DE1903565B

DE1903565B - 3,5 Dioxo 13beta R 4,5 seco gona 9 ene bzw deren 3 athylenketale und Ver fahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1903565B
Authority: DE
Inventors: Jacques Paris Tomasik Georges Rosny sous Bois Prost Marechal, (Frank reich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France

Description

Ketal

Zo'

HO

Die Erfindung betrifft 3,5-Dioxo-13/f-R-4,5-secogona-9-ene der allgemeinen Formel I

HO

in der hier und im folgenden R einen Methyl- oder Äthylrest, Y eine Hydroxylgruppe und Z ein Wasser-Stoffatom oder Y und Z zusammen ein Ketonsauerstoffatom bedeuten, deren 3,3-Äihyiendioxy-, deren 11-Perhydroxy-3,3-äthylendioxy-Analoga und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden eine neue Klasse von Zwischenprodukten für die Synthese von Steroidderivaten.

Der Vorteil dieser Verbindungen besteht darin, daß man bei ihrer Verwendung in vorteilhafter Weise über einen neuen, nicht naheliegenden Weg zu zahlreichen bekannten Steroiden gelangt.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind deshalb brauchbar als Zwischenprodukte bei der Synthese verschiedener Steroidverbindungen, wie z.B. der 3-0x0-11/3,17/?-dihydroxy-13/ί-R-gona-4-ene, der S-Oxo-ll^H/i-dihydroxy-B/J-R-gona-4,9-diene, der 3-Oxo-ll/}-hydroxy-13£-R-17-oxogona - 4,9 - diene, der 3 - Oxo -13ß - R -1 Iß - hydroxygona - 4,9,11-triene und anderer Steroidderivate von bekanntem Interesse.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in dem Formelschema erläutert. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein

3-Ketal des 3,5-Dioxo-l 3/i-R-17( -4,5-seco-gona-

' Z

9-ens der Formel II der Einwirkung eines basischen Agens, dann eines sauren Agens unterwirft, das er-

haltene 3-Ketal des 3,5-Dioxo-l 30-R-l 7 ( -4,5-seco-

gona-9(ll)-ens der Formel III mit Hilfe eines Sauerstoff enthaltenden Gases in einem basischen Milieu oxydiert, das 3-Ketal des 3,5-Dioxo-l 1/J-hydroperoxy-,γ

l3/i-R-17( -4,5-secocgona-9-ens der FormelIV

'"■■ζ
reduziert, und das gebildete 3-Ketal des 3,5-Dioxo-

ll/3-hydroxy-13/3-R-17( -4,5-seco-gona-9-ens der

Z
Formel V sauer hydrolysiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann noch durch die im folgenden angegebenen Ausführungsformen charakterisiert werden.

Das basische Isomerisierungsagens, das man auf

/Y
das 3-Ketal des 3,5-Dioxo-l 30-R-l 7( -4,5-seco-

gona-9-ens der Formel II einwirken läßt, ist eine starke

Base, wie z. B. ein Alkali-tert.-amylat oder ein Alkalitert.-butylat, ein Alkaliamid oder ein Alkaliacetylid.

Die Isomerisierung des 3-Ketals des 3,5-Dioxo-

13/J-R-17^ -4,5-seco-gona-9-ens der Formel Il im

basischen Milieu wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittelmilieu durchgerührt, wie z. B. in Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder dem Dimethyläther von Diäthylenglykol.

Das saure Agens, das man nach dem basischen Agens einwirken läßt, ist vorzugsweise eine organische Säure, wie z. B. Essigsäure, oder Borsäure, die man in wäßriger Lösung verwendet.

Die Base, in deren Gegenwart man das 3-Ketal des

/^Y
3,5-Dioxo-l3fJ-R-17( -4,5-seco-gona-9(l l)-ens

der Formel III oxydiert, wird inbesondere aus der Gruppe der tertiären aliphatischen Amine, wie Triethylamin, der tertiären cyclischen Amine, wie l'yridin oder der quaternären organischen Ammoniumderivate ausgewählt, die als Rest Benzyltrimethylammonium enthalten.
Die Oxydation des 3-Ketals des 3,5-Dioxo-13/3-R-

/Y
17ζ -4,5-seco-gona-9(ll)-ens der Forme! III mit

einem Sauerstoff enthaltenden Gas wird zweckmäßigerweise im Milieu eines niederen Alkanols, wie z. B. Methanol oder Äthanol, oder eines N,N-Di-niedrigc'lkyl-niedrigalkanoyl-amids, wie z. B. Dimethylformamid, oder in einer Mischung aus beiden durchgeführt.

Zur Durchführung der Reduktion des 3-Ketals des

/i
3,5-Dioxo-ll/i-hydroperoxy-13/i-R-17( -4,5-seco-

gona-9-ens der Formel IV wählt man vorzugsweise als Reduktionsmittel ein Phosphit, wie z. B. ein Triniedrigalkyl-phosphit, beispielsweise ein Trimethyl- oder Triäthylphosphit. Man kann zu diesem Zweck auch ein Alkalimetalljodid verwenden, wie z. B. Kaliumjodid in Gegenwart einer niedrigen Alkancarbonsäure, wie z. B. Essigsäure, oder auch anderer Reduktionsmittel.
Die zur Hydrolyse der Ketalfunktion des 3-Ketals

gona-9-ens der Formel V verwendete Säure ist eine organische Säure, wie z. B. Essigsäure oder Zitronensäure.
Die Hydrolyse des 3-Ketals des 3,5-Dioxo-ll/i-hy-

/Y
droxy-13/J-R-l 7( -4,5-seco-gona-9-ens der Formel V

wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines oder mehrerer organischer Lösungsmittel, wie z. B. eines Alkanols wie Methanol oder Äthanol, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt.

/Y
Als 3-Ketal der 3,5-Dioxo-13/i-R-17( -4,5-seco-

gona-9-ene der Formel II verwendet man insbesondere die S^-Äthylen-dioxy-S-oxo-B/i-R-n
4,5-seco-gona-9-ene (Formel II mit

CH₂-Ov.

Ketal = I >

CH₂-O⁷

Y = OH, Z = H), die nach dem Verfahren der französischen Patentschriften 1 364 556 und 1 476 509 erhalten werden können, oder die 3,3-Äthylendioxy-5,17-dioxo-13/i-R-4,5-seco-gona-9-ene (Formel II mit

Ketal =

CH₂-Os
CH₂-O'

und Y + Z = Sauerstoff), die insbesondere durch Einwirkung eines Oxydationsmittels auf die entsprechenden 3,3 -Äthylendioxy - 5 - oxo.-13/i - R -17/i - hydroxv-4,5-seco-gona-9-ene erhalten werden.

Weiter oben wurde bereits darauf hingewiesen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Zwischenprodukte bei der Synthese verschiedener Monoen-, Dien- oder Trien-Steroidderivate und anderer Steroide von bekanntem Interesse brauchbar sind. Mehrere dieser Anwendungen sind nachfolgend angegeben:

a) Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxoll/i,17/i-dihydroxy-13/i-R-gona-4-enen wird folgen-

dermaßen durchgeführt: Man unterwirft ein 3,5-Dioxo-1 l/?,17/i-dihydroxy-13/i-R-4,5-seco-gona-9-en einer katalytischen Hydrierung, dann cyclisiert man durch Einwirkung eines sauren oder basischen Agens das erhaltene S^-Dioxo-ll/^^/i-dihydroxy-O/i-R-4,5-seco-gonan und erhält das entsprechende 3-Oxo-110,170-dihydroxy-130-R-gona-4-en. Die katalytische Hydrierung wird zweckmäßigerweise mit Hilfe von Palladiumhydroxyd durchgeführt.

Diese katalytische Hydrierung liefert außerdem 3,5 - Dioxo -11 /i,l 7/i - dihydroxy - 13/i - R - 4,5 - seco-(9u,10/i)-gonan ein anderes Isomeres, das 3,5-Dioxoll/i,17/i-dihydroxy-13/i-R-4,5-seco-(9/i,10a)-gonan. Die beiden Isomeren werden auf Grund ihres Löslichkeitsunterschieds in einem Lösungsmittel oder einer geeignet ausgewählten Lösungsmittelmischung oder durch Chromatographie getrennt.

Als basisches Mittel verwendet man zur Durchführung der Cyclisierung des 3,5-Dioxo-ll/i,17/i-dihydroxy-130-R-4,5-seco-gonans beispielsweise Natron- -4,5-seco- 30 lauge oder Kalilauge, und man führt diese Cyclisierung in einem Alkanolmilieu durch. Das gegebenenfalls zur Durchführung der gleichen Cyclisierung verwendete saure Agens ist beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, und man arbeitet in Essigsäurelösung.

b) Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-11 /i,l 7/i - dihydroxy -13/i - R - gona - 4,9 - dienen und 3,1 l/i,17/i-Trihydroxy-13/i-R -gona-1,3,5(10)-trienen wird folgendermaßen durchgeführt: Durch Einwirkung eines basischen Agens cyclisiert man ein

3,5-Dioxo-ll/U7/i-dihydroxy-l 3/i-R-4,5-seco-gona-9-en, isomerisiert gewünschtenfalls das erhaltene 3 - Oxo -11 /i,l Iß - dihydroxy -13 β - R - gona - 4,9 - dien durch Erwärmen in Gegenwart eines Katalysators und erhält das entsprechende 3,110,170-Trihydroxy-13/i-R-gona-l,3,5(10)-trien.

Das zur Durchführung der Cyclisierung des 3,5-Dioxo-1 l/i,17/i-dihydroxy-13/i-R-4,5-seco-gona-9-ens verwendete basische Agens ist Natronlauge oder Kalilauge.

Als Katalysator zur Isomerisierung des 3-Oxo-11 /i,l 7/i - dihydroxy -13/J - R - gona - 4,9 - diens verwendet man insbesondere Palladiumhydroxyd, und diese Isomerisierung wird zweckmäßigerweise durchgeführt durch Erwärmen in einem Alkanolmilieu in Gegenwart einer schwachen Base wie Magnesia.

c) Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13/i-R-

17. - gona - 4.9,11 - trienen wird folgendermaßen Z
durchgeführt: In basischem Milieu cyclisiert man ein

3.5 - Dioxo-11 0-hydroxy - 13/i - R - 17 ( - 4,5-seco-

Z
gona-9-en, dehydratisiert das erhaltene 3-Oxo-ll/i-

cher Das 0x0

hydroxy -1 3/i - R -17 ( - gona - 4,9 - dien durch Ein-

Z
wirkung eines sauren Agens und erhält das enlspre-

chende 3 - Oxo -130 - R -17 < - gona- 4,9,11 - trien.

'Z
Das zur Durchführung der Cyclisierung des 3,5-Di-

4,5 - seco-

/Y
oxo - 11/J - hydroxy - 13/i - R - 17 < -

gona-9-ens verwendete basische Agens ist insbesondere Natronlauge oder Kalilauge, und die Umsetzung wird in einem Alkanolmilieu durchgeführt.
Die zur Dehydratisierung des 3-Oxo-ll/J-hydroxy-

/Y
13/i - R -17 ( - gona - 4,9 - diens verwendete saure

''Z

Agens ist eine starke Säure, wie z. B. Perchlorsäure, gelöst in einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, wie Melhylenchlorid und Acetonitril.

Das Dehydratisierungsmittel kann auch konzentrierte Schwefelsäure sein, und man führt dann diese Dehydratation in einem Lösungsmittelmilieu, wie z.B. Methylenchlorid oder Äther, innerhalb einer kurzen Zeit in der Größenordnung von 3 bis 15 Minuten und bei einer Temperatur zwischen +10 und -10⁰C durch.

B eis piel 1
3,5-Dioxo-l 10,170-dihydroxy-4,5-seco-östra-9-en

Stufe A

3,3-Äthylendioxy-5-oxo-170-hydroxy-4,5-seco-östra-9(l l)-en

In 75 ecm Dimethylsulfoxyd gibt man unter einer inerten Atmosphäre in Abwesenheit von Licht 15 g 3,3 - Äthylendioxy - 5 - oxo -170 - hydroxy - 4,5 - secoöstra-9-en (ein durch Anwendung des Verfahrens der französischen Patentschrift 1 364 556 erhaltenes Produkt), dann 15 g Kalium-tert.-butylat. Man rührt die Reaktionsmischung 5 Stunden lang bei Raumtemperatur, gießt sie dann in eine Mischung aus 600 ecm einer 3%igen wäßrigen Borsäurelösung und Eis. Danach beträgt der pH-Wert der Lösung etwa 8,5. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 16,2 g rohes 3,3-Äthylendioxy-5-oxo-l 70-hy droxy-4,5-seco-östra-9(l l)-en, das so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird.

Stufe B

3,3-Äthylendioxy-5-oxo-l 10-hydroperoxy-170-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en

In 150 ecm Äthanol mit 1% Triäthylamin löst man 16,2 g rohes 3,3-Äthylendioxy-5-oxo-170-hydroxy-4,5-seco-östra-9(ll)-en, rührt die Lösung unter einer Sauerstoffatmosphäre 24 Stunden lang bei Raumtemperatur. Es werden etwa 500 ecm Sauerstoff absorbiert Das so erhaltene 3,3-Äthylendioxy-5-oxo-110 - hydroperoxy - 170 - hydroxy - 4,5 - secoöstra-9-en wird so wie es ist in Lösung in der folgenden Stufe verwendet

Stufe C

3,3-Äthylendioxy-5-oxo-l 10,170-dihydroxy-4,5-seco-östra-9-en

In die oben erhaltene Lösung des 3,3-Äthylendioxy - 5 - oxo - 110 - hydroperoxy - 170 - hydroxy-4,5-seco-östra-9-ens(dieaus 15 g3,3-Äthylendioxy-5 - oxo - 170 - hydroxy - 4,5 - seco - östra - 9(11) - en stammt) gibt man 6,6 ecm Triäthylphosphit. Man

ίο bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 1 Stunde lang unter Rückfluß und gießt sie auf eine Mischung aus 30 ecm einer wäßrigen Lösung von 30%igem Wasserstoffperoxyd,Eis und Wasser. Man rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie, gibt Tierkohle zu, rührt, entfernt die Tierkohle durch Filtrieren und engt dann die organische Lösung zur Trockne ein. Man erhält so 19 g rohes 3,3 -Äthylendioxy - 5 - oxo -110,170 - dihydroxy-4,5 - seco -östra-9-en, die so wie sie sind für die folgende Stufe verwendet werden.

Stufe D
3,5-Dioxo-l 10,170-dihydroxy-4,5-seco-östra-9-en

In 150 ecm Benzol gibt man unter Stickstoffatmosphäre 9,5 ecm Wasser, 9,5 g Zitronensäure, dann 19 g rohes 3,3 - Äthylendioxy - 5 - oxo -110,170 - dihydroxy-4,5-seco-östra-9-en (die aus 15 g 3,3-Äthylendioxy-5 - oxo -170 - hydroxy - 4,5 - seco - östra - 9(11) - en stammen). Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 1 Stunde lang unter Rückfluß, kühlt sie ab und macht sie durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat alkalisch. Man trennt die organische Phase durch Dekantation ab, extrahiert die wäßrige Phase mil Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, gibt Tierkohle zu, rührt, entfernt die Tierkohle durch Filtrieren und engt zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid. Man läßt die Methylenchloridlösung über eine Ma-. gnesiumsilikat-Kolonne laufen und engt die erhaltene Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat kristallisiert, und man erhält 4,7 g 3,5-Dioxo - 110,170 - dihydroxy - 4,5 - seco - östra - 9 - en.

F. 133°C. [α]? = +66° (c = 0,5%, Methanol).

Durch Einengen der Kristalüsationsmutterlaugen bis zur Trockne und anschließende Reinigung durch Kristallisation in Isopropyläther erhält man 1,62 g einer zweiten Fraktion, F. 133° C.

Analyse für C₁₈H₂₆O₄ (306,39):

Berechnet ... C 70,56, H 8,5%;
gefunden C 70,9, H 8,5%.

UV-Spektrum (Äthanol):
X^_x bei 246 ηΐμ (ε = 12 700).

Beispiel 2

3,5-Dioxo-l Iftl7/i-dihydroxy-13^thyl-4,5-seco-gona-9-en

Stufe A

/y 4,5-seco-gona-9(l l)-en

In 160 ecm Dimethylsulfoxyd löst uran unter Stickstoffatmosphäre 4 g 3,3 - Äthylendioxy - 5 - oxo-130 - äthyl -170 - hydroxy - 4,5 - seco - gona - 9 - en,

209551/521

F. 95 bis 100⁰C (ein Produkt, das man durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 1 476 509 beschriebenen Verfahrens erhält), gibt zu der Lösung 32 g Kalium-tert.-butylat zu und rührt die Reaktionsmischung 5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und 1200 ecm einer 3%igen wäßrigen Borsäurelösung. Man rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 4,15 g 3,3 - Athylendioxy - 5 - oxo - 130 - äthyl-17/?-hydroxy - 4,5-seco-gona-9(11)-en, \_ä\⁷S = 0° ± 1,5° (c = 0,5%, Methanol mit 1% Pyridin), das so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird.

UV-Spektrum (Äthanol):
}._m„ bei 246 ΐημ (f = 1497), Infi. bei 285 mn (_f = 278).

20

Stufe B

S^-Äthylendioxy-S-oxo-ll/i-hydroperoxy-130-äthyl-l 70-hydroxy-4,5-seco-gona-9-en

In 40 ecm Äthanol mit 1 % Triäthylamin löst man 4 g des aus 3,85 g 3,3-Äthylendioxy-5-oxo-130-äthyl-170 - hydroxy - 4,5 - seco - gona - 9 - en stammenden 3,3 -Athylendioxy - 5 - oxo -13/3 - äthyl -17/3 - hydroxy-4,5-seco-gona-9(11)-ens, rührt dann die Lösung 15 Stunden lang in einer Sauerstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Es werden so etwa 230 ecm Sauerstoff absorbiert.

Das so erhaltene 3,3 - Athylendioxy - 5 - oxo-11/7 - hydroperoxy - 13/? - äthyl - 17/3■ - hydroxy-4,5 - seco - gona - 9 - en wird so, wie es ist, in Lösung in der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C

3,3-Äthylendioxy-5-oxo-l 1/9,170-dihydroxy-4,5-seco-l 30-äthyl-gona-9-en

In die Lösung von 3,3 - Athylendioxy - 5 - oxo-11/} - hydroperoxy - 130 - äthyl - 170 - hydroxy-4,5 - seco - gona - 9 - en (das aus 3,85 g 3,3-Athylendioxy - 5 - oxo - i 30 - äthyi - 17p - hydroxy - 4,5 - sccogona-9-en stammt) gibt man 2,4 ecm Triäthyiphosphit, rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, gießt sie in eine Mischung aus einer wäßrigen Lösung von 30%igem Wasserstoffperoxyd und Eis, rührt, extrahiert die wäßrige Phase mil Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie, gibt zu der Methylenchloridlösung Tierkohle zu, rührt, entfernt die Tierkohle durch Filtrieren und engt zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Süikagel gereinigt. Die Elution der Kolonne wird mit einer Mischung aus Cyclohexan, 95%igem Äthanol undÄther durchgeführt Nach der Entfernung einer beweglichen Fraktion, die kein erwartetes 110-Hydroxyderivat enthält, erhält man nacheinander eine heterogene Fraktion (A), eine Fraktion (B) von 2,77 g rohem 3,3-Äthylendioxy-5-oxo-l 1 0,1 7/i-dihydroxy - 4,5 - seco - 13/9 - äthyl - gona - 9 - en, [_a]» = +70 (c = 0,5%, Methanol), dann eine heterogene Fraktion (C).

Die Fraktion (B) wird so, wie sie ist, für die folgende Stufe verwendet Die Fraktionen (A) und (C) enthalten 3,3 -Athylendioxy - 5 - oxo -ΙΙβ,Πβ- dihydroxy-

40

45 4,5-seco-130-äthyl-gona-9-en, vermischt mit Verunreinigungen, und ergeben bei der Hydrolyse mit Zitronensäure in der folgenden Stufe 3,5-Dioxo-110,170 - dihydroxy - 130 - äthyl - 4,5 - secogona-9-en in geringeren Ausbeuten als die Fraktion (B).

Stufe D

3,5- Dioxo-110,170-dihydroxy-130-ä thy 1-4,5-seco-gona-9-en

In 20 ecm Benzol gibt man unter einer Slickstoffatmosphäre 1,4 ecm Wasser, 1,4 g Zitronensäure, dann 2,45 g 3,3 -Athylendioxy - 5 - oxo -110,1 Iß - dihydroxy-4,5 - seco -130 - äthyl - gona - 9 - en, die in der vorausgehenden Stufe erhaltene Fraktion (B). Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 1 Stunde lang unter Rückfluß, kühlt sie ab, gibt Wasser zu, rührt, trennt die organische Phase durch Dekantation ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit Wasser. Man trocknet die organische Lösung, gibt Tierkohle zu, rührt, entfernt die Tierkohle durch Filtrieren und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Methylenchlorid und Isopropyläther kristallisiert, und man erhält 1,33 g 3,5-Dioxo-110,17/i-dihydroxy-130-äthyl-4,5-seco-gona-9-en.

F. 159C, [a]S" = +52,5° (c = 0,5%, Methanol).

Bei der Hydrolyse in einem Zitronensäuremilieu der Fraktionen (A) und (C) erhält man bei der gleichen Arbeitsmethode 0,200 g 3,5 - Dioxo - 110,17/i - dihydroxy-130-äthyl-4,5-seco-gona-9-en, F. 157 C. Analyse Tür C₁₉H₂₈O₄ (320,41):

Berechnet ... C 71,22, H 8.807%; gefunden .... C 71,0, H 8,6%.

UV-Spektrum (Äthanol):
;._mflIbei247n^(f = 12 700).

NMR-Spektrum (Deuterochloroform): Signal bei etwa 72 Hz (Multiplen) entsprechend den Wasserstoffatomen der CH₃-Gruppe von Äthyl in der 13-Stellung, Signal bei 125 Hz. entsprechend den Wasserstoffaiomen derCO^ ClI-,-Gruppe, Signale bei 216,5, 224, 232 Hz (Triplet;'. entsprechend dem Wasserstoffatom in 17-Stellung

Beispiel 3

3,5,17-Trioxo-l 1 ß-hydroxy-^S-seco-östra^-en Stufe A

In 100 ecm Aceton gibt man 10 g 3,3-Äthylendioxy-5 - oxo -170 - hydroxy - 4,5 - seco - östra - 9 - en (ein durch Anwendung des Verfahrens der französischen Patentschrift 1 364 556 erhaltenes Produkt) und rührt bei Raumtemperatur bis zur Lösung. Man kühlt auf

60 - 10⁰C ab und gibt 7,8 ecm einer 4,6 η-Lösung einer Chromschwefelsäuremischung zu. Man rührt die erhaltene Suspension 1 Stunde lang bei -10° C, gießt sie dann in 300 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 500 ecm Wasser. Man filtriert vom unlös-

65 liehen Bestandteil ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie unter Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 9,4 g 3,3-Äthylendioxy-

5,17-dioxo-4,5-seco-östra-9-en, das man so, wie es ist, für die folgende Synthese verwendet, [_αγ° = +44,5° ± 2° (c = 0,5%, Methanol).

Stufe B
3,3-Äthylendioxy-5,17-dioxo-4,5-seco-östra-9(l 1 )-en

In 460 ecm Dimethylsulfoxyd gibt man unter einer inerten Atmosphäre 91,5 g 3,3-Äthylendioxy-5,17-dioxo - 4,5 - seco - östra - 9 - en, dann 90 g Kalium-tert.-butylat. Man rührt 5 Stunden lang bei Raumtemperatur, gießt dann in eine Mischung aus 3,6601 Eiswasser und 3,660 1 einer wäßrigen 3%igen Borsäurelösung. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser und trocknet sie. Man erhält 2,350 1 einer Lösung von 3,3-Äthylendioxy-5,17-dioxo-4,5-secoöstra-9(l l)-en, die man so, wie sie ist, für die folgende Stufe der Synthese verwendet.

UV-Spektrum (Äthanol):

/.„,„bei 246 ΐημ, Ej* = 86.

Stufe C

3,3-Äthylendioxy-5,l 7-dioxo-l 1 /3-hydroperoxy-4,5-seco-östra-9-en

Zu der in der obigen Stufe erhaltenen Lösung gibt man 915 ecm Äthanol mit 1% Triäthylamin und leitet unter Rühren während einer Nacht einen Sauerstoffstrom durch. Man erhält eine Methylenchloridlösung von 3,3-Äthylendioxy-5,17-dioxo-ll^-hydroperoxy-4,5-seco-östra-9-en, die man so, wie sie ist, für die folgende Stufe verwendet.

Stufe D

3,3-Äthylendioxy-5,l 7-dioxo-l 1/i-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en

Unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt man die oben erhaltene Lösung von 3,3 - Äthylendioxy - 5,17 - dioxo -11 β - hydroperoxy-4,5 - seco - östra - 9 - en bis zum Beginn der Destillation des Methylenchlorids, gibt dann 47,5 ecm Triäthylphosphit zu. Man setzt das Erwärmen ! Stunde lang fort, kühlt auf Raumtemperatur ab, gießt in eine Mischung aus 2,6501 Eiswasser und 392 ecm mit 30%igem Wasserstoffperoxyd.

Man hält 45 Minuten lang unter Rühren bei Raumtemperatur, dekantiert die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert unter Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 96 g 3,3-Äthylendioxy-5,17-dioxo- Il β - hydroxy -4,5 -seco -östra- 9 -en, das man so, wie es ist, für die folgende Stufe verwendet.

Stufe E
3,5,17-Trioxo-l 1 /S-hydroxy-^S-seco-östra^-en

In 960 ecm Benzol gibt man 96 g 3,3-Äthylendioxy-5,17 - dioxo -11 β - hydroxy - 4,5 - seco - östra - 9 - en, gibt dann unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre 96 ecm Wasser und 96 ecm Zitronensäure zu. Man bringt 1 Stunde lang zum Rückfluß, kühlt ab, dekantiert die wäßrige Phase, extrahiert die wäßrige Phase mit Benzol, wäscht die organischen Phasen mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet, filtriert unter Vakuum, wäscht mit Benzol und destilliert das FiI-tral unter Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 74,5 g 3,5,17 - Trioxo - 1 \ß - hydroxy - 4,5 - secoöstra-9-en, das man so, wie es ist, für die folgende Stufe verwendet.

Beispiel 4

3,5,17-Trioxo-ll/?-hydroxy-13/?-äthyl-4,5-seco-gona-9-en

Stufe A

3,3-Äthylendioxy-5,l 7-dioxo-l 3/?-äthyl-4,5-seco-gona-9-en

In 50 ecm Aceton gibt man unter einer Slickstoffatmosphäre 5 g 3,3-Äthylendioxy-5-oxo- 13/J-äthyl-1 Iß - hydroxy - 4,5 - seco - gona - 9 - en (ein bei Anwendung des Verfahrens der französischen Patentschrift 1 476 509 erhaltenes Produkt). Man kühlt auf — 10⁰C ab und gibt innerhalb etwa 10 Minuten 3,9 ecm einer 4,6 η-Lösung einer Chromschwefelsäuremischung zu. Man rührt 1 Stunde lang bei 10⁰C, gießt dann in eine Mischung aus 150 ecm einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung und 250 ecm Eiswasser. Man filtriert vom Unlöslichen ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie zur Trockne ein. Man erhält 4,6 g 3,3-Äthylendioxy - 5,17 - dioxo - 13/J - äthyl - 4,5 - secogona-9-en, das man so, wie es ist, für die folgende Stufe verwendet.

UV-Spektrum (Äthanol):

bei 249 ιημ, EJ *_m = 397, das entspricht

= 13 750.

Stufe B

3,3-Äthylendioxy-5,l 7-dioxo-l 3/J-äthyl-4,5-seco-gona-9(l 1 )-en

In 270 ecm Dimethylsulfoxyd gibt man unter einer inerten Atmosphäre 29,5 g 3,3-Äthylendioxy-5,l 7-dioxo-l 3/i-äthyl-4,5-seco-gona-9-en, dann 27 g Ralium-tert.-butylat; man rührt 5 Stunden lang bei Raumtemperatur, gießt dann in eine Mischung aus 1080 ecm Wasser-Eis und 1080 ecm 3%ige Borsäure. Man rührt 15 Minuten lang und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet sie. Man erhält 2,3 1 Lösung von 3,3 -Äthylendioxy - 5,17 - dioxo -13/5 - äthyl - 4,5 - secogona - 9(11) - en, die man so, wie sie ist, für die folgende Stufe verwendet.

Stufe C

3,3-Äthylendioxy-5,17-dioxo-llj!-hydroperoxy-13/?-äthyl-4,5-seco-gona-9-en

Zu der oben erhaltenen Lösung gibt man 270 ecm Äthanol mit 1% Triäthylamin zu, leitet dann über Nacht unter Rühren einen Sauerstoffstrom durch. Man erhält eine Lösung von 3,3-Äthylendio\y-5,l 7-dioxo - 11/?- hydroperoxy - 13/3 - äthyl - ·Ί,5 - secogona-9-en, die man, so wie sie ist, für die folgende Stufe verwendet.

Stufe D

3,3-Athylendioxy-5,l 7-dioxo-11 /i-hydroxy-13^(-äthyl-4,5-seco-gona-9-en

Unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt man die Lösung von 3,3-Äthylendioxy-5,17 - dioxo -11 ß- hydroperoxy -12ß - äthyl - 4,5 - secogona-9-en bis zum Beginn der Destillation, gibt dann 9 ecm Triäthylphosphit zu. Man destilliert das Methylenchlorid ab, bringt dann 1 Stunde lang unter Rühren zum Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gießt dann in eine Mischung aus 1,5 1 Wasser-Eis und 50 ecm 30%igem Wasserstoffperoxyd. Man rührt 15 Minuten lang, extrahiert dann die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie anschließend und destilliert bis zur Trockne. Man erhält 34 g 3,3 - Äthylendioxy - 5.17 - dioxo - 11/9 - hydroxy-13/J - äthyl - 4,5 - seco - gona - 9 - en, das in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich, in Wasser unlöslich ist.

Stufe E

3,5,17-Trioxo-l 1 ß-hydroxy-l3/?-äthyl-4,5-secogona-9-en

In 270 ecm Benzol gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 34 g 3,3 -Äthylendioxy- 5,17 -dioxo-11 β - hydroxy -13/3 - äthyl - 4,5 - seco - gona - 9 - en, 27 g Zitronensäure und 27 ecm Wasser. Man bringt 1 Stunde lang zum Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gibt dann 600 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu, dekantiert ab und extrahiert die wäßrigen Phasen mit Methylenchlorid. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet sie und engt sie unter Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 30 g 3,5,17-Trioxo -11 β - hydroxy -13/i - äthyl - 4,5 - seco - gona - 9 - en.

UV-Spektrum (Äthanol):
/.„,„ bei 244 mit, EJl = 285.

Die folgenden Beispiele sind Beispiele für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.

Verwendungsbeispieie

Beispiel Γ
3-Oxo-l 1 ß,\ 7/?-dihydroxy-östra-4-en

Stufe A
3,5-Dioxo-l 1 ß,\ 7/?-dihydroxy-4,5-seco-östran

In einen Hydrierapparat gibt man eine Mischung aus 522 ecm Äthanol mit 5% Wasser und 52,2 ecm Triäthylamin, dann unter Stickstoffatmosphäre 52,2 g 3,5-Dioxo-l Ij8,l 7/?-dihydroxy-4,5-seco-östra-9 -en (das in der Stufe D des Beispiels 1 erhaltene Produkt). Tierkohle und 2,6 ecm einer Lösung von Palladiumhydroxyd in wäßriger Chlorwasserstoffsäure (die Lösung hat einen Gehalt von 10 g Palladium auf 100 ecm). Man spült die Apparatur und rührt unter Wasserstoffatmosphäre bis zum Ende der Absorption. Es werden so 3,9 1 Wasserstoff absorbiert. Man entfernt den Katalysator und die Tierkohle durch Filtrieren, engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein.

Das erhaltene Produkt (58 g) wird unter Rückfluß in 580 ecm Äthylacetat gelöst, man kühlt ab, leitet die

Kristallisation durch Kratzen ein, kühlt auf 0°C ab, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen und trocknet ihn. Man erhält so 7 g rohes 3,5-Dioxo-11 ß,\ Iß - dihydroxy - {9ß,\Qa) - 4,5 - seco - östran (Produkt A).

Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 50,5 g rohes 3,5-Dioxo-11 ß,\ Iß -dihydroxy - 4,5 - seco -östran, das so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet wird.

Durch Kristallisation in Äthylacetat erhält man das 3,5 - Dioxo - WßMß - dihydroxy - 4,5 - seco - östran.

F. 129⁰C, O]₀ ⁰ = +25° (c = 0,5%, Methanol).

H 9,15%;
H 8,8%.

Analyse Tür C₁₈H₂₈O₄ (308,39):

Berechnet ... C 70,09,
gefunden C 70,1,

Circulardichroismus (Dioxan):

?._max bei 290 ηΐμ (Ir= -3,10), Infl. bei etwa 297 ΙΏμ.

NMR-Spektrum (Deuterochloroform)

Das Spektrum setzt sich folgendermaßen zusammen:

Signal bei 64,5 Hz, entsprechend den Wasserstoffen der Methylgruppe in der 13-Stellung, Signal bei 127 Hz, entsprechend den Methylwasserstoffen der — COCHj-Gruppe,
■"S^nal bei 219 Hz, entsprechend dem Wasserstoffatom in 17-Stellung,

Signal bei 256 Hz, entsprechend dem Wasserstoffatom in 11-Stellung.

Stufe B
3-Oxo-l 1 βΛ 7/i-dihydroxy-östra-4-en

In 1010 ecm einer methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd mit einem Gehalt von 0,45 g Kaliumhydroxyd auf 100 ecm gibt man unter Stickstoff atmosphäre 50,5 g rohes, in der Stufe A erhaltenes 3,5 - Dioxo - 11/3,17/? - dihydroxy - 4,5 - seco - östran, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß und häli sie 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man kühlt auf 20° C ab, säuert durch Zugabe von Essigsäure die Reak-

tionsmischung auf pH 5,5 an, gibt Wasser zu, entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn, kristallisiert ihn in Äthylacetat und erhält 26.6 μ 3-Oxo-l 1/3,17/?-dihydroxy-östra-4-en, F. 220⁰C.

Durch Einengen der Kristallisationsmutterlaugen

erhält man eine zweite Fraktion von 3,26 g, F. 219° C.

Eine Probe der ersten Fraktion, F. 220⁰C, wird

durch Chromatographie an Silikagel gereinigt. Das

erhaltene Produkt besitzt die folgenden Charakteri-

stika:

F. 222°C, [a]ff = +91° (c = 0,5%, Methanol).
Analyse für C₁₈H₂₆O₃ (290,40):
Berechnet ... C 74,44, H 9,02%;

6a gefunden C 74,3, H 9,0%.

Circulardichroismus {Dioxan)
_; bei 342 ταμ (Δε= -1,13),
_cbei329n^(J* = -1,397),
Κ,αχ bei 318 πΐμ (Δ ε = -1,107),
4.« bei 233 πΐμ (At = +4,89).

Dieses Produkt ist mit dem in der USA.-Patentschrift 2 778 841 beschriebenen identisch.

Beispiel 2'
3-Oxo-l 1 /ϊ,170-dihydroxy-(90,lOa)-östra-4-en

Stufe A
3,5-Dioxo- Π 0,1 70-dihydroxy-(90,lOa)-4,5-seco-östran

Das in der Stufe A des Beispiels Γ erhaltene Produkt A (7 g) besteht aus 3,5-Dioxo-ll/i,17/i-dihydroxy-(90,lOa)-4,5-seco-östran. Man kristallisiert es in Äthanol und erhält 4,2 g 3,5-Dioxo-ll/J,17/3-dihydroxy-(90,lOa)-4,5-seco-östran.

F. 193° C, [o]!? = -20° (c = 0,5%, Methanol).

Analyse für C₁₈H₂₈O₄ (308,40):
Berechnet ... C 70,10, H 9,15%;
gefunden .... C 69,8, H 9,2%.

Circulardichroismus (Dioxan):
λ,,_ιαχ bei 292 ηΐμ {Λ e = +1,28).

Stufe B
3-Oxo-l 1 /3,170-dihydroxy-(90,lOa)-östra-4-en

In 100 ecm einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung mit einem Gehalt von 0,45 g Kaliumhydroxyd auf 100 ecm gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 5 g 3,5-Dioxo-ll/i,17^-dihydroxy-(9/3,10a)-4,5-secoöstran, bringt die Lösung zum Rückfluß und hält sie 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man kühlt die Reaktionslösung auf 20⁰C ab, bringt sie durch Zugabe von Essigsäure auf pH 5,5, gibt Wasser zu und entfernt dann das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn, löst ihn in 40 Volumteilen Äthylacetat, filtriert, kühlt auf 0⁰C ab, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, trocknet ihn und erhält 3,82 g 3-Oxo-l 10,170-dihydroxy-(90,l Oa)-östra-4-en.

F. 272° C, [o]S· = -75,5° (c = 0,6%, Methanol).

Analyse für C₁₈H₂₆O₃ (290,4):

Berechnet
gefunden .

C 74,44, H 9,03%;
C 74,4, H 9,0%.

Circulardichroismus (Dioxan):

A_11-, bei 3» ΐημ (/Ir= +0,174),
λ_ιηαχ bei 344 πΐμ (Λ f = +0,700),
A_mexbei330n^(/1e= +0,97),
A_maJcbei318n^(/lf= +0,83),
Infl. bei etwa 308 πΐμ,
A,„_o;cbei234mK(/|_f = -9,8),
Infl. bei etwa 240 und 225 ιημ.

Diese Verbindung kann bei der Synthese von Steroidverbindungen gemäß der französischen Patentschrift 1 404 412 verwendet werden.

Beispiel 3'
3-Oxo-l 10,1 70-dihydroxy-130-äthyl-gona-4-en

Stufe A

3,5-Dioxo-ll/?,17/?-dihydroxy-13/?-äthyl-4,5-seco-gonan

In eine Hydrierapparatur gibt man eine Mischung aus 180 ecm Äthanol und 18 ecm Triäthylamin, anschließend unter Stickstoffatmosphäre 9 g 3,5-Dioxo-11 ft, 1 70 - dihydroxy -130 - äthy 1 - 4,5 - seco - gona - 9 - en (ein in der Stufe D des Beispiels 2 erhaltenes Produkt), Tierkohle und 0,45 ecm einer Lösung von Palladiumhydroxyd in wäßriger Chlorwasserstoffsäure (die Lösung hat einen Gehalt von 10 g Palladium auf 100 ecm). Man spült die Apparatur und rührt unter einer Wasserstoflatmosphäre bis zum Ende der Absorption. Man setzt das Rühren unter einer Wasserstoffatmosphäre noch 1 Stunde lang fort Man entfernt den Katalysator und die Tierkohle durch Filtrieren, engt

ίο das FiItrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat kristallisiert, und man erhält 3,82 g 3,5-Dioxo-110,17/3-dihydroxy-130-äthyl-4,5-seco-gonan,F. 173° C.

Eine Probe dieses Produkts wird in Äthylacetat kristallisiert.

F. 173°C, [α]? = +21° (c = 0,5%, Methanol).

Analyse für C₁₉H₃₀O₄ (322,43):
Berechnet ... C 70,77, H 9,38%;
gefunden .... C 70,7, H 9,4%.

Circulardichroismixs: Λ ε bei 290 ιημ = —3,44.

Stufe B
3-Oxo-l 10,170-dihydroxy-l 30-äthyl-gona-4-en

In 76 ecm einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung mit einem Gehalt von 0,5 g Kaliumhydroxyd auf 100 ecm gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 3,8 g 3,5 - Dioxo - 110,170 - dihydroxy -130 - äthyl-4,5-seco-gonan, bringt zum Rückfluß, hält 2 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, säuert durch Zugabe einer verdünnten wäßrigen Lösung von Essigsäure an, entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, kühlt ab, saugt das Kristallisat ab, wäscht es, trocknet es und erhält 3,28 g 3-Oxo-110,170-dihydroxy-130-äthyl-gona-4-en, F. 213⁰C.

Eine Probe dieses Produkts wird in Äthylacetat kristallisiert.

F. 214°C, [α]? = +85° (c = 0,5%, Methanol).
Diese Verbindung ist nach der britischen Patentschrift 1 128 044 bekannt.

Beispiel 4'
3-Oxo-l 70-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien

Stufe A

3-Oxo-110,170-dihydroxy-östra-4,9-dien

In 30 ecm einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung mit einem Gehalt von 0,45 g Kaliumhydroxyd auf 100 ecm gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 3 g 3,5-Dioxo-110,170-dihydroxy-4,5-seco-östra-9-en. Man bringt die Reaktionslösung zum Rückfluß, hält sie 6 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt sie auf +10° C ab, neutralisiert sie durch Zugabe von Essigsäure, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation, gibt Äthylacetat zu, kühlt auf 0°C ab, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn, kristallisiert ihn in Isopropyläther und erhält 2,05 g 3-Oxo-110,170-dihydroxy-östra-4,9-dien.

F. 180°C, dann 192°C, [α]?¹ = +44,5° (c = 0,5%, Dimethylformamid).

UV-Spektrum (Äthanol).
k_max bei 298 ηΐμ (t. = 19 730).-.

Diese Verbindung ist mit der in der französischen Patentschrift 1 375 078 beschriebenen Verbindung identisch.

909 551/521

Stufe B

3-Oxo-l 7ß-hydroxy-östra-4,9,l 1 -trien

In 60 ecm Methylenchlorid gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 3 g 3-Oxo-l 1/3,170-dihydroxyöstra-4,9-dien, kühlt das Milieu auf -5⁰C ab, gibt 15 ecm einer wäßrigen Schwefelsäurelösung von 66° Be, dann 30 ecm Äthyläther zu und rührt 5 Minuten lang (gerechnet ab Zugabe der Schwefelsäure) heftig unter Kühlen, um die Temperatur auf 0⁰C zu bringen und dabei zu halten. Man gießt die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Wasser und Eis, trennt die organische Phase durch Dekantation ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextrakte mit der organischen Hauptphase, wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, läßt die Methylenchloridlösung über eine Magnesiumsilikatkolonnen laufen, eluiert mit Methylenchlorid, engt das Eluat auf ein geringes Volumen ein, kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther und erhält 1,73 gS-Oxo-n/ttiydroxy-östra-^ll-trien.F. 182°C.

UV-Spektrum (Äthanol):

Stufe B

_mo:t^( 90),
Infl. bei etwa 270 ιημ (f = 3975),
k_max bei 342 πΐμ (ε = 26175).

Diese Verbindung ist mit dem auf einem anderen Wege gemäß der französischen Patentschrift 1 380 414 erhaltenen 3-Oxo-170-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien identisch.

Beispiel 5'
3-Oxo-l 3/3-äÜiyl-l 7/S-hydroxy-gona-4,9,l 1 -trien

3-Oxo-13^-äthyl-17^-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien

In eine Mischung aus 7,5 ecm Methylenchlorid und 22,5 ecm einer wäßrigen Schwefelsäurelösung von 66⁰Be gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren zur Homogenisierung 3 g 3-Oxo-l 1 ß, 17/?-dihydroxy-13/J-äthyl-gona-4,9-dien, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung auf +15⁰C

hält. Nach 6 Minuten gießt man die Reaktionsmischung auf Eis, trennt die Methylenchloridphase durch Dekantation ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextrakte mit der organischen Hauptphase, wäscht die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet sie und engt sie dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther und erhält 1,82 g 3-Oxo-l 3/?-äthyl-17/i-hydroxygona-4,9,11-trien, F. 155 bis 160⁰C (K ο Π e r).

UV-Spektrum (Äthanol):

*„« bei 238 ηΐμ (_f = 5650),
X_max bei 269 bis 270 ιημ (f = 3635),
X_max bei 343 ηΐμ (f = 26400).

Diese Verbindung ist mit dem auf einem anderen Wege nach der belgischen Patentschrift 679 368 erhaltenen 3 - Oxo -12>ß - äthyl - 17/? - hydroxy - gona-4,9,11-trien identisch.

Auf analoge Weise erhält man die 3-Oxo-l 30-R-170-hydroxy-gona-4,9,ll-triene, die 13/?-Propyl- oder 130-Butylgruppen mit gerader oder verzweigter Kette enthalten.
35

Stufe A
3-Oxo-l 10,17/3-dihydroxy-l 3/?-äthyl-gona-4,9-dien

In 30 ecm einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung mit einem Gehalt von 0,46 g Kaliumhydroxyd auf 100 ecm gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 3 g 3,5-Dioxo-110,170-dihydroxy-l 3/8-äthyl-4,5-secogona-9-en, bringt die Reaktionslösung zum Rückfluß, hält sie 6 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt auf 20° C ab, bringt den pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer methanolischen Essigsäurelösung auf 5 bis 6, engt dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Kristallisation in Äthylacetat gereinigt. Man erhält 2,28 g 3-Oxo-l iß, 17/?-dihydroxy-l 30-äthyl-gona-4,9-dien.

F. 193°C, [α]? = +4,5° (c = 0,5%, Methanol).

Analyse für C₁₉H₂₆O₃ (302,40):
Berechnet ... C 75,46, H 8,67%;
gefunden C 75,2, H 8,9%.

UV-Spektrum (Äthanol):
λ_ηαχ bei 297 bis 298 ;.\·. (_e = 20000).

Durch Einengen der Kristallisationsmutterlaugen auf ein geringes Volumen erhält man eine zweite Fraktion von 0,150 g, F. 189° C.

Beispiel 6'
3,17-Dioxo-ll/?-hydroxy-östra-4,9-dien

In 23 ecm methanolischer Kalilauge (4 g/l) gibt man 2,3 g S^n-Trioxo-ll/Miydroxy-^S-seco-östra-9-en. Man bringt 6 Stunden lang unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gibt dann 1 ecm einer 10%igen Lösung von Essigsäure in Methanol zu. Man destilliert unter Vakuum bis zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ecm Benzol und chromatographiert über Magnesiumsilikat und eluiert mit Benzol. Man kristallisiert in Äther um und erhält 0,20 g 3,17-Dioxo-ll/3-hydroxy-östra-4,9-dien.

F. 179°C, [α]ί? = +84° (c = 0,5%, Chloroform).

Dieses Produkt ist mit dem in der französischen Patentschrift 1 375 078 beschriebenen identisch.

Beispiel T
3,17-Dioxo-l 1/ϊ-hydroxy-l 30-äthyl-gona-4,9-dien

In 270 ecm methanolischer Kalilauge (4,9 g/l) gibt man 30 g 3,5,17 - Trioxo -11/3- hydroxy -13ß - äthyl-4,5-seco-gona-9-en. Man bringt 1 Stunde lang unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß. Man kühlt auf 20⁰C ab und bringt den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 5 bis 6, verdünnt dann mit 500 ecm Wasser. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Meithylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie, behandelt sie mit Tierkohle; man filtriert unter Vakuum, wäscht mit Meih>'!enchlorid und destilliert

dann unter Vakuum bis zur Trockne. Man behandelt den Rückstand mit Isopropyläther und Äther, löst ihn dann in 120 ecm Äthylacetat und gibt langsam 100 ecm Isopropyläther zu. Man rührt 1 Stunde lang bei 20⁰C, filtriert unter Vakuum und teigt den Rückstand mit Isopropyläther an. Man trocknet unter

Vakuum und erhält 5,6 g 3,17-Dioxo-ll/S-hydroxy-130-äthyl-gona-4,9-dien.

iF. 158⁰C, [α]? = +44,2° ± 2° (c = 0,5%, Chloroform).

Dieses Produkt ist mit dem in der französischen Patentschrift 1 514088 beschriebenen identisch.

Claims

Patentansprüche:

1. S^DioxolSßRi.Ssecogo gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

IO

in der R einen Methyl- oder Äthylrest, Y eine Hydroxylgruppe und Z ein Wasserstoffatom oder Y und Z zusammen ein Ketonsauerstoffatom bedeuten.

2. 3,5 - Dioxo -11 β,Ι Iß - dihydroxy - 4,5 - secoöstra-9-en.

3. 3,5 - Dioxo -11 ß,l Iß - dihydroxy -130 - äthyl-4,5-seco-gona-9-en.

4. 3,5,17-Trioxo-ll/3-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en.

5. 3,5,17 - Trioxo - U/S - hydroxy -13/? - äthyl-4,5-seco-gona-9-en.

/Y

6. 3,3-Athylendioxy-5-oxo-13/3-R-17( -

4,5-seco-gona-9(ll)-ene, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R, Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

/Y

7. 3,3-Äthylendioxy-5-oxo-ll/?-R'-13/S-R-17C -

■z

4,5-seco-gona-9-ene, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R, Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R' ein Perhydroxylrest oder ein Hydroxylrest ist.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

/Y man ein 3-Ketal von 3,5-Dioxo-13/J-R-17( -

'"•Ζ

4,5-seco-gona-9-en der Einwirkung eines basischen, dann eines sauren Agens unterwirft, das erhaltene

/Y

3-Ketal von 3,5-Dioxo-13/?-R-17( -4,5-seco-

'z

gona-9(ll)-en mit Hilfe eines Sauerstoff enthaltenden Gases in basischem Milieu oxydiert, das 3-Ketal von 3,5 - Dioxo - 11/3 - hydroperoxy-

/Y
13/i-R-17( -4,5-seco-gona-9-en reduziert und

^XZ
das gebildete 3 - Ketal des 3.5 - Dioxo -11 ß - hy-

Y

droxy-13/J-R-17( -4,5-seco-gona-9-ens sauer

^XZ
hydrolysiert.

9. Verfahren nach AnspiuJ. 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Isomerisierungsagens eine starke Base, wie z. B. ein Alkali-tert.-amylat oder ein Alkali-tert.-butylat, ein Alkaliamid oder ein Alkaliacetylid, verwendet.

10 Verfahren nach Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierung in basischem Milieu zweckmäßigerweise im Milieu eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder im Dimethylather von Diäthylenglykcl, durchgeführt wird.

Π Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als saures Agens das man nach dem basischen Agens einwirken laßt, eine organische Säure, wie z.B. Essigsäure oder Borsäure verwendet, die man in wäßriger Losung verwendet. , η J J t_

12 Verfahren nach Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base, in deren Gegenwart man das 3-Ketal des 3,5-DiOXO-^-R-17( -

4 5-seco-gona-9(l 1 )-ens oxydiert, eine Base aus der Gruppe der tertiären aliphatischen Amme wie Triäthylaniin, der tertiären cyclischen Amine wie Pvridin oder der quaternären organischen Ammoniumderivate, die als Rest Benzyltrimethylammonium enthalten, auswählt.

13 Verfahren nach Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit einem Sauerstoff enthaltenden Gas im Milieu eines niedrigen Alkanols, wie z. B. Methanol oder Äthanol, oder eines Ν,Ν-Di-niedrigalkyl-niedrigalkanoylamids, wie z. B. Dimethylformamid, oder in einer Mischung aus beiden durchführt.

14 Verfahren nach Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel em Phosphit, wie z. B. ein Triniedrigalkylphosphit wie Trimethyl- oder Triäthylphosphit oder ein Alkahmetalljodiid wie Kaliumiodid in Gegenwart einer niederen Alkancarbonsäure wie Essigsäure verwendet.

15. Verfahren nach Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Hydrolyse des Ketal-Teils des 3-Ketals des 3,5-Dioxo-ll/i-hy-

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droxy-13/i-R-17( -^-seco-gona^-ens eine organische Säure, wie z. B. Essigsäure oder Zitronensäure, verwendet und daß man in Gegenwart eines oder mehrerer organischer Lösungsmittel, wie z.B. eines Alkanols wie Methanol oderÄthano!, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol oder Toluol, arbeitet.

16. Verfahren nach Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als 3-Ketale der 3,5-Dioxo-

13,¹J-R-I?/ -^-seco-gona^-ene die 3,3-Äthy-

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lendioxy - 5 - oxo -13ß - R -17 ( - 4,5 - seco - gona-

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9-ene verwendet.

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Ketal

(ΠΙ)

Ketal

(IV)

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