DE1913119A1 - Alpha-Carboline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenifjsberger - Dipl. Phys. R. Holzb.uu«r

Dr. F. Zumstein jun.

Patentanwälte

8 München 2, Bräuhausstraße 4/ll.

P 19 13 119.2 25-. 89-365

GlAXO LAB0BA20RIES LIMITSS) Greenford, Middlesex / BIGLAHD

a-Carboline und. Yerfehren su ihrer Herstellung

vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte a-Carboline/ die Aktivität gegen Viren besitzen.

In den Patentanmeldungen P 19 13 120_o5 und P 19 13 124.9 der -Äznaelderin sind neue a-Carboline beschrieben, die Aktivität gegen Viren besitzen.

- 1 009832/1903

Es wurde nun gefunden, daß in 2-Stellung substituierte oi-Carboline besonders brauchbare Aktivität gegen Viren besitzen. Diese erfindun^sgeinäßon neuen Substanzen sind Verbindungen der allgemeinen Fornel I

worin E Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubatituierte aliphatisch^, araliphatisch©, aromatische Gruppe oder Acylgruppe und X ein Halogenatom» beispielsweise ein Chlor-, Bromöder Jodatom, oder den Beat eines Kuoleophils, beispielsweise eines Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelnuoleophile, bedeuten und worin die restlichen Stellungen des Kernes unsubstituiert oder beispielsweise durch eine Hydroxylgruppe» aliphatisch«, araliphatisch?, aromatische Gruppe , Carboxy-, Oarboxylester-, Acylamino-, Aqino-, Alkylaoino-, Aoyloxy-, Äther-> Nitro- oder Sulfonsäuregruppe oder Halogenatome substituiert sein können, und ihre physiologisch verträglichen Salxe.

Von besonderen Interesse sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin X eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe oder den Rest eines Alkohols oder eines Phenols, des Ammoniaks oder eines Ammoniakderivats, wie eines primären oder sekundären, geradkettigen, verzweigten oder oyolisohen Amins oder eines Hydrazins, eines Thiole oder Thiophenols, eines Cyanide oder einer reaktionsfähigen Kethinvorbindung, wie eines Acetacetats oder Halonats, von Acetylaceton oder Ilalondinitril, bedeutet.

009832/1903

2-Hethyl-cL-carbolin wird von e'er vorliegenden Erfindung nicht umfaßt, da.es bereite bekannt <st und bei Tests keine antiviral β Aktivität gezeigt hat.

Die Gruppen X können beispielsweise Aminogruppen sein, die entweder, einen oder zwei geradkettlge, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte aliphatisohe Gruppen, vorzugsweise mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylgruppen, oder xnonooyolische aryIaIiphatische Gruppen oder Arylgruppen, wie Benzyl-, Phenäthyl-, Phenyl- oder Tolylgruppen tragen. Die Gruppen X können beiepieleweiee auch O-aliphatisohe oder S-aliphatische Gruppen sein, beispielsweise 0- oder S-Alkyl-* -Alkenyl-, -Alkinyl- oder -Cyoloalkylgruppen. Die K-, 0- oder B-aliphatiaohen Substituenten kunnen selbst weitere Substitusnten tragen» beispielsweise Aaino-r Hydroxyl- oder Thiolgruppen oust substituierte Aeino-, Xther-, Xhioather- oder Acyloxygruppen, baispielavelse Mono· otter Dialkylaaino-, Alkoxy», Alkylthio- oder aliphatisohe Aoyloxygruppen, vorsugswsise nit 1 sis 6 Konl«n«»»^ffa>tonen· Sie Gruppen Z können beieplelewelee auch aliphatisch· Substituents sein, dl· •in· Klektronen-antiehende Gruppe in der α-Stellung tragen, beiepielBweise eine veresterte Carboxyl-, Cyano- oder Acylgruppe. Di· Gruppen X können beiepieleweiee auch Aoylozygruppen sein, dl· Subetituenten tragen können, wie Halogenatoae oder Xthergruppen, Beispiele sind niedrig· alipbatisohe oder aonooyolisohe araliphatisch· oder arojaatieche Aoylgruppen.

SrflndungsgeinäO werden insbesondere Verbindungen geeohaffen, worin X eine Alkoxygruppe, beispielsweise eine Methoxy-, Butoxy-, 2-Diäthylaeinofttboxy-, 2-Hydroxyttthoxy-, 3-Hydroxypropoxy-, 2-(2^l-Hydroxyätlioxy)-.äthoacy- oder 2-(2·-[2"-Hydroxyäthoxy]-athoxy)-äthoxygruppe, eine Aainogruppe, beispielsweise eine unsubstituierte Aminogruppe oder eine

- 3 -009832/1903

Hethylanino-, Butylanino*-, Ootylaaino-, S-aaino-, 2~Hydroxypropylaaino«, 3«IIydroxypropylaalno~» 2-Hydroxyäthylanino~, 5-Hydro*y~n-pdntylemino-, 6 - Hydro xy~n~ hexylamino-, 3-Methoxypropyiamino-, Aniline», ftorphollno-· N'-Kethylpiperazino- oder "Diäthylaminogruppe, eine Hydraein~ gruppe, eine Thioäthergruppe, beispielsweise eise Phenylthio-, Butylthio-, Benzylthio- oder 2-Diäthylaninoätliylthiogruppe, eine Cyanogruppe oder eine substituierte Methyl* gruppe, beispielsweise eine Aeetylmethylgruppe, eine Alkoxyoarbonylnethylgruppe, wie eine iLthoxycarbonylmethylgruppe, oder eine Dicyanomethylfpruppe, bedeutet. Wenn X oine Acyloxygruppe bedeutet, so ist dies vorzugsweise eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Phenylacetoxy- oder BcDioyloscygruppe.

Die vorstehend erwähnten epesiellen Gruppierungen t\Xr den Substituents X in der 2-Stellung können vorteilbaftexveiee eusätslioh in der 4-3teilung vorhanden «ein. Zu anderen Xernsubstituenten gehören beispielsweise in 4—8tellun£ eine Vitro- oder Alkylgruppe oder in 6-Stellung eine Alkyl«, Vitro-, Amino-, Alkylanino- oder Aoylaainogruppe oder ein Halogenatoa, beispielsweise Chlor.

Der Substituent R ist vorzugsweise Wasserstoff» eine Alkyl» gruppe oder eine Dialkylaminoalkylgruppe salt 1 bis 6 Kohlenstoffatozsen in jeder Alkylgruppierung oder eine Aralkylgruppe, belspielsveise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Hesyl-, Dlaethylaolnopropyl- oder Bensylgruppe.

Die erfindungsgeaäSen Verbindungen können Säureadditioneeal*e bilden, beiepieleweiee mit anorganischen Säuren, wie Sohve*- feisäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure; und/oder mit organleehan ßtturen, wie Alkylsulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure oder Fumarsäure. Diejenigen Verbindungen, die saure Gruppen benltzen, können mit Baeen i>alee bilden,

009832/1903

beiapielaweiae Alkalinetallealze.

Zu den erfindungegemäßen Verbindungen, die besondere interessante Aktivität in Gewebekulturexperlatenten gezeigt haben» gehören die in den nachfolgenden Tabellen I und Ia angegebenen Verbindungen:

009832/1903 .

O

I *Η ρ»

4*

*"«

O

τ»

CM

O

CM

O

CM

trv ir» a a CM CM

CC ο ο

ο

CM

O

r~

CM

CM

O

CM

•Η «Η

> CQ «-

<s

«4

«4

\/

ν /

«4

I

M 3CM

?

H

I

{Ei

O «8 Ή

ο

to

CM

I

CM

CM

CM

ο ω >

CM

CM

<{

to

O

CM

a a

a

•4

CM

O

t O Q ^> «S3

ι 3

<

<{

"*

<

O O £

CM

O

O

•r ί

H CO

"< .

IO

(O

»ο

I C

MNr-

Τ

CM

O

r-

I

CM

13 Ö

<i

O

<

O

1

τ—

•Η X

IH β»

a

Pt

α

T"

τ—

CM

CM

I

ta

Ο

^~

CM

•^

O

CM

CV

O

O

$

«tj

O

O

O

O

S

ft

rlbk

CM

■

CM

CM

Ρί

O

CM

O

<

CM

»o

CM

ι

<!

<1

O

CM

CM

O

C H

Γ*

O

O

CM

CM

a

O

CM

O

.O

O

I

I

α

3

(B

a

JO

3

Sf

O

O

P

O

CM

a

€M

a

a

K

a

a

a

BS

a

a

a

a

η

(O

O I

a

Q

*

CM

CM

a

to S

a

β- CM

O

I

r

ο

i

O CM

S'

to a

a

ο

a

a

O

to a

CM

O

I

O

O

ro

IO

O

O

to

O

a

ο

(O a

ro

m

ro

I

ο a"

ί"Ί ι

CM

O

ro

CM a O

*~*

CM g

a

ο

ο

51

CM

CM 8

CM B

Si

CM g

CM a

ο

ο

O

a^ ο

5<5

«—I

I

t

O

O

a*

I

I

a

W

I

O

I

I

a

I

I

a

I

a

i

"ScP O

tr

ι

W

a'

a

H

a

009832/1903

-

a

O

to

CM

to

CM

O

CM

O

to

IO

CV

O

I

O

KY

O

•Η (D τ-

IO

a

a

<

*3

·<

β

•—I

ί M PCM

ο

ο

O

O

O Cl Ή ο Z t>

CM

ο

O

,ο

O

O

O

ο afc»

IO

O

O

<

IO

CM

Rhin viru Typ

«!

CM

O

IO

CM

O

■S B ο.

O

O

O

O

O

O

O

CM

as*

O

CM

O

O

CM

O

O

O

hin ψ- fttas

O

O

J

O

3 Scm

O

O

O

O

O

CM

Q B

O

O

O

CM

§ B£

•3 Vco

SJ

a

O

O

r-

H

O

B

ψ.

O

2!

t Ö

O

CM

W CQ Pt

a

a

a

CM

H

S

a

O

Ü

a

■

CM

O

of VO

H

a

a

a

ο

a

ο

a

ο

S

υ

IO

O

I

CM a ο

CM 8

IO

CM B

ir\

O

ο

»Γ

'S·**

υ

CM a O

H O

S

g

E

i

I

ι

4»

CM

ι

I

Io

CM

Ή

IO

O

a

O

O

t

CVI

IO

CVI

IO

CVl

O

Γμ

to

O

ο

O

I

W

a

t

O

I

009832/1903

In den Tabellen I und Ia sind die Verbindungen in Hinblick auf die folgenden Poraeln .

(Tabelle I)

oder

(Tabelle Ia)

Identifiziert. Die Zahlenwerte beziehen sich auf die Aktivität gegen Viren, wobei höhere Zahlenwerte größere antiviral« Aktivität bezeichnen. Bas vorgesetzte A bedeutet Aktivität in zwei Tests.

Se ist eraichtlioh, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbin« düngen auegeprägte Aktivität gegen Herpea Simplex Virus_f Adenovirue SV17, Influenza Virus A2, Parainfluensa Virus I, Hhinovirus Typ I, Bhinovirue Typ V und/oder Coxsackie Virus A21 zeigen.

Sie erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Uberraeohend geringe Toxizität sowohl bei der oralen ale auch bei der subkutanen Verabreichung und 2-Butylanino-d-carbolin hat beispielsweise bei Ifiiusen eine LDe₀ von 3,5 g/kg (orale Verabreichung) und 4 βΑε (subkutane Verabreichung) gezeigt.

Die Verbindung 2-Chlor-9-(3^f-diiDethylaininopropyl)-a-carbolin hat neuroleptißche Aktivität gezeigt. -

Die erfindunßSßeinUi3en Verbindungen der PorEel I sind aufgrund

009832/1903

Ihrer guten antiviral en Aktivität in OJi er- und Humanmedizin von Interesse.

Sie neuen antiviralen Verbindungen können für die Verabreichung gewünsohtenfalls in Verbindung mit einem oder mehreren Pharmazeutlochen oder tierärztlichen Trägern oder Bindemitteln oder anderen geeigneten medizinischen Mitteln formuliert werden, beispielsweise fUr die orale, topische, rektale, intravaginale oder parenterale Verabreichung. Pie erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit anderen medizin!- -sehen Mitteln verwendet werden, beispielsweise mit antiinflammatorischen Mitteln, wie Steroiden, beispielsweise Betameth£son-21-phosphat, oder mit Antibiotika, beispielsweise Tetracyclin.

Feste Präparate zum oralen Verbrauch liegen gewöhnlich in Dosierungseinheitsform vor und umfassen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Fastillen, Kaugummi und mit Medikamenten versetzte Bonbons. Jede Dosierungseinheit enthält Vorzugsweise 0,05 bis 4 g aktives antlvlrales Material, vorteilhafterweise 0,1 bis 1,0 g. Bas Material kann beispielsweise 1- bis 5-mal täglich verabreicht werden, jedoch soll die tägliche Gesamtdosis vorzugsweise 7 g nicht überschreiten· Herkömmliche Trägerstoffe für derartige Präparate können Zuokerstoffe, Stärken, Zuckeralkohole» Gelatine, Chlolegummi, Kakaobutter und dergleichen zusammen mit anderen erforderlichen Kompoundierungsmittein sein, wie Bindemitteln, Gleitmitteln, Stabilisierungsmittel, Überzügen, Gesohmaeksstoffen und Farbstoffen. Die Zusammensetzungen können auch in Form von flüssigen oralen Präparaten zur Einnahme vorliegen, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen, Granula zur Wiederaufbereitung Tor de» Gebrauch, und dergleichen, die suspendierende, emulgierende, stabiliöierende und konservierende Mittel enthalten können, und die auch geeignete süßende, geschmaclcsgebende oder farb-

- 9 -009832/1903

gebende Mittel enthalten können. Die Verbindungen können für die lokale Applikation auf die Schleimhäute der Nase und dea Rachens präpariert werden und können la Fora von flüssigen Sprays oder Pulverinsufflationen, Xaeentropfen oder -salben, Raobenpinselungsmitteln, Mundwässern oder ähnlichen Präparaten vorliegen. !Doplache Formulierungen sur Behandlung von Augen und Ohren und sur äußerlichen Anwendung können in öligen, wäßrigen oder pulverförmigen Medien in JPorai voa herkömmlichen Augenpräparaten und Augenwässern, Hauttinkturen, Lotions, Cremes, Salben, Stäubepulvern, mit Medikamenten ver«· θehenen Verbänden, Augentropfen und -lotions und dergleichen präpariert werden. Aeroeolformen der Präparate zur lokalen Applikation können ebenfalls vorteilhaft sein. Suppositories und Pessarien können eine herkömmliche Grundlage₉ beispielsweise Theobromaöl, Polyßlykole, Grlykogelatlnegrundlagen, erforderlichenfalls zusammen mit grenzflächenaktiven Mitteln, enthalten. Die injizierbaren Präparate können in form von wäflrigan oder öligen Lösungen, Emulsionen-, Suspensionen oder von feststoffen zur Aufbereitung vor dem Gebrauch vorliegen· Zu geeigneten Trägern gehören beispielsweise steriles, pyrogenfreies Wasser, parenteral verträgliche UIe, ölige Seter oder andere nicht-wäßrige Medien, wie Propylenglykol, wobei gewUneohtenfalls suspendierendes dispergierende, stabilisierende, konservierende, aolubilisierende, emulgierendβ oder puffernde Mittel enthalten sind.

Die erfindungsgsmäfien Verbindungen der allgemeinen Formel I können zweokmäßigerweise nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt werden, die ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung sind.

(1) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine andere Bedeutung als ein Halogenated oder eine Acyloxygruppe hat, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

- 10 -

009832/1903

OR¹

worin R die oben angegebene Bedeutung beöitetj, R eine aliphatieche oder araliphatisch^ Gruppe und Y"*· das Anion einer organischen oder anorganischen mono- oder polybasischen Säure bedeuten, wobei der Kern unsubetltuiert oder in der oben definierten Weise substituiert ist» wobei jedoch die 2-rSteilung unsubstituiert ist, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel III

worin R die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem nucleophilen Reagens hergestellt werden» was ein Reagens ist, das ein Nuoleophil liefert, beispielsweise ein Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Sohwefelnuoleophil. Hit dem bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausdruck "Kohlenstoff-_r Sauerstoff-, Stickstoff- oder SchwefelnUQleophil" sind nucleophile Gruppierungen gemeint, die in der Lage sind, mit einen Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom davon in eine nuoleophile Reaktion einzutreten. Kohlenstoffnucleophile können sich beispielsweise von Cyaniden und von reaktionsfähigen Methinverbindungen, wie Haloneäureestern, Malondinitrilen, Acetacetaten oder Acetylacetonen und ihren Derivaten mit Metallen, beispielsweise ihren Alkalinetallderiva-

- 11 -

009832/1903

ten, ableiten. Sauerstoffnucleophile können sich von Hydroxyden, Alkoholen, Phenolen, Alkylaten oder Phenolaten ableiten. Stickstof fnucleophile können sich vom Ammoniak, primären oder sekundären, cyclischen oder acyclischen Aminen oder Eydrazinen ableiten. Schwefelnucleophile können sich von Thiolen und Thiophenolen und ihren Salzen, beispielsweise Alkalimetallmercaptiden, Thiophenolaten, und dergleichen ableiten.

Verbindungen der Formel II und III sind in der Patentanmeldung P 19 13 12O.5 der Anmelderin beschrieben. Sie sind erhältlich aus 1-Oxyden, die demgemäß aus entsprechenden 2-unsubst.-o(-Carbolinen durch Umsetzung mit einer Persäure, beispielsweise * Peressigsäure, oder Trifluor- oder Trichlorperessigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, hergestellt werden können. Anorganische Persäuren, wie Peroxomonoschwefelsaure oder Caro'sche Säure können auch verwendet werden.

Die Oxydation kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, beispielsweise zwischen -20 und 120⁰C. Während m-Chlorperbenzoesäure rasch bei Raumtemperatur oxydiert, oxydiert Peressigsäure am besten bei etwa 60⁰C. Die Persäure kann getrennt hergestellt oder in situ gebildet werden, indem die entsprechende Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, zusammen mit Wasserstoffperoxyd zugegeben wird. In letzterem Fall ist es oft erforderlich, während der Umsetzung weiteres Wasserstoffperoxyd zuzugeben.

Die Verbindungen der Formel II können aus den 1-Oxyden durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen aliphatischen oder araliphatischen Ester, beispielsweise einem Halogenid, ζ. Β. einem Chlorid, Bromid oder Jodid, einem Sulfatester, z. B. Dimethyl- ■ oder Diäthylsulfat, einem Sulfonylester, wie einem Toluol-psulfonsäurealkylester, oder einem Trialkyloxoniumtetrafluoborat hergestellt werden.

- 12 -

0 09832/1903

Die Alkylierung oder Aralkylierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150⁰C durchgeführt.

Die letztere Umsetzung mit dem reaktionsfähigen Ester wird zweckmässigerweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes, wie Benzol oder Toluol, oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie Chloroform oder Methylendichlorid oder eines Äthers, wie Diäthyläther, oder eines Überschusses des reaktionsfähigen Esters durchgeführt, der, wenn er flüssig ist, als Reaktionsmedium dienen kann.

Die Verbindungen der Formel II, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, unterliegen bei der Behandlung mit einer Base einer Umwandlung zu Verbindungen der Formel III. Die Protonenentfernung ist reversibelί

OR

Base

II (R=H)

III

Die Umsetzung mit dem nucleophilen Reagens wird vorzugsweise unter basischen Bedingungen durchgeführt. Oft ist das Nucleophil selbst basisch, wie es beispielsweise bei Ammoniak oder Methylamin oder bei einem Alkalimetallalkylat oder -mercaptid der Fall ist, Jedoch kann, wenn das Nucleophil neutral ist, eine Base zugegeben werden, beispielsweise ein Alkalimetallhydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Alternativ kann ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, zugegeben werden.

- 13 009832/1903

5 j a j

Das bei der umsetzung verwendete ÜSsungsKiittelsiecliuni kann beispielsweise aus V/asser, einem Alkohol, ©inem .substituierten Amid-Iösungsaittol, einem cyclischen Xther-Lösungsinittel oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel bestehen* In vielen Fällen kann ein Überschuß des nubleophilen Reagens verwendet werden, wenn dieses bei der Reaktionstemperatur flüssig ist. . !·

nuoleophile Reaktion kann zweekmäßigerweis® bei Temperaturen bis au 200⁰O durchgeführt v/erden, wobei, wenn erforderlich, ein verschlossener Behälter verwendet wird·

Die Umwandlung der Verbindungen der Pormel II in Verbindungen der Pormel III kann unter Verwendung eines weiten Bereiches von Basen erfolgen, wozu beispielsweise Alkalimetalloyanide, -hydroxyle, -carbonate und -hydrogencarbonate, Ammoniak, Amine und' quaternäre Ammoniumhydroxyde sowie Anionenaustauscherharze in der Hydroxylform gehören. Unter geeigneten Bedingungen führt die Behandlung ait vielen dieser Basen weiter zur Bildung von erfindungsgeiaäßen 2-subst.-d-Carbolinen. Lösungsmittel für die Umwandlung in die Anhydroniumbase können das Reagens selbst oder eine große Vielzahl von Lösungsmitteln sein, beispielsweise Alkohole, Waeasr/Alkohol-Mischungen, Ketone, Äther und Kohlenwasserstoffe«,

(2) Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ worin X eine andere Bedeutung als ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe hat, können durch Umsatsung einer Verbindung der Eormel I, worin X ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom,, bedeutet, mit einem nucleophilen Reagens gemäß der Definition bei der Arbeitsweise (1) hergestellt werden. Wenn eis Sauerstoffnuoleophil verwendet wird, wird vorzugsweise ein Überschuß von 1 bis 15 Holäquivalenten einer Base, wie Saliumhydroxyd, zugesetzt.

0 0 9832/1903

Eweoksäfiigerweiee kann gewöhnlich ein Überschuß des nuoleophil«n Reagens als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden, wenn geeignet, können jedoch auch Waseer oder ein niedriger Alkohol, wie Äthanol, als Verdünnungsmittel Anwendung finden.

Die Oaaetsung kann bei der Rüokflufitemperatur des Systeme oder in einem verschlossenen Behälter bei höheren Temperaturen durongeführt werden. ZweckmäSigerweise können Temperaturen bis 8u 50O⁰O Anwendung finden.

tienn ein Huoleophil, das sowohl eine Aminogruppe als auch eine Hydroxylgruppe enthält, in Abwesenheit von zugegebener Base verwendet wird, verläuft die Reaktion über das Stickstoffatom.

(5) Verbindungen der formel I, worin X die oben angegebene Bedeutung besitst und R Wasserstoff bedeutet, können «weokttäAigerwelse durch eine angepaßte Oraebe-Ullnann-Syntheee (vgl. J. 1958, 2015-15) hergestellt werden, indem, ein Triaeol der formel

oder

(VI)

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitet, mit Säure um· gesetit wird.

Die Säure ν·«τ>τ> beispieleweise eine anorganische Säure, wie wasserfreie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder vorzugsweise

- 15 -

009832/1903

Polyphosphorsäure sein. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise 100 bis 25O⁰C, vorteilhafterweise etwa 20O⁰O, durchgeführt.

Sie Verbindungen der Formel V, worin X Halogen bedeutet, körnen durch Slasotierung einer Verbindung der Formel

Hßl ' . . (VII)

worin Hai ein Halogenatoza bedeutet, hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Hitrlt in Gegenwart einer Säure, vorteilhafterweise einer anorganischen Säure_p wie Chlorwasserstofleäure, die mit einer aliphatischen Säure, wie Essigsäure, gemischt werden kann.

Verbindungen der Formel V, worin Z den $»st eines Bucleophils bedeutet, können aus Verbindungen der Formel V, worin X Halogen darstellt, durch Uastteung mit einem nuoleophilen Reagens bei im wesentlichen den gleichen Bedingungen wie oben in HInbllolc auf Arbeitsweise (2) beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VII können ihrerseits durch Umsetzung eines o-Fhenylendiamins mit einem 2,6-Dihalogenpyridin der Formel

Hal (VIII)

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkalimetall-

- 16 -

009832/1903

carbonate oder -bicarbonate, hergestellt werden.

Verbindungen der !Formel T können auch hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel VIII susammen mit Benztriasol erhitst wird.

Sie Verbindungen der Formel VI können durch Diaaotierung eines 2-rAnilino-3-amino-6«halogenpyriaina hergestellt werden, das durch Umsetzung eines 2,6-Dihalogen-3-iiitropyri&ina_t beispielsweise des 2,6-I)iohlor-3-nitropyridins, (J. 1967 (B), 1204) » mit Anilin und anschließende Reduktion der Nitrogruppe, beispielsweise durch. Hydrierung, erhalten worden ist.

(4) Verbindungen der Formel I können auoh durch eine angepaßte Fschorr-Synthese hergestellt werden, gemäß der man eine Verbindung der Formel .

(IX)

worin R und Σ die für die Formel I angegebenen Bedeutungen besitaen und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, diasotiert,, rorsugsweise durch Umsetsung mit einem Nitrit in Gegenwart von Säure, und das Oiassoniumawisohenprodukt mit einem Katalysator, beispielsweise gefälltem Kupferpulver, behänd at. Hai alternativ» Anpassung dieser Reaktion besteht in der Diaiotierung einer Verbindung der formel

(X)

- 17 -

00 98 32/190 3

worin B und X die für die, Formel IX angegebenen Bedeutungen besitaen, und der Behandlung des

mit einen Katalysator; wie Kupferpulver. Sie Diasoti«?ungereaktion wird vorzugsweise in wässeriger Lösung durehgefUhrt und die Zugabe des Katalysators , beispielsweise gefälltes Kupferpulver, kann bei einer nMiW a»-Temperatur, swlBchen 0 und 45⁰C, erfolgen.

(5) Verbindungen der Formel I, worin X eine Acyloxygruppa bedeutet» können durch Umsetzung eines a-Carbolia-l-oxyds mit einem Anhydrid-Aoylierungsmittel hergeetellt werden.

Das Anhydridreagens kann ein symmetrisches Anhydrid, wie Ebsigsäureanhydrid, Propionaäureanhydrid und dergleichen, oder ein gemisohtes Anhydrid einschließlich gemischten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Sulfonylanhydrlden und gemischten Anhydriden mit Alkylcarbonsäuren, sein. Das Anhydrid kann durch die Formel XA dargestellt werden« worin X eine Aoylgruppe und A ein Subetltuent sind, der als Säure abgegeben werden kann» A kann somit beispielsweise eine aliphatische, araliphatisohe oder aromatische carboxylische Aoyloxygruppe, wie eine Formyloxy-, Acetoxy-, Propionylozy-, Senzoyloxygruppe und dergleichen, oder eine Alkoxy carbonyl oxygruppe, beiepielsweise eine Ithoxycarbonyloxy- oder Xeobutoxyoarbonyloxygruppe, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulionyloxygrupps, beispielsweise eine Mesyloxy- oder Tosjloxygruppe» oder ein Halogenatom sein«,

Das Anhydrid kann gewünschtenfalls in situ erzeugt werden, wobei Heagentien wie das entsprechende Säurehalogenid in Gegenwart eines Salzes einer Carbon- oder Stilfonsäure, beispielsweise eines Alkalimetallsalzes, wie des Kalium- oder &atriumsalses, verwendet werden.

Die Beaktionstemperatur liegt im allgemeinen in, dem Bereioh swieohen 0 und 150⁰C. Ein Überschuß des Anhydridreagens

- 18 -

009832/1903

/r

dient normalerweise «le SeaktionelösuE^emlttel, jedoch kann auch ein Lösungsmittel aawese&d seta, belspiel svelte Jyri· din, Essigsäure und dergleichen.

Venn die 9-Steilung uneubetituiert let, findet normalerweise auoh in dieser Stellung Reaktion statt, wobei eine 9-Acylgruppe eingeführt wird. Wenn dies· Gruppe nicht erforderlich ist, kann sie duroh Hydrolyse unter sauren oder alkalischen Bedingungen entfernt werden. See Löeungemittel in der Hydro-IyBe ist vorteilhafterweise ein polares Lösungsmittel, beispielsweise Wasser öder wässeriger Alkohol.

Wenn saure Bedingungen verwendet werden, let selektive Hydro« lyse möglich, um lediglich die 9-Aoylgruppe bu entfernen. Wenn jedooh alkalische Bedingungen verwendet werden, wird die 2-Acylo:x:ygruppe gewöhnlioh in Hydroxyl umgewandelt und erfordert selektive Acylierung* Wenn die 1-Oxydgruppierung nicht mehr vorhanden ist, findet bei der 2-Hydroxylgruppe leioht Acylierung statt, ohne daß die 9-Stellung nennenswert angegriffen wird. Im allgemeinen sind alle Acylierungemittel geeignet, die eich für die Acylierung von Hydroxylgruppen eignen, Beispiele sind die oben beschriebenen Anhydride oder Säurehalogenide, Keten und dergleichen.

Zur Herstellung von 2-Acetoxy~a-earbolin kann beispielsweise a-Carbolin-l-oxyd mit Essigsäure&nhydrid bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden, um 2-Acetoxy-9-aoetyl-u-oarbolin zu erseugen, das unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise mit wässerig alkoholischem Hatriumhydroxyd, hydrolysiert werden kann, um 2-Hydroxy-a-oarbolin bu ergeben, das dann duroh Erhitzen »it Esslgeüureanhydrid monoacyliert werden kann, wobei sioh das gewünschte Produkt ergibt.

Sie gemäß einer der Arbeitsweisen (1) bis (5) hergestellten Verbindungen der Formel I können erforderlichenfalls, in je-

- 19 - ,_;. 009832/1903

βο

der zweckmäßigen Weise in ihre physiologisch verträglichen Salze umgewandelt werden, beispielsweise duroh Umsetzung mit einer geeigneten Säure oder Base.

Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R eine aliphatische, araliphatisohe iiaace Gruppe bedeutet, kann eine entsprechende Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in ein Alkalimetallderivat davon umgewandelt werden, beispielsweise durch UmBetzung mit einem Alkalimetallhydrid,/wonach mit einem Reagens RZ umgesetzt wird, worin R eine aliphatische oder araliphatisch Gruppe und Z ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, die sich mit dem Alkallmetall als Salz abspalten, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Kohlenwaseerstoffsulfonyl- oder -sulfatgruppe. Ein AlkylJodid, beispielsweise Methyljodid, reagiert auf diese Weise leicht« /wie Hatriumhydrid,

Zu anderen Methoden der 9~Substitution gehört die Umsetzung eines in 9-Stellung unsubstituierten 2~Bubst.-a-Carbollns mit Formaldehyd und einem sekundären Amin (Mannich-Reaktion) but Herstellung von 9-tert.-Aminomethylverbindungen, wobei die Umsetzung beispielsweise in einem wässerigen Medium durchgeführt wird. Zu den sekundären Aminen gehören Dialkylamine, beispielsweise Dirnethylamin, und heterocyclisohe Amine, beispielsweise Morpholin.

2-Halogen-a-Garboline mit einem Substltuenten in 4-Stellung können duroh Umsetzung eines in 2-Stellung unsubstituierten 4-eubst.-a-Carbolin-l-oxvde nit einem Phoaphoroiyhalogenid hexgeeteilt werden, genäß der Arbeitsweise, dl« in der Patwtttmtldimc ρ 19 19 124.9 dtr An—Iflwla beiohrieben 1st. Bm RioephovoaqrhaloceBld« Yonrueewtiee da· Oaqrohlorid, wird TQ?t«llfcaft«rv«le· la tlaee K-subetituierten Amid, laid oder

einea DiaOkylforeajaid oder -*oeta*id,

- 20 - ■ '

00 9832/190

wie Dimethylformamid, als Lösungsmittel umgesetzt oder ee wird im Uberaahuä in Gegenwart von 0,5 bis 5 YoI-* Vaseer und eines Salzes einee Alkalimetall- oder Erdalkalimetalle, beispielsweise eines Halogenide, wie Lithinmchlorid, zugegeben. Beispielsweise kann A-Chlor-a-carbolin-H-oxyd mit Phosphoroxyohlorld in Dimethylformamid umgesetzt werden, um 2,4--Dichlor-a-.oarbolin zu ergeben. Bei der Umsetzung mit einem nuoleophilen Reagens in der oben beschriebenen Weise ist es möglich, die Halogenatome durch identische Substituenten in 2- und 4-Stellung zu ersetzen. Umgekehrt ist es möglioh, ein 2-Halogen~4-unsubst.-a-carbolin~l-oxyd wie oben mit dem Phoaphoroxyhalogenid umzusetzen, um das gleiche 2,4-Dihalogen-tx-carbolin zu erhalten.

In 6-Stellung substituierte erfindungsgemäße Verbindungen können durch nuoleophile Substitution 'eines 2-Halogen-a-oarbolin-Ausgangsmaterials hergestellt werden, das bereite den gewünschten 6-Substituenten, beispielsweiße einen 6-Alkylsubstituenten, besitzt oder das einen 6-Substituenten aufweist, der den gewünschten Substituenten durch weitere Umsetzung ergeben kann, beispielsweise eine Hitrogruppe, die durch Reduktion eine Aminogruppe oder durch Reduktion und Acylierung oder Alkylierung eine substituierte Aminogruppe oder . Aoylaminogruppe ergeben kann. Die Umwandlung einer Hitrogruppe in eine Aminogruppe, substituierte Aminogruppe oder Acylaminogruppe kann vor oder naoh der Reaktion in der 2-Steilung zur Einführung des Restes eines Nuoleophile erfolgen. Die Reduktion der Nitrogruppe kann durch eine Anzahl von Arbeitsweisen erfolgen, beispielsweise duroh Zinn-II- oder Titan-II-halogenid-Reduktion, Metall/Säure-Reduktion oder katalytlßohe Hydrierung* beispielaweise unter Vervendung eines Katalysators au» der Platingruppe oder von Raney-Hiokel. Die Substitution der Aminogruppe kann beispielsweise duroh Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Kohlenwasserstoffrests, beispielsweise einem Halogenid oder Sulfat, erfolgen. Acylierung kann beispielsweise durch

- 21 -

009832/1903

ütaeetsung mit einem loylanhydrid oder Aoylhalogenid erfolgen. Die in 6-Stellung substituierten 2-Halogen~a-oarboline kennen duroh direkte elektrophile Substitution eines in δ-Stellung unsubstituierten 2-Halogen-a-oarbollns, beiepieleweise duroh Nitrierung oder Halogenierung, hergestellt werden. Die Nitrierung kann beispielsweise unter Verwendung der herkömmliohen Mischung von Salpetersäure und Schwefelsäure durchgeführt werden. Die Halogenierung kann unter Verwendung einer Quelle für positives Halogen, beispielsweise molekularem Chlor, Brom oder Jod, erfolgen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, jedooh nicht beschränken. JULIe Temperaturen sind in ⁰O angegeben.

Beispiel 1 2-imino~a-oarbolin (χ. H «= H, I =

2,0 g l~Me thoxy-g-oarbol 1.n 1 ummethosulfat werden mit 35 ml wässerigem Ammoniak (Dichte 0,88) in einem verschlossenen Bohr 4 Stunden lang auf 110° erhitzt. Der sich ergebende !feststoff (1,03 g) wird in Benzol an 100 g Kieselerde ohromatographiert. Mit Benzol, das 5 bis 25 % EseigsMureäthylester enthält, wird eine unidentif!zierte Verbindung alt einem F ■ 162 bis 163° (0,27 g) entfernt. Benzol, das 50 i> Sssigsäureäthylester enthält, ergibt das rohe AmIn (0,76 g). umkristallisation aus Äthanol ergibt 0,45 g (38 j6) 2-Amino-a-carbolin mit einem 7 * 202 bis 203°. ^j:XtOH)_e 231, 262, 336 na (^- 42 000, 13 950, 19 500).

Analyse

0 HH

berechnet: 72,1 4,95 22,9 gefunden : 72,2 5,1 23,0

- 22 -

009832/1903

Beispiel 2

2-Hyärazino-a-oarboIin (I: E » H, X * NHNH₂)

(a) Eine Misohung von 1 g l-Hethoxy-a-carbolinlummethoBulfat und IO ml Hydrasinhydrat (93 ^) wird 3 Stunden lang sum Rückfluß erhitet. Sie Reaktionsmiechung wird gekühlt und dor Testetoff (0,47 g) wird aus Äthanol kristallisiert, wobei eioh 0,29 g (45 £) 2-Hydrazino-a-oarbolin mit einem F « 185 bis 167° ergeben.

λ (ItOH) m 233-234-, 263, 342 nm ( £» 35 800, 13 900, 19 700) max.

inalyse C₁₁H₁₀H^ ι

0 H N

bereohnet:. 66,65 5,1 28,3. 5* gefunden : 66,5 5,1 ' 28,2

(b) 2 g l-lthO3cy-g-oarbolin!mnhydrogensulfat werden wie oben behandelt, um 0,64 g (50 ?C) 2-Hydraaino-a-carbolin mit einem ϊ β 181 bis 185° zu ergeben.

Sie naohfolgende Tabelle II zeigt eine Ansah! von weiteren Beispielen, die die Herstellung von erfindungsgemäBen Verbindungen aus l-Methoxy-a-carboliniummethosulfat veranaob.auliohen. Sie Verbindungen sind in Hinblick auf die naohfolgende formel

Identifiziert.

- 23 -

009832/1903

ι

1

,

HVOtA

r—ι ι—ι 8 8

O

tv

J^

C-H

I

H

1

r—i O CMO

ιη

t

U

P Λ*·

κΤιηΗ*

VO QO KNKN

VOVOC-

öT

cvim

VOVO

·«?

OCM

H

•Η

O

!>- CVJ

KN VO

fNin

ΨΚΝΗ

CM

t-

HH

H

KN

■ '

tH

CJ O CM KN I

g £

f~ CM

H

ic

Φ

ιη

·«*- H

ιηοο

O 3

O

OO "Ν ON

ι ι ι ι

in

Al «4·

So

_».

O

cvjino

VOt^

Kx

ι-ωιη

r—ι r—ι ι—ι O OO O OQ

ιη ·

H

φ

ca

ω

t- CM

ιηιη

K

χ? κΤ η"

«ί-ιη incM CMKn

—*&

O

I

HH

C- CV)

«*.·**■ H

OW

O W !ZJ

O

Θ

^H CM C— ΚΝχ+

φ

ΙΛ

te

U»0

t\J CM CM

O

■Ρ

M

O H

ι

I

CM

is;

ιη ·

I CAH

iz;

/Na

-4

H

(acn

ο

W

KN

CMCM

sf

ο

H

vM

CO

I

CM

KN

φ

H

H O

O 3

H

O

β

O

.>

.. ■ ati

O

CM Φ

ιη ·

β

*τ3

ι—ι ΙΛΟ I O

Γ—1 OO VOO

Da-

P-I

I

H +»

KN

ι \ο

I

. \

03

CM

W

σ\

•

*Α)

CMf-

O

in ^sJ-

>

J

O

CMH

•ο S

Ö CvI

>—-ι

I

W

M

pH

ο

ιη

■Η 4*

S

#

Tem

I

.ρ

•Η

Φ

O

1 I

P?

H Φ

*

φ

Ot

«

ivat

U

η

ι

- 24 009832/19 03

φ ω

ρ «je

&9

•Η H M Φ

goo

M CBPn

■Η Φ NJ

I.

41

O Φ

31

ίο

ΦΉ «4»

Φ ·

·» CV «* Vt

C-

C- H

co

H O

O O O

O O O

O\CVl OMTk CM ΙΛ

ιτν m cm

CMCO CMH K\fH

CM CM CM

CM (Λ CMCM CMCM

O O O H

tf\»d

CMW

VO

is-

ΙΓΛ OtTkCO 55

t-C-H

ΙΛ

19131

CM C- ·<* t> H

ΚΛ.

H CM

νο CM -O

C*- C- CM

ο ο

ιη ο

If ΟΜΛ CMCM

CM ΙΛ Q

CMVO CM«4* ΙΛΙΛ

⁰³

CM

ΙΛ

«CM O

CM

CM O

if

CM

^O

._ιο ο

ΙΛΟ ΚΛνΟ CMO

CMCM CMKN "* H

CMKN OO HH

te

CM

4> OT

25 -

ORIGINAL INSPKTED

rl W

3ri

S"

OVOOM f- HH

i-co in OO

O U>O CVl

co vo in

to

CM

H
ο

CM

QVO

VÖ

CMg
CO

CMH

HH

CM+» CQ

8 8

Sic\ int«-

CM

HH

in

CM

O
H

oo

VO

CQ

r—ι Qf"¹ ·■""*

I CJ J CO ^^ ^?

in in cnoO kSk\

*\ in κ\

^WI3 ^wii 8

HH

CMCO

⁰Im

19

- 26 -

009832/1903

OBlGiNAL

Tabelle I (Fortsetzung)

Bo i- "
kr.

Derivat
-X

-Reagors/Keaic-Zeit Temp. P

U.V.-Da- Analys e

ton Srapiri-A max (nm) sehe

ber. )

12 -NHCH₉CH₉CH₉CH,
^{2 2}^ ⁵

13a -CH₂CO₂C₂H₅

b -CH₂CO₂C₂H₅ CH₅COCH₂CO₂C₂H₅

BUok-

1,5 Bück-Std. flufl

HUck-Std. flufl

154- 236 C₁₅H₁₇Ii, C 75,5 75,5

[41 650] ^{lp ίξ 5} H 7,1 7,2

264 N 17,1 17,5

[12 52Ol

342 [24 380]

208- 233 C,ςΗ, .O₅N₉ C 71,1 70,85 [22 000] ^ ^ ^ά * H 5,5 5,55

260 ^{N 10}·^{7 n}»°

[14-300]

300 [19 700]

330 [ 5 430]

200- Struktur bestätigt durch Vergleich mit Beispiel 13(a) (IH)

B e i β ρ ie 1 14

2-Morpholiito-a-carbolin (I: R=H,

Eine Mischung von 1 g (3_t22 mMol) l-Methoxy-a-earboliBiummethoeulfat und 20 ml Morpholin wird 2,5 Stunden lang gum Rüok« fluß erhitztο Nach der Entfernung des überschüssigen Morpholins wird dor Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt,, Die Entfernung des Benzols ergibt einen Peststoff (0,33 g)i der an Kieaelerde (30 g) adsorbiert wird. Elutlon mit EssigsäureäthyleßteriBenzol (1:1) ergibt einen Festatoff (0,029 g), der durch Gas/Flüssigchromatographie im Vergleich mit dem in Beispiel 41 hergestellten authentieeiien Material als 2-Morpholino-a-oarbolin identifiziert wird»

B e i s pie! 15

2-Hydroxy-q-carbolin (I: RaE, X= OH)

Eine Mischung von 0,5 g l-Methoacy-o-carboliniummetliosulfste 4 ml Natriumhydroxydlösung (40 $> Gew./Vol.) und 2 al Wasser wird unter Rühren 3 Stunden lang zum- Rückfluß erhitzt, Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und der Feststoff wird gesammelt und mit-Wasser gewaschen. Eao FIltrat und di® Waoehflüssigkeiten werden mit ClilorwaeserstoffaMure neutralisiert und der Festotoff (0,18 g) wird aus Äthanol (Aktivkohle) kristallisiert, wobei sich 0,09 g (30 %) 2-Hydroxy-a-»oaz^>'bo·» lin mit einem P = 295° (Zere.) ergeben.

- 28 -009832/1903

Beispiel 16 W

2-0yano-9-methyl~a-.earbolin (Is R« OH», 2 « CN)

Sine Lösung von 0,5 g Kaliuracyanid in 2 ml Wasser wird bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 0,9 g i-Methoxy-gHmethyl-a-oarboliniummethoaulfat In 5 ml Wasser gegeben. Es scheidet sich fast unmittelbar ein Feststoff ab, der nach 1 Stunde gesammelt wird. Kristallisation aus Äthanol (Aktivkohle) ergibt 0,36 g (63 SO 2-CyanQ-9-methyl-aoarbolin mit einem 7 » 152 bis 153°.

_naaCe ^ , * 249, 263, 314 ηα (6 - 29 100, 22 500,

25 600)

Analyse 0χ3^Ε9^Ν3 ^:

0 HK

berechnet: 75,3 4,4 20,3 *

gefunden: 75,5 4,6 20,5 $>

Beispiel 17
2-Hydroxy-9-methyl~a-oarbolin (Ii B * CH,, Z « OH)

2 al einer Lösung von Natriumhydroxyd (40 £ (tow./YoI ·) werden bei Raumtemperatur unter Htthrea au einer Lösung von 0,4 g l-Hethoxy«9-'2aethyl«a-oarboliniummethoeulfat in 2 αϊ Wasser gegeben. Naoh 2 Stunden wird die Mischung filtriert und der feststoff wird mit 2n Natriuobydrozyd und dann mit Wasser gewaaohen. 711 trat und Waschflüssigkeit en werden vereinigt und dann alt 2n Ohlorwasseratoffsäure neutralisiert und der feststoff (0,11 g) wird durch filtration und duroh Extraktion des filtrate mit Chloroform gesammelt. Sine Probe von 0,04 g wird aus ithanol (Aktivkohle) kristallisiert, wobei flioh 0,03 g (34 1·) 2-Hydroxy-9-iaethyl-o-oarbolin alt einem f > 266 bis 268° ergeben.

- 29 -

0 9 8 3 2/1905

^λmax. 12 300)

«' 227, 264, 304 nm (8 « 42 200, 13 300,

σ	H	H
72,7	5,1	14,1
72,7	5,2	13,8

Analyse C^₂ ¹ χο^Ν2°

berechnet: gefunden:

Beispiel 18

2-(2-Hydroxypropylamino)-a-carbolin (Ii R = H, X = HHCHgCHOHOH

Eine Miacjjiung von 3,0. g l-A'thoxy-a-carboliniumtetrafluoborat, 3,75 g l-.\minopropan-2-ol und 50 ml trockenem Toluol wird 5 Stunden am Ruckfluß gehalten. Das toluol wird abgedampft und der Rückstand wird in Chloroform mit verdünnter Natriumoarbonatlöeung und Wasser gewaschen. Der BUckstand beim Eindampfen der Chloroformlösung wird in Wasser gelöst, worin wenig Ch.lorv<aaaeratoffsäure enthalten ist_s und die Lösung wird mit Alkali auf pH 4 gestellt und mit Sssigsäureäthylester extrahiert. Verdampfen des Essigsäureäthylesters ergibt 1,7 g eines klebrigen Feststoffes, der gemäß der DUnnschiohtohromatographie drei Hauptkomponenten enthält. Das Bohprodukt wird an präparation D.'.^keohicht-ChroBiatographieplatten aus Kieselerde adsorbiert und mit Chloroform, das 5 t Methanol enthalt, bis eur Trennung entwickelt. Sas Rohprodukt (0,58 g) ergibt, kristallisiert aus EsBigBäureäthyl» eet#r, 0,32 g reines 2-(2^l-Hydroxypropylamlno)-a-oarbolin Bit einem P a 185 bis 187°.

^max. ^^Ät0H) · 235, 265, 345 nm (E = 37 400, 14 900, 21 400).

Analyse

bereohnet: gefunden:

- 30 009832/1903

C	H	K
69,7	6,25	17,4
68,7	6,2	IT9I

Beispiel 19

2-(3-Hydroxypropylainino)-a-carbolin (I: RkH, X β NHCH₂CH_pC3₂CH)

Bin© Mischung von. 3,0 g l-Athoxy-a-oarbollniumtetrafluoborat, 5,0 g 3-Aminopropanol und 50 ml trockenem Toluol wird 7,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Toluol wird verdampft und der Rückstand wird mit Chloroform und Waeeer behandelt. Der aioh abscheidende gelbe PestBtoff mit einem F a 135 bis 175° wird gesammelt (O₈56 g) und aus Isopropanol uskristallielert, wobei sich 0,29 g reines 2-(3'-Hydroxypropylamino)-a-oarbolin mit einem F « 163 bis 166° ergeben.

Beispiel 20

2-Xthoxycarbonylmethyl°a-oarbolin (I: R » H,- X « OHggg

Bine Mischung von l-Methoxy-a-isocarbolin (hergestellt aus 1 g l-Methoxy-a-o&rbolinluinmethosulfat gemäß der Patentanmeldung d@r Anmelderin vom gleichen Tag mit dem internen Be arheitunge&eiehen 25.89-345) und 4 ml Aceteseigeäureäthyl-•st«r wird 2,5 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionemiechung wird dann gekühlt und ee wird Wasser bugegeben. Der Feststoff wird aus Ithanol (Aktivkohle) kristallisiert, wobei sich 0,15 g (18,5 $) 2-Ithoxyoarbonyl aethyl-a-carbolin mit einem P =* 200 bis 202° ergeben.

Beispiel 21 2-Aoetonyl-a-oarbolin (Ii E s H, X s CH₂COCHs)

Das aus 6,0 g l-Methoxy-a-carbolinlummethoeulfat hergestell te l-Metboxy-a-iscearbolin wird 1 Stunde lang in 15 ml Aoetyl'aceton au/ dem Dampfbad erhitzt» Das Lösusigsmittel wird

- 31 -

009832/1903 .

bei vermindertem Druok entfernt und der Rückstand in Beneol wird an 200 g Kieselerde ohromatographiert. Elution der am meisten polaren Komponente mit Benaol, das 10 bis 50 Jt Essigsäureäthylester enthält, Eindampfen und Ümkrietallisation des Rückstandes (1,68 g) aus Äthanol ergibt 1,03 g (24 £) 2~Äoetonyl-a-Oarbolin mit einem 7 = 205 bis 207°.

λ ._ (ÄtOH) s 230, 260, 301 nm {t » 21 700, 14 700, 19 400).

Analyse

	0	H	H
berechnet:	75,0	5,4	12,5 %
gefunden:	74,8	5,4	12,3 Ji

Beispiel 22

2-Dicyanoiaetliyl-a-oarbolin (Ii B » H, X ■ OH )

Biae Misohung von l-Methoxy-iso-a-oarbolin, hergestellt aus 2 g l-tfethojqr-a-oarboliniuBnethosulfat, waA 5 al Halondinitril^wird 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erhitst. Die Eeaktionemisohung wird dann gekühlt, es wird Wasser suge* geben und der feststoff (1,44 g) wird aus Pyridin/Beruol (Aktivkohle) kristallisiert, wobei sioh 0,17 g (12 t) 2-2ioyanomethyl-a~oarbolin mit einem 7 «f 295 bis 296° ergeben. Umkristalllsation aus Ithanol ergibt 2-Dioyanomethyl-o-oarbolin mit einen 1 - 296 bis 297°.

λ J_081x (ItOH) - 23O_-, 250, 291 nm (£ - 26 000, 16 600 12 200).

Analyse 0,,HqH, :

0 H H berechnet: 72,4 3,5 24,1 Jt

gefunden: 72,6 3,8 23,96 Ji

- 32 -

0 0 9 8 3 2/1903

Beispiel 23

2-Methoxy-a-oarbolin (Z: EsH, I -■ O-QHj)

640 mg l-Methoxy-a-isooarbolln werden su dem Uatriummethylat gegeben, das durch Auflösen von 1,0 g Natrium in 10 ml Methanol hergestellt wird. Die Mischung wird 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt, dann wird das Lösungsmittel verdampft. Der braune Rückstand wird mit Wasser behandelt, dann abfiltriert und mit 2n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. ümkristallisation aus Methanol (Aktivkohle) ergibt 150 mg (23 3^) 2-Möthoiy-a-carbolln mit einem ? » 166 bis 169°, das gemäß dem Infrarotspektrum mit der Verbindung identisch let, die aus l-Methox^-a-oarboliniummethosulfat hergestellt wird.

Beispiel 24

12 g 2-Ohlor-9-aethyl-o-oarbolin und 30 ml 5-Hydroxypeiityl- «min werden 16 Stunden lang in einen versohloesenea Bohr auf 200° erhits^. Die Reaktienamieehung wird »wischen Ben-BOl und 2n Matriumoarbonatlönung verteilt. Der Beasoleztrakt wird mit überschüssiger 2n ChlorwaseeretoffeSur· geschüttelt und der niedergesohlagentFestetoff wird abfiltriert und getrocknet. Kristallisation aus Methanol ergibt 2- (5 · -BydrosTPentylamino) -9-me thyl-a-carbolin-liydroohlorid mit einem 7 « 200 bis 202°.

λ ^ (itOH) « 240, 266, 347 na (C « 35 500, 13 500, 22 200)

Analyse

berechnet: gefunden:

0	E	01	H	.1	*
63,8	6,9	11,1	13	»9
63,6	7,0	11,8	12
. 33

009832/1803

Beispiel 25

2-( o-Aminoan JH no )-6-brompyridin

IO g (0,092 Hol) o~Phenylendiamin und 25 g (0,105 Hol) 2,6-Dibrompyridin werden zusammen θ Stunden lang auf 140° erhitzt. Das Produkt wird zwischen Chloroform und Natriumoarbonatlb'sung verteilt« Bei der Entfernung des Chloroforms ergibt sich ein Material, das an 500 g Kieselerde absorbiert wird. Elution mit steigenden Hangen an Essigsäureäthylestar in Benzol ergibt 21 g unverändertes Dibrompyridin. Fortgesetzte Elution mit dem gleichen Lösungsmittel liefert 2,2 g 2-(o-Aminoanilino)-6-brompyridin mit einem F « 137 bis 139°, der nach Kristallisation aus Isopropanol auf F = 141 bis 142° steigt. ·

1 (ItOH) - 234 und 306 nm (£»18 400 und Ip 400) ^Λ max

max Analyse

H Br Ή

bereohnets 50,0 3,8 30,3 15,9 *

gefunden ι 50,4 3,8 30,8 15,5

Beispiel 26

l-(6-Broepyrid-2-yl)-beiiBtriatol (V: X m Br) Apbttl-fcawAle« A

Ein· Lösung von 2,2 g (8,34 BMoI) 2~(o-Amlnoanilino)-6-bro2ipyridin in 20 al Ith*nol und 30 al 5n Ohlorvaaseretoffsäure wird bei 0° alt einer Lösung von 1,03 g (15 oMol) Natriumnitrlt in 12 al Wasser behandelt. Der niedergeschlagene feststoff wird, abfiltriert und aus Xthanol kristallisiert, wob·! sich 2,27 g l-(6-Broffipyrid-2«yl)-benEtriaaol mit einem P - 115 bie 116° ergeben.

- 34 -

009832/1903

¹I '

X (ÄtOH) /- 226»,^|^V3264» 272 und 308 nm (6» 14 400, 14 300, 9 3Oi), 0. <4gJLffc&|il? 400.

Analyse

" * ^l ' H Br N

toerechnet: .-- ^_{QfQ Zt}6 29,0 20,4

geflinder. : 48»4 2,7 20,9 20,4

/eise B -^- ^Jf

ϊμ. j Mischung von 2,0 g (8,47 mMl) 2,6-Dibrompyridin und 1,0 g (8,4 mMol) Benztriazol v.'ird zusammen erhitzt, wobei die Innentempera tar 210° erreicht, wenn heftig Bromwasserotoff entwickelt v.ird. Nach einer Zeitepanne von 5 Minuten bei 210° wird die Reaktionsmischung abgekUhlt und der Teer wird mit Petroläther extrahiert, wobei sich 1,45 g eines Feststoffes ergeben. Kristallisation aus Äthanol ergibt 0,55 g l-(6-Brompyrid-2-yl)-benztriazol mit einem F = 117 bis 118°. Die UV-, IB- und NMR-Spektren sind mit denjenigen des gemäß Arbeitsweise A hergestellten Materials identisch.

Beispiel 27

2-Broa-a-carbolin

3*5 g (12,7 mMol) l-(6-Brompvrid-2-yl)-benztriazol und 20 g PolyphosphorfcJLur· werden 6 Stunden lang auf 130° erhitzt. Di· gekühlt· Eeaktionemisohung wird in Waaser gegossen und der niedergeschlagene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Kristallisation aus Benzol ergibt 0,95 g 2-Broma-oarbolin mit einem F « 290°.

ι (ÄtOH) - 222, 235, 261 und 304 nm (£= 35 700, 22 500, Λ max

14 400 tind 17 500) Analyse C₁₁E₇BrH₉ :

^{11 f 2} 0 H Br N

berechnet:	0	0	9	53,5	2	,8	32	,3	11,	3
gefunden :			53,5	2	,9	32	.0	11,	5
			- 35 -
			832/1	9	0 3

ORIGINAL IMSPECTED

Beispiel 28

l-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benatrlazol (TT: X « Cl)

Eine Mischung von 22,2 g (15PnMoI) 2,6-Diehlorpyridin und 17,β s (150 rnMel) Benztriazol wird unter einem Stickstoffs tr οία auf eine Temperatur von 215° erhitzt. Nach einer Zeltspanne von 2 Stunden wird die Mischung gekühlt und mit 800 ml heißem öyelohexan in mehreren Anteilen extrahiert. Bei der Entfernung des Cyclohexane ergeben sich 22,7 g eines gelben Festetoffee, woraus sich bei der Kristallisation aus Isopropanol 16 g l-(6-ahlorpyrid-2-yl)-benztriaeol mit einem F « 150 bis 131° ergeben.

1 (ÄtOH) = 235, 263 und 306 nm (£* 12 700, 9 300 und max.

11 000)

Analyse C^H^CIN, :

C H Cl N

bereohnet:	57	,3	3	,1	15	,4	24,	3
gefunden :	57	,6	3	,1	15	,4	24,	6
B el β ρ 1 e 1 29
2—Qh\or—c—o^vbolin

75 g (0,325 Mol) l-(6-Chlorpyrid-2-yl)-benztriazol werden anteileweise su 400 g geruhrwer Folyphosphoreäure mit 160° gegeben. DLe Zugabe wird mit einer ausreichenden Geschwindigkeit durchgeführt, um die Temperatur bei 160° zu halten. Fach der Zugabe ,wird die Temperatur 30 Minuten bei 160° gehalten, wonach die Seaktionsmischung in 1 Ltr. Wasser gegossen wird. Der niedergeschlagene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet (34,7 g). tlmkrietallieation aus n-Butylaoetat

- 36 -

ergibt 13,8 g 2-Chlor-a-oarbolln. mit einem F * 271 bis 273°. ^Η

* ^233f 259 und 301 nm (£· 21 200, 15 400 und 18 900) Analyse

	65	C	3	H	Cl	7	H	*
berechnet:	65	,2	3	,5	17,	3	13,8
gefunden :	,1	,5	17,	13,6

B e 1 β ρ i e 1 30

2-Chlor-9-methyl-a-carbolin (Ii Es CH,, X« Cl)

Eine gerührte Suspension von 5,06 g 2~Chlor~a-oarbolin in 120 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird mit 0,72 g Natriumhydrid behandelt. Nach 2,25 Stunden wird die blaßgelbe Lösung mit 4,26 g Methyljodid behandelt. Die Mischung wird 2,5 Stunden bei Säumtemperatur gehalten und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Eine Lösung des Rückstandes in Chloroform wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergibt einen Feststoff, der bei der Kristallisa-* tion aus Ieopropanol 3,8 g 2-Chlor-9-methyl-a-carbolin mit einem F = 126 bis 128° ergibt.

/ max^{H s 222}' ^{266f 3O3L} ^ 335 ma (C « 35. 000, 18 700, 18 und 3 600).

Analyse C₁₂HgOlN₂J

0 H 01 H

berechnet: 66,5 4,2 16,4 12,9 J* gefunden x 66,6 4,3 16,4 12,7

BIe nachfolgenden Tabellen III und IV aeigen eine Aneahl von weiteren Beispielen, die die Herstellung von erfindungsgemäfien Verbindungen aus 2-Halogen-a-oarbolinen veranschaulichen.

- 37 009832/1903

Die Verbindungen sind in Hinblick auf die Formel

identifiziert.

Allgemeine Arbeltswelse t Die 2-Halogenverbindung und das nucleophile Reagens werden zusammen bei den in der Tabelle angegebenen Temperatur- und Zeltbedingungen erhitzt.
Wenn die ReaktJ. ons temperatur oberhalb des Siedepunkts des Reaktionsmediums liegt, wird ein verschlossenes Rohr verwendet. Ein Überschuß des nucleophilen Reagens dient in
allen Fällen, wenn nichts anderes angegeben ist, als Löeung3jn.ittelmedium. Wenn eine Base zugegeben wird, wird
ein Überschuß über die stöchiometrische Menge verwendet, beispielsweise 2 bis 4 Mol» Ammoniak ivird als wässerige
Lösung (spezifisches Gewicht 0,83) in einem Autoklaven umgesetzt. Methylamin viird in Lösung in Äthanol verwendet. In Tabelle III bedeutet R Wasserstoff, während in Tabelle IV R Kethyl bedeutet. In der Tabelle III bedeuten die hochgestellten Ziffern 1 und 2, daß das Ausgangsmaterial 2-Brom-a-oarbolin bzw. 2-Ghlor-a-carbolin ist. In Tabelle IV ist das Ausgangsmaterial 2-0hlor-9-ffiβthyl-α-.carbolln.

009832/1903

Φ Β O O

W—^

•H«Ö NCO

ds ο

«3

or--vo

coooc-

• €> K

** VO H OMM

⁰CM

5=>

UN H O

O O Q O

O O O O Q

UNC-OACM CM ON C-O O ©

00

ο>

C-C-HH

CM

O O

UN H

O O

KN

KN *-«.

M H

CM

® · -H-Hh

O) P. (SS

« ca

CM

■>

CM CO ^ 'CO

UNUNH VO H

Η"«*· UN

VOUNH VO H

1912

CM O CM

rf⁴⁰«

KN W OH KM

O O O O O O HCOUNCOO'i-

CMCOCM** KNUNKNKNKNH

"* H HHH

C-C-HH

119

009832/1903

ORIGINAL INSPECTED

O H H Φ ,O

>

I

φ

t

Ö

4»

«

«

CM

CMOMO

UO

(

HOMO

f*""^ p·^ f«^ « ■■ ■■ fm^am

IO

•Η «

4» M

«Ö

3

O

co inn

vo in o

T ^ I I f 1 ■ 1 ■ 1

e- σ»

a ο

gj

«4»

•H

iom

•

CM

VO H

VO H

IO Q O\Ö IOO CO O CM Q

HH

ti CO

+»

πωιη

O>CP*H * ·> »

CM ^T in ^ OIO H CvI to OO

O

I

P

COtTtH

ίΛιηο

CM CM IO IO tO

O Γ

β

Hr

VO H

VO H

co «*· in -^ η

Η

O

a

Ä

O I "η

OMM

O WÄ

iF H H H H

η

O

fO

•

>

iOQ

O

CMQD

Λ

I

I

rmel

CM

{ZJ

Η·

H

O

VO

O

O CM W

rf1 «Λ H

CM

«,

O

Γ™*"1 I" Λ

CM

I

O O

ο ο

X

t—»

HH

σ» Q ιο ο co

QCMO

ο

Ä

O

mtOOHH

aStocr»

ο CM

ι

H

>o

8

cm ιο eo

IO

CM

*

OJ ·

UaaaJ

H

*t in

to H

ta

>

H H

H H

ϋ

Ptfe

ΙΓ\

O^

O

W

ο

CM ,

• P.

§

I

M

O

^.

« •Η

W

Q

•Η

O

CM

IO

W ' :

CM ■8

O

?■■■■

ιη .

(O

CM

tu

ο

IO

of1

O

O

to

913119

- 40 -

ORIGINAL IKSPECTED

Φ H r-l

Vi φ to

μη

ISS

Bi

Φ-P MCQ

to

Ϊ -

U H

I β

OK»

-* CM CM

in σ» co ·> » ·>

H^CM t- CM

O W 53

8 O O O COOOJOVOQQO cvj in ir» oo Q ιλ η co kS

CM CVJ l?\ K\ ICk .,O in vo ^ CM \r\ ri r* ri ri

IO

OH

S3

O O CMQCMOCO

K\\3votm

K3o

CM N

ω cn

CM

.1

°MÖ

—* CM

it.

CM

VO KN

σ»

ΙΛ

ο"¹

VO KN CM

CM H

KN KN

CNI

IO

■φνο

ιηΐΛ

HH

VO H

CM

119

ORIGINAL INSPECTED

(4 Φ

äse

W β P*

ι *■>

• β χ

■Ι*

T! M

«ti.

CMinCM

P- H

co ro ο

VO CO«* C- H

OH»

IT» CM

IA CMH IAOP-IA

in H

OHM»

C-

cm cn cn

•k 9» «k HlAVO

cn vo ο vo "*

σ»νοκ\

• · · cn vo ο

VO CM

cT¹

IA

CM H CM CM

"β" H CM

co δ vo δ ο tf\r«-V!>i<Sin

CM CM K\

J°

VO uv

IA ο"¹

§ VoO

CM CM tt\ CM VO K\ K\ H CM

IO

vo W

O HfCVJ

t- VO VO rv H «M

VOVO CVICVJ

IO

A en

ΓΗ

CO

CM

sT

CM

O

H ^O

cn

KV

- 42 -

009832/1903

ta ■ρ φ co •ρ H ο

Hi M

Φ H H

/a

■Η

I

O

•

OHCM

i 1 —1 P

ooo in

H

ι 1 . 1

VO ^T

O ■"*!· O

—« ^^

9

BQ

Ch Ch «t

O O O

O O

CV ^K-XCM

KCO

W KN.

Jt

A

ι—"ν

OO ifNVO

OGO

O O

H CM

COVOO

O H

OCatrxHUNH

co in co

«Ι

UN σ\ -^- UN H CM

I . · 1

VO τ~\

. φ

ΚΛ vO in

vo

O

JfN

>-Ρ

VOHVO

CM U~X CVi CvI l*N CO

H

CMO

KN, H On

O C5

Ol «t C.

U-N CM KN

CMO

O Ci

ta

CO HNIfX

1 f L i I

*> ■>

'—-J

•

COVOvQ

\£> CO -d- CN

Ή

O H

IO

COVO

IQ

VO H

('Λ VO

CD

VOO

VO

CM O CM CJ

—<

UO

O K ί2ϊ

COCO

O tr} Ϊ3

vj- r-i

Φ

*

CMCM

O t£j

. ι ·—ι

__KN

O

G

O

*ν»

in

O

O

et

H

H

O

O

IO VO

Φ

CM

*%\

CM

4» ·

O

^H

O

•HO

m

H

O

Pm

vo

O

Φ-P

ο

O

H

KN.

H

H

NCQ

H

CM

O

CM

UN

§

vCVI

ι r—\

ü CM

CM

O

CM

»

φ

.- --

in

W

Pi

>34

O

CM

V-O

VO

-—»

S,

O

O

CM

Ά

-ρ

O

i

O

•Η

CM

H

ω

O

Il

I

CM

ι«:

1—1 ir.

OJ

ti

■_ν·

VC

-*ν

O

O

**—

K".

CJ

J

-W

O

J -J

•Η Ή

KN

tu

03 ff.

•

ί

Pd ta

■ ■"

Ht-LfN O H

00C3XO *> »> t« ONvC -^ VO H

vo

H O

VO VO -si· t<"X VO Cl CvI CM

O OO KM

O O

α ο

W 1*Λ VO

ΙΛ t<". ■**· H CM

ON

LTX

to.

CM W O

LfN CM

009832/1903

BAD ORIGINAL

F' -.ι

• C--

Γ*!

α*

.ρ τ·; -c

'Λ ι/

ti: ft! C)

P₁

A 0b ft

£·- C— ΙΛ U> H

ι-- to, tj-

λ e» κ\

VD H

05ΟΚΛ VO H

α κ s

KO c- its

es Cv «h

OVOVO

vo inw

"V O ά " £4 '

O O O

■νρ ο '-> ο ι'ν ο

CV θ3 " ιΛ '"'

?o

ITMPi

Cv) :. ι

v,—

■M

\ rl

VO

an

ir-,

ι 1 .--j I 1

O O O
! O Lr, O -^- O

Od S CvI K\ ^ rl

JO

CGOf)
H r-i

LC\

H
CvJ

O ~~O

CJ
6

.Ii
Ο —

O H O ITJ

Η.

LTi

r-!

r -i r—ι ι—ι O O VOO ■=-.'· O OO mi JVO O>^^ Ci CvJ V\

J I I

OO

O O O CvJ

r-i

	C
I—ί	ί
	Ö
»	ί

CV

009832/1903

Q)
fi

■Η
Cl)

•«-S H
•Η Ο S)

«ö 's

-P c

«J

«a

f-i
©

S tit! 'a

Lfν H W-Cv!

COI

IA HH

"d-H^r-

β* Λ β» C*

co C-cn ^s-

ΙΛ HH

.-—ι

CC O ^ ί<-\ CSi V CU C

SO

ά i CviiM

O LH Ο.!

VC H

m 1

CSi

ί §

r—j r—. r—j !—"1 s—ι O O O OO

ι ο νρ ο ο ο *·£> ο ε— ο

> ■*.;· οι ϊΛ Ο.) cvj ο\ vs

H ι—, ί<^

■ 1 ! ! J

IO

•i> ("f.

<^> VO H r"?

O
O O OJ

CAj

ο te

O VJ3

ο cn

O O O

CJ CM Κ>

cv;

?Ο
OJ -χ>-

σ>σ·ι

H H

CO

CJ

O O .

Κ\ OO VD O ϊ^5 CVJ
O LfS

JO

cvj eg
ilcQ

H
H

CV
O

'^Cvi

O
CVJ

α
CNJ

	ΐΑ in
	jXt IX«
	CM OJ
§	V
ια	CU
	IX!
(M
!24	CM
O	fccj
	ο
te	■i'k I

IΛ

0 0 9 8 3 2/1903

«AD ORIGINAL

1513119

Beispiel 54 2,«4~Diehlor-a-»carbolin

5,2 ml Phosphoroxychlorid werden zu einer gerührten Suspension von 6,2 g 4-Chlor-a-oarboli:a-l-oxyd in 60 ml Dimethylfozaamid gegeben. Haoh 1/2 Stunde wird die Mischung eine 3/4 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionamischung wird in 500 ml Wasser gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Der niedergeschlagane Feststoff wird gesammelt (7,0 g) und aus 100 ml 2-Methoxyäthenol kristallisiert. Das kristalline Produkt (4»78 g) wird 1 Stunde auf dem Dampfbad mit einer Mischung von 60 ml Äthanol und 60 ml 2n ifatriumhydroxydlöeung digeriert. Diese Mischung wird mit Wasser verdünnt und ee werden 4,38 g 2,4-Dichlor-a-carbolin mit einem F = 303° abfiltriert. Umkristallisation aus siedendem 2-Methoxyäthanol ergibt reines 2,4-Dichlor-a-carbolin mit einem F * 305 bis 307°.

^{301 1}^ ^^{s 2β} °⁰⁰' ^{2L 7OOf 17}

Analyse °xi^H6^C12^N2 ^:

CH Cl if

berechnet:	55,	7	2	,55	29	,9	11	,8
gefunden :	55,	5	2	,8	30	,1	11	,9

Beispiel 55 2.4-Di-n-»butylamino-a-carbolin

Eine Mischung von 0,50 g 2,4-Dichlor-a-carbolin und 7,0 ml n-Butylamin wird 19 Stunden lang in einem geschlossenen !ohr auf 200° erhitzt. Die gekühlte Raalrtionsmischung wird Bur Trockne eingedampft und der Eüekstard wird mit verdünnter Hatriumcarbonatlösung verrieben, v/otei sich 0,648 g eines Rohprodukts mit einem F «= 160 bis 163₉5° ergeben«. Um-

- 46 -

0-0 98 32/1803

kristallisation aus Ieopropanol ergibt 0,48 g 2,4-Di-n-

tylan XtOH

butylamino-a-carbolin mit einem P » 163 bie 165°

73	,5	8,	45	18	,05
72	,2	8,	25	17	,8

J_110x - 240, 317 nm {O = 37 000, 24 100)

Analyse

C H H

bereohnet: gefunden :

Beispiel 56 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-a-carbolln

2,02 g 2-Chlor-a-carbolln und 0,66 g Hatriümhydrld werden 0,25 Stunden lang in 40 ml 1,2-Dimethoxyäthan gerührt. Eine Lösung von 5,3 g 3-Dlmethylaminopropylchlorid in 30 ml Benzol wird zugegeben und die Lösung wird 8 Stunden lang sum Rückfluß erhitzt. Bei der Entfernung des Lösungsmittels
ergibt sioh ein Feststoff, der zv/ischer Benzol und Wasser verteilt wird. Eindampfen des Benzols ergibt 2,5 g eines gelben Gummis, der in 10 ml Äthanol gelöst wird. Ansäuern mit äthanolischem Bromwasserstoff ergibt 2,2 g 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-a-carbolin-hyc.robromid mit einem F * 215 bis 218° (aus Äthanol).

^max^{H = 235f 265}· ³⁰¹' ³³⁴ am (<^= 21 600, 15 600, 18 800, 4 950)

Analyse

C H Br H

berechnet: 52,1 5,2 . i!l,7 11,4 %

gefunden : 51,9 5,2 Hl₁9 11,6

Beispiel 57

2-(n-Butylthio)-a-carbolin (I: R=H, XsUCH₂CH₂CH₂CH,)

1,0 g 2-Chlor-a-carbolin, 5 ml η-Butanshiol, 0,3 g Kalium-

- 47 -

009832/190

hydroxyd und 0,5 ml Wasser werde«, zusammen 16 Stunden lang in einem geschlossenen Rohr auf 250° erhitzt. Pas Produkt wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser und Matrium*- hydroxydlösung gewaschen. Verdampfen des Chloroforms ergibt 0,3 g 2-(n-Butylthio)-a-carbolin mit einem P - 197 bis 198° (auB Isopropanol, andere Krißtallform als in Beispiel 9 beschrieben) .

^{= 237> 261}> ^{337 nm} (£= 27 900, 16 500, 19 500).

Analyse

	C	H	10,9	S
berechnet:	70,3	6,3	• 10 p6	12,5
gefunden :	69,8	6,1	11,5

e.JL J?8

2-Chlor-9-n-propyl.~a-carbolln (I: R=GH₂GH₂CH₅, X=Cl)

I ι ι ι ■ ι ι I III! M IM—H H ι Il I H 111 I M ι ■ ι ■ I I ι ■ ! ■ I I I ι I ■ Ii Ii Il I ι Ii ι ι I

3,0 g 2«Clilor*-ß»carbolin und O₉43 g ITatriumhydrid v/erden in 75 ml trooköiiom .1,2-3IcIethoxyäthan suspsiiclisrt und 2,25 Stunden IaKg gerührt» 1,75 ml ιχ-Έχopyl;]odid werden g;ugegeben und die Mißchung v/irfi 2 Stunden siura RUcjcfluß erhitzt. Die Untersuchung ei.-.ieH öl3.qi.'.ott?:ii Tc^llcs diix'oh l)v.mx-· schichtehromat-ographie .2eist, öx,ü die Ua-stitBuiii-; unvollständig ist. Es werden weitere 0_f 43 g iiatriumnydrid und .1,75 nil n-Propyljodid zugegeben und aa£: Srh.itaer. ^^rird für v/eitere I₅5 Stunden fortgaaetst. Die Zugabe von Q₇5 nil Weeaei· und Eindampfen ku:o· iroclme ergibt einon Feststoff, der zvrisohen Chloroform und- V.'aßßer vsrteilt v/ira. BeJ der Entfernung des ChloroforEß ergeben eich 2,3 g S-Chlor-S'-n-propyl-a-oarbolin mit einen P = 7.7 bio 76° (aus loopropanoi).

^{H z=265t 301}> ^{33S nm} ^" ^{20 500? 20 OOOf 4}

Analyse O, .H₁ ,0"1H₉ ;

σ ε

berechnet: 68,7 5:2

gefunden ί 68»2 5,5

Cl	J.?
1/,. 5	11,4
	11,1

Ü09832/1903

Be i s P, ,i,β 1 £9

2-(3' -n-Butoxypropylamino)«-9~n-propyl-a-carbolin (I: CH₂CH₃, 2

1,09 g 2-Chlor-ni9-propyl-a-carl3olin und 6 ml 3n Butoxypropylamin werden in einem geschlossenen Rohr 16 Stunden lang auf 200° erhitzt. Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Benzol ergibt 3,0 g eines Peststoffes, dessen Benzollösung auf eine Säule mit Woelin-.Aluminiumoxyd (Stufe I, 100 g) aufgebracht wird. Mit Benzol/Äther (1 :1) wird 2-(3'-n-But~ oxypropylamino)-9-n-propyl-a~carbolin eluiert, das mit äthanolischem Bromwasserstoff in das Hydrobroinid mit einem F = 79 bis 80° (aus Eseigsäureäthylester) umgewandelt wird. A£iS^H = 241, 266, 340 nm (£« 43 200, 13 500, 22 000)

UItXJi.

-Analyse C₂₁H₃₀₅

C H Br N

berechnet: 60,0 7,2 19,0 10,0

gefunden: 59,7 7,2 18_S9 9,6

ff...,³·

2-(6^l-Hydroryhexylamino)-9-n-propyl-a-carboliJi
(I: H=CH₂OH₂CH₃, X«NH(CH₂)₆0H)

0,54 g 2■-CΪLl.or-9-pΓopyl-a-carbolin und 1,06 g 6-Hydroxyhexylamin v/erden 7 Stunden lang auf 185° erhitzt. Verdünnen mit Wasser ergibt 2-(6'-Hydros:yhexylaiiiino)-9"-n-propyl~a-carbolin_rtmit einem P - 89 bis 91° (aus Äther).

^R 240,5, 265, 342 nm (^= 40 300, 14 000, 21 100)

Analyse 020Η27Ν30'	1/2	H2O	C	H	4	12	Η"
		71,9	8,	2	12	,6
berechnet:		72,4	8,			,7
gefunden :		- 49 -

009832/190 3

so

Beispiel 61

2-( 3 ^t-Ieopropo3cypropylamino)-9-n-propyl-o-carboliii (Il

1 g 2-Ohlor-9-propyl-a-carbolin und 6 al 3-(Ieopropoay)-propylamin werden 16,5 Stunden lang auf 200° erhitst. Verdünnen mit Wasser und Extraktion alt Benzol ergibt einen Gummi, der in Benzol auf eine Säule mit Woelm-Alumlniumoxyd (Stufe I, 100 g) aufgebracht wird. Mit Benzol/Äther (1:1) wird 2-(3^l-Ieopropoacypropylamlno)-9-ra-»propyl-«-carbolin eluiert, das in das Hydrobromid (0,6 g) mit einem J * 111 bis 112° (aus Easigsäureäthyle,eter) umgewandelt wird.

f = ²40,5, 266,5, 342 nm (£«42 760, 15 500, 22 800)

Analyse ^₂₀H₂

C H Br H

bereohnet:	59,1	62	6,9	IS	,7	10	,3
gefunden :	58,8	7,0	19	,5	9	,8
Beispiel
2.4-Dichlor-9-formyl-a-carbolin

Eine Misohung von 0,50 g 2,4-Diohlor-e-carbolin, 7 ml Dimethylformamid und 0,5 ml Ehosphoroxyonlorid wird 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die gekühlte Reaktionemi-•ohung wird in etwa 25 ml Wasser gegossen und der feste Siederschlag wird gesammelt (0,504 g). 0,25 g davon werden mit einer Mischung von 20 ml Cyclohexan und 10 nl Bensol extrahiert, filtriert und zur Irockne eingudaiapft, wobei sich 0,224 g der etwas rohen 9-?oraylVerbindung mit einem P a= 154 bis 156,5° ergeben, ümlarietaiiioation aus Methanol, das ein wenig Benzol enthält, ergibt reines 2,4-Diohlor-

- 50 -

9-formyl-a-carbolin ait einen P * 158 bis 160,5°.

^H " ²⁴°» ^264> 302 nm (i - 27 900, 22 300, 18 700)

54,	35	2.	35	26	.75	10	.55
54,	6	(V)	5	26	,6	10	,5

Analyse

C H 01

berechnet: gefunden :

Diese Verbindung wird als Zwischenprodukt bei den HerstellungBweisen des 2,4-Diohlor-a-carbolins (Beispiel 54) festgestellt.

Beispiel 63

2«Chlor*9*methyl<-a-carbolln (I: X-Cl, R«CH»)

Bine Lösung von 1,17 g 3-Amino-6-chlor-2-(H-methylanilino)-pyridin in 94 ml Wasser und 12 ml Schwefelsäure wird tropfenweise bei 5° mit einer Lösung von 0,37 g Hatriumnltrit in 10 ml Wasser behandelt. Dann werden 4 g Kupferpulver portionsweise im Verlauf von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe auf 45° erhöht wird. Extraktion mit EBßigsäureäthylaater ergibt 0,528 g 2-Chlor-9-methyl-a-carbolin, das dem in Beispiel 30 hergestellten Material gleicht. Das Auagangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

(a) 1,2 kg 2,6-Dichlor-3-nitropyridin, 345 ml H-Methylanilin und 520 g Natriumbioarbonat werden in 10 Ltr. ithanol 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitit. Die heiße Lösung wird filtriert und beim Abkühlen werden 1,142 kg 6-Chlor-2-(N-methylanilino)-3-nitropyridin mit einem F = 75 bis

77° erhalten.	, 299p 398	nm	a	σ	β 14	_	600,	H	11	400,	2 8	70
X AtOH b 25Q	OC1H3O2:		,7			β		01		N
Analyse C12H1		54	,7	3,	8	13	,5	16	,0
berechnet:		54	• 51	3,		13	,6	14	,8
gefunden :

009832/1903

(b) 0,73 g 6-0hlor-2-(N-methylanilino)-3-nitropyridin in 10 ml 10 ^iger wässeriger Essigsäure werden bei 80° mit 3 g Eisenpulver behandelt und 30 Minuten bei dieeer Temperatur gehalten. Basischeteilen mit Natriumoarbonatlösung und Extraktion mit Benzol ergibt 0,36 g 3-Amino-6-ohlor-2-(N-methylanilino)-pyridin mit einem F = 94 bis 97° (aus Ieopropanol).

^{9 = 240}' 331 nm (6a 22 600, 12 250).

Analyse ^ci2^H12^C1W3 ^:

CH Cl N

berechnet:	61	t.5	5	,2	15	,2	18,	0
gefunden :	61	,5	5	,3	15	,0	17,	7

Beispiel 64 2-(3'-Hydroxypropyloxy)-9-methyl-a-carbolin

1,5 g 2-Chlor-9-niethyl-a-carbolin werden zu einer Lösung von 0,25 g Natriumhydrid in 5,0 ml Propan-1,3-dlol gegeben und die Mischung wird 5 Stunden lang auf 180° erhitzt. Verdünnen mit Wasser ergibt 1,4 g eines Feststoffes, der in Chloroform gelöst und auf drei 20 χ 20 an Kieeelerdeplatten aufgebracht v/ird. Die Entwicklung mit Chloroform mit 2 %> Methanol löst das Produkt in vier Banden auf. Die Elution des am langsamsten laufenden Bandes mit Chloroform mit 10 Ji Methanol ergibt 0,15 g 2»(3'-Hydroxypropyloxy)-9-methyl-a~carbolin mit einem F = 74 bis 76°.

2^H

- 227, 264, 302 nm (£»49 800, 15 550, 17 000)

Analyse °χ5^Ηΐ6^1ί2^Ο2 ^:

CH N

berechnet: 70,3 6,3 1O₅9 % gefunden : 70,0 6,3 10,8

- 52 -

009832/1903

65

0,75 g 2-Chlor-9-methyl-a-carbolin und 2,7 g H 1,6-diemin werden 5 Stunden lang auf 200° erhitzt. Dae beim Verdünnen mit Wasser erhaltene Material wird in 10 ml Äthanol aufgelöst und mit äthtaiol isolier BronwaBserstofflösung angesäuert, wobei eich 0,7 g 2-{6'-Aminchexjrla aino)-9-methyla-oarbolin-dibyäsObroHdd mit einem ? = 2iyl bis 253° (aus Iaopropylalkohol)'ergeben.

Analyse ₁₂₂₄₄

C H Br N

berechnet: 47,2 5,7 34,9 12,2 ?S

gefunden : 47,2 6,0 3!',7 12,2

Beispiel 66

2-Anillno-9-methyl°»a~carbolin

0,56 g 2-0hlor-9-methyl-a-carbolin und 2 wl Anilin werden in einem versohlossenen Rohr 16 Stunden lang auf 250° erhitzt. Das Produkt vrird svisehen Benaol und Natriuajcarbonatlösung verteilt. Bei der Entfernung des Benzols e^gsbsn sich 0,31 g 2-Anilino-9-methyl-a-carbolin mit einem P = 132 bis 133° (aus Isopropyläther, gefolgt von Isopropanol). Ä max^H *²³³' ²⁶⁵» 357 nm (<f- 34 700, 24 800, 38 300)

Analyee

	79	C	5	H	H	4	*
berechnet:	79	,1	5	,5	15,	5
gefunden :	,3	,2	15,

Beispiel 67 2-»0hlor-6->nltro«a»oarbolin

5 g (24,6 mMol) 2-Chlor-a-carbolin werden mit 10 ml kon-

- 53 ~

009832/1903

SH

sentrierter Salpetersäure (Siolxte 1-4-2) 18 S-fcunden lu gexührt. lter lurek Hii-njieoea der Mischung Ιιά Wasser 3

e ^feststoff -j/ird süb Dimethylformamid rtj v.obsi rjicii 5_?55 g (58 #) 2

von cremsiaz-lse^üa !fädeln ijsit eiziem i* « >410°

gebsa.

Q Ji Cl

^ gafunden :

35	S3	η Λ.	. 44	14,32	17	.0
53	j 5	2	,5	14,5	16	,6

B. β i s j> i e 1 68

1 g C4₅05 iöHoJL) 2-00ϊ1η:ί·»6-ηΙίΓθ-·-··-«ο&ϊ:Ιϊθ11^ iac 6 ibI n-Bvr^ eioin v/srden Iu ^ttmrlsu l^^-s, :^:.:i iiuea s;sisc^;:üoz!;.":nüL· Kohl· e,u

in ChlojcoiOrm gelöst und wx£ /I^c:/? 20 χ 20 cru di es si er<ie-Ey-Plattea mil; einsr Ij5 am öicjcen Schient aiivgeüraclr!:, Elution mit Ghlo::o£öTni :ai'u 2 $ Ks»?hai?ol ergib-t 335 2?^ (29 5 2«Eutjlamino«5-nitj?c~a'-ce:rboliii ξΙϊ einem F = 189 biß 190° (aus Ohiorofοπέ).,

Λ m£^H " ²²⁵' ²⁷²' ²⁹⁸' ⁵³⁸ ^^{s 26 5δ0}* "^{5 δ5}°» ¹² 38 260)

500 mg {2,02 bjMoI) 2-.Chlor-S-nitxo-»c-cBrbolia und 5 γ·Λ

isi v/ssclsn in eiasai göschlo&öeneiv Rohr

009832/190 3 BADORlQfNAL

15 Stunden lang auf 200° erhitzt. Die Mischung wird in VTaseer gegossen und der orangefarbene Feststoff wird aus Äther umlcristallisiert, wobei sich 216 mg (32 f>) 2-(2'-I>iäthylamlnoäthylamino)">6-nltro-a-oarbolin mit einem F « 170 bis ° ergeben.

^{H a 27Of 297t 338} ^^{e 13} ^⁰» ^{12 0OOi 37 900)}

Analyse χ72152

CHM

berechnet: 62,4 6,5 21,4 $> gefunden : 61,8 6,4 20,7

Beispiel 70

9»Bengyl-2-cnlor-6-»nitro-tt-oarbolln

96 mg (4 bMoI) Natriumhydrid werden 1 Stunde lang nit einer Suspension von 495 mg (2 mMol) 2-0hlor-6-nltro-a-oarbolin in 25 ml Olyme gerührt. 1,2 ml (10 mKol) Benaylbromid werden zugegeben und die Mischung wird 3 Stunden am RUckfluß gehalten. Entfernen des Löeui'gBTlttfclü und das überschüssigen Benzyl bromide im Vakuum und anBohU.eßendee Vfaachen des Rückstandes mit Waeeer ergibt einen gelbon ?Θεΐοΐοίί, der aus Essigsäureäthyleater 423 mg (62 £) g-Benzyl-S-chlor-G-nitro-a-oarbolir in Porm von blaßgelben Nadeln mit einem J * 220° ergibt

, 253*, 288, 300*, 355 nm (ί » 28 700, 13 900, 27 900, 25 300, 14 300), * Inflexion

Analyse ^ciq^hi2^C1N3°2 ^:

C H Cl N

berechnet:	64	,0	3	,58	10	,5	12	,5
gefunden :	64	,2	3	,6	10	,6	12	,6

- 55 -

2/1903 BAD OWQfNAL

Bei s_p lei 71

WIlMlU III ■! I I III M I Il llll I H I Ii ι Ii I I I I Il I I TJufaKX«·

750 mg (2,22 inMol) g-Beaaj-l-a-ohlor-ß-ai-fero-c-cGrbolin. werden mit 10 ml n^Bur.ylsmin 12 Stmiderx lang in einem geschloe» · Benem Rohr auf -200^% erhitzt. Hack der Entfernung, dös überschüssigen Biityleioiias und Waschen mit 2x>. liatriviüGarboiiat wird der ölige Hückßtend aus JLthanol krißtalliaiert, v/obei sieh . 524 lag (63 $) 9-BQn2yl-2~butyiaiaino~6~ai'cro-⁽x-o©%''boliii ale hellgelbe Bälkchea mit einem P = 131 biß 132° ergeben.'

^{= £28}» ²⁷⁷· ^{3OOj 358} ^* ^{26 500> 14} °⁰⁰' 43 500)

Analyse ^σ2ί?^ίί22^ϊν^;02 ^:

C H N ■"

berechnet: 70,6 5_S92 15,0 5*

gefunden : 70_f5 5,8 14,8

B e i a ν ie 1 72:

1,71 g (24 mMol) Chlor in 17 zdI 2etre.ohlorkoh3.eastoff werden, langsam au 3»5 g (16„2 juMol) 2-0hlos?-3~r_!i£th.:jl-Q:-GarbQlin in einer Mischung von 40 ml Sctsracidozvnolilenouofi und 10 aii" Chloroforn gegebez?.. Fach l-ßtündigem El&r-sn v/ird die Mischung mi-c 30 mi 2n N&triunüi^o-io;;yd beiiaaAel'I; vmd die organische Phsβ£· wired aur Sroclcnri eingcar^^t. JmkyiBtallisation des Hückß'iandes ejaffeo^lioh aus 10 rCL Ee:as,o3. imö: darm aus Pe~ troläther (Kp 80 bis 100°) ergibt 750 i2£ (18 Ji) 2,6-JDichlor-9-methyl-a-c&rbolin iait einem Έ = 13i> bis 188°. Eine dritte ümkristallisation aus Petroläthe:o ε??ΛΟ>ι·ϋ den auf einer. I? = 188 tie 190°.

0098 32/19 03

BAD ORIGINAL'

5*

²²⁷' ²⁶⁹» 307 nm(£ « 49 800, 20 300, 23 300)

Analyse ₁₂g₂₂

0 H Cl

berechnet:	57,4 3,2	75	28	.2	11	,2
gefunden :	57,1 3,5	2-Äitylamino-6-ohlor~9-methyl-a-oarbolin	28	ti	10	,9
Beispiel

350 ng (1,39 mHol) 2,6-DIohlor-9-methyl-a«oarbolin und 2,5 Butylamln werden 16 Stunden lang in einem geschlossenen Rohr auf 200° erhitzt. Die Mischung wird zwischen Eeeigeäureäthylester und Wasser verteilt. Bei der Entfernung des Esslgsäureäthylesters ergibt sich ein öl, das mit äthanolischer Ohlorwaseerstofflösung und anschließend mit Xther behandelt wird, wobei sioh 0,4 g 2-Butylamino-6-ohlor-9-methjl-a-carbolin-« hydrochlorid mit einem P β 194 bis 196° (Xthanol) ergeben. ^^H *

Λ ^^H » 245, 267*, 349 nm (gesättigte Lösung), » Inflexion.

Analyse ₁₆₁₈₅

0 H N Cl

bereohnet: 59,3 5,9 12,9 21,9 1»

gefunden : 58,9 5,9 12,4 21,7

Beispiel 74

6—C^l or—2— (5 * ~hydroxypentyl^WTn^ ¹^o )—9—methyl—ot—oarbol

300 mg (1,19 mHol) 2,6-Dichlor-9-methyl~a-oerbolin und 0,5 ml 5-Aninopentanol werden 3 Stunden lang auf 190° erhitzt. Die Mischung wird. sswischen Essigeäureäthylester und Wasser verteilt, wobei die organische Phase ein Ol ergibt. Ansäuern

- 57 -

009832/1903

mit äthanolieohem Chlorwasserstoff und anechließenede Behandlung mit Äther ergibt 213 mg festes 6-Chlor-2-(5·- hydroxypentylamino )-9-methyl-a-oarbolin>hydroohlorid mit einem F * 213,5 bis 215,5° (aus wässerigem Äthanol). A^ax^{3 a} 2*5,5, 267*, 350 nm (£- 46 800, 12 300, 28 300),

* Inflexion

Analyse C₁₇H₂₀ClN₅O^HCl ^ Η_£0

C H 01 H

berechnet:- gefunden :

BelBuiel 75

57	,0	6	,0	19»	8	11	,7
57	,0	5	.8	20,	3	11	,5

780 mg (32,4 mMol) Natriumhydrid worden au einer gerührten Suspenaion von 7,5 g (29,4 ßMol) 2i-0hlor~6-nitro-a-.earbolin in 200 ml trockenem Glyine gegeben. Nach 1 Stunde werden 2 ml Methyl j odid zugegeben und die Mischung wird für eine weitere Stunde gerührt. Bas übersohüssige Natriumhydrid wird durch Zugabe von einigen Tropfen Wasser zerstört, die Hauptmenge des Glyme wird entfernt und es wird 2n natriumcarbonat zugegeben. Der erhaltene gelbe Feststoff wird aus Essigsäurebutylester umkriotallisiert, wobei ßioh 5,0 g 2-0Uor-9-methyl-6«nitro-'a-carbolin mit einem F =■ 269

271° ergeben.

λ mi?* - 231, 254*, 288, 299*, 336nm'(&« 25 900, 9 200,

27 400, 24 700, 13 700), * Inflexion Analyse

Cl H

bereobnet;	55	,1	3	,08	13,	55	16	,1
gtfunden :	54	,9	3	,2	13,	6	15	,9

- 58 0Q9832/1903

Beispiel 76

2—Butyl**"^ no—9—methyl—6—nitro—a—oarbolin

700 mg 2-Chlor-9-methyl-6-nitro-a-oarbolin werden mit 3 ml Butylamin in einem gesohloseenen Rohr 16 Stunden lang auf 200° erhitzt. Der Inhalt des Rohres wird zwisohen Wasser und Essigsäureäthylester verteilt und das aus der organischen Phase erhaltene Ul wird mit äthatiolischem Chlorwasserstoff und dann mit Äther behandelt. Kristallisation des Bioh ergebenden Feststoffes aus Xthanol und anschließendes Basischeteilen ergibt 170 mg 2-Butylamino-9-methyl-6-nitroa-carbolin mit einem Γ » 90° (aus Isopropyläther). Amax^{H s 231f 279> 3O2}» ³³⁹ ** ^ " ^{24 500}' ^{12 60}°* ^{13 70}°» 38 400)

Analyse ⁰IgH₁₈H^O₂ :

CHN

berechnet:	64,4	77	6,1	18,8 %
gefunden :	64,3	6,3	18,5
B- e 1 e ρ i e 1
2-(n-Butvlamino)-9-(3'-dimethvlaminopropyl)-a-oarbolin

0,65 g 2-Chlor-9-(3^l-dimethylaminopropyl)-a-oarbolin-hydrobromid und 5 ml n-Butylanln werden in einem verschlossenen Rohr 16 Stunden lang auf 210° «rhitat. überschüssig·* lain wird entfernt und der Rückstand wird «wischen Matriuaoarbonatlöeung und Bensol verteilt. Bei der Entfernung das Benzols ergibt sioh ein Gummi, der in ithanol aufgelöst wird. Ansäuern mit äthanolisoher BromwasseretofflBsung und Verdünnen mit Äther ergibt 0,5 g 2-(n-Butylamino)-9-(3^<-dimethylaminopropyl)-a-carl301in-dihydrobro!Bid mit einem

J - 213 bis 216°.

- 59 -

009832/ 1 903

	2HBr	191311	*	C	9	H	Br	11S5
		60	49,3		6,2	32,8	11,6
■Analyee C20H28N4*		49,0		6,2	32,1
berechnet:	78		2-Methylamino-9-li-morpholinoinethyl~a~carbolin
gefunden :
Be i ßj) i e 1

Ο»47 g (2 mHol) 2-Methylamino-a~carbolin-hydr-ochlorld In 30 ml Wasser werden mit 4 ml 2n Hatriumhydroxyd "basisch ge~ stellt und die Suspension wird mit 2 ι 60 al Essigaäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen;, getrocknet -und zur Trockne eingedampft. ·

Der gelbe Feststoff wird in 30 ml Äthanol aufgelöst, mit 0,52 g (S inllol) Morpholin und 0,67 ml (etwa 8 jnMol) 56 ?£iger "Formalinlösung gemischt und 19 Stunaen sjum Rückfluß erhitzt. Die MiciJiiimi-', v/ird zu einem gelben öl'eingedampft, das in 30 ml .'Äthanol wieder aufgelöst und mit mehr Morpholin und Pormal in In der oben beschriebenen Weiße- behandelt wird. Eindampfen nach 24 Stunden Rückfluß ergibt ein Öl, das in Äther extrahiert v/ird. Die Ätherlösung wird gründlich mit 2n Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, die wässerigen Schichten werden wieder mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und zu einem gelben öl (0,64 g) eingedarapft, das aus wässerigem Äthanol kristallisiert wird, wobei eich 0,22 g (38 #} der oben genannten Verbindung mit einem F = 220° ergeben.

Λ max ~ 24° '	[L = 32070	C
(6= 2 537)		68,9
.Analyse C37H2C	)i;4° :	68,3
berechnet:
gefunden :

H Ii

6,8 18,9 β_?5 17,9

009832/190 3

BAD ORlQfNAU

B β ie υ i β 1 79

2-Chlor-tt-oarbolin

500 ng 5-Chlor-3-phenyltriazolo-[4,5-b]-pyridin werden nit 3 g Polyphosphorsäure auf 200° erhitzt. Die Mieohung wird Hit Wasser verdünnt und der sich ergebende Feststoff kristalliolert aus Äther, wobei eich 30 mg 2-Chlor-a-oarbolin mit einem F = 264 bis 266° ergeben, das dem in Beispiel 29 be» Betriebenen Material gleioht.

Das Ausgangsmaterial für diese Arbeitsweise wird folgendermaßen hergestellt:

(I) 2-AnJlJnO-O-OhIQr- 3-nitropyjfidin

5,0 g 2,6-Dichlor-3-nitropyridin (J. Ohem. Soo. 1967 (B), 1204), 2,4 ml Anilin und 2,4 g Natriumbioarbonat werden 3 Stunden in Äthanol am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt» Säulenchromatographie des aus der organic sohen Phase erhaltenen Öles an Aluminiumoxyd (Stufe H, 450 g) unter Verwendung von 25 # Chloroform/75 $> Petroläther als Eluierungsmittel liefert 4,9 g 2-Anilino-6-chlor-3-nitropyridin mit einem P « 102 bis 104° (Cyclöhexan).

^{β 243}» ^{292i 41}° (£~ ^{17 500> 15 200> 7}

Analyse C₁₁H₈^₂

C H Cl

berechnet:	52,9 3,23	14,2	16	,8
gefunden :	53,2 3,3	14,0	16	,9
(II) 3-Amino-2-anilino-6-clilorpyridin

250 mg- 2-Anilino-6-chlor-3»nitropyridin in 25 ml Essigsäureäthylester werden in Gegenwart von 10 tigern Palladium auf Aktivkohle (90 mg) hydriert, bis die theoretische Menge an Sas verbrauoht 1st. Der Katalysator wird abfiltriert und

- 61 -

009832/1903

das Lösungsmittel wird entfernt, wobei sich 233 mg 3-Amino» 2-anilIno-6-chlorpyridin Als dunkles öl ergeben. Dieses Produkt wird direkt in das nachfolgend beschriebene Iriaaolopyridin umgewandelt.

(III) 5~Chlor-3-phen.vltriagolo- Γ 4 _f ^-b l-ftvridin

238 mg 3-4mino-2-anilino-6-ehlor-pyΓidin werden in 5 ml Essigsäure und 3 id 2n Chlorwasserstoff säure bei 4° mit 76 mg Natriumnitrit in 4 ml Wasser diazotiert. Me Mischung wird 1 Stunde lang gerührt, mit Wasser verdüns% mm der sich ergebende Feststoff wird aue Äthanol umkrlstallisiert, wobei sioh 50 mg 5-Cblor-3-phenyltriaaolo-[4»5-l^!]-pyridin mit einem 1 « 120 bis 122° ergeben.

i2£ ²⁷²·

Analyse C₁₁E

C H Cl N

berechnet:	57	L 80	,3	3	,1	15	A	24	,3
gefunden :	57	,3	3	,3	15	»1	23	•8
B θ i β D i e ]
2~Aoetoxv-9-acetvl-a-carbolin

4,0 g a-Carholin-1-oxyd werden in 40 ml Eseigsäureanhydrid 0,5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Löeungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus Äthanol (Aktivkohle) umkrIbtallisiert, wobei sich 2,75 g (47 50 der Aeetoxyverbindung mit einem P « 153 bis 154° ergeben. Eine zweite Kristallisation aus Ithanol (Aktivkohle) ergibt 2-Aoetoxy-9-»acetyl«a-carbolin mit einem P- 155 bis 157,5°.

m^ ^{β 22}9. 262, 292 nm {£■ » 35 200, 13 700, 15 500) 7* (CDOl₅) 7,61 (OCOCH₃), 6,95 (NCOCH₅), l_t73, 1,96 (Düblet, J » β Hertz)

- 62 -

00 9832/190 3

Analyse ^σΐ5^Ηχ2^Ν2°3 ^:

CHN

btreohneti 67,15 4,5 10,4 gefunden : 67,1 4,4 10,2 Beispiel 81 2-Hydxoxy-a-oarbolln

7»0 g 2-Aoetoxy~9-acetyl-a-.oarbolin werden 2 Stunden lang in 210 ml 20 £lgea (Oew./Vol.) wäeserlgem Natriumhydroxyd und 140 ml Äthanol am RUokfluß gehalten. Das Äthanol wird bei remind er tem Druolc entfernt, es wird Wasser zugegeben und etwas Feststoff abfiltriert. Da« Piltrat wird mit Onlorwasserstoffetture neutralisiert und der niedergeschlagene Feststoff, 4,56 g, wird aus Ithanol kristallisiert, um 3*81 g (65 H) der Hydroxyverbindung Bit einem P « 293° (Sere.) zu ergeben. Uakristallisation aus Essigsäureäthyl* ester ergibt 2-Hydroxy-a-carbolin mit einem 1 « 294° (Zers.) J^^H 226, 261-262, 333 nm (^- 40 000, 12 100, 13 900),

jg - 2,48(0H), -1,02 (NH), 1,90, 3,00 (Düblet, J ■ 8 Hertz)

Analyse O₁₁H₃N₂O :

OHN

bereohnet: .	71	»7	4	,4	15	»2
gefunden :	72	,0	4	.1	14	• 9
B 8 i B TO i G	1 82
2-Aoetox7-a-c&rbolln

Aoetflierung von 0,70 g der obigen Hy&roxylTerbindung mit

15 ml Xseigsäureanhydrld bei 100⁰C .für eine Zeitspanne τοπ 0,5 Stunden ergibt 0,60 g ( 70 ιέ ) 2-Acetoxy-a-carbolin

- 63 -

009832/1903

mit einem P « 210°.

^{> 29S} ""■ ⁽^* ^{14 90Ot 17 300)}

Analyse ^σχ3^Ηιο^Ν2°2 ^!

C HB

berechnet: 4,5 12,4

gefunden : 69,2 4,6 12,4

Beispiel 85

2.4-DJ.chlor-9-methyl-q-car bolin

Eine Suspension von 2,4 g 2,4-Dichlor-o-carbolin in 100 ml 1,2-JDimethoxyäthan und 0,338 g Natriumhydrid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die sich ergebende Lösung wird mit 0,69 ml Methyljodid behandelt und ee wird 2 Stunden weiter gerührt. Entfernung dee Löeungsmittele und Verdünnen mit Wasser ergibt 2,48 g 2,4-Dichlor-9-aethyl-a-carbolin mit einem P = 178 bis 179° (aus Epsigsäureäthyleeter)«

ÄtOH
Λ max

Analyse ^ci2^H8^C12^Ii2

max ^{= U3t 26Qt} 302 nm (I = 25 470, 23 800, 16 600)

H Cl H

berechnet: 57,4	3,2	26	,8	11	,1
gefunden : 57,0	3.3	27	,9	10	#7
Beispiel84
2-(n-Butylamino )-9-aeth.vl-a-carbolin

50 g 2-Ghlor-9-methyl-o-carbolin und 110 ml n-Butylamin werden in einem verschlossenen Rohr 24 Stunden auf 200° erhitzt, überschüssiges Amin wird entfernt und der Rückstand wird zwischen Natriumcarbonatiöaung und Benzol verteilt. Das Benzol wird mit überschüssiger 2n Chlorwaß-

- 64 -

98 32/190

191311t

seretoffsäure geschüttelt und der niedergeechlagene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Kristallisation aus Xthanol ergi"bt 45 g a-Cn-ButyleÄlnoJ^S-methyl-a-.oarljollnhydroohlorid-monoäthanolat, wobei bei 8-etttndigem Trooknex» bei 6O°/0,1 mm das unBolvatiaierte Salz mit einem F * 166 bis 168° erhalten wird.

²⁶⁶' ^{347 1}^ ^* ^{36 600}' ^{13 60}°» ²²

	C	H	Ol	N	5
66	• 3	6,9	12,2	14,	7
66	,4	6,8	12; 3	14,

Analyse

berechnet: gefunden r

B eis ρ i el 85

2-Chlor-6.9-dimethyl-a-oarbolln

750 mg 3-Amino-6-ohlor-2-(N-methyl-p-toluidino)-pyridin In 8 ml konsentrierter Schwefelsäure und 8 ml Wasser werden bei 6° mit 230 mg Natriumnitrit in 4 ml Wasser diassotiert. 600 mg gefälltes Kupfer werden portionsweise zu der sioh ergebenden Lösung gegeben und es wird bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden weiter gerührt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und die organische Phase wird zur Trockne eingeengt,wobei sich 590 mg eines braunen Feststoffes ergeben, der 2-Chlor-6,9-dlmethyl-a-carbolin mit einem F= bis 134° (aus Isopropyläther) ergibt. A^ir^H * 240, 271, 307 nm (£* 22 600, 17 600, 19 500)

6?	,7	4	,8	15	»4	12	ti
67	,4	4	,9	15	ti	11	,9

Analyse

G H Cl M

berechnet: gefunden ;

Das Ausgangsmaterial für diese Arbeitewaise wird folgendermaßen erhalten:

- 65 009832/1903

Cl) 6-Chlor-» 3-»ni tro-2~ ([ p-toluldino )->TEvxidin

1 g 2,6-Dichlor-3-nitropyridin (J. Chenu Soo. 1967 (B), 1204)» 554 ng p-Toluidin und 480 mg Natrlumbicaapbonat werden 1 Stunde lang in 15 ml Äthanol am EückQuß gehalten. Das Äthanol wird entfernt und der Bückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Der bei der Entfernung des Chloroforms erhaltene orange Feststoff wird Säulenchromatographie an Aluminiumoxyd "Stufe Hⁿ unterworfen, wobei ELution mit 25 t Chlorofora/75 * Petroläther (Kp « 40 bie 60°) 800 ng 6-öhlor-3-nitro-2-(p-toluidmo)~jayridin mit einem P · 116 bie 119° (Isopropanol) liefert.

^{H 297}» ⁴²° ¹^ ⁽^^{a 19 600}' ¹⁷ 500, 7.300)

54	,6.	3	,8	13	,5	15	.9
54	A	3	,9	13	,4	16	,0

Analyse ΐ21032

G H 01 N

berechnet: gefunden :

ClI) 6~0hlor-2"»Clf-methyl"P-toluidino)-*-3~nitroT>yrldin

100 mg Katriumhydrid werden mit 500 mg 6-Chlor-3-nitro-.2-(p-toluidino)-pyridin in 10 ml trockenem ölyme 30 Minuten lang gerührt. Ss werden 2 ml Methyljodid zugegeben und die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Uach Zugabe einiger Tropfen Wasser und Entfernung des Glyme wird der Büokstand sswischen EssigsMureäthyleeter und Wasser verteilt. Entfernung des organischen Lösungsmittels und an«* schließende Kristallisation des zurückbleibenden Öles (500 mg) aus Gyclohexan liefert 6-Chlor-2-(N-methyl-p-toluidino)-3-nitropyridin iait einem P » 113 bis 115°.

= 260, 300, 405 nm(£« 14 400, 11 980, 2 700 )

Analyse

	0	σ	H	Cl	3	ff
berechnet:	56,	2 4,4	12,8	15,1
gefunden :	57,	3 4,5	12,3	15,8
	-	66 -
	098	32/19 0

(III) 3—JUainO/-6-cblor-»2-»(y-'msthyl-p-toluldizio )-»ρτγ1Λ1ττι

2 g 6-Chlor-2-(H-a»tliyl-p-toluldino)-3-nltropyri<lIii werden

3 Stunden lang nit 2,4 g Eisenpulver In 20 al Eisessig auf 70° erhltst. Pie Mischung wird mit Wasser verdünnt und in Chloroform extrahiert. Säe bei der Entfernung de· Chloroforms erhaltene öl wird mit warmea Hexan ausgelaugt und in Petroläther (Kp 40 bis 60°) extrahiert. Intfernen des Petroläthera und anschließende Umkristallisation des Feststoffes aus Xsopropyl&ther ergibt 565 ag 3-Aaino-6-ohlor-2-(l-methyl-p-toluidino)-pyrldln mit einem T ■ 90 bis 91°. * '

max* * ²⁴²» ³⁵⁴ «■ (^- Η SOO, 9 960)

63	fO	5	,7	14,	3	17	.0
63	,3	5	,2	14,	2	17	,0

Analyse

σ ι αϊ

berechnet t gefunden :

Beispiel 86

2-Butylamlno-6.9-dimeth.vl-tt-oarbolin

400 mg 2-Chlor-6,9-dimethyl-a-oarholin und 3 ml Butylamin werden in einem versohloeeenen Rohr 16 Stunden lang auf 200° erhitst. Die Hisqhung wird swlsohen Chloroform und 2n Chlorwasserstoffsäure verteilt, die saure Schioht wird mit 2n ,Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Entfernen des Chloroforms und anschließende Zugabe von äthanoÜBohem Bromwasserstoff und Ither ergibt 165 mg 2-Butylamino-6,9-^dimetⁿyl-o-oarbolinhydrobromid mit einem 2 ■ 227 bis 229° (aus 5 Teilen Isopropanol/1 Teil 2-M<ethoxyäthanol).

ItOH _{β 242 2}«q »ag _Jm (£„ Qj. 600. 15 9OQ, 23 300) Analyse 0^nrH₂^N_?

C H Br H

berechnet: 58,6 $A ^-9 3.2,1

gefunden : ' 58,2 6»3 22₄,i 11,9

>7 -

Beispiel 87

2— (η— Butylftwf tiq)—9— methyl—c— <

2,7 g 3-Απιΐηο-οη-butylamino-2-M-methylanilinopyridin in konzentrierter Sohwefeleäure/Wasser (111, 30 ml) werden bei 3 bis 5° mit 1,58 g Katriumnitrit in 42 ml Wasser dlazotiert. 10,8 g Kupferpulver (gefällt) werden portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur allmählioh. auf 30° erhöht 'wird. Wenn die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, wird das Kupfer duroh Filtrieren entfernt und mit Benzol gewaschen. Das 711trat wird mit 2n Natriumcarbonat alkalisch gemacht und in Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte ,werden au einem Qvaaml eingedampft, dessen Gasohromatographie und DUnnsohloht-Ohroiuitographi· dl· Anwesenheit von 2n Butylaaino-t-aethyl-a-oarbolin bestätigt·

Das Ausgangsmaterlal wird folgendermaßen hergestellt: (I) 2-(n-Butylamlno)-6-(N-ii

2 g 2-Chlor-6-(N-methylanilino)-5-nitropyridln (vgl. Beispiel 63) und 7,5 ml N-Butylamin werden 0,5 Stunden lang zum Ruckfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der BUckstand wird zwischen Benzol und 2n Batriumcarbonatlösung verteilt. Bei der Entfernung des Benzols ergeben sioh 1,4 g 2-(n-Butylamino)-6-(H-aethylanilino)-'5-nltropyridin mit einem P ■ 93 bis 99° (aus Äthanol). ii?^H - 304 nm (<f- 21 300)

max Analyse

berechnati 64,0 6,7 18,7 gefunden ϊ 64,1 6,3 18,8

- 68 -

009832/19 03

(II) 3

0,5 g Z-n-Butylamino-e-li-methylÄnilino-S-nitropyridin in 75 oil Essigsäureäthylester werden bei Atmoephäreiidruok In Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd ("Adams Katalysator") mit Wasserstoff geschüttelt. Das theoretische Wasserstoff volumen wird In 15 Hinuten absorbiert. Der Katalysator wird durah Filtrieren entfernt und das Piltrat wird eingedampft. Der Rückstand in 5 ml ltbanol und 15 ml Äther wird mit äthanolischem Bromwasserstoff angesäuert, wobei sich 0,46 g 3-Aminoö-n-butylamino-S-IT-methylanilinopyridin-dihydrobroiaid mit einem F = 170 bis 192° (Zers.) ergeben.

Analyst ^cj6^H22^N4*^{2HBr :}

C H Br H

berechnet: 44,5 5,6	9 2~Butylamino-^-methyl-a-carbolIn	37	,P	13,	0 *	250	mg
gefunden J 44fl 5»7	Lactose	36	.5	13,	3	30	mg
Beispiel 88	Akaziengunmt					15	ag
Tablette	Magneslumstearat					5	mg

Der aktive Bestandteil wird in ausreichend Wasser gelöst, um eine granulierende fließende Hasse zu bilden, und der pH-Wert wird mit Hilfe von Zitronensäure auf etwa 5,0 gestellt* Der Akaziengummi wird in der gleichen Lösung gelöst und diese Lösung wird zum Granulieren der Lactose verwendet. Die Granula werden durch ein Sieb mit einer lioh-

-69

00 9832/190

ten Maschenveite von 0,73 mm (20 mesh B.S.) geleitet, getrocknet, mit dem Magnesiumstearat als Gleitmittel behandelt und verpreßt.

Beispiel 89 Bartgelatinekapseln

2-Butylamino-9-methyl-a-carbolin 250 mg

Lactose . 47 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Der aktive Bestandteil und die La tose werden homogen eueammengemischt. Das Magnesiumstearat wird ebenfalls eingemischt, um gute ELießeigensehaften zu schaffen, und da* Pulver wird in Hartgelatinekapseln verteilt, so daß jede Kapsel 250 mg aktiven Bestandteil enthält.

Beispiel 90 Nasenspray

2-Butylamino-9-methyl-a-carbolin 250 mg

Natriumdihydrogenoitrat 1,25 mg

ausreichend Natriumchlorid, um isotonisoh zu machen

p-Hydroxybenzoesäuremethylester-natriumsalz 0,25 mg p-Hydroxyböiizoesäurepropyleeter-natrlumsels 0,125 ag

- 70 -

Claims (1)

1. Patentansprüche

   worin H Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstltuiorte aliphatische, arallphatisohe» aromatieohe Gruppe oder Aoylgruppe und X ein Halogenatom oder den Rest eines Nuoleophile "bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Salze.

   2. Verbindungen gemäS Anspruch 1, worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder den Rest eine Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelnucleophilö "bedeutet.

   3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der Kern 4UMtt*eM«li unsubstitulert oder durch Hydroxylgruppen, aliphatieche, araliphatische, aromatische Gruppen, Carboxy-, Oarbozylester-, Acylamino-, Amino-, Alkylamino-, Acyloxy-, ither-, Nitro- oder SuIfonsäuregruppen oder Halogenated· substituiert ist.

   4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X eine Hydroxyl- oder Aoylorygruppe oder den Best eines Alkohols oder eines Phenols, dee Ammoniaks oder eines Ammoniakderivats, eines IM. öl β oder !Thiophenole, eines Cyanide oder einer reaktionsfähigen Methinverbindung bedeutet.

   - 71 -

   003832/19Q3

   5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche., worin X eine Aminogruppe, die entweder eine oder zwei geradkettig e_f verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte allphatißche Gruppen trägt, eine O-aliphatisohe oder S-aliphati8che Gruppe, einen aliphatischen Substituenten, der eine Elektronen anziehende Gruppe in der α-Stellung trägt, oder eine Acyloxygruppe bedeutet.

   6. Verbindungen, gemäß Anspruch 5, worin X eine Aminogruppe bedeutet, die eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cyoloalkylgruppe oder eine monooyclisohe araliphatisehe Gruppe oder Arylgruppe trägt.

   7. Verbindungen gemäß Anspruch 5 oder 6, worin die aliphatischen Gruppen 1 bis IO Kohlenetoffatome aufweisen.

   8. Verbindungen gemäß Anspruch 5 t worin I eine 0- oder S-Alkyl-i -Alkenyl- oder -Oycloalkylgruppe bedeutet.

   9« Verbindungen gemäß Anspruch 5 bis 8, worin die N-, O- oder S-aliphatischen Substituenten selbst weitere Substituenten tragen.

   10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, worin die weiteren Substituenten Amino-, Hydroxyl- oder Thiolgruppen oder substituierte Amino-, ither-, Thioäther-* oder Aoyloxygruppen sind.

   U. Verbindungen gemäß Anspruch 10, worin die weiteren Substltuenten Mono- oder Dialkylamino-, Alkoxy-, Alkylthio- oder aliphatische Acyloxygruppen sind.

   12» Verbindungen gemäß Anspruch 5, worin die Elektronen ansiehende Gruppe in der α-Stellung der aliphatischen Gruppe eine veresterte Carboxyl-, Cyano- oder Aoylgruppe ist.

   - 72 -

   009832/1903

   13. Verbindungen gemäß Anspruch 1» worin X eine Methoxy-, But oxy-, 2-Diäthylaminoäthoxy-, 2-Eydroxyäthoxy-, 3-Hydrozypropoxy-, 2-(2'-Hydroxyäthoxy)-äthQxy- oder 2-( 2^f-[2"-Hydroxyäthoxy]-äthoxy)-äthoxygruppe, eine Amino», Methylamino-» Butylamino-, Qctylamino-, 2-Diäthylaminoäthylamino-, 2-Hydroxypropylamino-, 3-Hydroxypropylaiaiiio-, 2-Hydroxyäthylamino-, ^-Hydroxy-n-pentylamino-, 6-Hydroxy-nhexyleiaino -, 3-Methoxyx>ropylejnino«, Anilino-, Morpholino-, N^e-Metliylpiperaaino- oder Dirnethyleiainogruppe, eine Hydraisinogruppe, eine Phenylthio-, Butylthio-, Benzylthiö- oder 2-Diäthylaininoäthylth.iogruppe, eine Oyanogruppe, eine Aoetylmethyl-, Äthoxycarbonylmethyl- oder Dioyanomethylgruppe oder eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Kienylacetoxy- oder Ben-Boylorygruppe bedeutet,

   14-· Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche« worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Dlalkylaminoalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl* gruppierung oder eine Aralkylgruppe bedeutet.

   15» Verbindungen gemäß Anspruch 14» worin B eine Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Hexyl-, Pimethylaminopropyl- oder Benzylgruppe bedeutet.

   16. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Gruppe X mit der Bedeutung gemäß Anspruch 1 zusätzlich in ^-Stellung vorliegt.

   17. Verbindungen gtrn&S Anspruoh 1 bis 15 mit einer 4-Nitro- oder 4-Alkylgruppe.

   18.' Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin in 6-Stellung eine Alkyl-, Nitro-, Amino«», Alkyl-

   - 73 -

   009832/1903

   amino- oder Acylaminogruppe oder ein Halogenatom vorliegt.

   19· 2-n-Butylamino-a-oarbolin.

   20. 2-(3-Hydroxy-n-propylamino)-a-carbolin,

   21. 2-(5-Hydroxy-n-pentylamino)-a-OarT)oliii.

   22. 2-(3~Methoxy-n-propylainino)-a-oarbolin.

   23. 2-(2-Hydroxy-n-propylamino)-a-carbolin.

   24. 2- (2-Diäthylaminoätiiylömino )-a~oarbolin.

   25. 2-Diäthylamino-a-carbolin.

   26. 2-(2-Hydroxyäthoxj}-a-oarDOlin.

   27. 2-(3-Hydroxypropoxy)-a-oarfeolin.

   28. 2-[2~(2'»[2ⁿ-Hyäroacyäthoxy]-äthoxy)-ätho2y]-«-carbolin.

   29. 2-[2-(2^f-Hydroxyäthozy)-äthoxyJ-a-carbolin.

   30. 2-MethylaMno-9-methyl-a-carbolia.

   31. 2-n-Butylamίn.o-9-methyl-α-oarbolin.

   32. 2-(5-Hydroxy-n-pentylamino)~9-ωβthyl-a-carbolln.

   33. 2,4-Di-n-butylainiiio-a-oarbol±2i.

   34. 2-(3-Hydroxypropoxy)-9-metliyl-a-carbolin.

   35. 2-Butylamlno-6»9-dimethyl-ß-oarbolin.

   - 74 -

   009832/1903

   IS"

   36. 2- (6-Amino-n-hexylemino)-9-methyl-a«carbolin.

   37. 2-Me thylamino-9-morphol inome thyl-a-oarbol in.

   38. 2-n-Butylamino-9-(3-dimethyleminopropyl)-a-oarbolin.

   39. 2-n-Butylamino-6-*nit:ro-a-carbolin.

   40. 2-Il-Butylamino-6-chlor-*9-mβthyl-α-carbolin.

   41. 2-(5-Hydroxy-n-pentylamino)-6-chlor-9-meth.yl-acarbolin.

   42. 2-Broia-a-carbolin.

   43. 2-Chlor-a-oarbolin.

   44. 2-0hlor-9-methyl-a-oarboliii.

   45. 2,4-Dichlor-a-carbolin.

   46. 2-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-a-carbolin.

   47. 2-Chlor-9-n-propyl-a-caΓbolin. 4Θ. 2-Chlor-6,9-dimethyl-a-carbolin. 49- 2-Chlor-6-nitro-a~carbolin.

   50. ^-Chlor-G-nitro-g-benzyl-a-carbolin.

   51. 2,6-DiohloΓ-9-πlβthyl-o-caΓbolin.

   52. 2-Cnlor-6-nitro-8~methyl-α-caxbGlin.

   53. Verbindungen geiaäB Anepruch 19 bis 52 in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze.

   - 75 -

   -· «J a O j _fc j I u y 3

   54. Verbindungen gemäß Anspruch 53 In Form von Sulfat-, Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Phosphat-, Nitrat-, Alkylsulfonat-, Arylsulfonat-, Tartret-, Citrat-, Maleat- oder Fumaratsalzen.

   55. Pharmazeutische oder tierärztliohe Zusammensetzungen j dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einen oder mehreren pharmazeutischen oder tierärztlichen Trägern oder Bindemitteln und/- oder anderen medizinischen Mitteln enthalten.

   56. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 55, dadurch gekenneeiohnet, daß nie antiinflammatorieohe Mittel oder Antibiotika enthalten.

   57· Zusammensetzungen gemäß Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß die antiinflammatorischen Mittel Steroide sind«

   58. Zusammensetzungen gemäß Anspruoh 56, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum Tetracyclin ist.

   59. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 55 bis 58 in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Kaugummi, mit Medikamenten versehenen Bonbone, Lösungen, Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen, Granula zur Aufbereitung vor dem Gebrauch, flüssigen Sprays, Pulverinsufflationen, Nasentropfen oder -salben, Raehenpinaelungsmitteln, Mundwässern, Augenpräparaten und Augenwäseern, Haut tinktur en, Lotions, Creates, Salben, Stäubepulvern, mit Medikamenten versehenen Verbänden, Augentropfen und -lotions, Aerosolen, Suppejltorien, Peeearlen oder injizierbaren Präparaten.

   60. . Zusammensetzungen gemäß Anspruch 55 bis 59, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen aktiven Bestandteil zusammen

   - 76 -

   009832/1iQ3

   mit einem festen Träger oder Bindemittel oder einer sterilen, Pyrogen-freien Flüssigkeit oder einer wässerigen oder öligen Flüssigkeit enthalten, die ein oder mehrere suspendierende, diapergierende, stabilisierende, konservierende, solubillslerende, emulgierende oder puffernde Mittel enthalten.

   61» Zusammensetzungen gemäß Anspruch 55 bia 60 in Form von Dosierungseinheiten.

   62. Zusammensetzungen gemäB Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,05 bis 4,0 g aktives antivirales Material pro Dosierungseinheit enthalten.

   65. Zueammens et Bungen gemäß Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, das sie 0,1 bis 4,0 g aktives Material pro Dosierungseinheit enthalten.

   64. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X eine andere Bedeutung als ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der allgemeinen Formel II

   worin H die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R eine aliphatische oder araliphatisohe Gruppe bedeutet, jedoch die 2-Steilung unsubstituiert ist, und wobei Ί" das'Anion einer organischen oder anorganischen mono- oder polybasischen Säure darstellt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III

   - 77 -

   009832/1903

   worin R die in Hinblick auf die Formel II angegebene Bedeutung "besitzt, mit einem nuoleophilen Reagens umsetzt.

   65* Verfahren gemäß inepruch 64« dadurch gekennzeichnet, daß das nucleophile Reagens ein Kohlenetoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Sohwefelnuoleophil liefert.

   66. Verfahren gemäß Anspruch 65» dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlenetoffnucleophil sich von einer Cyanld- oder einer reaktionsfähigen Me thin verbindung oder Ihrem Derivat mit einem Metall ableite'

   67. Verfahren gemäß Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß die reaktionsfähige Methinverbindung ein Mal onest er, Malondinitril, Acetacetat oder Acetylaceton iat.

   68. Verfahren gemäß Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat mit einem Metall das Alkalimetallderivat 1st.

   69· Verfahren gemäß Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß eich das Sauerstoffnucleophil von einem Hydroxyd, Alkohol, Phenol, Alkylat oder Phenolat ableitet.

   70. Verfahren gemäß Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Stickstoff nucleophil von Ammoniak, einem primären-oder sekundären, cyclischen oder acyclischen Amin

   - 78 -

   009832/1903

   oder einem Hydrazin ableitet.

   71. Verfahren gemäß Anspruch 65 , dadurch gekennzeichnet, daß sich das Sohwefelnucleoplail von einem Xhiol, Thiophenol, Meroaptid oder Thiophenolat ableitet.

   72. Verfahren gemäß Anspruch 64 bis 7I₁ dadurch gekennzeichnet» daß die Umsetzung unter basischen Bedingungen erfolgt.

   7?. Verfahren gemäß Anepruch 72« dadurch gekennzeichnet, daß eine Base zugegeben wird, venn das Nucleophil neutral iat.

   74. Verfahren genäß Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dai3 als Base ein Alkalimetallhydrid oder -hydroxyd oder ein Alkalimetall zugegeben wird.

   75. Verfahren gemäß Anepruch 64 ble 74, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungemittelmedium durohfUhrt.

   76. Verfahren gemäß Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß das Medium Wasser» einen Alkohol, ein substituiertes AmidlÖBungsmittel, ein cyolieches Ätherlösungsmittel oder ein Kohlenwasserstofflösungemittel oder einen Überschuß

   des nucleophilen Reagens umfaßt.

   77. Verfahren n&eh. Anspruch 64 bis 76, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur bis au 200⁰C durchführt,wobei, wenn erforderlich, ein geschlossener Behälter verwendet wird.

   78. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X eine andere Bedeutung als ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe beeitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß - -prueh 1, worin X

   - 79 -

   009832/ 1S03

   ein Halogenatom bedeutet, mit einem nuoleophilen Reagens umsetzt.

   79· Verfahren gemäß Anspruch 78, daduroh gekennzeichnet, daß Z ein Chlor- oder Bromatoa ist.

   80. Verfahren gemäß Anspruch 78 oder 79, daduroh gekennseiohnet, daß bei der Verwendung eines Sauerstoffnuoleophile ein Überschuß von 1 bis 15 Moläquivalenten einer Base zugegeben wird.

   81. Verfahren gemäß Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Kaliumhydroxyd 1st.

   82. Verfahren gemäß Anspruch 78 bis 81, daduroh gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel für die Umsetzung ein übersohuß des nuoleophilen Reagens und/oder Wasser oder ein niedriger Alkohol ist*

   83· Verfahren gemäß Anspruch 78 bis 82, daduroh gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei der Rüokflußtemperatur des Systems oder in einem geschlossenen Behälter bei höheren Temperaturen durchgeführt wird.

   84* Verfahren gemäß Anspruoh 83ι daduroh gekennzeichnet,

   daß d

   wird.

   daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zu 300⁰O durchgeführt

   85· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin X und B die angegebenen Bedeutungen besitzen, daduroh gekennzeichnet, daß man eine'Verbindung der Formel

   - 80 -

   009832/1903

   (ν)

   (TI)

   worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung^ besitst, ait Säure behandelt.

   86. Verfahren gemäß Anspruch 851 dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine anorganlBohe Säure ist.

   87. Verfahren gesäfi Anspruch 86« dadurch gekennzeichnet, daß die Säure wasserfreie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure ist· ^r '

   88. Verfahren gemäß Anspruch 85 bis 87, dadurch gelcennreeiohnet, daß die Umsetzung bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt wird.

   89. Verfahren gemäß Anspruch 88, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur 100 bis 25O⁰C beträgt«

   90. Verfahren sur Herstellung -von Verbindungen geaäß Anspruch 1, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   oder

   (IX)

   (D

   009832/1903

   v.orin R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wobei H eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, di&zotiert und das Eiazoniumzwischenprodukt mit einem Katalysator behandelt» wobei Cyclisierung bewirkt wird.

   91. ' Verfahren gemäß Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator aus gefälltem Kupferpulver besteht»

   92. Verfahren gemäß Anspruch 91» dadurch gekennzeichnet, daß die Heaktionstemperatur 0 bis 45⁰C beträgt.

   93» Verfahren gemäß Anspruch 90 bis 9*2, dadurch gekennzeichnet, daß die Diaaotierung in ainer wässerigen Lösung durchgeführt wird.

   94. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin I eine Aoyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man .; a-Carbolin-1-oxyd mit einem Aoylierungsmittel unisetzt.

   95. Verfahren gemäß Anspruch 94» dadurch gekennzeichnet» daß das Acylierungsmittel ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid ist.

   96. , Verfahren gemäß Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet» daß das gemischte Anhydrid ein gemischtes Alkylsulfonyl-, Aryleulfonyl- oder Alkyloarbonsäureanhydrld ist.

   97. Verfahren gemäß Anspruoh 95, dadurch gekennzeichnet, daß das Anhydrid die Pormel X¹A besitzt, worin X¹ eine Aoylgruppe und A einen als Säure eliminierbaren Substituenten bedeuten.

   98. Verfahren gemäß Anspruoh 97, dadurch gekennzeichnet, daß A eine aliphatisch^, araliphatische oder aromatische oarboxylieche Acyloxygruppe, eine Alkoxyoarbonyloxygruppe

   - 82 - ■ ■ .

   009832/1903

   oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Aryleulfonyloxygruppe oder ein Halogenated bedeutet.

   99. Verfahren gemäß Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet, dad A eine Jonayloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Beneoyloxy-, Äthoxycarbonyloxy-, Ieobutoxycarbonyloxy«-, Meeyloxy- oder Toeyloxygruppe bedeutet.

   100. Verfahren gemäß Anspruch 94 bis 99» dadurch gekennzeichnet, daß das Anhydrid in situ erzeugt wird.

   101. Verfahren gemäß Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, daß das Anhydrid aus dem entsprechenden Säurehalogenld in Gegenwart eines Salees einer Carbon- oder Sulfonsäure er-Beugt wird.

   102. Verfahren gemäß Anepruah 101, daduroh gekennzeichnet« daa das SaIs ein Alkalinetelltale iat.

   103« Verfahren gemäß Anspruch 94 bis 102, daduroh gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Anhydridreagens zwischen Null und 150⁰C durchgeführt wird.

   104. Verfahren gemäß Anspruch 94 bis 103» dadurch gekennseiohnet, daß das Reaktionslueungsmittei ein Überschuß des Anhydridreagene und/oder ein Lösungsmittel 1st.

   105* Verfahren semäß Anspruch 94 bis 104» daduroh gekennseiohnet, daß B Wasserstoff bedeutet, wobei die 9-Steilung gleich*eitig aoyliert wird.

   106. Verfahren gemäß Anspruch 105, dadurch gekenn*βlohnet ,. daß die eingeführte 9-Aoylgruppe anschließend hydrolysiert wird.

   107. Verfahren gemäß Anspruch 106, dadurch gekennaeichnet, daß saure Hydrolyse verwendet wird, um die 9-Aoylgruppe selektiv au entfernen.

   - 83 -

   009832/19C3

   108. Verfahren gemäß Anspruch 106·, dadurch gekennzeichnet, daS alkalische Hydrolyse angewendet wird, um sowohl die 9-Acyl- als auch die 2-Acyloxygruppe zu hydrolyeieren, wobei gegebenenfalls anschließend die so gebildete 2-Hydroxygruppe vieder acyliert wird.

   109· Verfahren gemäß Anspruch 108, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung unter Verwendung eines Anhydrids gemäß Anspruch 95 bis 99, eines Säurehalogenide oder Ketene d^ιrΰhgeführt wird.

   110. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß An» spruch 1, worin X ein Halogenatom bedeutet und die 4-Stellung substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 4-subet.-2-uneubat.-a-Carbolin-l-oxyd mit einem Fhosphoroxyhalogenid umsetzt.

   111. Verfahren gemäß Anspruch 110, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent in 4-Stellung Chlor ist.

   112. Verfahren gemäß Anspruch 110 oder 111, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in eine« substituierten Amid-, Laid- oder Hydantoin-Lb'sungsmittel oder in einem Überschuß des Oxyhalogenide in Gegenwart von 0,5 bis 5 # (Vol/Vol) Wasser durchführt und daß ein Sal« eines Alkalimetalles oder eines Brdalkalimetalles vorliegt.

   113. Verfahren gemäß Anspruch 64 bis 89 und 94 bis daduroh gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine allphatisohe oder araliphatieche Gruppe bedeutet, zuerst die Verbindung der Formel I herstellt, worin R Wasserstoff bedeutet, diese ein Alkalimetallderivat davon umwandelt und dieses an-

   - 84 -

   009832/T90 3

   anschließend mit einem Reagens R*Z umsetzt, worin H¹ eine aliphatische oder araliphatieche Gruppe und Z ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, die als Sale mit dem Alkalimetall abgespalten wird«

   114· Verfahren gemäß Anspruch 113« dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Halogenatom oder eine Kohlenwaoβerstoffsulfonyl- oder -sulfatgruppe bedeutet,

   115. Verfahren gemäß Anspruch 64 bis 39 und 94 bis 112, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R eine tert.-Aminomethylgrupp« bedeutet, zuerst die Verbindung der Formel I herstellt» worin R Wasserstoff bedeutet, und diese dann mit Formaldehyd und einem sekundären Amin umsetzt.

   116. Verfahren gemäß Anspruch 115» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem wässerigen Medium durchgeführt wird.

   117« Verfahren gemäß Anspruch 115 oder 116, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin ein Dialkylamin oder ein heterocyclisches Amin ist.

   118» Verfahren gemäß Anspruch 117» dadurch gekennzeichnet, daß das Amin Dimethylamin oder Morpholin 1st.

   119. Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen- oder 6-Nitro-a-carbolinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden, in 6-Stellung unsubstituierten a-Carboline mit einem haiogenlerenden oder nitrierenden Reagens umsetzt.

   120. Verfahren gemäß Anspruoh 78 bis 84 und 94 bis 118, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial ein 6-Halogenatom oder eine 6-Nitrogruppe trägt und durch Umsetzung

   - 85 -009832/1903

   eines entsprechenden, in 6-Stellung unsubstituierten α-Carboline mit einem halogenierenden oder nitrierenden Agens hergestellt wird.

   121. Verfahren gemäß Anspruch 119 oder 120, daduroh gekennzeichnet, daß das nitrierende Agens .eine Mischung von Salpetersäure und Schwefelsäure 1st.

   122. Verfahren gemäß Anspruch 119 oder 120, daduroh gekennzeichnet, daß das halogenlerende Mittel molekulares Ha-

   ^ logen ist.

   123. Verfahren gemäß Anspruch 119 bis 122, dadurch gekennzeichnet, daß die eingeführte 6-Hitrogruppe ansohlieAeiid zu der 6-Aminogruppe reduziert wird.

   124. Verfahren gemäß Anspruch 123, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Zinn-II-chlorid erfolgt.

   125. Verfahren gemäß Anspruch 123, dadurch gekennzeichnet, daß die 6-Aminoverbindung anschließend mit einem alkylierenden oder acylierenden Agens umgesetzt wird.

   ί 126. Verbindungen gemäß Anspruch 1, hergestellt gemäß Anspruch 64 bis 125·

   - 86 -

   009832/1803