Man läßt über Nacht stehen und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der zähflüssige Rückstand in Chloroform gelöst, erneut filtriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft. Man erhält so 11»9 g N,Nl-Dimethyl-N,N'-bis-(3-methansulfonyloxypropionyl)-tetramethylendiamin als zähflüssiges, nicht destillierbares Öl.
In analoger Weise werden erhalten:
Le A 15 455 - 5 -
209826/109 0
ζ 2Q60S51
2. CH3-SO2-O-(CH2)2-CO-NH-(CH2)2-NH-CO-(CH2)2-O-SO2-CH3,
F: 125-131°C
3. CH2Cl-SO2-O-(CH2J2-CO-NH-(CH2J2-NH-CO-(CH2J2-O-SO2-CH2Cl, F: 124-125°C
4. CH2Br-SO2-O-(CH2)g-CO-NH-(CH2)g-NH-CO-(CH3)2-0-S02-CH2Br, F: 1C8,5-111,5°C
5. CH2J-SO2-O-(CH2 Jg-CO-NH-(CH2)2-NH-CO-(CH2)2-O-SO2-CH2J,
F: 138,5-141°
r\
6. CH5-SO2-CH2-SO2-O-(CH2J2-CO-NH-(Ch2J2-NH-CO-(CH2J2-O-SO2-CH2-SO2-CH3, F: 118-1360C
7. CH5-SO2-O-(CH2J2-CO-N(CH5J-(Ch2J2-N(CH5J-CO-(CH2J2-O-SO2-CH3, F: 88-900C
8. CH2Br-S02-0-(CH2)2-C0-N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)-C0-(CH2)2-0-SO2-CH2Br, Öl
9. CH-SO-O-(CH ) -CO-NH-(CH ) -NH-CO-(CH ) -0-SO -CH ,
J Cm. t. t- c. J t— Cm t« ^y
F: 107-110°C
10. CH0Cl-SO0-O-(CH0)o-C0-NH-(CH0) -NH-CO-(CH ) -0-SO9-CH0Cl, Öl
11. CH2Br-S02-0-(CH2)2-C0-NH-(.CH2)3-NH-C0-(CH2)2-0-S02-CH2Br, F: 71-730C
12. CH2J-SO2-O-(CH2)2-C0-NH-(CH2)^NH-CO-(CH2)2-O-SO2-CH2J,
F: 11O-112,5°C
Le Λ 13 455 - 6 -
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13. CH,-S0o-CHo-S0o-0-(CHo).o-C0-NH-(CHo),-NH-C0-(CH9)o-0-S0o.
~> C c ά cc c ~) ede
ο,
CH0-SO0-CH,, P; 108-112υ0
<- c J ο '
14. CH-SO^-O-(CH0 J -CO-NH-(CH0 J -NH-CO-(CH0 J o-0-S0?-CH_, P: 130-135°C
15. CH2CI-SO2-O-(CH2J2-CO-NH-(CH2J4-NH-CO-(Ch2J2-O-SO2-CH2CI,
P: 107-1100C
16. CH2Br-SO2-O-(CH2)2-C0-NH-(CH2)^-NH-CO-(CH2 J 2-0-S02-CH2Br,
P: 1H,5-116,5°C
17. CH2J-SO2-O-(CH2J2-CO-NH-(CH2J4-NH-Co-(CH2J2-O-SO2-CH2J, P: 131-1320C
18. CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2J2-CO-NH-(CH2J^NH-CO-(CH2)2-0-" SO2-CH2-SO2-CH3, P: 113-1170C
19. CH2Br-S02-O-(CH2)2-C0-N(CH3)-(CH2)4-N(CH3)-CO-(CH2)2-0-SO2-CH2Br, Öl
20. CH3-SO2-O-(CH2J2-CO-NH-(CH2J6-NH-CO-(CH2J2-O-SO2-Ch , P: 102-104°C
21. CH0CI-SO0-O-(CH0J0-CO-NH-(Ch Jc-NH-C0-(CHo)o-0-S0o-CHoC1,
C C CC 2 O CC. CC
P: 114-1170C
22. CH2Br-SO2-O-(CH2J2-C0-NH-(CH2J6-NH-CO-(CH2J2-0-S02-CH2Br, P: 92-960C
23. CH2J-SO2-O-(CH2J2-CO-NH-(CH2J6-NH-CO-(CH2J2-O-SO2-Ch2J, P: 120-1220C
Lo A 15 U35 - 7 -
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24. CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2)g-CO-NH-(CH2)g-NH-CO-(CH2)?2-0-S09-CH9-S0p-CH,, P: 109-1120C
25. CH3-SO2-O-(CH2)2-CO-N(CH3)-(CH2)6-N(CH3)CO-(CH2J2-O-SO2 CH5, P: 77-850C
26. CH0Br-SO0-O-,(CH0)o-C0-N(CH,)-(CH9) ,-N(CH,)-CO-(CH0) o-0~
d d. c-c. O <- D J ac.
SO2-CH2Br, Öl
Das als Ausgangsmaterial "benötigte Silbermethylsulfonyl- ^ methansulfonat wird wie folgt erhalten:
Zu einer Mischung von 210 ml Triäthylamin und 400 ml wasserfreiem Acetonitril läßt man im Laufe von 30 Minuten "bei -400C unter Rühren 114,0 g Methansulfonylchlorid zutropfen. Man läßt noch-1 Stunde bei -40°"C rühren und setzt, ebenfalls bei -400C, 9,0 ml Wasser zu. Nach weiteren ·15 Minuten Rührens bei -400C wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach -Zusatz von 500 ml 2 N NaOH erhält man 60 g Kristalle vom Schmelzpunkt 235-2400C, die abfiltriert werden. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser schmilzt das Natriummethylsulfonylmethansulfonat zwischen 239 C und 2410C. 40 g Natriujnmethylsulfonylmethansulfonat werden in ™ 11 Wasser gelöst und durch eine Ionenaustauschersäule mit einem SuIfonsäuregruppen enthaltenden Polystyrolkunstharz als Ionenaustauscher geschickt. Die wäßrige Lösung der freien Methylsulfonylmethansulfonsäure wird mit 69 g Silbercarbonat digeriert, wobei 40 g Silbercarbonat ungelöst bleiben und abfiltriert werden. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei die Badtemperatur 600C nicht übersteigt. Nach Zusatz von Methanol erhält man 45,g kristallines Silbermethylsulfonylmethansulfonat vom Schmelzpunkt 186-190 C.
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HIP1» ι M llliPUIIIH IiIIIII \U IiIIII
Wie bereits erwähnt zeigen die neuen Verbindungen eine gute zytostatische Wirksamkeit, die ihre Verwendung in der Medizin insbesondere zur Beikämpfung der lymphatischen Leukämie ermöglicht. Die Bereitstellung der neuen Verbindungen stellt somit 'eine Bereicherung der Technik dar.
Die gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Modell der transplantierten lymphatischen Leukämie L 1210 an Mäusen getestet (Tabelle 1), wobei die Versuche wie folgt durchgeführt wurden:
18-22 g schweren Mäusen (Stamm B 6 D 2 P 1) wurden intraperitoneal 2 χ 1(r Leukämiezellen (L 1210) in 0,2 ml Ascitesflüssigkeit injiziert. *
Die Behandlung erfolgte 4 x an jeweils aufeinanderfolgenden Tagen durch intraperitonealsGabe und begann 24 Stunden nach der Transplantation der Leukämiezellen.
Die Versuchsdauer betrug 2-3 Wochen.
Zur Auswertung der Versuchsergebnisse wurde der Überlebenszeit-Index (ÜLZ-Index) wie folgt ermittelt:
Setzt man die Überlebenszeit 50 der Kontrollgruppe gleich
100 iof so läßt sich nach der Formel i
ÜLZ 50 der behandelten Gruppe χ 100
ÜLZ-Index = —■ —
ÜLZ 50 der Kontrollgruppe
ein Quotient errechnen, der als,Index für die Veränderung der ÜLZ unter der Behandlung gelten kann.
Beurteilungt .
Werte <100 $> bedeuten eine verkürzte Über.lebenszeit der
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2 0 9 8 2 6/1090
behandelten Tiergruppe und mithin eine toxische Wirkung ere a Präparates.
Werte> 100 $ bedeuten eine verlängerte Überlebenszeit 50, die je nach Index-Höhe der Ausdruck einer Hemmung des Tumorwachstums sind.
Tabelle 1 L 1210
Überlebenszeit-
Index 1°
Verbindung aus
Beispiel Nr.		 Leukämie
optimale Dosis
mg/kg Körpergewicht
4 x intraperitoneal		 106
Vergleichssub
stanz #)		 50 144
2 30 344
3 15 331
4 15 193
5 60 231
7 60 294
8 60 144
9 500 207
10 500 167
11 60 167
12 60 131
13 125 113
14 200 340
15 25 167
16 25 167
18 200 194
19 250 133
20 500 >1120
21 30 447
22 60 ι
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Fortsetzung 11
Tabelle 1 .		 2060551
t
Verbindung
Beispiel Nr		 aus Leukämie
. optimale Dosis
mg/kg Körpergewicht
4 x intraperitoneal		 I 1210
Überlebenszeit-
Index %
25
24
25
26		 125
500
500
500		 133
127
144
169
) Als Vergleichseubstanz diente die Verbindung der Formel CH5-SO2-O-(CH2)^-O-SO2-CH5 aus dem britischen Patent Nr. 700 677
Für-die neuen Verbindungen kommt vorzugsweise eine orale Applikation in Frage.
neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit nichttoxischen, inerten pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen und Suspensionen, Sirupe und dergleichen in Betracht. Der- | artige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Verdünnungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung · vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
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Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Verdünnungsmitteln ■-'und/oder Trägerstoff en',^· gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln.
Als Träger- bzw. Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesam-Öl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser» feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Pettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther,' Alkylsulfonate und Arylsulf onate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat),
Tabletten können selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle von Suspensionen und Emulsionen können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden. .-. f
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten
- 12 - ORIGINAL INSPECTED
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enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert, η
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 5 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, sie in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    1« Neue aliphatische difunktionelle stickstoffhaltige Sulfonsäureester der allgemeinen Formel
    X X
    i
    Y-C-SO0-O-(CH0)5-CO-N-B-N-CO-(CH0)o-0-S0o-C-Y
    Z AA1 Z
    A und A1 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest stehen und
    B für einen bifunktionellen aliphatischen Rest steht und
    X, -Y und Z gleich oder verschieden sein können und
    Wasserstoff, Halogen, die Cyanogruppe, Pseudohalogen oder die Methylsulfonylgruppe bebedeuten.
  2. 2. Neue aliphatische difunktionelle stickstoffhaltige Sulfonsäureester gemäß Anspruch 1
    A und A' für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und
    X, Y und Z gleich oder verschieden sind und Viasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder die Methylsulfonylgruppe bedeuten und
    B für die Gruppe -(CH2)m steht, worin
    m eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet.
  3. 3. Verbindung der Formel
    CH2Cl-SO2-O-(CH2)2-CO-NH-(CH2)2-NH-CO-(CH2)2-0-S02-CH2Cl
    Le A 13 455 - - H -
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  4. 4. Verbindung der Formel
    rO-(CH2)2-CO-NH-(CH2)5-NH-C0-(CH2)2-0-S02-CH2Cl
  5. 5. Verbindung der Formel
    CH2Br-SO2-O-(CH2)2-C0-NH-(CH2)6-NH-CO-(CH2)2-0-S02-CH2Br
  6. 6. Verbindung der Formel
    CH2Cl-SO2-O-(CH2)2-CO-NH-(CH2)^NH-CO-(CH2)2-0-SO2-CH2Cl
  7. 7. Verbindung der Formel
    CH2 Br-SO2-O-(CH2)2-CO-NH-(CH2)2-NH-CO-(CH2)2-0-S02-CH2 Br i
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen difunktionellen stickstoffhaltigen SuIfonsäureestern der allgemeinen Formel
    X ' X
    I I
    Y-C-SO2-O-(CH2)2-C0-N-B-N-C0-(CH2)2-0-S02-C-Y Z A A» Z
    A und A! gleich oder verschieden sein können und für
    Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest | stehen und
    B für einen bifunktionellen aliphatischen Rest steht und
    X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und
    Wasserstoff, Halogen, die Cyanogruppe, Pseudohalogen oder die Methylsulfonylgruppe bebedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Di3οdverbindung der allgemeinen Formel . '
    Le A 13 455 - 15 -
    2 09826/1090
    J-Ch2-CH2-CO-N-B-N-CO-CH2-CH2-J A Α·
    worin
    A, Ar und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit etwa der stochiometrisch erforderlichen Menge eines Sulfonate der allgemeinen Formel
    (Y-C-SO3"" )nMen+
    Z
    worin
    X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und
    Me ein Kation, das ein schwerlösliches Jodid bildet, bedeutet und
    η für 1 oder 2 steht, umsetzt.
  9. 9. Cytostatisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 ale
    £ Wirkstoff.
  10. 10. Cytostatisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff.
  11. 11. Cytostatisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 bis 7 als Wirkstoff.
    Le A 13 455 - 16 -
    209826/1090
    1?
  12. 12. Verfahren zur Herstellung cytostatischer Mittel dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit inerten nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägern vermischt.
    Le A 15 455 - 17 -
    20 9 8 26/1090"" ORIGINAL JNSPECTED
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