DE1915979A1 - Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthin-DerivatenInfo
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- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
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Description
'Dr. Walter Bestian
Derivaten
" 191597a ·
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer wert
voller Dialkyl-xanthin-Derivaten folgender allgemeiner Formel
Pu.-CH0-CH -CH0- N^ ;N - Y - 0-R0
in der Pu. ein 1,3-Dimethyl-xanthin- bzw. ein 3»7-Dimethyl-xanthin·
rest, R^ und/oder R0 aliphatische, cycloaliphatische, heterocyclische,
aromatische Acylgruppen oder Wasserstoff, X Alkylengruppen mit 2 und/oder 3 C-Atomen und Y Alkylengruppen mit 2 bis 4-C-Atomen
bedeuten.
Die Herstellung dieser neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet
a. dass man 1,3-Dimethyl-xanthin oder 3»7-Dimethyl-xanthin mit
Verbindungen der allgemeinen Formel
in der die allgemeinen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt und ge
gebenenfalls die Hydroxylgruppe anschliessend acyliert.
b. dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
Pu.-CH0-CH -CH0-Cl .„. Pu.-CH0-CH - CH0
2 6R 2 bzW· 2 ^ O^ 2
mit einseitig substituierten 1,4—Diaza-cycloalkanen der allge
meinen Formel
EW NN - Y - 0-R0
\ 2
\ 2
in der die allgemeinen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.
c. dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Pu. - CH0- CH - CH0- ^ N
2 6-R1 2
mit Alkylenoxyden oder in .Gegenwart! v.os>
säurebindenden Mitteln mit Verbindungen der Formel
Cl-Y- 0-R2
0 0 9 8 4 1 /1881
in denen die allgemeinen Symbole die oben benannte Bedeutung
haben, umsetzt und gegebenenfalls die Hydroxylgruppe nach bekannten
Methoden acyliert.
d. dass man Verbindungen der Formel
Pu.-CH^-CH - CH0- N^ ,N - Y - OH
2O-R1 2 NX^ ■
in der die- allgemeinen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach bekannten Methoden acyliert und gegebenenfalls die
acylierten Verbindungen in ihre Salze überführt.
Die gemäss dem Verfahren unter a. verwendeten disubstituierten
Diaza-cycloalkanverbindungen sind verhälfcnismässig leicht aus den
einseitig durch einen Alkanolrest bzw. deren acylierten Verbindungen substituierten Diazacycloalkanen durch Umsetzung mit Epihalogenhydrinen
zugänglich.
Me nach dem Verfahren unter b. zur Kondensation mit dem substituierten
Diazacycloalkanen verwendeten Xanthinderivate sind, soweit
es sich um die Derivate handelt, in denen R^ Wasserstoff bedeutet,
bekannt. Die acylierten Verbindungen sind dagegen neu. Diese werden nach bekannten Acylierungsmethoden aus den entsprechenden Chlorhydrinen
vorteilhafterweise in Gegenwart von säurebindendeη Mitteln
z.B. durch Umsetzung mit Säurechloriden in indifferenten Lösungsmitteln
bei Temperaturen zwischen 120 und I50 in sehr guter Ausbeute
erhalten.Von den 39 zugänglichen Acylierungsprodukten seien
beispielsweise'aufgeführt: 7(T;rChlor-ß-benzoyloxy;-propyl-1»3-dimethyl-xanthin
vom Smp. 142-143 , 7(7*-Chlor-ß-diphenyl-acetoxy)-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
vom Smp. 122-123 , 7(J--Chlor-ß-('2-phenylbutyryloxy))-propyl-1,3-dlmethyl-xanthin
vom Smp. 108-109 , 7(2T-Chlor ß-pyridin(3)-carboxy)-propyl-1,3-dimethyl-xanthin vom Smp. 133-134
und das 7(T-Chlor-ß-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy))-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
vom Smp. 186 .
Die gemäss dem Verfahren unter c. als Ausgangsmaterial verwendeten
Dialkylxanthin-diaza-eycloalkan-Verbindungen sind neu. Diese lassen
sich aus den entsprechenden Dialkylxanthinchlorhydrinen bzw. deren Acylierungsprodukten durch Umsetzung mit Diazacycloalkan-Hydrohalogenid
in guter Ausbeute herstellen. Gegebenenfalls kann man bei der Herstellung dieser Verbindungen jedoch auch zunächst ein am Stickstoff-Atom
einseitig geschütztes Diazacycloalkan zur Umsetzung bringen
und anschliessend die Schutzgruppe hydrolytisch wieder abspalten.
Die erfindungsgemäss beanspruchten Verbindungen zeigen pharmakologisch
ein interessantes, viefältiges Wirkungsbild, aus dem besonders die coronarerweiternde Wirkung bei gleichzeitig zentraldämpfendeii
Eigenschaften hervorragen.
Am isolierten Herz nach der Methode von Langendorff wurde eine intensive
coronargefässerweiternde Wirkung sowie eine langanhaltende Coronarflusserhöhung beim lebenden Hund bereits bei geringen Dosen
festgestellt. Die Erhöhung betrug z. B. bei der Verbindung des Beispiel
6. bei einer Dosis von 1 mg/kg nach initialer Höhe von 257 % noch 147 % nach 100 min., wobei die Herzfrequenz, das EKG und der
Blutdruck unverändert blieben, während das Herzschlagvolumen auf mehr als das Doppelte erhöht wurde. Die Verbindung des Beispiel 13·.
zeigte am Langendorff-Herz bei deutlich positiv-inotroper Wirkung
aach Einwirkung von 1, 5 und 500" eine Coronarerweiterung von 150,
200.und 250%. ·. 0098A1/1881 . -
Die Verbindungen zeichnen sich durch eine verhältnismässig geringe
Giftigkeit aus. So beträgt z. B. die LD 50 der oben aufgeführten Verbindungen (Beispiel 6 u. 13) bei i.v. Gabe 4-00 mg/kg bzw. 370
mg/kg und bei p.o. Gabe mehr als 2000 mg/kg.
Die spasmolytische Wirkung gegen Histamin, Acetylcholin und Bariumchlorid
ist stark ausgeprägt. Die ED 50 gegen Bariumchlorid als «
Spasmogen beträgt z.B. bei der_Xerbindung des Beispiel 1. 1· 10""
und die des Beispiel 6. 5 * 10" . Diese Substanzen sind damit 100-fach
bzw. 50-fach wirksamer als das zum Vergleich herangezogene Standardspasmolyticum Papaverin.
Auffallend ist schliesslich die dieser Stoffklasse bereits in geringer
Dosierung eigene intensive zentraldämpfende Wirkung. Diese Eigenschaft ist zusammen mit der coronarspezifischen Wirkung für
eine praktische Verwendung der beanspruchten Verbindungen als Coronartherapeutica
mit dämpfenden Eigenschaften besonders wertvoll.
Verschiedene Dialkyl-xanthin-Derivate und deren Acetylierungs- und
Benzoylierungsprodukte sind aus dem deutschen Patent 1 140 194- und
der Zeitschrift Circulation Journal Vol. 26 (1962) S. 407 - 4-18
bekannt geworden. Während dort durch einen Dialkylaminoalkanol-Rest
substituierte Dialkylxanthine und deren Acylierungsprodukte beschrie
ben werden, beinhaltet die vorliegende Erfindung strukturell völlig verschiedene Verbindungen mit bifunktionellen Substituenten, deren
Wirkungsintensität und Wirkungsbreite die bekannten Verbindungen
übertreffen. Durch eigene Versuche und durch Vergleich mit den in der oben angeführten Zeitschrift beschriebenen pharmakölogischen
Daten, ergibt sich für die beanspruchten Verbindungen eine intensivere
Coronar- und eine 10 - 50-fach höhere spasmolytische Wirkung. Im Gegensatz zu den erfindungsgemässen Verbindungen mit intensiver
dämpfender Wirkung hatten die oben zitierten Verbindungen keinen derartigen Effekt.
Die vorliegende Erfindung soll an Hand der nachfolgenden Beispiele
näher erläutert werden.
0098*1/1881
Beisniel 1.
Ein Gemisch aus 18,3 G.T. 7[3-N(Nl-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
(Smp. 148-150 ), 11,5 G. T. Benzoesäurechlorid, 14 V.T. Triethylamin und 60 V.T. Toluol wird
unter Rühren langsam bis Siedetemperatur erwärmt. Nach 5 stündigein
Kochen werden 10 G.T. Natriumbikarbonat zum Reaktionsprodukt gegeben
und es wird weitere 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das ausgeschiedene Kochsalz wird abgesaugt und die rötliche Toluollösung
bei starker Kühlung der Kristallisation überlassen. Das entstandene 7[3-N(Nl-ß-Benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-benzoyloxyl
propyl-1,3-dimethyl-xanthin kristallisiert in sehr guter Ausbeute
als fast farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 136-138 aus der Lösung
aus. Das entsprechende Dihydrochlorid kristallisiert aus wässrigem
90%-igem Äthanol in farblosen Nadeln, welche bei 238-240
schmelzen.
Ein gemisch aus 37,6 G.T. 7(T-Chlor-ß-benzoyloxy)-propyl-1,3-di-P
methyl-xanthin vom Schmelzpunkt 142-143°, 13 G.T. N(ß-Hydroxyäfhyl)-piperazin,
9 G.T. Natriumbikarbonat und 50 V.T. Xylol wird 4 Stunde unter Rückfluss gekocht. Das entstandene 7[.3-N(N'-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-benzoyloxy]
-propyl-1,3-dimethyl-xanthin scheidet sich in der Kälte als stark viskoses rotes öl aus der Lösung
aus.
Ohne weitere Isolierung dieser Substanz werden zum obigen Reaktion!
produkt 14 G.T. ,Benzoesäurechlorid und .10 G.T. Triäthylamin hinzugefügt
und es wird 3 Stunde zum Sieden erwärmt. Das Rea.ktionspro-7
dukt wird mit Wasser gewaschen, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der stark viskose ölige Rückstand
wird aus Toluol kristallisiert. Das mit Beispiel 1 identische Produkt vom Schmelzpunkt 136-137 wird in sehr guter Ausbeute erhalten
Unter Rühren wird das Gemisch aus 36,6 G.T. 7["3-N(N'-ß-Hydroxy-
>äthyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin, 36,5 G.T
2-Phenyl-buttersäurechlorid(Kp1I- 108-110 ) , 20 G.T. Triäthylamin
und 250 V.T. Toluol langsam zunr Sieden erwärmt und anschliessend
6 Stunde unter Rückfluss gekocht. IN der Kälte wird das Reaktionsprodukt kräftig mit I50 V.T. einer 5 %-igen Pottaschelösung durchgerührt,
die Toluollösung abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der viskose Rückstand wird in Äthanol gelöst und auf Zusatz von
äthanolischer Salzsäure das 7[3-N(N'-ß-2-Phenyl-butyryloxy-äthyl7-piperazino-2-(2-phenyl-butyryloxy)J-propyl-1,
3-dimethyl-xanthim-Dihydrochlorid ausgefällt. Aus Methanol kristallisiert. erhält man
ein farbloses Pulver, welches bei 230-231 schmilzt.
14,6 G.T. 7[3-N(N1 (ß-Hydroxy-äthyl)-piperazinö^^prop^y 1-1, 3-dimethy
xanthin werden in 80 V.T. Xylol mit 0,5 G.T. Natriumamid 1Stunde
unter Rückfluss gekocht. Nach Zusatz von 14,3 G.T. 2-Phenvl-buttersäuremethylester
wird das Gemisch 5 Stunde auf 130-140 erwärmt, wobei das sich bildende Methanol langsam abdestilliert.
In der Kälte wird das Reaktionsprodukt mit Wasser gewaschen
0098A1 /1881
und die organische Lösung entsprechend dem Beispiel 3 aufgearbeitet.
Das 7£3-N(N'-ß-2-Phenyl-butyryloxy-äthyl)-piperazino-2-<?2-phenyl-butyryloxyXl
-propvl-1,3-dimethyl-xanthin-Dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 230-232 entsteht in guter Ausbeute.
18,3 G.T. 7£3-N(N'-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxyJ-propyl-1,3-dimethyl-xanthin,
24,5 G.T. 3»4-,5-Trimethoxy-benzoesäurechlorid,
15 V.T. Triäthylamin und 100 V.T. Xylol werden zunächst 6 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Zusatz von 20 G.T. Natriumbikarbonat
wird weitere zwei Stunde im Sieden gehalten, in der Kälte mit Wasser gewaschen und die organische Lösung getrocknet.
Beim Eindampfen erhält man 36 G.T. eines stark viskosen Syrups,
der aus Methanol oder Methyl-isobutylketon das farblose 7L3-N(N'-ß-3»4-»5-Trimethoxy-benzoyloxy)-piperazino-2-(3,4-,5-trimethoxybenzoyl
oxy )J-propyl-1,3-dimethyl-xanthin vom Schmelzpunkt 126-128
liefert.
7,2 G.T. 7r3"-Chlor-ß(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)]"propyl-1,3-<iime
thyl-xanthin vom Smp. 186-187 , 2 G.T. N(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin,
2 G.T. Natriumbihkarbonat und 25 V.T. Xylol werden 6 Stunde
unter Rückfluss gekocht. Danach wird mit überschüssiger verdünnter Milchsäure die gebildete basische Verbindung aus der XylollÖsung
extrahiert, der Extrakt mit natronlauge alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Piperazinderivat in Benzol aufgenommen. Beim
Eindampfen erhält man 7 G.T. des 7r3-N(N'-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-(3,^5-trimethoxy-benzoyloxy)J
-propyl-1,3-dimethyl-xan- ·
thims als Syrup, der in Methanol gelöst auf Zusatz von cone. Salzsäure
das Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 226-228 liefert.
5 G.T. des obigen freien Esters werden in 25 V.T. Toluol gelöst ν
und nach Zusatz von 2,3 G.T. 3»4-,5-Trimethoxy-benzoesäurechlorid
und 2 G.T. Natriumbikarbonat wird 5 Stunde unter Rückfluss gekocht
Bei der Aufarbeitung und Isolierung entsprechend Beispiel 5 werden
6,5 G.T. 7[3-N(Nl-ß-3,4,5-Trimethoxy-rbenzoyloxy)-piperazino-2(3,4·,5-trimethoxy-benzoyloxy)]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
erhalten. Das aus Methanol kristallisierende Dihydrochlorid schmilzt bei 225-227 .
65 G.T. NL2(3,4-,5-Trimethoxy-benzoyloxy)-äthyll-piperazin werden
mit 54 G.T. 7C^-Chlor-ß-hydroxy)-propyl-1,3-dimethyl-xanthin in
Gegenwart von 200 V.T. Isopropanol und 20 V.T. Natriumbikarbonat 4 Stunde im Wasserbad unter Rückfluss gekocht. Es wird vom ausgeschiedenen
Salz abgesaugt und die alkoholische Lösung unter starker Kühlung der Kristallisation überlassen. Dabei wird in sehr
guter Ausbeute das 7L3-iKN'-ß-3>4»5-Trimethoxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxyj-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 144-14-7 erhalten.
Beispiel 8
Das Gemisch aus
Das Gemisch aus
t,3-dimethyl-xanthin-Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 232-234°,
13>8 G.T. 3)4,5-Trimethoxy-benzoesäure-ß-chloräthylester (Smp.
71-72°) , 17 G.T. Natriumbikarbonat und 70 V.T. llethyl-isobutylketon
wird 7 Stunde unter Rückfluss gekocht. Danach werden 7 V.T. Triäthylamin und 12 G. T. 3,4·, 5-Trimethoxy-benzoe säurechlor id zum
Beaktioneprodukt hinzugefügt. Nach weiteren 5-etündigem Sieden
wird Wasser zugefügt, die organische Lösung abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es werden 37 G.T..eines rötlich -braunen /
Syrups erhalten, der,aus Methanol kristallisiert .das 7£3-N(N'|-
ß-3i4,5-Trimethoxy-benzoyloxy-äthyl)-2-(3.»4,5-trimethoxy-benzoyloxyJ-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
als nahezu farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 125-127 liefert.
Ein Gemisch aus 18,3 G.T. 7£3-N(N'-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy3-propyl-1,3-dimethyl-xanthin,
23 G.T. Diphenylessigsäurchlorid und 80 V.T. Toluol wird unter Rühren nach und nach
mit 14 V.T. Triäthylamin versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 45 an. Es wird 5 Stunde unter Rückfluss gekocht und in
der Kälte das Reaktionsprodukt mit Wasser und Pottaschelösung gewaschen. Die getrocknete Toluollösung ergibt nach dem Eindampfen
38 G.T. eines rotbraunen Öles, welches aus Isopropanol in farblosen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 142-143 kristallisiert.
Das Dihydrochlorid des 7C3-N(N'-ß-Diphenylacetoxy-äthyl)-piperazino-2-diphenylacetoxyJ-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
kristallisiert aus Isopropanol mit dem Schmelzpunkt 233-234 .
Analog dem Beispiel 9 werden aus 18,3 G.T. 1[3-N(N1-ß-Hydroxyäthyl
)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin vom
Smp. 166-167 , 23 G.T. Diphenylessigsäurechlorid und 14 G.T.
Triäthylamin in Xylol 38 G.T. 1 [j5-N(N'-ß-Diphenylacetoxy-äthyl)-piperazino-2-diphenylacetoxy]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin-Dihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 210-212 erhalten.
Analog dem Beispiel 9 werden aus 36,6 G.T. 7[3-N(N1-ß-Hydroxyäthyl
;-piperaz ino-2-hydr oxyj -propyl-1,3-dimethyl-xanthin, 34 G.T.
Phenylacetylchlorid und 28 V.T. Triäthylamin in ca 90 %-iger
Ausbeute das 7£3-N(N'-ß-Phenylacetoxy-äthyl)-piperazino-2-phenylacetoxyj-propyl-1,3-dimethvl-xanthin
erhalten, das,aus Methanols kristallisiert.bei 115-117 schmilzt. Das entsprechende Dihydrochlorid
kristallisiert aus Methanol ; es schmilzt bei 226-228 .
Aus 36,6 G.T. 1£3-N(N1-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxyjpropy3-3,7-dimethyl-xanthin,
23,2 V.T. Benzoylchlorid und 30 V.T. Triäthylamin wird analog Beispiel 9 in über 90 %-iger Ausbeute
das 1 L3-N(N'-ß-Benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-benzoyloxy3f -propyl
3,7-dimethyl-xanthin vom Schmelzpunkt 156-157 erhalten, welches
00 9841/188 1 ·
aus Alkoholen leicht kristallisiert. Das Orotat kristallisiert aus Isopropanol vom Schmelzpunkt 150-18*4 (sehr starkes Sintern;
kein klarer Schmelzpunkt.
Analog dem Beispiel 9. werden 183 G.T. i[3-N(N'-ßHydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxyJ-pro^>
yl-1,3-dimethyl-xenthin, 235 G.T. 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäurechlorid, 100 G.T. Triethylamin und
500 V.T. Methyl-isobutyl-keton zur Reaktion gebracht. Nach 10 stün
digem Kochen unter Rückfluss wird vom Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt
und die organische Lösung eingedampft. Es werden ca. 380 G.T. eines rötlichen, viskosen Syrups erhalten. Bei der Kristallisation
aus Methanol werden 310-320 G.T. des 1[3-N(IT-B^,4,5-trimethoxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(3,4,5-rtrimethoxy-benzoyloxy)]-propyl-3,7-dimethyl-xanthins
erhalten. Das Produkt fällt als farbloses Pulver von hohem Schüttgewicht mit dem Schmelzpunkt
105 - 107 an. Eine erneute Kristallisation aus Methanol ändert de Schmelzpunkt nicht. Das Dihydrochlorid kristallisiert aus Methanol
recht glatt in farbloser Form.fDas Gluconat hat sehr gute wasserlösliche
Eigenschaften bei fast neutraler Reaktion.
N welches bei 203-206° unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel
Analog dem Beispiel 13 wird aus 13,2 G.T. 7t3-N(N'-ß-Hydroxy-propyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
να» Schmeli punkt135-137 mit 10 G.T. Benzoesäurechlorid in Gegenwart von 9
V.T. Triethylamin das 7r3-N(Nl-ß-Benzoyloxy-propyl)-piperazino-2-benzoyloxyJ-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
erhalten, welches aus Alkoholen in farbloser Form mit dem Schmelzpunkt 151-153 kristallisiert.
Das Dihydrochlorid kristallisiert aus Äthanol oder Methanol, Der Schmelzpunkt liegt bei 246-24-8°.
Analog dem Beispiel 13· wird aus 1^-NCN'-ß-Hydroxy-propyl^-piperazino-2-hydroxyj-propyl-3,7-dimethyl-xanthin
(Smp. 15I-152 ) mit
2 Mol Benzoylchlorid das it3-N(N'-ß-Benzoyloxy-propyl)-piperezino·
2-benzoyloxyJ-propyl-3,7-dimethyl-xanthin erhalten, welches als
Dihydrochlorid aus Methanol leicht kristallisiert und den Schmelzpunkt 243-245° zeigt.
9,5 G.T. 7t3-N(N'-ß-Hydroxy-propyl)-piperazino-2-hydroxyJ-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
(Smp. 135-137 ) werden mit 12,65 G.T. 3,4»5-Trimethoxy-benzoesäurechlorid
in Gegenwart von 7 V.T. Triäthylamin und 50 V.T. Toluol durch 7 Stunden Kochen zur Reaktion gebracht.
Es wird wie üblich aufgearbeitet, wobei 19 G.T. eines
rötlichen Syrups erhalten werden, der, aus Methanol kristallisiert, das 7t3~N(Nl-ß-3,4,5-Trimethoxy-benzoyloxy-propyl)-piperazino-2-(3»4,5-trimethoxy-benzoyloxy)j-propyl-1,3-dimethyl-xanthi
vom Schmelzpunkt 88-90 ergibt. Auf Zusatz von methanolischer SaI
säure zur alkoholischen Lösung des Esters werden 18 G.T. Dihydrochlorid
erhalten.
9,15 G.T. 7C3-N(N-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2hydrox3.-propyl-
009841 /1881
1,3-dimethyl-xanthin werden mit 15 G.T. 5j4-i5-Triäthoxy-benzoesäurechlorid
in Gegenwart von 5i5 G.T. Triäthylamin und 50 V.T.
Toluol 5 Stunde unter Rückfluss gekocht. Es werden 21 G.T. 7Γ3-ΪΪ- / '
£N'-ß-3»4,5-Triäthoxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(3,4-,5-£riathoxy-benzoyloxy)}-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
erhalten. Der Ester ist in Wasser unlöslich; er kristallisiert aus Methanol oder
Isopropanol mit dem Schmelzpunkt IO7 - 108 .
9,15 G.T. 7[3-N(Nl-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hyd.roxy}-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
werden mit 10 G.T. 1-Naphthoesäurechlorid
in Gegenwart von 7 V.T. Triäthylamin und 50 V.T. Toluol 8 Stunde
unter Hückfluss gekocht. Nach dem Waschen mit Pottaschelösung und
Wasser werden nach Entfernung des Toluols 17 G.T. 7£3=N(N'-ß-1v
Naphthoyloxy-äthyl)-piperazino-2-naphthoyloxy3 -propyl-1,^-dirnethyl-xanthin
erhalten, welches nach doppelter Kristallisation aus Methanol bei 127 - 129 schmilzt.
18,3 G.T. 7f3-N(N'-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2--hydroxy]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
werden mit 18,7 G.T. 4-Methoxy-benzoesäurechlorid
in Gegenwart von 14 V.T. Triäthylamin und 75 V.T. Toluol durch 7-stündigem Kochen umgesetzt. Nach dem Waschen, Trocknen
und Eindampfen der Toluollösung werden 32 G.T. 7[3-N(N'-ß-4.=Methoxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(4-methoxy-benzoyloxy)J
-propyl=- 1,3-dimethyl-xanthin erhalten, welches aus Alkohol in Nadeln kristallisiert
und bei 137-139 schmilzt.
18,3 G.T. it3-N(N'-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2~hydroxy}-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
werden analog dem Beispiel I9. mit 18*7 G.T«
4—I.'ethoxy-benzoesäurechlorid in Gegenwart von 14 V.T« Triäthylamin
und 100 V.T. 3QyIoI durch 10-stündiges Kochen zur Reaktion
gebracht. Es werden 31 G.T. i[3-N(NI-ß~4-Methoxy-bensoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(4-methoxy-benzoyloxy)3-propyl-1,3-äimethyl-xanthin
erhalten. Der freie Ester wird infolge schlechter Kristallisationsfähigkeit vorteilhafterweise als Dihydrochlorid isoliert, welches
aus Isopropanol in farbloser Form kristallisiert und bei 238-240 unter Zersetzung schmilzt.
9,5 G.T. i['3-N(Nl-ß-Hydroxy-propyl)-Diperazino-2-hydroxy3-propyl-3,7-dimethyl-xanthin
(Smp. 151 - 152 ) werden mit 12,65 G.T. 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäurechlorid in Gegenwart von 7 V.T. Triäthylamin
und 50 V.T. Toluol durch 6-stündiges Kochen zur Reaktion
gebracht. Nach dem taschen des Reaktionsproduktes mit Wasser und Pottaschelösung werden beim Eindampfen der Toluollösung 19,5
G, T. 1L3-N(N'-ß-39Z»-,o5-Trimethoxy-benzoyloxy-propyl)-piperazino-2-(
3»4-15-trimethoxy-benzoyloxy)3 -propyl-3,7-dimethyl-xanthin erhalten,
welches aus Methanol leicht kristallisiert und bei 143-145 schmilzt. Beim Zusatz von alkoholischer Salzsäure zur methanoli-**ch
echenLösung des Esters werden 18 G.T. Dihydrochlorid erhalten.
009841/188 1
' Beispiel 22 Λ ^ .. r~
36,6 G.T. 7C3-N(N'-ß-Hydroxy-äthyl)-pipera3i&ö-2-.]iydrox:jj3-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
werden mit 39» 1 G-.T. Sicotiasäliraoiilorid-Hydrochlorid
in Gegenwart von 28 V.T. TriathylaEin, ^mä 20 G.T.
Natriumbikarbonat in Methyl-isobutyl-ketöß durch 5-atündiges
Kochen zur Reaktion gebracht. Nach üblicher Aufarbeitung wird in ca.50%-iger Ausbeute da? 7[3-F(lil-ß-pyrM-ffiC3)earfeoxj-äthyl)-piperazino-2-pyridin(3)-carboxy3-propyl-5?5-dlffi©thyl-xanthin
erhalten, welches, aus Methanol'kristallisiert, bei 143 - 145
schmilzt.
18,3 G.T. 7C3-N(N' -ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hyaroxyJ -propyl-1,3-dimethyl-xanthin
werden mit 20,25 G-.T. 3,4-Methylendioxy-ben-Eoesäurechlorid
in Gegenwart von 15 V.T. Triethylamin und 75 V.T.
Toluol durch 8-stündiges Kochen umgesetzt. Each des Waschen des
Reaktionsproduktes werden beim. Eindampfen der Toluollösung 31 G.T.
7£3-N(N'-ß-3j4— Methylendioxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(3,4-jsethylendioxy-benzoyloxy)J
-propyl-1,3-dLimethyl-xanthin. erhalten,
welshes aus Isopropanol in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt
135 - 138° kristallisiert.
IS, 3 G.T. 7£3-N(N'-ß-Hydroxy-äthyl)-piperaain,o-=2-iiyd.roxyJ -propyl-1,3-dimethyl-xanthin,
21 G.T. 3>4-Di3sethoxj-bea.aoesäurechIorid,
15 V.T. Triäthylamin und 120 V.T. Toluol wer-Ien 3 Stunden und
nach Zusatz von 25 G.T. Natriumbikarbonat weitere 4- Stunden gekocht.
Es wird vom Salz abgesaugt. Aus der rötlichen foluollösung
kristallisieren beim Kühlen 34,5 G.T. 7[5-KCN'-S-5,4-Dimethoxy©^-benzoyloxy-äthyl)
-piperazino-'2- ( 3»4-dimt?* hoxy-benz oyloxy)] propyl-1,3-dimethyl-xanthin
aus. Der Ester lässt sich leicht au3
Isopropanol Umkristallisieren und fällt dabei rn.lt einem Schmelzp
punkt von 95-97 an. Das Dihydrochlorid kristallisiert aus wässr.
Methanol als farbloses Pulver, welches bei 212 unter Zers. schmilzt.
9,15 G.T. 1 Γ3-Ν(Ν'-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazirfo-2-hydroxyj -propyl-3?7-dimethyI-xanthin,
10,5 G.T. 3»4-Bimetho^y=-tenzoesaurechlorid,
7 ¥.T. Triäthylamin und 125 V.T. Toluol werden zunächst >
Stunde und nach Zusatz von I5 G.T. Natriuabikarboaat *viitere 4-Stunde gekocht.
Es wird vom Salz abgesaugt, die -foluoilc"sung auf ein Volumen
von 70 V.T. eingedampft und duscb. iSusafi won methanolischer
Salzsäure das Dihydrochlorid (Ausbeute sa. 17,;>
&.Φ,} auggefällt.
Sas aus Methanol kristallisierende SaI^ schsilst i.wisefe-ja 18^» u.
'W*i unter Zersetzung.
Bai3pIeI 26
18,3 &.T. 3(y^
1 „^-dimethyl-xanthin, 20,2 G.T, ^y^
chiorid, 7V.T. Triäthylamin utid "15OO V.T. %1q1 weriss ^ußäohst 3
Stunde, nach Zusatz von 10 G.T* ilaferiisiibiicarlsöSÄ^ m*i??*v® & Stunden
gekocht. Nach Zusatz von 50 V.T. ΈββΙ$®β%®τ wird alt üifaeser
009841/1881
BAD ORIGINAL
gewaschen, die organische Lösung getrocknet und methanolische Salzsäure zugefügt. Das Dihydrochlorid des 1 JjJ-N(N'-ß-3,4-Methylendioxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(3»4-methylendioxy-benzoyloxy)J-propyl-3,7-dimethyl-xanthin
scheidet sich in sehr guter Ausbeute aus. Aus wässrigem Methanol kristallisiert das Salz in farblosen
Kristallen, die bei 230 - 233 schmelzen.
3,8 G.T. 7[3-N(Nr-ß-Hydroxy-propyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
werden mit 3|75 G.T. 3»4—Methylendioxy-benzoesäurechlorid
in 20 V.T. Xylol zunächst eine Stunde und nach Zusatz von 2 G.T. Natriumbikarbonat weitere 2 Stunden zum Sieden
erwärmt. Nach der Isolierung analog dem Beispiel 26. werden 6 G.TI
Dihydrochlorid des 7f3-N(N'-ß-3,4-Methylendioxy-benzoyloxy-propyl)-piperazino-2-(3»4-methylendioxy-benzoyloxy)J-propyl-1,3-dimethylxanthins
erhalten, welches aus wässrigem Methanol umkristallisiert bei 242 - 244 unter Zersetzung schmilzt.
) Beispiel 28
18,3 G.T. 1j_3-N(N'-ß-hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy)-propyl-3,7-dimethyl-xanthin,
21 G.T. 3»5-Dimethoxy-benzoesäurechlorid,
7 V.T. Triäthylamin und 100 V.T. Xylol werden 3 Stunde und nach Zusatz von 15 G.T. Natriumbikarbonat weitere 5 Stunden gekocht.
Es werden bei der Isolierung gemäss dem Beispiel 26. 32 G.T.
1 [3-N(N'-ß-3»5-Dimethoxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(3» 5-dimethoxy-benzoyloxyXl-propyl-3,7-dimethyl-xanthin-Dihydrochlorid
erhalten, welches aus Methanol leicht in farbloser Form kristallisiert und beii^-^TJ^unter Zersetzung schmilzt.
18,9 G.T. 7-(7-Balor-ß-pYridin(3)-carboxy)-propyl-1,3-dimethylxanthin
vom Smp. 133-134 werden mit 6,3 G.T. N(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin
in Gegenwart von 5 G.T. Natriumbikarbonat und 20 V.T.
Xylol 3 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Das 7C3-N(N'-ß-Hydroxyäthyl)-piperazino-2-pyridin]C
3)-carboxy] -propyl-1, 3-dimethyl-xanthin
scheidet sich in der Kälte als bräunlicher Syrup aus der Xylollösung aus.
Ohne Isolierung dieser Verbindung werden zum obigen Reaktionsprodukt
5»8 V.T. Benzoesäurechlorid und 7^2 V.T. Triäthylamin hinzugefügt
und das Gemisch 3 Stunde gekocht. Nach dem Waschen mit verd. Pottaschelösung wird die Xylollösung bis zum Syrup eingedamft, in
Methanol gelöst und das 7£3-N(N'-ß-Benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-pjridin(3)-carboxyJ-gropyl-1,3-dimethyl-xanthin
als Orotat von Schmelzpunkt 148 - 150 durch Zusatz der äquivalenten Menge Orot-
o säure isoliert,
ο
ο
^ ^,5 G.T. 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure, 16 V.T. Thionylchlorid
-*■ und 150 V.T. wurden unter Rühren solange auf 80 erwärmt bis klare
fo LÖaa&g eingetreten ist. Nach Zusatz von 36,6 G.T. 7-[3-N(N·-I1Bydroxy-propyl
)-piperazino-2-hydroxy] -propyl-1,3-dimethyl-xanthin
~* vom Schmelzpunkt 162-163 und 28 V.T. Triäthylamin wird 5 Stunde
%xm Sieden erwärmt. ολέ>
Re«l<tien6pro^Hkt wird mit Wasser und
BAD ORIGINAL
asche Lösung behandelt, die Xylollösung getrocknet und feTfigenampft.
der stark viskose Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert,
das 7ί3-K(N'-T-3»^,5-Trimethoxy-benzoyloxy-propyl)-piperazino-2-63,4,5-trimethoxy-benzoyl
oxy)] -propyl-i^-dimethyl-xanthin fällt
dabei in fast farbloser Form vom Schmelzpunkt 82-85 an. Der Ester ist gut löslich in Benzol, Toluol,Essigester und Acetonitril.
Durch mehrmalige Kristallisation aus Äthanol oder Isopropanol ändert sich der Schmelzpunkt nicht. Das Dihydrochlorid kristallisiert
aus wässrigem Methanol. Es hat einen unschaffen Schmelzpunkt
von 187-190 unter Zersetzung.
36,6 G.T. iL3-N(N'-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxyj-propyl-3,7-dimethyl-xanthin
werden mit 36,5 G.T. 2-Phenyl-buttersäurechlorid
in Gegenwart von 28 V.T. Triethylamin und 150 V.T. Toluol durch 6-stündiges Kochen zur Reaktion gebracht.Bei der Aufarbeitung
analog dem Beispiel 30. wird in sehr guter Ausbeute das 1[3-N(N1-ß-(2-Phenyl-butyryloxy)-äthyl)-piperazino-2-(2-phenyl-butyryloxy)]
propyl-3,7-diniethyl-xanthin-Dihydrochlorid
erhalten, welches aus Methanol in farblosen Kristallen kristallisiert und einen Schmelzpunkt
von 226 - 228 hat.
Analog dem Beispiel 31« wird durch Umsetzung von 18,3 G.T. 1j_3-N-(
N'-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy3-propyl-3»7-dimethyi-xanthin
mit 22,5 G.T. Naphthalin(1)-essigsäurechlorid in sehr guter
Ausbeute das 1[3-N(N'-ß-Naphthalin(1)-acetoxy-äthyl)-piperazino-2-(naphthalin(1)-acetoxy)]
-propyl-^^-dimethyl-xanthin-Dihydrochlorid
erhalten, welches, aus Methanol kristallisiert, bei 233-235 schmilzt«
Aus 18,3 G.T. 1! 3-N(Nl-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy']-propyl-3j7-dimethyl-xanthin
wird durch Reaktion mit 29 G.T. 3,4,5-Triäthoxy-benzoesäurechlorid in sehr guter Ausbeute das
1 L3-N(N'-ß-3»i»-i5-Triäthoxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(3,4,5-triäthoxy-benzoyloxy)3-propyl-3i7-dimethyl-xanthin-Dihydrochlorid
erhalten, welches aus wässrigem Methanol kristallisiert und bei 222-224 unter Zersetzung schmilzt.
Aus 18,3 G.T. 7L3-N(N'-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
werden durch Reaktion mit 18,7 G.T. 3-Methoxy-benzoesäurechlorid
in Gegenwart von 15 V.T. Triethylamin und 75 V.T. Toluol 32 G.T. 7[3-N(Nl-ß(3-Methoxy-benzoyloxy)-äthyl)-piperazino-2-(3-methoxy-benzoyloxy)]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin
erhalten. Das Dihydrochlorid kristallisiert aus Methanol in farbloser Form mit einem Schmelzpunkt unter Zersetzung von 220 -222 .
1893 G.T. 7r3-N(Nl-ß-Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxyJ-propyl-L
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1,3-dimethyl-xanthin ergeben entsprechend Beispiel §4. durch Reaktion
mit 21 G.T, 355™3imethoxy-ben3oesäiirechlorid 34·..5 G.T0 7[,-31-N-=
( N' -ß-3»5-Mme thoxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-P-(3,5-dimethoxybenzoyloxy)J-propyl»1,3--diinethyl-xanthin-Dihydrochlori«i,
welches aus Methanol kristallisiert bei 222-224 unter Zersetzung schmilzt ο
Bei mehrstündigem Sieden in Isopropanol von molaren Mengen 7(2,3-ep-■
oxy-p.ropyl)-1,3-dimethyl-xanthin werden in ausgezeichneter Ausbeute
erhalten
a. mit N-(2-Hyäroxy~äthyi)-piperazin das 7[]3-N(W!-ß~Hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxyJ-propyl-1,3-dimetlayl«»xanthin
als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 148-150 , welches in_ Wasser mit alkalischer Reaktion
von pH 9?3 leicht löslich ist. Das Orotat kristallisiert aus Methanol mit dem Schmelzpunkt 226 - 22S*"'«,
b mit IJ-(2~Hyäroxy-propyl)-piperazin das 7[3~H(N'~ß-Hydroxy-propyl)
piperazino-2-hyd7?cx7}-propyl-1,3-diinei3h3rl-xanthin vom Smpo '135 -=-137
c. mit n-=(3-Hydi:*o3c:7'-p!--Vy73,)""Piperazin das ^^yyppy
piperazino-2-hydroxy,7-propyl-1, J-dimethyl-xanthin vom Smpo 162 -
d. mit H-(4-Hydroxy~butyl)-piperazia das 7 3=-K(^9-o-Hydroxy-butyl)
illi^liin vom Smp» 128=130
p de-ε Ps-iy-5?*! 36, werdea cfc?i% U»ns@tzung des 1(2
propyl)-3>7~äiEethyl-xanthin in sehr gut-as? Ausbeute erhalten
a. mit Ii-(T-", u"--rv—:ii«h- * *f-niperasiE das 1 f5~H(l"''=ß-Hyäro3rjy
pipers«ir υ- _ t « r>
· ".-3i7-dime"ü3ayl-xa2itliia vom Smpo166 = 167
b. .1Ei^ IJ- Γ Γ - , ^ t'-j . dperasin das 1 Tj-H(If9 -ß-E^drosy-propy
piperr.z-5.nc ' - " 1,7~!äiaetii;?l~2cant!iisi '^om Sap= 151 ■= 15
c. sJ.t F ( , " ,-jiperesis das
Beispiel 3S
" Durch Reaktion in alkoholischem" MadiuiE won
" Durch Reaktion in alkoholischem" MadiuiE won
1. 7(3-N-Piperazino-2-hydr-cxy)-propYl-19 J-dimefchyl-ssantMn
sen üihydrochlorid von? Smp. 232-231'· mit* Ifchyleno2£y&9 Props
3-Hydroxy-propylhalogenid oder 4-Hydroxy-butylhfilog.enId gegebenen-=
falls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln werden die im Beispie]
36 unter a, b, c und d beschriebenen Verbindungen in sehr guter Ausbeute
erhalten»
2. 1(3-N-Piperazi*- "-2-hydroxT)-propyl-3»7-dimethyl-xanthin (Dihydrochlorid
Smp.250-252 ' ) mit Äthylenoxyd, Propylenoxyd oder 193-=Prop3
lenchlorhydrin werden die im Beispiel 37 unter a, b, und c besehr!©=
benen Verbindungen in sehr guter Ausbeute erhalten.
3. ir3-N-(1,4-Diaza-cycloheptano)-2-hydroxyl-propyl-3,7-dimetliyl-=
xanthin ( Dihydrochlorid vom Smp. 244 - 246 ) mit Ithylenoxyd wird
das i£3-N(N'-ß-Hydroxy-äthyl-1,4-diaza-cycloheptano-2-hydro3^')3 -pro=
pyl-317-dimethyl-xanthin vom Smp. 163-166 erhalten«
BAD ORIGJMAL 0 0 9 8 .-- ; '' ■ :
Claims (10)
- - 13 -Patentansprüche a qa 5979It1 Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II und deren SalzeAkHxC-N - CO CH0-GH - CH0- N ^N-Y- 0-H0 3si • 2 g 2 \YS dGO C - Nx it 0-R. Ä1 » ^CH "H,C-N - 0 - IT / -r νHxG OC - Ν - OH0-CH - CH0 - N ^N-Y- 0-H0R-O CO 0-H1
^-C- N-CHxin denen H^. und/oder H0 aliphatische, cycloaliphatische, heterocyclische, aromatische Acylgruppen oder Wasserstoff, X Alkylengruppen mit 2 und/oder 3 C-Atomen und Y Alkylengruppen mit 2bis 4- C-Atomen bedeuten. - 2. Verbindung . gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R^ und R0 jeweils ein Benaoylrest, X und Y jeweils Alkylengruppen mit 2-Ätomen bedeuten. ( Beispiel 1)
- 3· Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R,, und R0 jeweils ein 2-Phenyl-butyrylrest, X und Y eine Alkylengruppe mit 2 C-Atomen bedeuten. (Beispiel 3)
- 4-. Verbindung . gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R^ und R0 jeweils ein (3,4-,5-Trimethoxy)-benzoylrest, X und Y eine Alkylingruppe mit 2 C-Atomen bedeuten. t Beispiel 5)
- 5. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R,, und Rp jeweils ein Mphenyl-acetylrest, X und Y jeweils eine Alkylengruppe mit 2 C-Atomen bedeuten. ( Beispiel 9)
- 6. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel It in der R^ und Rp jeweils ein Benzoylrest, X eine Alkylengruppe mit 2 C-Atomen und Y eine verzweigte Alkylengruppe mit 3 C-Atomen bedeuten. ( Beisp.14)
- 7· Verbindung gemäüs Anspruch 1, Formel I, in der R^ ein Pyridin(3)-carbonylrest, R0 ein Benzoylrest, X und Y jeweils eine Alkylengruppe mit 2 C-Atomen bedeuten. 0 Beispiel 29)
- 8. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I1 in der R^. und Rp jeweils ein Phenyl-acetylrest, X und Y Alkylengruppen mit 2 C-Atomen beto deuten. ( Beispiel 11).p»
- 9. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R^ und Rp je--* weils ein Naphthoylrest, X und Y Alkylengruppen mit 2 C-At&men**- bedeuten. (Beispiel 18)^
- 10. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R^ und R0 jeweils ein (3»4-»5-0!:rimethoxy)-benzoylrest, X eine Alkylengruppe mit 2 C-Atomen und Y eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 C-Atomen bedeuten. (Beispiel 30)ORIGINAL INSPECTED11. Verbindung· .' gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R^. und H« jeweils ein (3»4,5-Triäthoxy)-benzoylrest, X und Y jeweils eine Alkylengruppe mit 2 C-Atomen bedeuten. ( Beispiel 17)12. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R^, und Rp jeweils ein (4-Methoxy)-benzoylrest, X und Y jeweils eine Alkylengruppe mit 2 C-Atomen bedeuten. (Beispiel 19)13« Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der Ry. und Rp je-j· weils ein (3»4,5-Trimethoxy)-benzQylrest, X Alkylengruppen mit 2 C-Atomen und Y eine verzweigte Alkylengruppe mit 3 C-Atomen bedeuten. ( Beispiel 16)14. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R^ und Rp jeweils ein (3,4-Methyiendioxy)-benzoylrestt X und Y jeweils sine Alkylengruppe mit 2 C-Atomen bedeuten. ( Beispiel 23)15. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R^ und R2 jeweils ein (3-Methoxy)-bensoylrest, X und Y eine Alkylengruppe mit 2 C-Atomen bedeuten. ( Beispiel 34)16. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R^ und R2 jeweils ein (3,5-DiniethGxy)-benzoylrestt X und Y jeweils eine Alkylengruppe mit 2 C-Atomen bedeuten. (Beispiel 35)17. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R^ und R2 jeweils ein (3»4-Dimethoxy)-benaoylrest, X und Y jeweils eine Alkylengruppe mit 2 C-Atomen bedeuten«' ( Beispiel 24)18. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R^ und R2 jeweils ein (3,4-MethylendiQxy)-benzoylrest, X Alkylengruppen mit 2 C-Atomen und Y eine verzweigte Alkylengruppe mit 3 C-Atomen bedeuten. ( Beispiel 27)19. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R^ und R2 jeweils ein Pyridin(3)-carbonylrest, X>umd Y jeweils Alkylengruppen mit 2 C-Atomen bedeuten. ( Beispiel 22)20. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel II, in der Rx, und R2 jeweils ein Benzoyl rest , X und Y Alkylengruppen mit 2 C-Atomen bedeuten. ( Beispiel 12)21. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel II, in der Rx, und R2 jeweils ein Diphenyl-acetylrest, X und Y jeweils Alkylengruppen mit 2 C-Atomen bedeuten. ( Beispiel 10)22. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel II, in der R^ und R2 jeweils ein Benzojtlrest, X Alkylengruppen mit 2 C-Atomen und Y eine verzweigte Alkylengruppe mit 3 C-Atomen bedeuten. (Beispiel 15)23. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel II, in der R^ und R2 jeweils ein (3»4,5-Trimethoxy)-benzoylrest, X und Y Alkylengruppen mit 2 C-Atomen bedeuten. ( Beispiel )24. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel II, in der R>, und Rp je wels ein (3,4,5-Trimethoxy)-benzoylrest, Σ Alkylengruppen m±V 2 C-Atomen und Y eine verzweigt® Alkylengruppe mit 3 G-Atomen bedeuten. (Beispiel 21)00 9841/188125. Verbinötmg gemäss Anspruch 1, Fox'mel II, in der IL und Rp jeweils ein (^-Methoxy^benzoylrest, X und Y Alkylengruppen mit 2 C-Atomen bedeuten. (Beispiel 20)26. Verbißdung gemäss Anspruch 1, Formel H9 ia der R^ und Rp jeweils ein (5f4-Diniethoxy)-benzoylresti X und Y Allkylengruppen mit 2 C-Atomen "bedeuten. (Beispiel 25)27. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel II, in der. Rx, und R2 jeweils ein (3t#~DiiEethoxy)-benzoylrest, X und Y Alkylengruppen mil? 2 C-Atomen !feedeuten. ( Beispiel 26)28. Verbindimg gemäss Anspruch 1, Formel IIt in der R1 und Rp jeweils ein (Ja>-Bi2Eethoxy)-benzGyl:rest, X und Ί llkylengruppen mit 2 C-Atomen 'bsdeuten» (Beispiel 28)29. Verbindirug gensäss Anspruch 1, Formel (EI, iß der R^ und R0 jeweils eis t Plisnyl-butyrylrest, X und Y Alkylengmppen mit 2^CAt iüen bedeutSfa- (Beispiel 31)30« Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel I, in der R1 ein (3,4,5-TrimetiiCÄ^)-beisssoylrest, R2 .Wasserstoff, X und Y Alkylengruppen mit 2 CU&boffies "bedeuten. ^Beispiel 6)y\ο 'yotTb'^tL^ms gstiäas Anspruch 1, Formel I9- is der R^ WAsserstoff, H^ ©ia ■{ 3■;-■'■·~.e5=f"ff'ia.etiiO3ij)-beiizoyirests X und X Alkylengruppen mit2dQ=±\ZGO^i ■■.r.^juten, (Bsisplsl 7)3Qo 'fet-bin&jiP'j; ;::®tT3.s8 Änsp^ueli 1, Formel I, in der EL ein PyridiaC^j-^arcGEylieEti 3« Wasserstoff, X und Y Alkylengruppian mit2 0-"MiVI^R he&m^en,. (Beispiel 29)5>c :!'2i:- ■.:../;; ":^ csisäss Anspruch 1, Formel II, In der R^ uad Rp ^ -^SC X und Y Alkylsngruppen mit 23%c ':Jc'V':.t£.^r.T:% gemäss Anspracb 1, Formel II, in der E^ *αηά R2 jew&£Iü2 Olli ;;; - ^5-Triäthoxy)-benzoylrest, X und Υ Alkylengruppen si'ö S Q■%:.;-,"--ir.i bedeuten. (Beispiel 33)3^a ¥oÄiac:-j_r f-5-rzSss Ansüruch 1, Formel I , ia 4ρρ S1 und I^3■;!spiel" " Ci«. i "" "" "5 S i'v-t'iiGll -.i-> Ι-".ΐ» ilS'i? 3- Und HoA /■ 3*· Ji ~ ^:,ΐ, 'j ü-Ätsae^ :i:ii "ir eine veizweigi T 4 .- (^.ir.;!ie?. 36)5 . <-; Z?t:.-?£öl 1- i:L· des A^ und R^3 Ji^1: -"it- 2 pj«i',tsEGii -ü-Ä !T sine Alicylen-( Siil 6^' > s f J:'1 5·ρ 1« Fc*??ia-3l Ϊ. ii «iss5 S- und R0i s~ , ί ^"t^s^ τ.Γ' ^ * jiii- ?! C-A1;oEien ΐίί-ΐΊ Y eise Allc^len-39- ferc-iäiiiKis gemäsg Ansp2?ueh 1, Formel IIs iis der R-1 und R0 Wasserstoff, 1 ueä Y Allsylsagruppen mit 2 Ö-Ätomen bedeuten.(Beispiel 37) w :/S8 4 1/188140. Verbindungen gemäss Anspruch 1, Formel Hi in der R1 und R0 Wasserstoff, X Alkylengruppen mit 2 C-Atomen und Y eine AlKylengruppe mit 3 C-Atomen bedeuten. (Beispiel 37)41. Verbindung gemäss Anspruch 1, Formel IIS in der R1 und R0 Wasserstoff, X eine Alkylengruppe mit 2 C-Atomen und X eine Alkylengruppe mit 3 C-Atomen und Y eine Alkylengruppe mit2 C-Atomen bedeuten. ( Beispiel 38)Verfahrensansprüche42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II und deren Salze, gemäss Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dimethyl-xanthin oder 3»7-Dimethyl-xanthin mit Verbindungen der allgemeinen FormelHaL-CH0-CH - CH0- N^ ^N-Y- 0-R0in der Hai. ein Halogenatom bedeutet und X, Y, R1 und R0 die · im Anspruch 1. angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt und gegebenenfalls die Hydroxylgruppe anschliessend acyliert.43· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II und deren Salze, gemäss Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen FormelnPu.-CH0-CH -CH0-HaI. Pu.-CH0-CH - CH0d 6-R1 d oder d ^ Oy *mit einseitig substituierten 1,4-Diaza-cycloalkanen der allgemeinen FormelHN^ ^N-Y- 0-R^in denen die allgemeinen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben und Pu. für einen 1,3-Dimethyl-xanthin- oder 3,7-Dimethyl-xanthin-Ring steht, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.44. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II und deren Salze, gemäss Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, dess man Verbindungen der allgemeinen FormelPu.-CH0-CH -CH0 -N; ^N-H
d d N'mit Alkylenoxyden oder in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit Verbindungen der FormelHal.- Y - 0-R2in denen die allgemeinen Symbole die oben benannte Bedeutung* haben, umsetzt und gegebenenfalls die Hydroxylgruppe nach bekannten Methoden acyliert.009841/18814J5· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinenFormeln I und II und deren Salze, gemäss Anspruch 1., dadurch . gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen FormelPu.-CH0-CH -CH3- N^ ^N - Y - OHin der die allgemeinen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach bekannten Methoden acyliert und gegebenenfalls die acylierten Verbindungen in ihre Salze überführt.009841/1881
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| ES377662A ES377662A1 (es) | 1969-03-28 | 1970-03-18 | Procedimiento para la preparacion de nuevos compuestos de derivados de dialcohil-xantina. |
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| US00022075A US3734911A (en) | 1969-03-28 | 1970-03-23 | Dialkyl-xanthine derivatives |
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