DE1935671C3

DE1935671C3 - 2-Aminomethylindole und ihre Salze

Info

Publication number: DE1935671C3
Application number: DE19691935671
Authority: DE
Inventors: Mitsuhiro Akatsu; Toshiyuki Hirohashi; Shigeho Inaba; Takahiro Izumi; Isamu Maruyama; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-04-26
Filing date: 1969-04-21
Publication date: 1975-01-09
Also published as: DE1935671A1; DE1935671B2

Description

15

in der R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R₂ einen Alkykest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgrappe und R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Phenyl- oder o-Fluorphenylgruppe bedeutet, und ihre Salze.

N-C

CH,

(H)

C = N

überführt werden, in der R₁, R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben. Die 1,4-Benzodiazepine der

allgemeinen Formel II sind wertvolle Tranquilizer,

Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika.

Unter diesen Verbindungen sind N-substituierte l,4-Benzodiazepin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel II-a

Die Erfindung betrifft neue 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I

CH₂ — NH,

(D

35

40

(II-a)

in der R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatoin, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Phenyl- oder o-Fluorphenylgruppe bedeutet, und ihre Salze.

In den 2-Aminomethylindolen der allgemeinen Formel I können die Alkylreste geradkettig oder verzweigt sein und z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, ra-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, 2-Äthylbutyl- oder n-Hexylgruppen darstellen.

Die 2-Amiinomethylindole der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise durch Reduktion der entsprechenden Indol-2-carboxamide hergestellt werden. Die Indol-2-carboxamide werden durch Umsetzung der entsprechenden Indol-2-carbonsäuren mit Ammoniak hergestellt. Die Indol-2-carbonsa'uren können ihrerseits durch Umsetzung eines Benzoldiazoniunisalzes mit einem a-R₂-CH₂-substituierten Acetessigsäureester (vgl. Chem. Abstr. Bd. 33 [1939], Spalte 587' bis 588¹) und anschließendes Verseifen des erhaltenen Indol-2-carbonsäureesters hergestellt werden. Zur Herstellung der in der 1-Stellung durch einen Alkylrest substituierten 2-Aminoin der R₁ und R₂ die genannte Bedeutung haben und R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, bisher nicht beschrieben worden. Ebenfalls neu ist das 1 - Cyclopropylmethyl - 5 - benzyl - 7 - chlor-11.3 - dihydro - 2 H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on. Diese Verbindungen haben die gleiche Indikation.

1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel II, in der R₁ ein Halogenatom, R₂ einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, sind aus der französischen Patentschrift 1 391 752 bekannt. Sie werden beispielsweise dadurch hergestellt, daß man ein halogensubstituiertes o-Jodanilin in das entsprechende Nitril überführt, das erhaltene o-Aminobenzoriitril mit einer Organomagnesiumverbindung umsetzt, die erhaltene magnesiumhaltige Verbindung mit ver* clUnnter Salzsäure zersetzt, das erhaltene o-Aminoarylketon mit einem Halogenacetylhalogenid umsetzt, die erhaltene Halogenacetamidoarylketonverbindung mit Ammoniak behandelt und gegebenenfalls die erhaltene unsubstituierte Benzodiazepinverbindung N-alkyliert. Dieses Verfahren ist aufwendig und die Gesamtausbeute sehr niedrig.

Es ist überraschend, daß man 2-Aminomethylndolverbindungen durch Behandlung mit Chromone oder Ozon in saurem Medium in Benzodiazepine überführen kann. Eine derartige Ringerweiterungsreaktion ist bistier in der Literatur weder beschrieben s noch angeregt worden. Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Oxydationsmitteln an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate tragen jedoch immer Substituenten, die relativ oxydationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen; vgl. A- Weissberger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (1954), S. 23, und BuE Soc. Chim. France 1950, S. 555 bis 561.

Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxidation von Indolverbindimgen sollte man erwarten, daß 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formell durch Oxidation in die entsprechenden 2-Grlycylamino-phenyl-alkyl- bzw. -benzyl-ketone der allgemeinen Formel III

R₃ O

I Il

N —C —CH, — NH₁

(III)

R₁

C=O

I
R.

umgewandelt werden. Es ist ab;r bek nnt, daß bei der Einwirkung von Oxydationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird; vgl. Methoden der Organischen Chemie (H ο üben—Weyl), Bd.XI/2 (1958), S. 181 und 182. Von Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5 - Phenyl - 3 H - 1,4 - benzodiazepin-2-(lH)-on-Verbindungen liefern; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796, USA.-Patentschrift 3 202 699 und Unterlagen des belgischen Patents 598 014. Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 4676. Die oxydative Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Indolderivatevcrfahren verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus.

Am Beispiel der Herstellung von l-MethyI-5-benzyl-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on soll das aus der französischen Patentschrift bekannte Verfahren mit dem Verfahren verglichen werden, bei dem das entsprechende 2-AminomethyHndol der allgemeinen Formel I eingesetzt wird.

55

A. Verfahren der französischen Patentschrift 1 391 752, Beispiel 9

(a)

60

Grignnrd-Reaktion

28%

NH,

90%

86%

Cl

33%

(b)

NH — CO — CH₂Cl

(C)

NH-CO-CH₂J

Id)

C =

46%

(e)

Die Gesamtausbeute (a) bis (0 beträgt 3,3%.

5 * 6

B. Verfahren unter Verwendung von l-Methy!-2-aminomelhyl-3-benzyl-5-chlorindol als Zwischenprodukt

(1) HNO,

(2) CH₃COCHCOOc₂H₅

CH₂CH₂

(g)

NH,

52,2%

98%

CH,-

COOH

88%

CH,-

CH₂NH₂ — HCI

Die Gesamtausbeute von (g) bis (m) beträgt 12% der Theorie. Sie liegt somit um etwa 260% höher als keim bekannten Verfahren. Hierbei ist zu berücksichtigen, daß p-Chloranilin ein technisches Produkt ist, während 2-Cyan-4-chloranilin (a) kein Handelsprodukt drrstellt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 8,41 g p-Chloranilin, 16 ml konzentrierter Salzsäure und 16 ml Wasser wird unter Erwärmen zur Lösung gebracht und anschließend auf 0° C abgekühlt. Das Gemisch wird innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g Natrtummitrit in 6 ml Wasser unter Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 20 Minuten bei 0° C gerührt. Hierauf werden 7,38 g Natriumacetat zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird innerhalb 30 Minuten tropfenweise zu einem gekühlten Gemisch aus 15 g a-Phenyläthylacetessigsäureäthylester, 12,8 g wasserfreiem Kaliumacetat und 64 ml Methanol unter Rühren gegeben, während das Reaktionsgemisch durch Außenkühlung unter 5^; C gehalten wird. Das Rühren wird weitere 3 Stunden bei 3⁰C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der ölige Rückstand (22,5 g) mit 100 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure auf einem Wasserbad erwärmt Das Gemisch wird 3^lh Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es «/erden 10,8 g 3-Benzyl-S-chlor-

(h)

H COOC₂Hs

57%

47%

indol-2-carbonsäureäthylester vom F. 192,5 bis 194' C erhalten. Ausbeute 52,2% der Theorie.

Eine Lösung von 1,3 g Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser wild zu einer Lösung von 5 g S-Benzyl-S-chlorindol-2-carbonsäureäthylester in 70 ml Aceton gegeben. Das erhaltene Gemisch wird tropfenweise mit 3 g Dimethylsulfat unter Rühren versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 5,1g (98% der Theorie) 1 -Methyl-3 - benzyl - 5 - chlorindol - 2 - carbonsäureäthylester als farbloses öl erhalten. Das Produkt zeigt Absorptionsmaxima im Infrarotspektrum bei 2980, 1710, 1608. 1530 und 1500 cm"¹.

Der erhaltene 1 - Methyl - 3 - benzyl - 5 - chlorindol-2-cs.rbonsäureäthylester wird mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wi^rd das Gemisch eingeengt und der größte Teil des Methanols abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlen angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,68 g (100% der Theorie)

1 -MethyW-benzyl-S-chlorindoM-carbonsäure vom

F. 223 bis 22^¹⁰C (Zersetzung) erhalten.

Ein Gemisch aus 7,0 g l-Methyl-S-benzyl-S-chlorindol-2-carbonsäure und 8,35 g Thionylchlorid wird 2V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml wasserfreiem

935

Äther gelöst und filtriert. In das Filtrat wird unter Eisklihlung Ammoniakgas einperlen gelassen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird durch Außenkühlung unter 10° C gehalten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,0 g l-Methyl-3-benzyl-5-chlorindol-2-carboxamid vom F. 210 bis 213° C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol werden farblose Kristalle vom F. 215 bis 217° C erhalten.

Eine Suspension von 2,04 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren portionsweise mit 4,0 g l-Methyl-3-benzyl-5-chlorindol-2-carboxamid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch tropfenweise mit Wasser unter Rühren und Kühlen versetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet, auf ein Volumen von ml eingeengt und mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung unter Kühlen und Rühren versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 3,8 g l-Methyl-2-aminomethyl-S-benzyl-S-chlorindol-hydrochlorid vom F. 249 bis 25PC (Zers.) erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äthanol F. 255" C (Zers.).

Gemäß Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe werden folgende Verbindungen erhalten:

30

3-Benzyl-5-chlorindol-2-carbonsäure. F 245 bis 250"C. Ausbeute 95% der Theorie;
U-Dimethyl-S-chlorindol^-carbonsäure, F. 227 bis 230' C (Zers.), Ausbeute 83% der Theorie;
1 - Methyl - 3 - äthyl - 5 - chlorindol - 2 - carbonsäure, F. 215 bis 218°C (Zers.). Ausbeute 88% der Theorie:

1 - Methyl - 3 - isopropyl - 5 - chlorindol - 2 - carbonsäure. F. 210 bis 213" C (Zers.). Ausbeute 85% der Theorie; 1 - Met hyl - 3 - butyl - 5 - chlorindol - 2 - carbonsäure, F. 190^rC (Zers.). Ausbeute 84% der Theorie;
1 - (o - Fluorpheny!) - 3 - methyl - 5 - chlorindol-2-carbonsäure. F. 220 bis 224^rC (Zers.). Ausbeute 62% der Theorie Die Ausbeuten beziehen sich auf eingesetztes p-Chloranilin.

3-Benzyl-5-chlorindoI-2-carboxamid. F. 230 bis 235"C, Ausbeute 90% der Theorie;
U-Dimethyl-S-chloftadoM-carböxarnid, F. 200 bis 222°C (Zers.), Ausbeute 88% der Theorie;
1 - Methyl - 3 - äthyl - 5 - chlorindol - 2 - carboxamid, F. 161 bis 163° C (Zers.), Ausbeute 88% der Theorie;

1 -Methyl^-isopropyl-S-chlorindol^-carboxamid, F. 140 bis 142°C (Zers.). Ausbeute 85% der Theorie;

1 - Methyl - 3 - butyl - 5 - chlorindol - 2 - carboxamid, F. 121 bis 124°C, Ausbeute 86% der Theorie;

1 - (o - FluoTphenyl) - 3 - methyl - 5 - chlorindol-2-carboxamid, F. 204 bis 207⁰C (Zers.), Ausbeute 92% der Theorie;

2 - Aminomethyl - 3 - benzyl - 5 - chlorindol - hydrochlorid. F. 255° C (Zers.), Ausbeute 85% der Theorie; 13- Dimethyl- 2 -aminomethyl - 5 - chlorindol- HCl,

F. 260 bis 262" C (Zers.), Ausbeute 90% der Theorie:

1 - Methyl - 2 - aminomethyl - 3 - äthyl - 5 - chlorindol-HCl, F. 255 bis 257° C (Zers.), Ausbeute 85% der Theorie;

1 - Methyl - 2 - aminomethyl - 3 - isopropyl - 5 - chlorindol-HCl, F. 253 bis 255°C (Zers.), Ausbeute 87% der Theorie;

1 - Methyl - 2 - aminomethyl - 3 - butyl - 5 - chlorindol-HCl, F. 240 bis 242° C (Zers.), Ausbeute 87% der Theorie;

1 - (o - Fluorphenyl) - 2 - aminomethyl - 3 - methyl-5-chlorindol-hydrochlorid, F. 210 bis 213" C (Zers.), Ausbeute 87% der Theorie.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 31 g p-Chloranilin, 60 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Wasser wird bis zur Bildung einer Lösung erhitzt und anschließend auf 0⁰C abgekühlt. Das Gemisch wird tropfenweise mit einer Lösung von 18,2 g Natriumnitrit in 45 ml Wasser bei 3 bis 5" C unter Rühren versetzt. Das erhaltene Gemisch wird zu einem kalten Gemisch aus 31,6 g a-Äthylacetessigsäureäthylester, 82 g Natriumacetat und 70%igem wäßrigem Äthanol unter Rühren und Kühlen gegeben. Nach der Zugabe wird das erhaltene Gemisch 4Siunden bei 0 bis 5"C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 20%iger äthanolischer Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Es werden 15,7 g 3-Methyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Benzol farblose Nadeln vom F. 162 bis 163° C bildet.

Eine Lösung von 1 g 3-Methyl-5-chlorindol-2-carbonsäurcäthylester in 15 ml Brombenzol wird mit 1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,1 g Kupfer(I)-bromid versetzt. Das Gemisch wird 3¹Z₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach gekühlt und filtriert und der erhaltene Rückstand mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 10%iger äthanolischer Kaliumhydroxidlösung gelöst und bei Raumtemperatur 16 bis 18 Stunden stehengelassc .1. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert Der gebildete Niederschlag wird abfikrieri. Es werden 0,8 g l-Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carbonsäure erhalten. Die Verbindung bildet nach dem Umkristallisieren aus Äther/Benzol farblose, kubische Kristalle vom F. 241 bis 242° C.

Em Gemisch aus I g l-PhenylO-methyl-S-chlorindol-2-carbonsäure and 14 g Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 20 ml wasserfreiem Benzol behandelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wird in 70 ml wasserfreiem Äther gelost und auf etwa 0⁰C gekühlt In die gekühlte Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung über 30 Minuten Ammoniakgas einperlen gelassen. Das Gemisch wird 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser

gewaschen und getrocknet. Es werden 0,9 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorindo]-2-carboxamid als weiße Substanz erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aceton werden farblose Nadeln vom F. 245 bis 247⁰C erhalten.

Eine Suspension von 1 g l-Phenyl-3~methyl-5-chiorindol-2-carbOxäimid in 50 ml wasserfreiem Äther wird mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit wasserhaltigem Äther versetzt. Die Ätherlösung wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (0,9 g) wird mit Salzsäure behandelt. Es wird l-PhenyM-aminomethyl-S-methyl-S-chlorindol-hydrochlorid erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol werden 0,6 g farblose Nadeln vom F. 227 bis 229° C erhalten.

Heispiel 3

5,0 g gemäß Beispiel 1 hergestellter 3-Benzyl-S-chlorindol-2-carbonsäureäthylester werden in 50 g Dimethylformamid gelöst und mit 0,79 g einer 63%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl versetzt. Nach 30minutigem !Erwärmen auf 50° C und Rühren werden 2,79 g Cycloptopylmethylbromid eingetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden auf Π 0⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Die Toluollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 4,85 g 1 -Cyclopropylmethyl-S-benzyl-S-chlorindol-2-carbonsäurcäthylester als öl. Ausbeute 83% der Theorie; IRrSJ. 1700cm"¹ (Estercarbonyl-Gruppe). Die Weiterverarbeitung dieser Verbindung erfolgt gemäß Beispiel 1. Man erhält

1 - Cyclopropylmethyl - 3 - benzyl - 5 - chlorindol-2-carbomsäure, F. 203° C (Zers.), Ausbeute 98% der Theorie;

1 - Cyclopropylmethyl - 3 - benzyl - 5 - chlorindol-2-carboxamid, F. 205 bis 208° C, Ausbeute 97% der Theorie;

1 - Cyclopropylmethyl - 2 - aminomethyl - 3 - benzyl-5-chlorindol-hydrochlorid, F. 245 bis 247' C (Zers.), Ausbeute 91% der Theorie.

Die nachstehenden Versuche erläutern die Weiterverarbeitung der 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formell zu den entsprechenden 1,4-Benzodiazepin-2-on-Verbtndungen der allgemeinen Formel II.

Versuch A

In eine Lösung von 2,0 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlorindol in 30 ml Eisessig wird 2 Stunden bei 15 bis 20⁰C ozonisierter Sauerstoff einperlen gelassen. Die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes wird mit kalter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und Ober wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert Äthylacetat-Chloroform wird als Elutionsmittel verwendet Es werden 13 g l-MethyI-5-benzyl-7-chlor-l,3-dibydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als öl erhalten. Das öhge Produkt wird in Äthanol gelöst and mit Chlorwasserstoff behandelt Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äther umkristaTlisiert. Es werden 1,1g l-Methyl-S-benzyl^-chlor-l.S-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin^-on-hydrochlorid erhalten. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol/ Benzol werden blaßgelbe Prismen vom F. 214 bis 216°C (Zers.) erhalten; Ausbeute 47% der Theorie.

In analoger Weise, aber unter Verwendung von 1 - Cyclopropylmethyl - 2 - aminomethyl - 3 - benzyl-5 - chlorindol an Stelle von 1 - Methyl - 2 - aminomethyl- 3-benzyl-5-chlorindol, wird 1-Cyclopropylmethyl-S-benzyl^-chlor-l^-dihydro^H-M-benzo- diaKepin-2-on erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Methanol einen F. von 195" C (Zers.) besiitzt; Ausbeute 76% der Theorie.

Versuch B

In eine Lösung von 2,0 g 2-Aminomethyl-3-benzyl-5-cMorindol in 30 ml Eisessig wird 2 Stunden bei 15 bis 20° C ozonhaltiger Sauerstoff einperlen gelassen. Die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes wird mit

ίο kalter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mill Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand (1,9 g) wird an Silicagel unter Verwendung von Chloroform/ Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden 1,4 g 5 - Benzyl - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther/Methylenchlorid werden Kristalle vom F. 155 bis 159° C erhalten.

Versuch C

Eine Lösung von 3 g Chromtrioxid in 3 ml Wasser wird tropfenweise zu einem Gemisch von 3 g 1,3-Dimethyl-2-aminomethyl-5-chlorindol-hydrochlorid und 4Ci ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes wird mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung unter Eiskühlung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird 7-Chlor-1,5-dimethyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten; Ausbeute 78% der Theorie; F. 142°C aus Cyclohexan.

Versuch D

Gemäß Versuch C, jedoch unter Verwendung von 1 - Methyl - 2 - aminomethyl - 3 - äthyl - 5 - chlorindol·

faydrochlorid an Stelle von 1,3-Dimethyl-2-amino-

unethyl - 5 - chlorindol - hydrochlorid, wird 1 - Methyl-

5-äthyl-7-chlor- l,3-dihydro-2 H- 1,4-benzodiazepin 2-on erhalten. F. 97°C aus Cyclohexan; Ausbeut« 74% der Theorie.

Versuch E

Gemäß Versuch C, jedoch unter Verwendung voi 1 - Methyl - 3 - isopropyl - 5 - chlorindol - hydrochlori« an Stelle von l^-Dimethyl^-aminoinethyl-S-chloi Jindol - hydrochlorid, wird I - Methyl - 5 - isoprorjyi 7-chior- 13-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-σ erhalten. F. 108°C aus Hexan; Ausbeute 76% de Theorie.

Versuch F

Gemäß Versuch C, jedoch unter Verwendung vo 1 - Methyl - 2 - aminomethyl - 3 - η - butyl - 5 - chlorindo

hydrochlorid an Stelle von 1,3-Dimethyl-2-aminomethyl - 5 - chlorindol - hydfochlcirid, wird 1 - Methyl-5 - η - butyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin * 2 - on erhalten, öl, Kp. 160°C/0,lTorr, Ausbeute 72% der Theorie.

Versuch G

Eine Lösung von 1 g l-Phenyl-2-aminomethyl-S-rnetnyl-S-chlörindol-hydrochltirid in 15 ml Eisessig wird bei 15 bis 20⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 0,98 g Chromtrioxid in I ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 25 bis 30⁰C gerührt. Die Lösung des entstandenen rohen Benzodiazepinlalzes wird mit 30%iger Natronlauge neutralisiert, mit 100 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Di-Üthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über

Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch gleicher Volumteile Äthylacetat und Benzol verwendet. Es werden 0,56 g (60,3% der Theorie) l-Phenyl-S-methyl^-chlor-U-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als öl erhalten, das mit einem Überschuß Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aceton werden farblose Nadelt! vom F. 202 bis 204° C (Zers.) erhalten.

Gemäß Versuch G, jedoch unter Verwendung vor l-(o-Fluorphenyl)-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlor indol - hydrochlorid, wird das 1 - (o - Fluorphenyl)

5 - methyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2H -1,4 - benzo diazepin-2-on vom F. 199 bis 200⁰C (Zers.) in eine Ausbeute von 55% der Theorie erhalten.

Claims

Patentanspruch:
2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I

CH₂ — NH₂

(D metbylindole werden die entsprechenden, in der !-Stellung unsubstituierten Indol-2-carbonsäureester alkyliert und dann auf die vorstehend beschriebene Weise weiter umgesetzt.

Die 2-AroinoraetbyHndole der allgemeinen Formel I oder deren Salze können durch Umsetzung in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit mindestens stöchioraetriscben Mengen Chromsäure oder in die entsprechenden lA-Benzodiazepin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel II