DE1925954A1 - Chemische Verfahren und Produkte - Google Patents
Chemische Verfahren und ProdukteInfo
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Description
Chemische Verfahren und Produkte
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Yerfahren
zur Herstellung von 3-X~4-(3-subst»-Amino-2-hydroxypropoxy)«l,
2,5-thiadiazolprodukten, die 3-adrenergische
Blockierungseigenschaftea aeigen und deshalb bei der Behandlung
von Angina peotoris brauchbar sind.
Pas erfindungsgemäße Verfahren lunfaßt die Reduktion .
eines 3-X-4-(3-eubst·-Amiao-2-oxopropoxy)-l,2,5-thiadiaaolGo
Die Reduktion der Ketoafuiiktioa kann chemisch mit
Natriumborhydriä oder Alra&iBittmalkyXat ©der durch Fermentieriang
mit einer Bedufetes.® %akt@riell@n9 actiiiomycetalen
oder fungides Ursprungs erf©lgeso In dem-letzteren System
009844/1946
(d.h. mit einer Reduktase) wird das sinister-Isomere dee
gewünschten 3-X-4-(3-subst.-Aadao^-hydroxypropoxy}-·! ,2,5°=
thiadiazole erhalten.
Die chemische Reduktion wird vorteilhafterweise :ln Gegen»
wart eines organischen Lösungsmittels, wia eines niederen Alkanols oder ander r polarer aprotischer organischer Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DIiF), Dimethylsulfozyd
(DMSO), !!tetrahydrofuran (3!Hi1), Hexamethylphosphoramid
(HMP) und dergleichen, durchgeführt» Wenn liatriumborhydrid
als reduzierendes Mittel verwendet wird, so wird es vorzugsweise
portionsweise zugesetzt, da die Reaktion exotherm ist. Überschüssiges Hatriumborhydrid wird ansohlieSend
durch Zugabe von konzentrierter anorganischer Säure, vorteilhafterweise
Chlorwasserstoff säure, serstört, v/obsi der
Endpunkt für die Säurezugabe erreicht ist, wenn die Mischung sauer bleibt.
Die Reduktion mit einer Reduktase wii?d erreicht, iadera das
geeignete Kulturmedium mit den gewählten Organismus
inokuliert und die Kultur bei 2S0O stehen gelassen wird,
bis beobachtet wird, daß gutes Yiachsinam stattgefunden hat.
Bei den Fungi und Actinomycetalen dausrt diss etwa 5 Sage,
während es für die bakterielle Reduktase euwa 2 Ms 5 lage
dauert. Das 3-X-4-(3"Subst,-?-Amino«2-O3:opropo.i!:y)-l»2,5-°tSiisdiazol
wird dann, vorzugsweise in Form bItiqs Salsss,
geben und das Medium wird für weitere 1 Ma 3 Sage,
sugeweis-3 iür etwa 48 Standen, bei der- gleichen Ssaiperatur
gehalten. Das feste Material wird ä&mß äiwoli hexkdism^
liehe Arbeitsweisen, wie Zentrifugieren oder Filtrier©»,
entfernt und das gewünschte Produkt wix^d aus dem geklärtes
Filtrat durch Eindampfen oder durch ander® Arbeitsweisen
Entfernung von Wasser
Organismen, üit* XiIi? dl? Seduktion ¥©n 3™"^4-C3-»sml3
«st sisd 9
$ ■■:.; i' ►'.,- f i
BAD ORIGrNAL
1825954 3
(1) bakterielle Reduktaee, ausgewählt unter
Clostridium butyllcum, G. lentoputrascens, Esclierichia
soli, E. freundii, Aerobacter aerogenes, Mycobacterium
lacticola, Bacillus megateriura, Cornebaeterium simplex,
Salmonella paratyphi, Leuconostoc raesenteroides, Aoetobaoter
ascendens und Lactobacillus delbrueckii,
(2) Aotinomyeetales-ReduktaBe, ausgewählt unter
Streptomycee lavendulae und S. coelicolor, und
(3) fungide Reduktase, ausgewählt unter
Saocharomyoes Cerevisiae Geotrichum candidum, Curvularia
falcata und C. lunata.
Sa Medien, die für die Unteretütsung des Wachstumo von Jedsffi
dieser Organismen geeignet sind; in der Literatur beschrieben
und dem Fermentierungsfachmann bekannt sind, wird
darauf bezug genommen und eine diesbezügliche detaillierte
Beschreibung nicht für erforderlich gehalten.
Das Ketonausgangsmaterial 3-X-4-(3»subst.-Amino-2-oxoprop-Qxy)-1*2,5-thiadiazol
kann hergestellt werden, indem zuerst Bromacetol aminiert wird. Die Reaktionsteilnehmer werden in
einem Verhältnis von mindestens 2 Mol des Amins der Formel YlIHp pro 1 MpI Bromacotol verwendet und die Timsetzung wird
vorteilhafterweise bei Umgebungstemperatur in einem wässerigen Medium durchgeführt. Das erhaltene 3-subst.-Amino-2-oxopropanol
wird dann mit irgendeinem im Handel erhältlichen Ssilfosylhalogenid umgesetzt, um ein 3-3ub8t,«Ämino«"2~oxo-leulfonyloxopropan
zu bilden. Die UBisetsung dieser Substanz
mit 3«X-4.-Hydroxy-ls2,5-thiadia8ol in Gegenwart eines Lösungsmittels
und ^örteilhafterwBise unter Erhitzen auf Rück-
- 3 Ö09SU/1946
BAD ORIGINAL.
flußtemperatur ergibt das 3-X~4-(3-subst.-AminQ-2~oxopropo;;-y)·
1,2,5-thiadiazol. Die bei dieser Stufe verwendeten Lösungsmittel
sind vorteilhai Verweise polare aprotische organische
Lösungsmittel des oben definierten !Dyps. Das obige Verfahren
kann durch das folgende Reaktionsechema veranschaulicht
werden:
0 0
HO-OH2-C-CH2Br + YHH2
HOCHg-ö-CHgNHY
R5-S02Halogenid
O C-OH + R5SO2OCH2-C-CH2HHY
C - 0-CH9-C-CH9HHY
2 2
N JT
In dem obigen Reaktionsschema bedeuten Y ein geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis b Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls hydroxylsubetituiert ist, R^ den .Alkyl- oder
Benaolrest des nachfolgend defilierten Sulfonylhalogenid-Re&ktionsteilnehmers
und Σ Chlor, Niedrigalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffstomen,
Phenyl, Benzyl, Morpholino, Piperidyl, Hydroxypiperidyl
oder N-Hiedrigalkylpiperazinyl.
Bei der Herstellung der Sulfonyloxyverbindungen kann jedes
Sulfonylhalogenid verwendet werden, da der Sulfonylrest
qchlieSend entfernt wird. Aus praktischen Gründen können
im Handel erhältliche und "billige Sulfonylhalogenide verwendet
werden. Diese fallen in die Klasse von Alkylsulfonylhalogeniden
und Bensolsulfonylhalogeniden, wobei der Benzolrest
gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt unter Niedrigalkyl-,
Niedrigalkoxy-, Halogen-, Amino- und Hitrosubstitueraten,
substituiert sein kann. Unter den im Handel erhältlichen Sulfonylhalogeniden, die für diesen Zweck verwendet
v/erden können, können Methansulfonylchlorid, Benzolsulf
onylchlorid, Nitrobensolsulfonylchlorid, Brombenzolsulfonylchlorid,
OhIorbensölsulfonylChlorid, Toluolsulfonylchlorid,
Toluolsulfonylflmorid, Trichlorbenzolsulfonylchlorid,
Iribrombenzolsulfonylchlorid, Pluorbenaolsulfonylohlorid,
4-Ghlor-2(oder 3)-nitrobenzolsulfonylchlorid, Hexadecansulfonylchlorid,
2-Mesitylensulfonylchlorid, Methoxybenaolsulfonylohlorid
und dergleichen erwähnt werden.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen jede der obigen
Arbeitsweisen, die für die Reduktion eines 3-X-4~(3-subst.
-Amino-2~oxop:j.'opo3cy)-»l, 2,5-thiadiasols geeignet
Herstellung von Ausgangsstoffen
Stufe A: Herstellung von 3-tert.-Butylamino-2-oxopropanol
einer wässserJ.gen Lösung von 1 Mol tert. -Butylamin werden
unter heftigem führen bei Umgebungstemperatur langsam
2 Mol Bromacetfcl gegeben» Die Reaktionsaiischung wird bei
Umgebungstemperatur etv;a 5 Stunden lang stehen gelassen, Vion&Oii sie du^ch Zugabe von Hatriumhydröxyd bStsisch gestellt
wird. Die Reaktionsmischung wird dann mit Äther ex-
- 5 009844/1946
BAD ORIGINAL
12964
trahiert, das überschüssige Αικίη wird aus der ätherischen
XiösuDg bei vermindertem Bruofc entfernt und dann v/ird der
Äther durch Verdampfen entfernt, wobei eich das 5-tert»~
Butylamino-2-oxopropanol ergibt.
Ersetzt man das in Stufe A verwendete tert.-Butylamin
durch eine äquivalente Menge an Isopropylamin, 2,2-Dimetliyl·
propylamin und l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthylamiB, βο werden
3-Isopropylamino-2-oxopropanol, 3-C 2 f 2-Bimethylpropylsjnino) <=
2~oxopropanol bzw. 3-(l,l-2)iiBethyl-2-hydroKyäthylainino)-2-oxopropanol
erhalten.
Stufe, B: Eine lösung des 3-tert.-Butylamino-2-o^opropa-'
nols in einer Mischung von Pyridinhydrochlorid und Pyridin
wird mit p-Toluolsulfonylchlorid behandelt. Die Mischung
wird bei 25 bis 300O 1/2 Stunde lang gerührt lind dann in
kaltes Wasser gegossen. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat
behandelt und das Pyridin wird im Vakuum bei einer iCemperatür
zwischen 55 und 600O abgedampft. Der wässerige Hüokstand
wird mit Kaliumcarbonat behandelt imd die Hiscimag
v/ird mit Methylenchlorid extrahiert. Eindampfen des getrockneten Extrakts liefert l-foluol-sulfonyloxy-2-03so-3-tert.-butylaminopropan.
Ersetzt man das 3-tsi't,-Butylaaiino-2-O2:opropaHol und das
p-3?oluol.mlfonylChlorid, die in der vorstehenden Stufe irer»
v/endet warden, durch die folg-asden Reaktionspaare:
(1) 3-Ieopropylamino-2-oxopropßBol und Eenzols.ulfonylchlo*°-
rid,
(2) 3-(2,2»I)imethylpj:Opylajuino}-'2-.oxopropanol und Methyl-EUlI'onylchlorid
oder ein amteres ITiedrigallcyleulfonylchlorid
und
(3) 3-Cl,l*»Bi.39iliyl-2-.hydro2£yätliylamiE©}-2-osopropaiiol
und p-GMorphenylsulfonylchlsridf
- 6 008344/1948
BAD ORIGfNAL
eo werden
C 2) 1-Methyl8ulfonyloxy-2-O3s:ö-3- (2,2»&imethylpropylai3ino )-propan
oder andere Hiedrigalkylaulfonyloxyderivate bzw.
(3) I-Cp-Chlorphenylsiälfonyloxy)-2»oxo-3-(l,l-dimethyl-2-hydroxyäthylamiao)-propan
erhalten«
Jedes andere SuIfoaylaalogeaid, insbesondere» wenngleich
nicht notwendigerweise, jedes der oben angegebenen im Handel
erhältlichen Sulfonylhalogenlde kann mit gleichem Erfolg
verwendet werden, wenn es bei der in Stufe B des vorliegenden Beispiels veranschaulichten"Arbeitsweise zur Umsetzung
mit einem gewünschten 3»iiaiao(oder sia'öst. -Amino )-2-oxopropa~
no! eingesetzt wir&, um äas SuIfonyloxyderivat davon zu liefern,
das bei der Umsetzung mit dem geeigneten 3~X-4-H3räroj;y~
1,2,5«thiadiazoi gemäß Stufe I) des vorliegenden Beispiels daa
gewüaechte 3-X-4-(3-Aiainc- oder subst.-ikniiiio-2-oxQpropoxy)-l9285-thiadiazol
ergibt. Diese Vsrbindungea werden ihrerecite
nach den Arbeitsweisen von Beispiel 1 bis 3 zu den entsprechenden 2»Hydroxypropoxyproduktsn reduziert·
Stufe C: Herstellung von 3-Morpholino«4-hydroxy-l,«?,5-thiadiazol
0,6 Mol 314-DiChIOr-I,2t5-thiadlazol werden im Verl&uf von
30 Kinnten bsi 105 bis HO0G tropfenweise zu 2,6 Mol Morpholin
gegeben. Bach der Zugabe wird die Mischung 2 Stunden
lang bsi 105 als XlO0O gerührt, dann auf 15°G gekühlt uad
ai-fc 250 Kl Wasser aligelSsoht· Pisse Mischung wird dann mit
25C El Iconzentrierter Chloswaeseretoffsäare sauer gestellt,
ein TinlGSlloIiss öl bald als eolnrere feste Maeee
die Kristsllisatiöia vollständig ist,
BAD ORICSiNAL
wird der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann bei 350C im Vakuum getrocknet, wobei Blah eine
95 $ige Ausbeute an ? Morpholino~4-chlor-l,2,5~thisdiazol
mit einem F = 43 bis 45°C ergibt.
Ersetzt man das Morpholin in der obigen Umsetzung durch
eine äquivalente Menge an N-Methylpiperazin, Piperidin
und 4-Hydroxypiperidin und folgt dann im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise, so werden
(1) 3-(4-Methylpiperazinyl)-4-chlor-l,2,5-thiadiazol,
(2) 3-Piperidyl-4-ohlor-l,2,5-thiadiaaol bzw.
(3) 3-(4-Hydroxypiperidyl)-4-chlor-l,2,5-thiadiasol
erhalten.
Des 3-Morpholino-4-chlor-l,2,5-thiadiazol (125 g) wird
zu 1 Ltr. 2,5n Hatriumhydroxyd in 100 ml Dimethyleulfosya
gegeben. Die Mischung wird unter Rühren etwa 3 Stunden lang am Blickfluß gehalten und die Lösung wird denn auf
150C gekühlt und mit 250 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure sauer gestellt. !Das niedergeschlagene Material
wird durch Filtrieren bei 150C entfernt und gut mit Wasser
aufgeschlämmt. Das feste Material wird dann bis sur ße-Wichtskonstanz
getrocknet, wobei sich 108 g 3-Morpholino~
4~hydro2cy-l,2f5-thiadiazol mit einem F β 198 bis 20O0C
(Zers.) ergeben.
Ersetzt man das in der obigen Umsetzung verwendete 3 pholino-4~chlor-l,2,5-thiadiazol durch
(1) 3-(4-Methylpiperazinyl)-4-chlor-l, 2,5-thiadie.zol,
(2) 3-Piperidyl-4-ohlor-lf2,5-thiadias5Ol und
0036U/1S4S
BAD ORIGINAL.
• C3) 3-(4-Hydro2cypiperidyl )-4»ehlor»l, 2, 5*-thiadiazol
und folgt im wesentlichen der oben beschriebenen Arbeitsweise,
bo werden entsprechend
(1) 3"(4-Methylpiperazlnyl)-4-hydroxy-l, 2,5-thiadiäsol,
(2) 3~Piperidyl-4-hydrojcy«l,2,5-thiadiassol und
(3) 3-(4-Hydroxypiperidyl)-4-hydroxy-l,2,5-thladiassol
erhalten.
Stufe D: Herstellung von 3-Morphollno-4~(3-tert.-butylaaino-2-oxopropoxy)-l,2,5-thiadiaaol
11 hMoI l-iioluolsulfoaylos:y«-2-ozo-3-tert.-»l3Utylami3iop3?opan,
hergestellt wie in Stuf© B "beschriebenf weisen bei O0O zu
15 ml 0,80b methanolischem Natriuimaethylat gegeben« jDie
Hischtmg wird 15 Minuten lang bei 0 bis 50C gerührt, mit
4,29 g 3-Morpho!ino-4«hydroxy-l,2,5~thiadiasol behandelt
und darni 16 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird
rait Überschüssigem Kaliumcarbonat behandelt, wobei sich
das 3~Morpholino-4- ( 3-tert. -butylamiao-2-os:opropo3£3r)-1,2,5-tMadiasol
ergibt.
Herstslltmg von 3~Morphollno-*4c- (3-tert. -Tmtylamino-2-
"., 2,5~thiadiazol
0,01 Mol 3-Morplioliao«4- (3»t©rt. -'butylamino-2-oso-proposy)·
1,2,5-thiadiazol warden in 10 ial Isopropexiol gelöst.
.- 9 - .
BAD ORIGtNAU
BAD ORIGtNAU
12964
Zu der Lösung wird anteilswaiss Natriumborhydriö gegsben,
bis die anfängliche Entwicklung von Wärme und Gas aach«·-
läßt. Das überschüssige Katriumborliydi'id wird durcli 3ugabe
von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zerstört, bis die
Mischung sauer bleibt. Der Natriumchloridniederschlag wird
entfernt, ea wird Äther zugegeben und die Lösung wird sur
Kristallisation konzentriert· Das feste Material wird durch
filtrieren entfernt und getrocknet, wobei sich 3-Morpholino-4-(3-tert.
-butylamino-2-hydroxypropozy)-l 5 2,5-thiadiazol mit
einem P = 161 bis 1630C (als Hydrochlorid) ergibt«,
3-Morpholino-4- (3-tert. -butylaminio-2~hydros:ypropo2cy) -1,2 9 5-thiadiazolhydrochlorid
Äquimolare Mengen an Aluminiumißopropylat und 3
(3-tert.-butylaiiiiiio-2-O2:opropoxy)-lf2t5-tliisdiasol in trocteenem
Isopropylalkohol werden auf einem Xtainp.f1)ad bei ^!eich-■
zeitiger Entfernung von Aceton etwa 1 Stunde lang am Büokfluß
gehalten. V/enn das Destillat sich bei dar Prüfung auf
Aceton negativ verhält, wird die Heaktioasmisohrnng gekühlt
und mit verdünnter Chlorv/asserstoffsäure liydrolysiex-t imä
das niedergeschlagene 3-Morpholi»o-4-( 3-test. -butylamis©-»2»
hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiasolhyärochl©rid wird a"oget5?@22nt
und getrocknet.
Daß in d»a obigen Beispielen vsn/eadete Isopsopanollösusgs«
mittel kann durch andere Alkanols oder andere polare organische Lösungsmittel des oban "beschrisbenen Tjpa ersstst wer»
den.
Ebenso lcaan das Produkt γόη Beisßisl 2 hergestellt
indem das Aluminiuraieopropylat diirsh andere
te ersetst wird»
- IO -
BAD ORIGINAL
Ersetzt man das X-ToluolsuliQsylo:£y~2~G2iO~3~tert.-butylaBiinopropan
mid das 5-Morpholino°4—liydroxy-ls2,5"-tMadiazolt
die bei Stufe D von Hsrstellungsvorschrift 1 verv/endet
v/erden, durch, äquivalente Mengen der folgenden Reaktions-
(1) l-lOluoleulfonyloxy-E-oxo-J-tert.-batylaminopropan und
3-Ciaor-4-hydroxy-l, 2,5-thiadiaaol,
(2) l-Benzolsulfonyloxy-2-oxo-3-isopropylaminopropan und
3~Ohlor-4-hydroxy-l,2,S
(3) l-Bensolsulfonyloxy-2-oxo-3»isopxOpylaminopropan und
3-lthyl-4-hy<l£Oxy-l
> 2,5-thiadiazol,
(4) l-IoluolsulfoByloxy'»2-O2:©™5->t8rt.-biitylamiiiopropan und
3-Äthyl-4-hydroxy«l,2,5-t
(5) l-(p-Chlorphenylsulfonyioxy)-2-oxö-3-»Clfl-diffiothyl-2-hydroxyäthylamino)-propan
uad 3-Xthyl«4-hyöroa:y-l,2t5
thiadiazol,
(6) l-Bensolsulfonyloxy-2-oxo-3-i80propylaminopropen und
-l, 2 9 5-
(7) l-ü!oluolsulfoayloxy-2-oxo™3-tert.-'butylaininopropan und
3-Xtho3:y-4-hydroxy-l»2, S-t
(S) l-Meth:!-ii3
props;n oder andere HiedrigalkylsölfoHylosiyderivate und
3- Xtlio;;j-4-hy€roxy-l, Z9 5-thlaAlasol,
(S) l-3oni?ol sulfonylosy-2«02io-3»i8opropylaiainopropräja und
5-Hisn;-l»4-hyaroxy-l, 2,5-tMaäiasoX»
(10) l^-olr.clstui"Gi2ylosy-2-oxQ-3-.tert.-lnttslaiaiaopropan und
y-l»2,5-thiaöiasöl tssö
- 11 009844/1946
BAD ORIGINAL
(11) l-Ioluolsul£onyloxy-2-oxo-3-tGrt.-butylaminopropan und
3-Benzyl-4-hydroxy-l, 2,5-thiadiazol
und folgt im wesentlichen der in Stufe D von Herstelluagsvorschrift
1 beschriebenen Arbeitsweise und anschließend den in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweißen sev.de
den oben beschriebenen Modifikationen davon, so v/erden
(1) 3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroy;ypropoxy)-lf2,5-thiadiaeol,
1 » 78 bis 790C,
(2) 3-Chlor-4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol,
F s X53 bis 1550C (als HCl),
(3) 3-A*thyl-4-( 3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thia«
diazol, F - 144,5 bis 145,50C (als HCl),
(4) 3-Äthyl-4-(3-tert.-butylamino~2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol,
F « 137 bis 1380C (als HCl),
(5) 3-Ä'thyl-4-[ 3-(1,1-dimethyl-2-.hyaroxyätliylamino)-2-hydroxypropoxy]-l,2,5-thiadiaEol,
1 « 127°5°C (als HCl),
(6) 3-Ä"thoxy~4-(3-isopropylamino~2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol,
F = 167 bis 1700C (als HCl),
(7) 3-Ä"thoxy-4-(3-tert,-butylamino-2«hjdroxypropoxy)«-l,2,5-
CEol, F = 147 bis 1490C (c.le HCl),
(8) 3-Ä*t)ioxy'4~[3-(2,2-oxy]-l,2,5»thiadiazol,
F « 168 bis 1690C (ßlß HOl}f
(9) 3-Il>.3nyl~4- (3-isopropyleraino-2-hydx crjrpropoxy5-1,2,5
ol, F = 165 bis 1670C (ale ECX),
(10) 3-P~ieny!-4»(;"-
thiadiazol, Γ = 168 bis 170,50C (pIb HGl) und
- 12 -Q09844/1946
l ,2,5
(11) .3~Bensyl-4~(3-tert.-butylamlno-2-hydroxypropoxy)-l,2,5
thiadiazol, P s 122 bis 12J0O (als HOl)
erhalten.
Reduktion mit einem Reduktat
1 kg Saccharose wird in 9 Liter Wasser in einem 20 Ltr. Kolben
gelöst, der mit einer Gasfalle ausgerüstet ist. 1 kg Bäckereihefe (Saooharomyces Cerevisiae) wird mit 1 Ltr. Wasser
in eine Paste überführt und unter Bühren zu der Saccharoselösung gegeben. Wenn eine lebhafte Gasentwicklung beginnt
(innerhalb von 1 bis 3 Stunden), werden 1,35 Mol 3-Morpholino~4-(
3-tert. -butylamino-2-ozopropo3cy )-l, 2,5-thiadiazolhydrogenmaleat
(hergestellt durch Umsetzung des 3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-oxopropoxy)-1,2,5-thiadiazols
mit einer äquimolaren Menge an Maleinsäure in Tetrahydrofuran) zugegeben. Die Mischung wird stehen gelassen, bis die 3?ermeatisrung
nachläßt, wonach, der Kolben in einem Inkubator mit 320G gehalten wird, bis die gesamte Fermentierung beendet
ist (in etwa 1 bis 3 Tagen). Die Hefe wird unter Zusaisa
von Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei sich das S-3-Morpholino-4-C3-tert.-butylaraino-2-hydroxypropoxy)-l,2,5-thiadiazol
mit einem 1 * 195 bis 1980C (als Hydrogenmaieat) ergibt.
Zugabe von 3-Morpholino-4~(3-t8rt.-butylamino~2-oxoprop-1,2,5-tIiiadiazol-hydrogenmaleat
oder eines anderen Salzes zu dem Wachstumsmedium, das eine der oben beschriebenen
bakteriellen, actinomycetalen oder fungiden Reduktasen enthält,
liefert das gleiche .optisch aktive Produkt, das in Beispiel 3 erhalten wird.
Ersetzt man das in Beispiel 3 verwendete Thiadlazol durch
- 13 009844/1946
12964 ^
eine äquivalente Menge eines Salzes, zweckmäßigerweise
des Hydrogenmaleatsalzes, von
(1) 3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-oxopropQxy)-l, 2,5-thiadiazol,
(2) 3-C]ilor-4-(3~isopropylajaino)-2-oxopropoxy)-.l, 2,5-thiadiazol
,
(3 ) 3-Äthyl-4- ( 3-isopropylamizio-2-oxopr opoxy )-1,2,5-thiadiazol,
( 4) 3-Äthyl-4- (3-tert. -butylamino-2-oxopropoxy)-l, 2,5-thiadiazol,
(5) 3-lthyl-4-[3-(l»l-dimethyl-2-hydroxyäthylamino)-2-oxo~
propoxy]-l,2,5-thiadiazol,
(6) 3-Äthoxy-4-(3-isopropy!amino-2"Oxopropoxy)~1
> 2 f 5?-thiadiazol,
(7) 3-lthoa:y-4-(3-tert.-butylamino-2-oxopropoxy)-l, 2,5-thiadiazol, -
(8) 3-Äthoxy-4-[3-(2,2-dimethylpropylamino)-2-oxopropoxy]»
1,2,5-thiadiazol,
(9) 3-Phenyl-4-(3-isopropylamino-2-oxopropo2y)-l,2,5-thiadiazol,
(10) 3-Pheiijrl-4«*(3-tert.-butylßmino-2-os:opropoxy)-l,2,5-thladiazol
bzw.
(11) 3-Benzyl-4- ( 3-tert. -butylamino-2-oxopropoxy -1,2,5-thladiazol
-U-009844/1946
nnä folgt Im wesentlichen der iß Beispiel 3 "beschriebenen
.Arbeitsweise oder der in der Literatur für die Kultivierung
der bakteriellen, actinomycetalen oder fungiöen Reduktas@
beschriebenes Arbeitsweises wobei die 2~Oxoverbindung@n
1 bis 11 zugegeben werden., wenn gutes Wachstum festgestellt
wird, und wobei die Inkubation bei etwa 280C für
weitere 1 bis 3 lage fortgesetzt wird» so werden die entsprechenden
2«Hydrosypropoxyderivate der obigen Verbindungen
1 bis 11 in der slnister-Konfiguration erhalten.
Ss wurde gefunden, daß die 3-X-4-[3-(T-Amino)-2-hydroxypropoxy]-it2,5-thißäie3GlverbiiKhii2gea
und insbesondere diejenigen Iu der sinister-Kcnfiguration S-adrenergisehe Blockierungselgenschaften
seigea waä deshalb bei der Behandlung von Angina
pectorls brauchbar sind» Aufgrund dieser Eigenschaft aißd sie brauchbar sur Bekämpfimg von lachykardie, die durch
Srogen (beispielsweise duroh Isoproterenol) induziert oder
phyeiologiBohe Zustände Tenirsacht sein kann.
Biese Produkte köimea, insbesondere in Irorm ihrer Salze,
5η pharmazeutischen Formulierungen hergestellt werden, die
orale scler parenteral β Verabreichung geeignet eind, und
können auch mit anderen aktiven Bestandteilen aur gleichseitigen
Verabreichung kombiniert werden. Bei der Herotelluag
von geeigneten Formulierungen dieser aktiven Verbindungen
oder von Salzen davon treten keine speziellen Probleme auf
vmü. allgemein für diesen Zwßclc verwendete Arbeitsweisen, die
dem Fachmann bekannt sind8 sind völlig geeignet. Eo können
Boeierungeeinheitea mit etwa 2 bis etwa 10 mg zur symptomatischen
Einstellung der !Dosierung der aktiven Substanzen durch den Arzt in Abhängigkeit von dem Altar und dem Zustand
öee Patienten vorgesehen werden.
Me nachfolgenden Beispiele veranschaulichen geeignete pharmasseutieohe
Kittel* die 3-Korpliolino-4-{3-tert.-butylamino-2-=>lijdroxypropoxy)-l,2|5-thiadiazol-hydrogeniaaleat
ala aktiven Bestandteil enthalten. Jedes der Mittel wird durch herkömmli-
- 15 009844/1S46
12964
ehe Arbeitsweisen hergestellt und die genannten Mengen
gelten für 3ede Dosierungseinheit. Die anderen erfindimgs
gemäß hergestellten aktiven Produkte können ebenso formuliert
werden.
aktive Verbindung 1
Natriumchlorid 9 mg
destilliertes Wasser, so viel wie
erforderlich für 1,0 ml
erforderlich für 1,0 ml
Kapseln
aktive Verbindung Magnesiumstearat Lactose U.S.P.
| 5 rag | |
| 2, | 0 mg |
| 19, | 3 mg |
- 16 -
009844/1946
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-X-4~[3-(Y-Amino)-2«hydroxypropoxy]-l,2,5-thiadiazoles
dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketonfunktion eines 3-X~4-[3~(Y-Amino)-2-oxopropoxy]-l,2,5-thiadiazols
(1) in Gegenwart eines unter NatriumborliVdrid und Aluminlumalkylat
ausgewählten Mittels oder
(2) durch Inkubation mit einer Reduktase, ausgewählt unter
Clostridium butylioum, C0 leatoputresoene, Escherichia
coil, E, freundii, Aerobacter aerogenes, Mycobacterium
lactioola, Bacillus megaterlum, Corynebacterium Simplex,
Salmonella paratyphi, Leuoonostoc mesenteroides, Acetobacter
ascendens und Lactobacillus delbrueckii, Streptömyces
lavendulae, S, coelicolor, Sacoharomyoes Cereoisiae,
Geotriohum candidum9 Curvularia falcata und C. lunata ,
redusiert, wobei in jeder der vorstehenden Verbindungen X
Chlor, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Bienyl, Benzyl, Horpholisio,
Plpsridyl, Hydrosypiperidyl oder N-lTiadrigalkylpiperaziayl
und Y Niedrigallcyl oder Hydroxyniedrigalkyl
bedeuten»
2. Yerfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dis Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart von Natriumborhydrid
erfolgt.
3. Yerfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch ein Aluminiumalkylat erfolgt.
4. Yerfahren nach Anspruch 1, daüuroh gekennzeichnet,
daß 3~Morpholino-4-( 3-tert· -butylamino-2-oxopropoxy)-l ,2,5-·
thiacliaaol als Ausgangsketon verwendet
12964 **
5. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet,
daß das Ausgangsketon durch Hydrierung in Gegenwart von Natriumborhydrid
reduziert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet,
daß das Ausgangsketon durch Aluminiumisopropylat reduziert
wird.
7. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet,
daß das Ausgangsketon durch Inkubation in einem Kulturmedium, das Saccharomyces Cerevisiae enthält, reduziert wird.
- 18 -
009344/1946
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