DE1922003C3

DE1922003C3 - N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz

Info

Publication number: DE1922003C3
Application number: DE1922003A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr.Med. Bartsch; Karl Dr.Med. Dietmann; Kurt Dr.-Ing. Stach; Max Dr.Rer.Nat. Thiel; Werner Dr.Rer.Nat. Winter
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1969-04-30
Filing date: 1969-04-30
Publication date: 1979-10-11
Also published as: DE1922003A1; FR2042392A1; DE1922003B2; AT303007B; CA972373A; AT302273B; CH547772A; GB1245219A; US3793365A; AT302275B; ZA702845B; NL7006270A; CH554315A; FR2042392B1; BE820051Q

Description

in der R^! die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat. mit Aminosäure-Derivaten der allgemeinen Formel III q

HN-A — C

! I

R²

(III)

R-'

in der R². R' und A die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben,

umsetzt, wobei man. Für den Fall, daü R' eine Hydroxylgruppe darstellt, die freie Säure zuerst mittels einer organischen oder anorganischen Base in ein Salz überfuhrt, oder

b) ein Amin der allgemeinen Formel IV -ti

OH

R¹ -U-CH₂-CH -CH₂-NH (IV)

in der R' und R^: die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V _z..._A„__Cf)J_R3 _(V)

Vi

in der A und R' die oben angegebene Bedeutung haben und Z eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt,
umsetzt, oder

c) Tetrahvdro-oxazinonc der allgemeinen For- w) mei Vl

R¹ O CH, CH CH₂

: (Vi)

O N R²
CH,

in der R' und R² die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel VU

H—R³ (VII)

in der P.³ die oben angegbene Bedeutung hat, umsetzt, wobei man für den Fall, daß R² Wasserstoff darstellt, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise N-alkyliert oder für den Fall, daß R² einen Benzylrest darstellt, in an sich bekannter Weise debenzyliert, die Gruppe —CO—R³ gegebenenfalls durch Verseifen, Verestern, Umesiern oder Amidieren der Verbindungen I in beliebiger Weise abwandelt und gegebenenfalls die so erhaltenen freien Basen oder Säuren in Salze pharmakologisch unbedenklicher Säuren oder Basen überführt.

3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch I, bei der Bekämpfung von Herixsuffizienz.

Gegenstand der Erfindung sind die in den vorstehenden Ansprüchen aufgezeigten Verbindungen, die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung.

Es sind zwar schon eine Reihe von strukturell ähnlich gebauten adrenergen Substanzen bekanntgeworden (Propranolol; vgl. auch BE-PS 7 16088; niederländische Auslegeschrift 68 01 661). jedoch zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen I gegenüber bekannten /i-Rezeptorenblockern durch eine unerwartet niedrige lokalanästhetische Wirkung und eine überraschend hohe Schutzwirkung gegenüber hypoxischen Belastungen (Glykolyse-Hemmung) bei sonst ausgezeichneter Verträglichkeit aus.

Die Verseifung der Verbindungen I, in denen R³ eine C,- bis Cj-Alkoxy-, Amino-. Q- bis Cj-Alkylamino-, Dimethylamino-, 4-Phenylpiperazino- oder 4-(4-Methoxyphenyl)-piperazinogruppe bedeutet und/ oder der Rest A eine Äthoxycarbonylgruppe trägt, erfolgt in an sich bekannter Weise mit wäßrigen Säuren oder Basen, wobei man im letzteren Fall direkt zu den erfindungsgemäßen Salzen gelangen kann. Die Veresterung von Verbindungen, in denen R³ eine Hydroxylgruppe bedeutet, läßt sich unter dehydratisierenden Bedingungen mit einem Überschuß des betreffenden Alkohols durchführen. Die Dehydratisierung des Reaktionsgemisches kan.i entweder durch azeolrope Destillation mit einem als Schlepper dienenden Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid oder Benzol) oder durch einen Zusatz dehydratisierender Substanzen (z. B. konz. Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Borfhioridätherat) erreicht werden. Die Umesterung von Verbindungen I, in denen R³ eine Ci- bis Cj-Alkoxygruppe bedeutet, wird in einem Überschuß des als Esterkomponente einzuführenden wasserfreien Alkohols unter Zusatz katalystischer Mengen Mineralsäure, wie z. B. Chlorwasserstoff oder konzentrierte Schwefelsäure durchgeführt. Substanzen, in denen R' eine Ci- bis Cj-Alkoxygruppe bedeutet, lassen sich mittels Ammoniak bzw. Aminen in einfacher Weise in Amide überführen.

Zur N-Alkylierung von Verbindungen I. in denen R² Wasserstoff bedeutet, eignen sich insbesondere Alkyl- oder Atalk\ !halogenide bzw -sulfate oder -tosylate. die man zweckmäßig in einem höher

siedenden inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid zur Reaktion bringt.

Die Abspaltung des Benzylrestes R² erfolgt in einfacher Weise durch katalytische Hydrierung, wobei übliche Hydrierungskatalysatoren, wie Raney-Nickel oder Palladium-Kohle in polaren Lösungsmitteln zur Anwendung kommen.

Für die überführung freier Säuren III in Salze verwendet man vorzugsweise stark basische Metallhydroxide wie Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide; es lassen sich jedoch auch organische Basen, wie z. B. Trialkylamine einsetzen.

Als Verbindungen der Formel V mit einer reaktionsfähigen Estergruppe Z, kommen vor allem Halogenide in Frage; es ist prinzipiell auch möglich, reaktionsfähigere Sulfonsäureester, wie z. B. Tosylate, Mesylate oder Brosylate einzusetzen.

Die Reaktionen a) bis c) werden vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür besonders Dimethylformamid und Tetrahydrofuran sowie Isopropanol, n-Propanoi und andere niedere Alkohole; da aber sowohl die Zwischenprodukte als auch die Endprodukte wenig empfindlich sind, lassen sich die meisten Umsetzungen auch ohne Lösungsmittel in der Schmelze durchführen.

Die Tetrahydro-oxazinone VI erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der Formel V in Gegenwart einer starken Base.

Da die Verbindungen I mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, besteht die Möglichkeit, die jeweils gewünschten D- -ier L-Isomeren, bzw. die Diastereomeren in ar sich bekannter Weise durch Racematenspaltung mit optisc'· aktiven Hilfsstoffen oder durch fraktionierte Kristallisation diastereomerer Formen zu gewinnen. Selbstverständlich ist es auch möglich, die Synthese z. B. durch Einsatz optisch aktiver Aminosäure-Derivate der Formel III von vornherein in eine bestimmte stereospezifische Richtung zu lenken.

Man stellt die pharmakologisch verträglichen Salze beispielsweise durch Neutralisation der freien Aminogruppe der Verbindungen I mit nichttoxischen, anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu eignen sich z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsaure, Brom wasserstoffsäure. Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure; für den Fall, daß R³ eine Hydroxylgruppe darstellt erhält man pharmakologisch verträgliche Salze durch Umsetzung mit einer starken Base, vorzugsweise einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid.

Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungvermittler oder Puffer enthält. Deartige Zusätze sind z. B. Tartrat· und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendianiin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Mcthylcelliilose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-molckularc Fettsäuren ('vic Stearinsäure). Gelatine, Afiar-Agar, Calciumphosphat, Magnesium-

stearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünsch ten falls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die in der vorliegendenen Anmeldung beschriebenen

Verbindungen sind chemische Aminocarbonsäure-Derivate und pharmakologisch /J-Rezeptorenblocker.

Die vorgenannten Substanzen sind der Wirkiugsstärke und dem Wirkungsspektrum nach am ehesten mit dem /J-Rezeptorenblocker INPEA (1-p-Nitrophenyl-2-isopropylamino-äthanol), der erst in höheren Dosen kardiodepressiv wirkt (H a h η et al.) und keine anästhetische Eigen wirkung besitzt (Levy, Somany,

is Hcrmansen und Bartsch) vergleichbar. Es wurde untersucht, ob bzw. wie stark die Substanzen gegen die unter Hypoxie zu beobachtende Verarmung des Herzens an Glykogen schützen.

Literatur

Bartsch, W. und K.W. Knopf: »Eine modifizierte Methode zur Prüfung der Oberflächenanästhesie an der Kaninchencornea«, Arzneimittel-Forschung 20, 1140—1143 (1970);
Hahn, R. A., R. G. Pendle to η and J. R. Wardell, Jr.: »A comparative study of the beta adrenergic blocking activities of propranolol and INPEA«, J. Pharmac. exp. Ther. 161, 111—121(1968);

Hermansen, K.: »Anti-arrhythmic, local anaesthetic, and adrenergic blocking activity of some /-(-receptor antagonists«, Br. J. Pharmac. 35,476—486(1969);

Levy, J. V.: »Myocardial and local anaesthetic actions of /i-adrenergic receptor blocking drugs. Relationship to physicochemical properties«, Europ. J. Pharmacol. 2, 250—257 (1968);
Somany, P. and B. K. B. L um: »The antiarrhythmic actions of beta adreiiergic blocking agents«, J. Pharmac. exp. Ther. 147, 194—204 (1965);

Carroll, N. V., R. W. Lo ng ley and J. H. Roe: »The determination of glycogen in liver and muscle by use of anthrone reagent«, J. biol.

« Chem. 220, 583(1956).

Methode

Ratten (Sprague Dawley, 160 bis 200 g) wurden 14 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt.

so Sie erhielten die zu prüfenden Substanzen (Dosen siehe Tabellen) 15 Minuten vor Hypoxiebelastung. Jeweils fünf Tiere wurden gleichzeitig in einem Plexiglaskäfig mit Einzelkabinen (je 1,5 1 Rauminhalt) gesetzt, durch den 20 Minuten lang ein Gasgemisch von 5% Sauerstoff und 95% Stickstoff geleitet wurde. Die Duchströmung des Tierraumes (7,5 I) erfolgte zunächst 5 Minuten lang mit 3,5 1 und anschließend mit 2,5 l/Minute. Nach Abschluß der Hypoxiebelastung wurden die Ratten durch Genickschlag gctötet, entblutet und das Herz entnommen. Die Herzspitze wurde rasch abgetrennt, mit eiskaltem Aqua dest. gewaschen und zwischen Filterpapier getrocknet, gewogen und in 5%igerTrichloressigsäure auf 2 ml/100 mg Gewebe gebracht, die Proben homogenisiert und zentrifugiert. Im überstand wurde das Glykogen nach der Methode von Carroll, L ο η g-I e y und Roe bestimmt.
Als Maß für die Toxizität der beanspruchten

5 6

Verbindungen wurden die LD₅„-Werte ι Dosis, bei der 50% der Tiere starben) bei der Maus i. v. bestimmt.

Wegen ungenügender Löslichkeit konnten diese Werte - ^ ' -

bei vielen Substanzen nicht genau bestimmt werden. j■ = -^ χ

Die in der folgenden Tabelle angegebenen Daten ■-, US ε Λ

stellen daher in vielen Fällen untere Grenzwerte

dar, bei denen in manchen Versuchen noch keines der =

Versuchstiere starb. Die tatsächlichen LD₅„-Werte c€ ^

liegen folglich wesentlich höher. %Ά ^ > £

In den Tabellen zu den folgenden Beispielen sind m Oi =

zu den getesteten Substanzen jeweils die Dosis r ^

15 Minuten vor Hypoxiebelastung in mg/kg i. p.. 1* · ti '

der Glykogengehalt des Rattenherzens nach 20 Mi- C Ü" E ^; S nuten Hypoxie in mg-% sowie die LD_5Ü-Werte in

mg/kg i. v. (Maus) angegeben. ι·-,

Ergebnisse « Q

Die Ergebnisse stützen sich auf Untersuchungen ;

von jeweils mindestens 5 Ratten je Substanz und Dosis. Im Durchschnitt mehrerer Versuche kommt :n man auf Herzglykogenwerte zwischen 150 und 200 mg % für unbehandelte Kontrolltiere und auf 10 bis 25 mg % hypoxiebelastete Tiere.

Als Maß für die Wirksamkeit kann unter Berück- —

sichtigung der verwendeten Dosis der Glykogengehali r> C-

des Rattcnherzens nach 20 Minuten langer Hypoxie ^

gelten.

Die labeliierten Ergebnisse lassen folgende Beurteilung und Schlußfolgerung zu: Die bekannte Vergleichsverbindung INPEA (1-(p-Nitrophen\!)- jo 2-i:.opropylamino-äthanol: pharmakologische Daten

siehe Tabelle 7) schützt mit 10 mg/kg i. p. noch nicht. ^ _

mit 50 mg/kg i. p. bereits deutlich, aber noch nicht ~~

komplett gegen die unter Hypoxiebelastung auftretende Glykogenverarmiing. r>

Alle eigenen Verfahrensprodukte besitzen eine größere Wirksamkeit — einige erreichen eine absolut höhere Schutzwirkung, andere einen vergleichbaren

Schutzeffekt bereits mit geringerer Dosis — oder _ ,/■'

weisen e,ne mit der bekannten Vergleichssubstanz 40 -¹ ^

INPHA vergleichbare Wirksamkeit auf. wobei im ^ ~: /

letzteren Falle die Toxizität der entsprechenden Vcr- /' _ j_

bindungen deutlich geringer ist als diejenige der -^ ^ '-;

Vergleichssubstanz INPEA. ^. 2

In den folgenden Beispielen werden die neuen -n T" J

Substanzen und die erfmdungsjiemäßen Verfahren _z ^ =

zur Herstellung derselben näher erläutert.

Beispiel! r^

N-[3-(2,4-Dichlorphenoxy)-2-hydroxyprop\l]- ' _

L-alaiiin 5 ?■ '·->

~^ — ο u. _

13.35 g (0,15MoI) L-Alanin und 6.0 g (015MoI) ^! ;

Natriumhydroxid werden zusammen in 125 ml Di- X ', i ■— ι

methylformamid erwärmt, bis alles in Lösung gegan- v> gen ist. Dann werden 32.fi g 2,4-Dichlorphenoxy-

glycidäthcr zugetropft, worauf man das Reaktions- 9 ' " -5 ύ f,Q

gemisch 4 Stunden auf 120 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann eingeengt, das abgeschiedene Natriumsalz in Wasser gelöst und die Lösung mit wi I N Salzsäure neutralisiert. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet, mit 75 ml Methanol aufgekocht und abfiltriert.

Man erhält 35 g (75,8% d. Th.) N-13-(2.4-I)ichlor- g ig ] ^j? J^-^

pheiio\y)-2-hydroxypropyl]-L-alanin: Fp. 224 ClZ). <v"> ~ 'C ' ^n>

In analoger Weise erhält man die in der nachfolger- = § ; '

den Tabelle I angeführten Verbindungen 2 2S -^=' '"E₁- !

(Verbindung I ist noch einmal miiaufgeführt): H < '■ >?■ ■ — ^r>

	nur	X C
I	:ich	ο ca
	S
O	S3	ω r J= ^l
I	υ	clv
cc:	Ά	Έ a
	ε	u ο
=	Q Q.
E	4 5¹
	CiS
' I .

-ortSL'tzung	Chemische Be/eichmmg	I	SX	c 1·	dos;.· I.	,<■	CH, cn	K !Km--. ÜI.m .-ι·.	I ι V M.r.- .	„
Verb. *vl ι-			SS		desgl.		('IUHi(H₁I, CiI	i. j κ j :iii: .	'.::■- k-
N I .	N-[3-(3-Methylphenoxy)- 2-hydroxypropyl]-L-alanin	21S 220				H	i. IU (H (H,	.,, ,, ,	*■ Ii)O*	O
3	N-[3-(3-Methy !phenoxy )- 2-hydroxypropyl]-D,L-lcucin	216 217	69	desgl.	Il	CH
4	N-[3-(3-Methy!phenoxy)- 2-hydroxypropy l]-D,L-iso- leurin	208 210	53	desgl.	Il	C H(CH, I; cn	C)[\
5			48	11,( CIl H,(		(H
	N-[3-(3-Methy !phenoxy I- 2-hydroxypropyl]-D. L-valin	218 219			H	CH, CH	OH
6	N-[3-(3-Methylphenoxy)- 2-hydroxypropy!]-L-phenyl- alanin	208-209	H		C)H H) 20
7	N-[3-(2-Allyloxy-phenoxy)- 2-hydroxypropyl]-D,L-alanin	198	H	CH 20 29
8

1,C-( H CH,

9 N-[3-(2-Allyl-phenoxy)- 190

2-hydroxypropyl]-D,L-alanin

(H₁ ( H

2ιι 4u

l-orlsctzung

Verb Chemische

Cl

ι ) κι·,'; ι ihk,.i'L·". · ι '

!I'll k J ills: Ι. ■■::■ 'r

Bi-

10 N-[3-(2-Bromphenoxy)- 203—204 71

2-hydroxypropyl]-D.L-alanin

CH, CU

;o

11 N-[3-(2-Dichlorphenoxy)- 201—202 91

2-hydroxypropylJ-D,L-alanin

12 N-[3-(2-Bromphenoxy)- 206—208 68

2-hydroxypropyl]-L-phenylalanin

Br

Cl Cl

CH, -CH-

OH

•50

13 N-[3-(2,3-Dichlorphenoxy)- 202

2-hydroxypropyl]-D,L-alanin

58

14 N-[3-(,x-Naphthyloxy)- 189—190 74

hydroxypropyl]-D,L-alanin

15 N-[3-(cx-Naphthyloxy)- 202—203 77 desgl.

2-hydroxypropyl]-L-alanin

16 N-[3-(a-Naphthyloxy- 177—178 48 desgl.

2-hydroxypropyl]-D-akinin

CH,	OH	2(1	122
i CH-
CH, CH-	OW	10 20	51 16S
C El.,	OH	20
CH
CH₃	OH
CH -

■

-

100

Fortsetzung

Verb, Chemische Bezeichiiuni:

Ausbeute I.'

R'

ι Ci

N-[3-(a-Naphthyloxy)- 201—203

2-hydroxypropyl]-D,L-phenylalanin

N-O^-Naphthyloxy)- 215—217

2-hydroxypropyl]-D,L-valin

N-[3-(a-Naphthyloxy)-2-hydroxypropyl]-glycin

N-[3-(«-Naphthyloxy)-2-hydroxypropyl]-D,L- «-aminobuttersäure

N-[3-(<*-Naphthyloxy)-2-hydroxypropyl]-sarkosin

N-[3-(«-Naphthyloxy)-2-hydroxypropyl]-N-iso- propyl-glycin

110 amorph

211-212

180

52

50

N-[3-(«-Naphthyloxy)- 213—215

2-hydroxypropyl]-D,L-isoleucin

43 65

45

amorph

N-Methyl-N-[3-(a-naphthyl·- amorph oxy)-2-hydroxypropyl]-

D,L-alanin (Nalriumsalz)

61

(X)

t.esgl.

N-[3-(a-Naphthyloxy)- 202—204 58 ciesgl.

2-hydroxypropyl]-D,L-lcucin

desgl.

desgl. desgl.

ilesgl. desgl.

desgl.

H	(	"Η —
	-"H₂C₆H₅
H	— CH-
	CH(CH₃),
H	— CH-
	CH(CH₃I₂
	CH,
H	-CH-
	C₂H₅
	CHCH₃
H	— CH-
H	-CH₂-
	CH₂CH₃
CH,	— CH-
CH(CH₃),	-CH₂--
CH₃	-CH, -
	CH₃
r

OH

ι. ρ s;eh,ili''i M.nis ι

OH 20 51

OH 20 31

OH 20 20

OH 20 29

OH 20 19

OFi 20

OH

100

■160

■60

> 100

OH 20 16 >100

■ H)O

>100

.!,-,!'.r-ru.;-- J I LrBSj¹Si^ lllHk/iJ*Kia.i--ift ^j

Fortsetzung

R D.isis'i (iKkoiion- Ι.Π.,,

ι ρ i!chall"i M.in- \ \

mi; k^ ms; "u mü ku

26 N-Isopropyl-N- amorph

[3-(.t-naphthyloxy)- (Nairiumsalz)

2-hydroxypropyr|-D,L-iiliinin

27 N-[3-(A-Naphthyloxy)- 243-244

2-hydroxypropyl]-A-aminoisobuttersäure

66,7 cesgl.

CH(CH₁); CH₁

-CH-

H CH₁

- - C —

20

87
111

28 N-[3-(2-Allyl-phenoxy)- 202 203

2-hydroxypropyl |-\-aminoisobuttersäure

₂C-=--CH
ClI,

CH, -C -

75
100

O O U)

"I 15 Minuten vor Hypoxiuhcliistung.

^h) (j|yl:ogcngchiilt des Ratlenhcr/cns n,u:h ü!0 MiduIl-i

Beispiel 29 N-[3-(\-NaphthyIoxy)-2-hydroxypropyl]-N-isopropylglycin

15 g (0,05 Mol) 2-\-Naphthyloxymethyl-4-isopropyI-teirahydro-oxazint.n-6 werden mit 6 g (0J5Mol) Natriumhydroxid, 30 ml Wasser und 100 ml Isopropanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Lactonring öffnet sich hierbei und man erhält durch Zugabe von ION Natriumhydroxid zum eingeengten Reaklionsgemisch das Natriumsalz von N-[l-(\-Naphthyloxy)-2-hydroxypropyI]-N-isopropylglvcin in einer Ausbeute von über 90%.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-\-Naphthyloxymeih\l-4-isopropyl-tetrahydro-oxazinon-6 erhält man durch Umsetzung von 38,8 g (0,15 MoI N-[3-(\-NaphthyIoxy)-2-hydroxypropyl]-isopropy! amin mit 23 g (0,15 Mol) Bromessigsäuremethylestei und 19,5 g (0,15 Mol) Alkyl-diisopropylamin in 150 m Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stun den am Rückfluß gekocht, anschließend vom ausge fallenen Hydrobromid abfiltriert und im Vakuun eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropano und Ligroin umkristallisiert. Ausbeute 44.1 g (98% d. Th.), Fp. 78—79 C (aus Isopropanol/Ligroin).

15

Beispiel 30 und 31 N-r3-(2.3-Dichlorphenoxy)-2-hvdroxypropvl]-D.L-aIaninmethvlesicr

6.16 g (0.02 Moll N-[3-(2.3-Dichlorphenoxy)-2-hy droxyprop\l]-D.L-alanin werden während 10 14 Stunden in 50 ml methanolischer Salzsäure um Rückfluß gekocht. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels verreibt man den Rückstand mit Essigester und erhält nach dem Abliltrieren 3.5Sg (50% d. Th.l des gewiinsc! ten Esters: Fp. 144 146 C.

In analoger Weise erhält man N-[3-(\-Naphthylox> )- 2 - hvdroxvpropyl] - D.L - alaninmethylester in amorpher Form und in einer Ausbeute von 58%.

In der folgenden Tabelle 2 sind die strukturellen Daten sowie die Versuchsergebnisse für die Verbindungen 29 bis 31 aufgerührt.

Tabelle 2

OH

Allgemeine Formel: R¹— O — CH_; —CH-CH₂-N-A-C''

R- R-'

Vcrh. R¹

K-

I)OMs-¹I (JIv- |_|)<„

i. p- koixn- M;ius ι

i!chall^hl

πιL' ku mi! "., mi: ks:

CH(CH₁)

(H,

100

Cl

CH.,

(Ή OCH,

■') I y> Minirlcii

11> poxichciiisiun^.

dos RiillcnluT/cns nach .?0 Mm

cn,

(H

itcn Ihr

IO

909 641/31

sraäüsrsriTSsaasK:iffiSJSäsaasssaraanBsssraarr >.τ.

Beispiel 32
N-[3-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-sarkosin-isopropylester

9,8 g (0,075 Mol) Sarkosin-isopropylester werden mit 13,1 g (0,08 Mol) 3-Methylphenoxy-glycidäther 4 Stunden auf 100—200⁰C erhitzt und anschließend im Hochvakuum destilliert. Aus der bei einem Vakuum von 0,2 mm Hg bei 160—164°C übergehenden Fraktion erhält man in einer Ausbeute von 65,3% d. Th. 15,4 g des gewünschten Esters.

In analoger Weise erhält man die in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen 33 bis 48 (Verbindung 32 ist mitaufgeführt):

Tabelle 3

OH

Allgemeine Formel: R' — O —CH₂-CH-CH₂-N-A-C

Verb. Chemische Bezeichmini:
Nr.

KpI Cl

!mm HuI

N-[3-(3-Methylphenoxy)- 160—164 2-hydroxypropyl]-sarkosin- (0,2) isopropyl-ester

N-[3-(2,3-Dichlorphenoxy)- 190—193 2-hydroxy propyl]- (0,01)

D.L-alanin-isopropylester

N-[3-(2-Bromphenoxy)- 170—180

2-hydroxypropyl]- (0,01)

D,L-alanin-isopropylester

N-[3-(2,3-Dichlorphenoxy)- 192—194 2-hydroxypropyl]-L-alanin- (0,05) isopropylester

R²

Fl Cl

104

Ausbeute

65,3

H₃C

Cl Cl

Br

Cl Cl

CH₃ -CH₂-

CH₃. /V- H -CH-

CH₃ H -CH-

CH,

OCH(CH₃J₂

Dosis") Glyko- LD₅₁, i. p. genge- Maus

tmllt·! i χ,

mg/kg

hall¹)

mg % mg/kg

OCH(CH₃J₂ 20 24 >100

OCH(CH₃J₂ 10 33 >100

OCH(CH₃J₂ ' 10 32 >100

Verb. Chemische Bezeichnunii Nr

Kp ι C) F ( Cl

(mm HgI

Ausbeute

N-[3-(2-Bromphenoxy)- 177—180

2-hydroxypropyl]-L-a!anin- (0,01) isopropylester

N-[3-(3-Methoxyphenoxy)- 181—182 2-hydroxy propyl]- (0,1)

D,L-alanin-isopropylester

N-[3-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-D,L-phenylalanin-äthylester

N-[3-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxy propyl]-L-asparaginsäure-dliäthylester

N-[3-(3-Methylphenoxy)- 159—161 — 2-hydroxy propyl]- (0,01)

D,L-alanin-isopropylester

N-[3-(*-Naphthyloxy)-2-hydroxypropyl]-D,L-alanin-isopropylester

N-[3-(*-Niaphthyloxy)-2-hydroxypropyl]-D,L-phenylalanin-äthylester

210—220 (0,01)

55,6

126—128^C)

Br

ΠΙ

H₃CO
59 S V

127—128^C) 54 desgl.

66 desgl.

60,6

168—170^f) 63 desgl.

CH₃
—CH-

CH₃
CH-

CO₂QH₅

CH₂

CH-

CH₃

CH-

OCH(CH₃

CH₂QH₅

CH- OC₂H₅

OC₂H₅

H CH₃

-CH-H CH₂C:₆H₅ OC₂H₅

-CH-

Dosis"! Gl>ko- LD_S„

i. p. jjenue- Maus

halt¹") i. v.

mg/kg mg % mg/kg

0CH(CH₃)j 20 97 >60

10 34 >100

OCH(CH₃J₂ 10 49 87

OCH(CH₃J₂ 10 69 >100

IC 45 >50

Verb Chemische Be/eichniini; Nr

Kp I Cl Pl Cl

\nsbeuie

R.

Dosis'l Ghko- LD,,, i. p. genge- Minis

huln i. ν.

mg/kg mg % mg/kg

N-[3-(x-Naphthyloxy)-2-hydroxypropyl]-L-leucin- äthylester

N-[3-(x-Naphthyloxy)-2-hydroxypropyl]-L-aspara- ginsäure-diiäthylester

N-[3-(%-Naphthyloxy)- 205—210

2-hydroxypropyl]-L-alanin- (0.05) isopropylester

N-[3-(*-Naphthyloxy)- —

2-hydroxy-propyl]-glycin isopropylester

N-[3-(x-Naphthyloxy)- —

2-hydroxy-propyl]-D,L-alanin-methylester

152—153')

125—127')

163—164^C)

amorph

N-[3-(2-Alilyl-phenoxy)- 163

2-hydroxy-propyl-3> (0.01)

D.L-alanin-isopropy !ester

Ί 15MiIiIiICIi u>r H> pmicboliisluiig.

Ί (ihkogcnguhiill des, Rallenhcivciis n;ich -0 Mniuieii 1 !>po\ic H\ilrochlori'l.

desgl.

63 desgl.

desgl.

53 desgl.

H₂C-CH CH₂

CH(CH,)₂	OC₂H₅
I CH₂ ι
I CH-
CO₁C₂H₅	OC₂H,
CH, !
I CH-
CH,	0CH(CH,)₂
I CH-
CH₂-	OCH(CHj)₂
CH,	OCH,
CH-

0CH(CH,)₂

10 25 100

Beispiel 49
N-[3-(3-Methylphcnoxy)-2-hydroxypropyl]-N-isopropyl-glycin-isopropvlam!d

10,5 g (0,04 Mol) 2-(3-Methylphenoxy)-methyl-4-isopropyl-t..'trahydrooxazinon-6 werden in 75 ml Isopropanol zusammen mit 20 ml Isopropylamin 5 Stunden am Rückfluß erhitz*. Das Reaktionsgemisch wird anschließend im Vakuum eingeengt und mit einer ätherischen Lösung von Maleinsäure versetzt, wobei das obige Amid als Maleat ausfällt. Man erhäit 14,35 g (82% d. Th.) Ma eat. Fp. 82-84 C.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(3-Methylphenoxy)-inethyl-4-isopropyltetrahydro-oxazinon-6 erhält man durch Umsetzung \on 0.5 Mol 3-Methylphenoxy- !ilyeidäther mit 0.5 Mo! N-Isopropylglycinmethylester in Gegenwart einer starken, stensch gehinderten Base (Athyl-diisopropyiaminl in 75 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht und nach km Abziehen des Lösungsmittels einer Vakuumdestillation unterworfen. Bei 171 -172 C (0.1 mm HgI gehen 9,1 g (69% d. Th.) des Oxazinons über.

In analoger Weise erhält man die in der nachfolgenden Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen 50 62. welche entweder als freie Basen oder als Salze isoliert werden (Verbindung 49 ist mitaufgeführt).

Tabelle 4

OH O

Allgemeine Formel: R¹ -O CH₂ -CH-CH₂--N--A—C

R^: R¹

V L·] h t henuscho Hiveichiiunij Ni¹ ll.iisiiiiiisniiltdl

I- I Ci

ι ,K

I D-

M.IiI-. !

mi: k-j

O O U)

49 N-[3-(3-Methylphenoxy- H2 84 82

2-hydroxypropy lJ-N-isopropy-glycin-isopropylamid (Isopropanol)

CH(CH₁);

CH, - CH(CH₁I,

NH

1	61
10	149
20	170

46

50 N-[3-(3-Methylphenoxy)- 104 105 88.5 desgl.

2-hydroxypropyl]-glycin-N-phenylpipcrazid (Isopropanol)

N N - C_nH, 20

44

54

51 N-[3-(3-Methylphenoxy)- 91 92

2-hydroxypropyll-glycinamid

71,5 desgl.

CH, NH,

100

-ortsct/.ung

Verb. Chemische Be/eichiume Nr. (l.ösiingMiullull

I ι Cl

\usbcuiL- R' (ihkv.L

neh.ili¹'

mi: kj in'j

I I). M.iiK ι \

nil! ki:

N-[3-(2,3-Dichlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-glycinamid (Tetrahydrofuran)

N-[3-(2,3-Dichlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-sarkosin- isopropylamid
(Isopropanol)

N-[3-(2,3-Dichlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-iso- propylglycin-isopropylamid (Isopropanol)

109')

N-[3-(3-Mcthoxyphenoxy)- 77—79 2-hydroxypropy l]-N-isopropyl-glycinamid (Tetrahydrofuran)

N-[3-(3-Methoxyphenoxy)- HO'') 2-hydroxypropyl]-N-isopropyl-glycinisopropylamid (Isopropanol)

Cl Cl

N—{

53,8 / \- H

86.8 desgl.

161—163') 70,5 dt.gl.

61,5 desgl.

CH₁

CH(CH.,)

H₁CO

73,6 'f 1>- CH(CH,):

-CH,- NH,

—CH,-

-CH,-

CH(CH,), -CH,-

CH(CH,),
NH

CH(CH₁I,
NH

-CH,- NH,

CH(CH₁I,

NH

20
50

30

59 76

12

18

> 100

• 100

73

>100

•60

O O OJ

N-[3-(.x-Naphthyloxy-2-hydroxypropy l]-N-isopropyl-glycinamid (Tetrahydrofuran)

N-[3-Cx-Naphthyloxy)- 92—93 2-hydroxypropyl]-N-isopropyl-glycinisopropylamid (Isopropanol)

116—117 76.2

60,9 desgl.

CHlCH.,),

CH(CH, -CH,- NH,

-CH,-

100

	5	86
	10	102
	20	165
CH\|CH,\|,	1	30
	20	152
NH

Verb. Chemische Bezeichnung Nr. (Lösungsmittel)

FCC)

Ausbeute R' R-'

N-O(a-Naphthyloxy)-

2-hydroxypropyl]-N-iso- Oxalat

propyl-glycin-phenylpiperazid (Isopropanol)

200—201^c

177—178')

55

211—213^C)

N-[3-(«-Naphthyloxy)-2-hydroxy-propyl]-D,L-alanin-methylamid (Tetrahydrofuran)

N-[3-(a-Naphthyloxy)-2-hydroxy-propyl-3-]-D,L-alaninamid (Tet rahydrofuran)

N-Isopropyl-N-[*-naphthyloxy)-2-hydroxypropy!]-D,L-alanin-isopropyl-amid (Isopropanol)

*) 15 Minuten vor Hypoxicbelastung.

^b) Glykogengehalt lies Raltenherzens nach 20 Minuten Hypoxie.

') Hydrochloric!.

75

58

desgl.

CH(CH₃J₂ -

CH(CHj)₂

Doms'i ühkogen- LD_?„

i. ρ gehalt^b) Mai^ i

rau kii mi! "o mg kg

99

CH₂-	N N-C₆H₅	1 5 20	62 90 117
CH₃	NHCH₁
CH-
CH₃ CH-	NH₂	5 10 20	90 71 110
CH₃	CH(CH₃),
CH-	NH

81

O O CO

Beispiel 63
N-[3-(3-Met iy!phenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-benzylglycinamid

18.7 g (0,06 Mol) 2-(3-Methyl-phenoxy)-imnhyl-4-benzyl-tetrahydro-oxazinon-6 werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelost und langsam in 50 ml flüssiges Ammoniak getropft. Das Gemisch wird nun 2 Stunden gerührt und nach de ti Verdampfen des Ammoniaks eingeengt. Man erhiilt 19.0 g (96"c> d. Th.I des obigen Am^;ds, welches als nich.kristallisierendes öl anfallt.

Das. als Ausgangsprodukt verwendete 2-(3-Methylphenoxy)-rrethyl-4-benzyltetrahydro-oxazinon-6 wird durch Umsetzung von 39.3 g (0.145 Mol) 3-Methylphenoxyglycidiither mit 0,145 Mol N-Benzylglycinmethylester erhalten. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf 125 C erhitzt und nach dem Erkalten mit Tetrahydrofuran versetzt; man erhiilt in praktisch quantitativer Ausbeute 2-(3-IV ethyl-phenoxy)-methyl-4-benzy!-tetrahydro-oxuzinon-6.

In analoger Weise erhiilt man die in der nachfolgenden Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen 64 und 65 durch Umsetzung der entsprechenden Oxazinone mit Ammoniak bzw. Isopropylamin (Verbindung 63 ist mitaufgefür rt):

Tabelle 5

OH

Allgemeine Formel: R¹ —O -CH₂- CH -CH₂-N-A-C

R² R-'

Verb. Chemische Be/eichmuij;
Nr. (Lösungsmittel)

! ! Ci

63 N-[3-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxy- öl

propyl]-N-benzylglycinamid
(Tetrahydrofuran)

64 N-[3-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxy- 76—80 propyll-N-bcnzyi-glycinisopropyl-

amid

■.»■.häute R¹

H₁C

(i3 desgl.

Dais'! ühkogen- Lt)_?„
i. p. uehal!^h! Mausi.v.

mg kg mg ^un mg ku

CH₂C₁₅H₅ -CH₂- NH₂

CH₂C₅H₅ -CH₂- CH(CH₃), 10 24 >90

NH

O O U)

65 N-[3-(-v-Naphthyloxy)-2-hydroxy-

propyl]-N-bcnzyl-glycinamid
(Tetrahydrofuran!

"] l> Minuten vor 11\ p
'Ί (ilyl((iu('ii).'eh,i]l ilos

nach .¹I

108-109

l|\ptn.ie.

V -7

CH₂C_flH,

-CH,-

NH₂

10

27

-60

	2 CJ	Ie 6	OH	CH,	O	-N- A-C	Dosis') I. p. ni.u ku	(iNkoja-ii- ll),„ uchiill¹'! Maus i.\. mu¹ "ii mi; Κμ	L/J	19 22 003	Ui KJ
	meine Formel: R¹ -O - CH, CH		R^: R¹	20	19 >100
		1 ι (	\u-lvuii.· K' R-' \ K¹ H₁C
		1X9	74.6 _χ '>- H --CH₂ NH,	20	34 -80
		190	191') 89,9 ι " H -CH,- N(CH,),
	N-[3-(3-Methylphenoxyl- 2-hvdroxypropyl]-glycinamid	136	137 69,2 desgl. H -CH,- NHCH,
Beispiel 66	N-[3-u-Naphthyloxy)-2-hydroxy- propyl]-glyein-dimethylamid		H,C
N-[3-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-glycinamid	N-J 3-\|\-Naphthyloxy)-2-hydroxy- propyl]-glyeinmethy!amid	74	76.6 " /— H (H,- CH(CH.,), NH

	N-[3-(3-Methylphenoxy\|- 2-hydroxypropy I ]-glyein isopropyl- amid


1 3 g des gemäß Beispiel 63 erhaltenen N-[3-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ben/vlglyeinamids weiden in 150 ml Methanol und 15 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 1 g; Palladium-Kohle! 10" »ig) mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Innerhalb von 10 Minuten wird die Hcnzvlgruppe katalylisch-hydrogenolytisch abgespalten. Die Reaktionslösung wird dann vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Nach dem Umkristallisieren der Rückstandsaus Methanol erhält man S.fg (74.6".. d. Th.I des obigen Amids. in Form des Hydrochloride; Fp. 189 C. In analouer Weise erhält man die in der nachfolgenden Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen 67 bis 76 IVerbinduni! 66 ist mituufgeführt):
labe

A.lge



66
h"
6S

	Ki ti	\u>hcu!c K¹	I I	K-	N	K'	Dosis"!	<il\k(H!cn- LD_>n
							i. p.	gCll!llt^b\| MiIlIs I.X.
					ηιμ/Κμ	ηιμ % ιημ/Κμ


<. fiL-niiNclic Bc/eiichmui-j

"O N-[3-ix-Naphthyloxy)-2-hydroxy- 185') nronvll-ülvcinamid

69

A·

V" \\ X J

⁷I N-L3-(x-Naphthyloxy)-2-hydroxy- 115-116 87.1 desgl. propyl]-glycin-N-4-methoxyphenylpiperazid

H -CH₁- NH,

H -CH₂- N

20 53 >J00

N-<

OCH,

N-[3-|2.3-Dichlorphenoxy)-2-hydroxypropy!]-glycinamid

Cl Cl

121-124 94 S ^XV- H -CH₁- NH,

N-[3-(2.3-Dichlorphenoxy)- 125-126 98 desgl.

2-hydroxy-propyl]-glyi;in-isopropylamid

C₁H₇

N-[3-|2-n-Propylphenoxy)-2-hydruxypropy!]-glycinamid

98

61,7

N-[3-|2-n-Propy!phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-glycin-isopropylamid

N-[3-( x-Naphlhylüxyi-2-hydroxypropyl]-glyciinisopropylamid

⁴I 15 MtiHitcii \or H>p^xiebelasmiig.

") Gl>kogeiii;ehali des Rljttenherzens nach 20 Minuten Hxpoxie.

"I H\drochlond.

71,5 desgl.

77,4 H -CH₂- CH(CHO,
NH

H -CH₂- NH, H -CH,- CH(CH,),

NH
H -CH-,- CH(CH,),

20 52 >50

20 49 -60

20 31 -85

κ:» ro

Beispiel 77 und 78

D,L-N-[3-(,\-Naphthyloxy)-2-hydroxypropyI]-alanin-dimelhylamid

10,8 g (0,05MoI) D,L-N-[3-{«-Naphthyloxy)-2-hydroxypropyl]-amin werden mit 18 g (0,1 Mol) D,L-n-BrompropionsäuredimethyIamid und 13 g (0,05 Mol) Diisopropyläthylamin in 50 ml Dioxan, das über Aluminiumoxyd gereinigt wurde, 10—15 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend filtriert man ab, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf und extrahiert die organische Schicht mit 1 N Salzsäure. Aus der alkalisch gestellten wäßrigen Phsse erhält man durch Extraktion 12,4 g(78,5% d.Th.) des obigen Amids, das entsprechende Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 195—196° C.

Das ais Ausgangsprodukt verwendete D,L-N-[3-(a-Naphthyloxy)-2-hydroxypropyl]-aIanin kann wie folgt hergestellt werden:

60 g (0,3 NIoI) Λ-Naphthylglycidyläther werden zusammen mit 44,1 g (0,3 Mol) Phthalimid in 300 ml n-Butanol in Gegenwart von 3 ml Pyridin 3¹I₂ Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbliebene Rückstand

Tabelle 7

mit Wasser und Äther verrieben. Man erhält 88,5 g (85% d.Th.) N-[3-(%-Naphthyloxy)-hydroxypropyl]-phthalimid (Fp. 136—I38C), welche zusammen mit 13,6 g (0,27 MoDHydrazinhydrat in 1,3 Liter Äthanol für 2 Stunden zum Sieden erhitzt werden. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird anschließend mit Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und das Filtrat i„n Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser

ίο aufgenommen, stark alkalisch gestellt und mit Äther unter Zusatz von Tetrahydrofuran extrahiert. Die orgnische Schicht wird abgetrennt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand bei 0,2 mm Hg destilliert. Man erhält 37,5 g (68,5% d. Th.) D,L-N-[3-(\-Naph-

thyl)-2-hydroxypropyl]-amin; Kp. 172—182" C.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von D,L-N-[3-(,\-NaphthyIoxy)-2-hydroxypropyl]-amin mit Λ-Brompropionsäure-isopropylamid in einer Ausbeute von 53% d.Th. D,L-N-[3-(x-Naphthyloxy)-

2-hydroxypropyI]-alanin-isopropylamid; Fp. 187
188 C.

In der folgenden Tabelle 7 sind die strukturellen Daten sowie die Versuchsergebnis.se für die Verbindungen 77 und 78 sowie für die Vergleichssubstanz

l-(p-Nitrophenyl)-2-isopropyIaminoäthanol (INPEA) aufgeführt:

OH

Allgemeine Formel: R'—O—CH₂-CH-CH₂-N-A-C \

R² V

Vcrh.

Nr.

Dosis* I
i.p.

mg/ki;

Ghkogcngchalt^b)

mp %

LO₅₁,
Maus i

mg (kg

77

78

INPRA

Ί I? Minuten vor lhpoxicbelastiinj:.

^hl (il)kogciigchalt des Kiillcnhcr/ens nach 20 Minuten Hypoxie.

*) llvilrochlcriil.

H	C	NHC	N(CH,),	20	151
	JH₃
H	-CH-	CH(CH,)₂	20	181
	CH,	NH
OH	—CH-
CH-		H(CH,)₂	10 20 50	19 27 42
-CH₂-

70

Claims

Patentansprüche

1. N -(3 - Aryloxy-2 - hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren sowie deren Ester und Amide der allgemeinen Formel I

OH O i

I /

R' — O—CH₂-CK-CH₂-N-A-C (I)
in der bedeuten: $i r3

R¹ Naphthyl oder durch ein oder zwei Halogenatome und/oder C₁- bis Cj-Alkyl, Methoxy, Allyl oder Allyloxy substituiertes Phenyl, R² Wasserstoff, Benzyl oder C₁- bis C₃-Alkyl, R³ Hydroxy, Ci- bis C₃-Alkoxy, Amino, C₁- bis C₃-Alkylamino, Dimethylamine, 4-Phenyl- ^lD piperazino oder 4-(4-Methoxyphenyl)-piperazino,

A C₁- bis Cs-Alkyliden, das gegebenenfalls durch eine Phenyl-oder eine Äthoxycarbonylgruppe substituiert ist,

sowie deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) Epoxyde der allgemeinen Formel II

R¹ —O —CH,-CH-

-CH,

(Π)