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DE1934037A1 - Basisch substituierte Derivate des 2,4-(1H,3H)-Chinazolindions - Google Patents

Basisch substituierte Derivate des 2,4-(1H,3H)-Chinazolindions

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Publication number
DE1934037A1
DE1934037A1 DE19691934037 DE1934037A DE1934037A1 DE 1934037 A1 DE1934037 A1 DE 1934037A1 DE 19691934037 DE19691934037 DE 19691934037 DE 1934037 A DE1934037 A DE 1934037A DE 1934037 A1 DE1934037 A1 DE 1934037A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
quinazolinedione
trimethoxy
ref
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691934037
Other languages
English (en)
Inventor
Stachel Dr Adolf
Beyerle Dr Rudi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cassella Farbwerke Mainkur AG
Original Assignee
Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Farbwerke Mainkur AG filed Critical Cassella Farbwerke Mainkur AG
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Priority to US00049932A priority patent/US3718648A/en
Priority to CH1013770A priority patent/CH550183A/de
Priority to AT603770A priority patent/AT297000B/de
Priority to CH1013570A priority patent/CH549580A/de
Priority to AT604070A priority patent/AT297003B/de
Priority to GB3238370A priority patent/GB1311117A/en
Priority to AT604170A priority patent/AT297004B/de
Priority to CH1013370A priority patent/CH549025A/de
Priority to CH1013670A priority patent/CH550182A/de
Priority to AT603870A priority patent/AT297001B/de
Priority to BE753010D priority patent/BE753010A/xx
Priority to CH1013470A priority patent/CH549026A/de
Priority to FR7024775A priority patent/FR2059482B1/fr
Priority to AT603970A priority patent/AT297002B/de
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Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
    • A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
    • A63B43/00—Balls with special arrangements
    • A63B43/02—Balls with special arrangements with a handle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

CASSELLA FARBWERKE MAINKUR Rf 286ς
AKTIENGESELLSCHAFT Ref.2 65
FRANKFURT(MAIN)-FECHENHEIm Frankfurt (Main), den 27. Juni I969
Dr.Rdm/Cz
Basisch substituierte Derivate des 2f4-(lH,3H)-Ghinazolindions
Die Erfindung betrifft neue basisch substituierte Derivate des 2,*i-(lH,3H)-Chinazolindions der allgemeinen Formel
worin R einen Über ein N-Atοm gebundenen Rest eines sekundären, aliphatischen, cycloaliphatische^ araliphatischen Amins mit 2-10 C-Atomen oder einer 5-» 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Stickstoffbase, der im Ring neben dem N-Atom eine entsprechende Anzahl von Methylengruppen sowie gegebenenfalls ein weiteres N-Atom, ein 0- oder S-Atom enthält j
R1 Alkoxy mit 1-k C-Atomen, die bevorzugt in 6,7- oder 6,7,8-Stellung stehen können und
η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten·
Der über ein N-Atom gebundene Rest eines sekundären Amins R kann sich in der aliphatischen Reihe von Mono- und Diaminen, wie Dialkylaminen, Alkylalkeny!aminen, Alkylendiarainen, Hydroxyalkylaminen, Alkoxyalkylaminen ableiten.
Derartige Amine sind beispielsweise: Diethylamin, Diäthylamin, Allylraethylamin, Ν,Ν-Diäthyl-N1-methyl-äthylendiamin, NjN-Diäthyl-N'-methyl-propylendiamin,
009882/2197
- 2 - - Ref. 2865
N-Methyl-äthanolamin, N-Methy1-propanolamin, N-Benzyläthanolamin, N-Methyl-Tp-methoxy-propylamin, N-Methyl-TT-äthoxy-propylamin.
Cycloaliphatische Amine können beispielsweise sein: N-Methyl-cyclopropylarain, N-Methyl—cyclohexylamin.
Amine der araliphatischen Reihe können beispielsweise sein: Phenalkyl-alkylamine, wie Benzyl-methylamin, Phenäthylmethylamin.
5—, 6- oder 7—gliedrige heterocyclische Stickstoffbaseh können beispielsweise sein:
Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, N-Methylpiperazin, N-Phenyl-piperazin, N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin, N-(^-Hydroxypropyl)-piperazin, Hexamethylenimin, 2,5-Dimethyl-piperazin.
Die gemäß der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind als Antikonvulsiva und Sedativa pharmakologisch interessant. Außerdem sind sie wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung kreislaufwirksaraer Substanzen. So lassen sie sich beispielsweise durch Veresterung in coronarwirksame Arzneimittel überführen.
Die 2,4-(lH,5H)-Chinazolindion-derivate gemäß der Erfindung können nach verschiedenen, an sich zum Teil bekannten Verfahren hergestellt werden.
009882/2197
- 3 - Ref. 2865
So erhält man sie, wenn man
a) ein in 3-Stellung durch einen ^T-Halogen-ß-hydroxypropylrest substituiertes 2,4-(lH,3H)-Chinazolindion-derivat der allgemeinen Formel
(ΗΛ-jfY^ * CH2 * CH(OH)CH2-HaI
oder die entsprechende Epoxyverbindung mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel R-H kondensiert,
b) ein 2,4—(lHf3H)-Chinazolindion der allgemeinen Formel
■ff
H mit eine« #"-Hal ogen-ß-hydr oxy propy 1 amin der allgemeinen Formel
HaI-CH2-CH(OH)-CH2-R umsetzt,
c) ein o—Amino—benzamid-derivat der allgemeinen Formel
mit einem Derivat der Kohlensäure, wie Phosgen, Chlorameisensäureäthylester oder Harnstoff cyclisiert,
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... - k - Ref. 2865
phony! d) ein o-Alkoxycarbonyl-jSarbamidsaurechlorid der allgemeinen Formel
in \ ^ V-COO-Alkyl V1Vn-1- Il
^^/^ NH-CO-HaI
mit einem tf'-Amino-ß-hydroxypropylamin der allgemeinen Formel
H2N-CH2-CH(OH)-CH2R
kondensiert und das primär entstandene Harnstoffderivat der allgemeinen Formel
NH-C 0-NH-CH2-CH ( OH )-CH2R
durch Erwärmen im schwach alkalischen Medium in das entsprechende 2,4-(lH,3H)-Chinazolindion überführt.
Ein weiteres, noch nicht beschriebenes Verfahren besteht darin, daß man
e) ein o-Alkoxycarbonyl-phenylisocyanat der allgemeinen Formel
OO-Alkyl
mit einem ^-Amino-ß-hydroxypropylamin der allgemeinen Formel
H2N-CH2-CH(OII)-CH2R
umsetzt.
009882/2197
- 5 - Ref. 2865
Im Vergleich mit den Verfahren a), b), c) und d), die zum Teil nur mäßige Ausbeuten liefern, bietet die unter e) beschriebene Umsetzung erhebliche Vorteile. So reagieren die verhältnismäßig leicht zugänglichen o-Alkoxycarbonylphenylisocyanate in einem Reaktionsschritt ohne störende Nebenreaktionen zu den so in guten Ausbeuten erhältlichen 3-Ä~Amino-ß-hydroxy-propyl-2,4-(lH,3H)-chinazolindionen. Dies war insofern übeiraschend und nicht vorauszusehen, als die in der Literatur bis jetzt bekannten Umsetzungen aromatischer Amine mit o-Alkoxycarbonyl-phenylisocyanaten lediglich zu offenkettigen Harnstoffderivaten führen (s. britisches Patent 1 055 786).
Die bei den obigen Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen können, wie aus den Ausführungsbeispielen ersichtlich, nach verschiedenen, an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Beispiel 1;
a) 6.7«8-Trimethoxy-2, k-( IH.5H)-chinazolindion 22,6 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-anthranilamid und 11 g Soda werden in 120 ml Chlofbenzol suspendiert und anschließend unter Rühren bei 80-90° mit 12 g (0,11 Mol) Chlorameisensäureäthylester tropfenweise versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei 100 nachgerührt. Man saugt heiß von den anorganischen Salzen ab und engt das FiItrat im Vakuum ein. Das zurückbleibende Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung mit Äther verrührt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält so das 6,7»8-Trimethoxy-2,4-(lH,3H)-chinazolindion vom Fp. 259-260°. uuaoo*/*
- .- 6. - Ref. 2865
Ausbeute: 18 g (= 71,5% d.Th.)
b) 3-(Av-Chlor-ß-hydroxy-propyl )-6,7*8-trimethoxy-2,4-(IH. 3H)-chinazolindion
25,2 g (0,1 MoI) 6,7,8-Trimethoxy-2,4-(lH,3H)-chinazolindion werden in 90 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und nach Zugabe von 11,2 g (0,1 Mol) Kaliumtertiärbutylat ca. 1 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Diese Lösung wird dann bei 30-35° unter Rühren in 90 g Epichlorhydrin eingetropft. Man rührt 4 Std. bei Zimmertemperatur nach und gießt dann das Reaktionsgemisch in Wasser. Man schüttelt die wässrige Lösung mehrere Male mit Methylenchlorid, saugt vom Unlöslichen ab und wäscht dann die vereinigten Methylenchloridauszüge mit 5 η-Salzsäure. Nach dem Einengen der Methylenchloridlösung im Vakuum erhält man das 3-Qr-Chlor-ß-hydroxypropyl)-6,7,8-trimethoxy-2,4(lH,3H)-chinazolindion in Form farbloser Nadeln vom Fp. 185°.
Ausbeute: 11 g (= 31,8% d.Th.)
c) 3~(<^-Diäthylamino-ß-hydroxy-propyl)-6.7.8-trimethoxy-2.4-(lH.3H)-chinazolindion
3^,5 g (0,1 Mol) 3-U-Chlor-ß-hydroxy-propyl)-6,7,8-trimethoxy-2,4-(lH,3H)-chinazolindion, 11 g Soda und 14,6 g (0,2 Mol) Diäthylamin werden in 350 ml wasserfreiem Chlorbenzol suspendiert und dann im Autoklaven 12 Std. bei 120° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit verdünnter Salz—
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- 7 - Ref. 2865
säure verrührt. Man saugt vom Unlöslichen ab und stellt das Filtrat mit Pottasche alkalisch. Das sich kristallin abscheidende Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird aus ■ Dioxan umkristallisiert. Man erhält so das 3-Qf-Diäthylamino-ß-hydroxy-propy1)-6,7,8-trimethoxy-2,k-(IH, chinazolindion in Form farbloser Kristalle vom Fp, 182 . Ausbeute: 21 g (=55$ d.Th.).
Das unter Ib) beschriebene 3-(.^T-Chlor-ß-hydroxy-propyl)-6,7,8-triraethoxy-2,/i-(lH,3H)-chinazolindion erhält man auch durch Umsetzung des 2,3,it-Trimethoxy-6--Tnethoxycarbonylphenylisocyanats mit 3-Chlor-l-anino-propanol(2)-hydrochlorid auf folgende Weise:
26,7 g (0,1 Mol) ^^,^-Trimethoxy-o-raethoxycarbonyl-phenylisocyanat, hergestellt nach dem in Beispiel 5a) angegebenen Verfahren, werden in 240 ml Dioxan gelöst und dann mit einer Lösung von 16,1 g (0,11 Mol) 3-Chlor-l-amino-propanol(2)-hydrochlorid in 80 ml Wasser versetzt. Anschließend wird unter Rühren eine Lösung von 11 g Soda in Wasser zugetropft. Man läßt 12 Std. bei Zimmertemperatur rühren und saugt das kristallin abgeschiedene Reaktionsprodukt ab. Zur weiteren Reinigung wird aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält so das 3-(}f:-Chlor-ß-hydroxy-propyl)-6,7,8-trimethoxy-2,4-(lII,3H)-chinazolindion vom Fp. 185°.
Ausbeute: 32 g (= 92,6% d.Th.)
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- 8 - Ref. 2865
Beispiel 2:
3^(Yv-Morpholino-ß-hydroxy-propyl)-»6<7«8~trimethoxy--2,it-- (lH,3H)-chinazolindion
25,2 g (0,1 Mol) 6,7,8-Trimethoxy-2,4-(lH,3H)-chinazolindion (s.Beispiel la) werden in 90 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und nach Zugabe von 11,2 g (0,1 Mol) Kaliumtertiärbutylat ca. 1 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Dann tropft man eine Lösung von 18 g (0,1 Mol) N-(<$^-Chlor-ßhydroxypropyl)-morpholin in 30 ml wasserfreie« Dimethylsulfoxyd hinzu und rührt über Nacht bei 40°. Anschließend destilliert man den größten Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure. Nun wird vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat mit wässriger Pottaschelösung alkalisch gestellt. Das kristallin ausfallende Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man das 3-(2f-Morpholino-ß-hydroxypropyl)-6,7,8-trimethoxy-2,4-(lH,3H)-chinazorindion in Form farbloser Nadeln vom Fp. 218-220°.
Ausbeute: 16 g (= 40,5% d.Th.).
Beispiel 3:
a) 2-Nltro-3«4<5-trimethoxy-N-Cy/-chlor-ß-hydroxy-propyl)- benζamid
146 g (= 1 Mol) 3-Chlor-l-amino-propanol-(2)-hydroohlorid werden in 1000 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und 202 g (= 2 Mol) Triäthylamln zugegeben. Dann tropft man bei
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- 9 - üef. 2865
1Οτ2Ο° unter Rühren eine Lösung von 275,5 g (= 1 Mol) 2-Nitro-3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid in 500 ml wasserfreiem Chloroform zu. Anschließend rührt man mehrere Stunden bei 50°. Nun destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum bei 50° ab und nimmt den Rückstand in 2000 ml Essigester auf. Die Essigesterlösung wäscht man mehrmals mit Wasser, trocknet dann über geglühtem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50°. Es verbleibt ein schwach gelbgefärbtes öl, das nach einigem Stehen kristallisiert. Durch Verreiben mit Äther erhält man das 2-Nitro-3,4,5-trimethoxy-N-(yt'-chlor-ß-hydroxy~propyl)-benzamid in farblosen Kristallen vom Pp. 78-80°.
Ausbeute: 300 g (= 86$ d.Th.).
b) 2-Nitro-3i4«5-trimethoxy-N-(^-morpholino-ß-hydroxypropyl)-benzamid
35 g (= 0,1 Mol) 2-Nitro-3,/i,5-trimethoxy-N-(^-chlor-ßhydroxy-propyl)-benzamid werden in 200 ml wasserfreiem Chlorbenzol gelöst und nach Zusatz von 10,6 g (= 0,1 Mol) wasserfreier Soda mit 8,7 g (= 0,1 Mol) Morpholin versetzt. Dann rührt man 10-12 Stunden unter Rückfluß. Man saugt heiß von den anorganischen Salzen ab und engt das Flltrat im Vakuum bei 60° ein. Den Rückstand löst man in verdünnter, wässriger Salzsäure, extrahiert mit Äther und stellt die wässrige Schicht mit Pottasche alkalisch.
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- 10 - . Ref. 2865
Man extrahiert mit Essigester, wäscht diesen mehrmals mit Wasser und trocknet über geglühtem Natriumsulfat. Man engt im Vakuum bei 40° ein und erhält das 2-Nitro-3»4,5-trimethoxy-N-Qj'-morpholino-ß-hydroxy-propyl)—benzamid als hellgelbes öl, das als solches weiterverarbeitet wird.
Ausbeute: 35 g (= 90% d.Th.)
c) 2-Amino-3 , 4,5-trimethoxy-N- (y-morpholino-ß-hydroxypropyl)-benzamid
40 g (= 0,1 Mol) 2-Nitro-3,4,5-trimethoxy-N-(^morpholinoß-hydroxy-propyl)—benzamid werden ia 250 ml Methanol gelöst und bei 30-40° unter Zusatz von Raney-Niekel als Katalysator bei einem Hg-Druck von 50-60 atm. hydriert. Nach Filtrieren vom Katalysator engt man im Vas serstrahlvakuum bei 40° ein. Den Rückstand nimmt man in wenig abs. Alkohol auf und versetzt mit alkoholischer Salzsäure. Nach einigen Stunden Stehen saugt man das Dihydrochlorid des 2-Aaino-3,4,5rtrimethoxy-N-(}f^-morpholino-ß-hydroxy-propyl)-benzamids ab, wäscht mit abs. Alkohol und Äther. Durch Umkristallisieren aus wasserfreiem Alkohol erhält man farblose Kristalle vom Zers.Pkt. 237-240°.
Ausbeute: 39 g (~ 89% d.Th.).
DÜ8 unter c) beschriebene 2-Amino-3f4t5-trira©thoxy-N-Gf^- morpholino-ß-hydroxy-propyl)-benzamid erhält man auch durch Umsetzung von 2-Nitro-3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid mit
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-. 11 - Ref. 2865
N-(^-Amino-ß-hydroxy-propyl)-morpholin und anschließende katalytische Hydrierung auf folgende Weise:
15»8 g (= 0,1 Mol) (T-Morpholino-ß-hydroxy-propyl-amin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und dann unter Rühren portionsweise 26,1 g (=0,1 Mol) 2-Nitro-3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid eingetragen. Man läßt 12 Stunden bei Zimmertemperatur rühren und versetzt dann das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure. Die salzsaure Lösung wird abgetrennt und zur Reinigung mit Essigester ausgeschüttelt. Man trennt die wässrige Phase ab und stellt sie unter Kühlung mit Sodalösung alkalisch. Das sich ölig abscheidende Reaktionsprodukt wird in Essigester aufgenommen und die so erhaltene Lösung eingeengt. Der ölige Rückstand wird anschließend ohne zusätzliche Reinigung mit Raney—Nickel in Methanol hydriert und, wie im obigen Beispiel unter b) beschrieben, isoliert und gereinigt. Man erhält so die farblosen Kristalle des Dihydrochloride vom Zers.Pkt. 237-240°.
Das gleiche Zwischenprodukt kann auch, ausgehend vom 3»4,5-Trimethoxy-isatosäureanhydrid der Formel
3
wie folgt hergestellt werden:
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- 12 - Ref. 2865
24.1 g (= 0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-isatosäure-anhydrid vom Schmelzpunkt 251°, hergestellt durch Einleiten von Phosgen in eine wässrige Lösung des Hydrochloride der 3t^»5-Trimethoxy-2-amino-benzoesäure, werden in 150 ml Dioxan suspendiert und dann mit 18,7 g (= 0,11 Mol) Y'-Morpholino-ß-hydroxypropylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nun bei Zimmertemperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Dies ist nach ca. 2-3 Stunden der Fall. Danach wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und das sich ölig abscheidende Reaktionsprodukt in Essigester aufgenommen. Zur weiteren Reinigung wird die Essigesterschicht mit Sodalösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Pottasche wird durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid des 2-AMino-3,4,5-trimethQxy-N-(|T-morpholino-ß-hydroxy-propyl)-benzamids vom Schmelzpunkt 235-240° (unter Zers.) in Form farbloser Kristalle erhalten.
Ausbeute: 31 g (= 70% d.Th.).
d) 3-(Vt/-Morpholino-ß-hydroxy-propyl)-6t7«8-trimethoxy-2«4-(lH.3H)-chinazolindion
44.2 g (0,1 Mol) 2-Amino-3,4,5-trimethoxy-N-(5f-morpholino-ßhydroxy-propyl)-benzamid-dihydrochlorid werden in 150 ml trockenem Dioxan gelöst und dann unter Rühren bei Zimmertemperatur in eine Lösung von 60 g Phosgen in 300 ml abs. Dioxan eingetropft. Man rührt 1 Stunde bei Zimtnertemperatu* nach und engt dann im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, klnr filtriert, und das
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- 13 - Ref. 2865
Filtrat mit wässriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird nach dem Absaugen in verdünnter Natronlauge suspendiert. Man erhitzt danach.diese Suspension ca. 10 Min. zum Sieden, wobei eine klare Lösung entsteht. Nun wird bis zur sauren Reaktion mit cone. Salzsäure versetzt und dann durch Zugabe von wässriger Natriumbicarbonatlösung das Reaktionsprodukt in Form seiner Base gefällt. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid das 3—((T-Morpholino-ß-hydroxy-propyl)-6,7,8-trimethoxy-2,k-(IH,3H)-chinazolindion in Form farbloser Kristalle vom Fp. 218-220°,
Ausbeute: 23 g (= 58,3% d.Th.).
Beispiel kl
3-(y~Diäthylamino-ß-hydroxy-propyl)-6,7«8-trimethoxy-21 /t-(lH.3H)°-ohinagolindion
42,7 g (0,1 Mol) 2-Amino-3,4,5-trimethoxy-N-(^-diäthylaminoß-hydroxy-propyl)-benzamid-dihydrochlorid und 30,3 g (0,22 Mol) Pottasche werden in 400 ml wasserfreiem Methyläthylketon suspendiert und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 10,2 g (0,11 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt. Man rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur nach und erhitzt dann 6 Stunden zum Sieden. Anschließend engt man im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand mit 300 ml o-Olchlorbenzol· Nun wird das Reaktionsgemisch unter Rühren
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ν.
- Ik - R.ef. 2865
5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man ab und verrührt den Rückstand mit Wasser. Das in Wasser unlösliche Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung in verdünnter Salzsäure gelöst und vom Unlöslichen abfiltriert. Das Filtrat versetzt man mit wässriger Pottaschelösung und saugt dann das ausgefallene Reaktionsprodukt ab. Nach dem Trocknen wird aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält so das 3-(2f-Diäthylamino-ß-hydroxy-propyl)-6,7,8-trimethoxy-2,h-(IH,3H)-chinazolindion in Form farbloser Kristalle vom Fp. 182°.
Ausbeute: 15 g (= 39,4% d.Th.)
Zu demselben Produkt gelangt man, wenn man das 2-Amino-3,4,S-trimethoxy-N-Of-diäthylamino-ß-hydroxy—propyl)-benzamid-dihydrochlorid in bekannter Weise einer Harnstoffschmelze unterwirft.
Beispiel 5:
a) 2,3«fr-Trimethoxy-6-methoxycarbonyl-phenyl-isocyanat
24,1 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-anthranilsäuremethylester werden in 200 ml wasserfreiem Toluol gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas unter Rühren bei 80-90° in das Hydrochlorid umgewandelt. Dann wird in die Suspension des Hydrochloride bei 90° unter Rühren ein kräftiger Phosgenstrqm eingeleitet. Nach ca. 3 Stunden ist die Umsetzung beendet. Durch Einleiten von trockener Luft wird der
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- 15 - Ref. 2865
größte Teil des Überschüssigen, im Toluol noch gelösten Phosgens ausgeblasen. Man saugt vom Unlöslichen ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird dann zur weiteren Reinigung unter gelindem Erwärmen in abs. Äther gelöst, filtriert und das Filtrat wieder zur Trockene eingeengt. Man erhält so das 2,3»i*-Trimethoxy-6-methoxycarbonyl-phenylisocyanat in Form farbloser Nadeln vom Fp. 76-78°.
Ausbeute: 18 g (= 67,3% d.Th.).
b) 3- (Jf-Diäthylamino-ß-hydroxy-propy 1 )-617«8-trimethoxy-2, k- (lH,3H)-chinazolindion
26,7 g (0,1 Mol) 3»/t»5-Trimethoxy-6-methoxycarbonyl-phenylisocyanat werden in 130 ml wasserfreiem Toluol gelöst und dann unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 16 g (0,11 Mol)^-DiHthylamino-ß-hydroxypropylamin in 50 ml Methanol versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur nach und saugt das kristallin ausgefallene Rohprodukt ab. Zur weiteren Reinigung wird das zuvor mit wenig Methanol gewaschene Rohprodukt in verdünnter Salzsäure gelöst, klar filtriert, und das Filtrat mit einer wässrigen Pottaschelösung alkalisch gestellt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser getrsachen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Dioxan erhält man das 3-(^ Diäthylamino-ß-hydroxy-propy1)-6,7,8-trimethoxy-2,4-(IH,3H)-
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- 16 - Ref. 2865
chinazolindion in Form farbloser Kristalle vom Fp. 182 Ausbeute: 35 g (= 92% d.Th.).
Beispiel 6;
a) 3,4-Dimethoxy-6-methoxycarbonylphenyl-carbamidsäure ehlorid
21,1 g (0,1 Mol) 4,5-Ditnethoxy-anthranilsäuremethylester werden unter Erwärmen in 300 nl wasserfreiem Toluol gelöst. Dann leitet man bei 80 solange unter Rühren einen Chlorwasserstoffstrom ein, bis das Ilydrochlorid vollständig gefällt ist. Anschließend wird bei derselben Temperatur ein starker Phosgenstrom eingeleitet, wobei das ausgefallene Hydrochlorid allmählich wieder in Lösung geht. Nach ca. 3-stündigem Einleiten von Phosgen wird die Reaktionslösüng von geringen Mengen unlöslicher Substanz abgesaugt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das Reaktionsprodukt läßt sich zur weiteren Reinigung aus Essigester Umkristallisieren. Man erhält auf diese Weise das 3»4-Dimethoxy-6-methoxy-carbonyl-phenyl-carbamidsäurechlorid in Form farbloser Nadeln, die ab 117° sintern und sich bei 130-135° zersetzen.
Ausbeute: 23 g (= Sk% d.Th.).
b) N- (3«4-Dimethoxy-6-methoxycarbony !phenyl )-N * - (Jfdiäthylamino-ß-hydroxy-propyl)-harn8toff-hydroohlorid
23,7 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethoxy-6-methoxycarbonyl-phenylcarbamidsäurechlorid werden in 180 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und dann mit einer Lösung von 16 g (0,11 Mol)
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- 17 - Ref. 2865
^-Diäthylamino-ß-hydroxypropylamin in 30 ml wasserfreiem Dioxan versetzt. Man rührt 16 Std. bei 80° und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhält so das Hydrochlorid des N-(3,4-Dimethoxy-6-methoxy-carbonyl-phenyl)-N!J!· Of-diäthylamino-ß-hydroxypropyl)-harnstoffs in Form farbloser Kristalle vom Pp. 258-260°.
Ausbeute: 27 g (= 64,5% d.Th.).
c) 3° (jf-Diäthy lamino-ß-hydroxy-propy 1 )-617-dimethoxy-2, h- (lH,3H)-chinazolindion
41,9 g (0,1 Mol) N-(3»4-Dimethoxy-6-methoxycarbonyl-phenyl)-N'-Qf-diäthylamino-ß-hydroxy-propylJ-harnstoff-hydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst. Man stellt mit wässriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch und erhitzt dann die Lösung ca. 10 Min. unter Rühren zum Sieden, wobei das nach Zugabe der Natriumbicarbonatlösung ausgefallene Produkt in Lösung geht und das Reaktionsprodukt anschließend ausfällt. Das kristalline Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so das 3-(^-Diäthyl-amino-ßhydroxy-propyl)-6,7-dimethoxy-2,4-(IH,3H)-chinazolindion vom Fp. 186°.
Ausbeute: 22 g (= 62,7% d.Th.).
\nalog den in vorstehenden Beispielen angegebenen Verfahren lassen sich die folgenden erfindungsgemäßen 2,4-(lH,3H)-Chinazolindione herstellen:
009882/2197
934037
Ref. 2865
Allgemeine Formel:
"N- CHg - CH - CHg - R
.JDO OH
6,7,8-(OCH3)3
-O
rf
-O-If-V-CH0-CH0-OH
N / ** a
213-215
212-214
190-192
207-209
190-192° (Dihydrochlorid)
225°
-N - CH2 CH2CH2-O-CH- 142~
CH,
-N - CH2 -■ C6H5 155°
J: CH2 - CH = CHg 162°
CH
154
-N - CH2CH2CH2
-O 140
212
009882/2197

Claims (2)

1334037 - 19 - Ref. 2865 Pa tentansprüche
1. Basisch substituierte Derivate des 2,4-(IH,3H)-Chinazolindione der allgemeinen Formel
worin R einen über ein N-Atorn gebundenen Rest eines sekundären, aliphatischen, eyeIoaliphatisehen, araliphatischen Amins mit 2-10 C-Atomen oder einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Stickstoffbase, der im Ring neben dem N-Atom eine entsprechende Anzahl von Methylengruppen sowie gegebenenfalls ein weiteres N-Atom, ein 0- oder S-Atom enthält, R, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, die bevorzugt in 6,7- oder 6,7,8-Stellung stehen können und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2,4-(IH,3H)-Chinazolindions der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein in 3-Stellung durch einen ^f-Halogen-ß-hydroxypropylrest substituiertes 2,4-(IH,3H)-Chinazolindionderivat der allgemeinen Formel
0
Ni - CH2 - CH(OH)CH2-HaI JZO
H
0 0 9 8 8 2/2197
- 20 - Ref· 2865
oder die entsprechende Epoxyverbindung mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel R-H kondensiert, oder daß man b) ein 2,4-(IH,3H)-Chinazolindion der allgemeinen Formel
mit einem T-Halogen-ß-hydroxypropylamin der allgemeinen Formel
HaI-CH2-CH(OH)-CH2-R
umsetzt, oder daß man
c) ein o-Amino-benzamid-derivat der allgemeinen Formel
0 Il -C-NH-CH2-CH(OH)CH2-R
NH2
mit einem Derivat der Kohlensäure, wie Phosgen, Chlorameisensäureäthylester oder Harnstoff cyclisiert, oder daß man
d) ein o-Alkoxycarbonyl-^arbamidsäurechlorid der allgemeinen
Formel
COO-Alkyl
NH-CO-HaI
mit einem ^-Amino-ß-hydroxypropylamin der allgemeinen Formel
H2N-CH2-CH(OH)-CH2R
009882/2197
- 21 - Ref. 2865
kondensiert und das primär entstandene Harnstoffderivat der allgemeinen Formel
COO-AIky1 NH-CO-NH-CH2 -CH (OH.) -
durch Erwärmen im schwach alkalischen Medium in das entsprechende 2,4-(IH,3H)-Chinazolindion überführt, oder daß man
e) ein o-Alkoxycarbonyl-phenylisocyanät der allgemeinen Formel
<Vn
COO-Alkyl N=C=O
mit einem jr-Amino-ß-hydroxypropylamin der allgemeinen Forme1
H2N-CH2-CH(OH)-CH2R
umsetzt.
009882/2197
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