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DE19949208A1 - In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number
DE19949208A1
DE19949208A1 DE19949208A DE19949208A DE19949208A1 DE 19949208 A1 DE19949208 A1 DE 19949208A1 DE 19949208 A DE19949208 A DE 19949208A DE 19949208 A DE19949208 A DE 19949208A DE 19949208 A1 DE19949208 A1 DE 19949208A1
Authority
DE
Germany
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group
alkyl
amino
alkylamino
phenyl
Prior art date
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Ceased
Application number
DE19949208A
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English (en)
Inventor
Armin Heckel
Gerald Juergen Roth
Rainer Walter
Jacobus Van Meel
Norbert Redemann
Ulrike Tontsch-Grunt
Walter Spevak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft in 6-Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶1¶ bis R¶5¶ und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen und Cyclin-CDK-Komplexe sowie auf die Proliferation von Endothelzellen und verschiedener Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue in 6-Stellung substi­ tuierte Indolinone der allgemeinen Formel
deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR2, PDGFR, FGFR1, EGFR, HER2, IGFIR und HGFR, sowie auf Komplexe von CDK's (Cyclin Dependent Kinases) wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDKB und CDK9 mit ihren spezifischen Cyclinen (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao in J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)), auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z. B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere von Tumorzellen.
Die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R1 kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vor­ stehend erwähnten Verbindungen dar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Verbindungen, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest dar­ stellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Her­ stellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest wie eine C1-4-Alkoxycarbonyl- oder C2-4-Alkanoylgruppe,
R2 eine Carboxygruppe, eine lineare oder verzweigte C1-6-Alk­ oxycarbonylgruppe, eine C5-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phe­ nyl-C1-3-alkoxycarbonylgruppe, eine Aminocarbonyl- oder C1-2-Al­ kylaminocarbonylgruppe oder, sofern R4 keine Aminosulfonyl­ phenyl- oder N-(C1-5-Alkyl)-C1-3-alkylaminocarbonyl-phenylgruppe darstellt, auch eine Di-(C1-2-Alkyl)-aminocarbonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxy- C1-3-alkylgruppe,
durch eine Cyano-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino­ carbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe,
durch eine Nitrogruppe,
durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- oder Amino-C1-3-alkylgruppe,
durch eine C1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-al­ kylcarbonylamino-, C1-3-Alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl­ sulfonylamino-, C1-3-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl- oder Aryl- C1-3-alkylsulfonylaminogruppe,
durch eine Cycloalkylamino-, Cycloalkylenimino-, Cyclo­ alkyleniminocarbonyl-, Cycloalkylenimino-C1-3-alkyl-, Cycloalkyleniminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder Cycloalkylen­ iminosulfonyl-C1-3-alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ring­ gliedern, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul­ finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
oder durch eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
R4 eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7- gliedrigen Cycloalkylgruppe durch eine Amino-, C1-3-Alkyl­ amino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
oder eine durch die Gruppe R6 substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, wobei
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Cyano-, Nitro-, C1-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Tri­ fluormethyl-, Phenyl-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte C1-3-Alkoxygruppe, eine C1-3-Alkoxy-C1-3-alkoxy-, Phenyl- C1-3-alkoxy-, Amino-C2-3-alkoxy-, C1-3-Alkyl amino-C2-3-alkoxy-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-3-alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkylamino- C2-3-alkoxy-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino-C2-3-alkoxy-, C5-7-Cycloalkylenimino-C2-3-alkoxy- oder C1-3-Alkylmercapto­ gruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl­ amino-carbonyl-, N-(C1-5-Alkyl)-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Phe­ nyl-C1-3-alkylamino-carbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-al­ kylamino-carbonyl-, Piperazinocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-pi­ perazinocarbonylgruppe,
eine C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C1-5-Alkyl)-C1-3-al­ kylaminocarbonylgruppe, in denen ein Alkylteil durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Piperazino-, N-(C1-3-Alkyl)-piperazino- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cyc­ loalkyleniminogruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Al­ kylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocar­ bonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkyl­ amino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul­ finyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
eine C1-4-Alkylgruppe, die
durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe,
durch eine Amino-, C1-7-Alkyl amino-, Di-(C1-7-Alkyl)-amino-, Di-N-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Tri-N,N,N'-(C1-3-Al­ kyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-Phenyl-C1-3-al­ kyl-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl- C1-3-alkylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine C1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-al­ kylcarbonylamino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe, durch eine C4-7-Cycloalkylamino-, C4-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl­ amino- oder C4-7-Cycloalkenylaminogruppe, in der die Posi­ tion 1 des Rings nicht an der Doppelbindung beteiligt ist und wobei die vorstehend genannten Gruppen jeweils zusätz­ lich am Aminstickstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluor­ atome ersetzt sind, durch eine C5-7-Cycloalkyl-, C2-4-Al­ kenyl- oder C1-4-Alkylgruppe substituiert sein können,
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Nitro-, C1-3-Alkyl-, C1-3-Alk­ oxy- oder Aminogruppe substituierten Oxazolo-, Imida­ zolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidino­ gruppe kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hy­ droxy-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C2-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-al­ kylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl -carbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl­ gruppe oder
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl­ gruppe substituiert ist,
eine Amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Benzoylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-benzoylaminogruppe,
eine N-(C1-3-Alkyl)-C2-4-alkanoylaminogruppe, die im Alkylteil zusätzlich durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Gruppe der Formel
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
in der Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rb eine Amino-, C1-4-Alkyl amino-, Phenylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-phenyl amino-, Benzyl amino-, N-C1-4-Al­ kyl)-benzylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Al­ kyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Ben­ zoyl)- Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 darstellt, auch ein Wasserstoffatom be­ deuten,
eine Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(CO)o-Rd (III),
in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine C1-3-Al­ kylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Phenyl-C1-3-al­ kylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4,
o eine der Zahlen 0 oder 1 und
Rd eine Amino-, C1-4-Alkyl amino-, Phenylamino-, N-(C1-4-Al­ kyl)-phenylamino-, Benzylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-benzyl­ amino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei der Cycloalkylen­ teil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder je­ weils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann, eine C1-3-Alkoxy­ gruppe oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Di-(C1-4-Alkyl)-amino-C1-3- alkylaminogruppe bedeuten,
oder eine N-(C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylsulfonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenylsulfonylaminogruppe, in denen der Alkylteil zusätzlich durch eine Cyano- oder Carboxygruppe substituiert ist,
wobei alle in den unter R6 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-5-Al­ kyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substitu­ enten gleich oder verschieden sein können, oder zwei be­ nachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,
und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Imino­ gruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab­ spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl­ gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu­ tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo­ nylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy­ carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar­ bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbo­ nyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbo­ nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl-- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der
Re eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder ReCO-O-(RfCRg)- O-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähn­ ten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können,
desweiteren sind unter dem Ausdruck eine Arylgruppe eine ge­ gebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und
unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Hetero­ arylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-glie­ drige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Al­ kylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyc­ lischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein, sofern nichts anderes erwähnt wurde.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die­ jenigen, in denen
R1, R2 und R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
X ein Sauerstoffatom,
R4 eine C3-7-Cycloalkylgruppe,
wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch eine Amino-, C1-3-Al­ kylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
oder eine durch die Gruppe R6 substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, wobei
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Cyano-, Nitro-, C1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte C1-3-Alkoxygruppe, eine Amino-C2-3-alkoxy-, C1-3-Alkylamino- C2-3-alkoxy-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-3-alkoxy-, Phenyl- C1-3-alkylamino-C2-3-alkoxy-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl- C1-3-alkylamino-C2-3-alkoxy-, Pyrrolidino-C2-3-alkoxy-, Piperidino-C2-3-alkoxy- oder C1-3-Alkylmercaptogruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl­ amino-carbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-carbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino-carbonylgruppe,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Al­ kylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocar­ bonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkyl­ amino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul­ finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
eine C1-4-Alkylgruppe, die terminal
durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe,
durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Di-N-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Tri-N,N,N'-(C1-3-Al­ kyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-Phenyl-C1-3-al­ kyl-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl- C1-3-alkylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine C1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)- C1-3-alkylcarbonylamino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe,
durch eine C4-7-Cycloalkylamino- oder C4-7-Cycloalkenyl­ aminogruppe, in der die Position 1 des Rings nicht an der Doppelbindung beteiligt ist,
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carb­ oxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl­ aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phe­ nyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkyl­ aminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl­ gruppe oder
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl­ gruppe substituiert ist,
eine Aminogruppe,
eine Gruppe der Formel
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rb eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-4-Al­ kyl)-phenylamino-, Benzylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-ben­ zylamino- oder Di-C1-4-Alkyl)-aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die Me­ thylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cyc­ loalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefel­ atom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 darstellt, auch ein Wasser­ stoffatom bedeuten,
eine Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(CO)o-Rd (III),
in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine C1-3-Al­ kylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Phenyl-C1-3-alkyl­ sulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4,
o eine der Zahlen 0 oder 1 und
Rd eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-4-Al­ kyl)-phenylamino-, Benzylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-benzyl­ amino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, eine 4-bis 7-glie­ drige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die Methylen­ gruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalky­ leniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Al­ kyl)-Gruppe ersetzt sein kann, eine C1-3-Alkoxygruppe oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Di-(C1-4-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl­ aminogruppe bedeuten,
wobei alle in den unter R6 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy­ carbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen, deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 eine Carboxygruppe, eine lineare oder verzweigte C1-4-Alk­ oxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-3-alkoxycarbonylgruppe, eine Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-2-Alkyl)- aminocarbonylgruppe,
R3 eine C1-4-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
R4 eine C5-6-Cycloalkylgruppe,
wobei die Methylengruppe in Position 4 der Cyclohexylgrup­ pe durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-al­ kyl)-aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, eine durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder eine durch die Gruppe R6 monosubstituierte Phenylgruppe, wobei
R6 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Nitro- oder Tetrazolylgruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C1-3-alkyl­ amino-carbonylgruppe,
eine unverzweigte C1-3-Alkylgruppe, die terminal
durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe,
durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Di-N-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Tri-N,N,N'-(C1-3-Al­ kyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-Phenyl-C1-3-al­ kyl-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl- C1-3-alkylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine C1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-al­ kylcarbonylamino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe oder
durch eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2,6-Dimethyl-piperi­ dino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Azepinogruppe, wobei
die Pyrrolidino-, Piperidino- und Azepinogruppe im Cyc­ loalkylenteil mit einer Phenylgruppe kondensiert sein können oder
die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Amino­ carbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-al­ kyl)-aminocarbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
substituiert ist,
eine Aminogruppe,
eine Gruppe der Formel
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 und
Rb eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogruppe oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
oder eine Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(CO)o-Rd (III)
in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 und
Rd eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogruppe oder eine in 1-Position gegebenen­ falls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Di-C1-4-Al­ kyl)-amino-C1-3-alkylaminogruppe bedeuten,
wobei alle in den unter R6 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogrup­ pen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom darstellen,
deren Isomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Aminocarbonyl­ gruppe,
R3 eine Phenylgruppe,
R4 eine durch die Gruppe R6 monosubstituierte Phenylgruppe, wo­ bei
R6 eine unverzweigte C1-3-Alkylgruppe, die terminal durch eine C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Piperidino- oder 2,6-Dimethyl-piperidinogruppe substituiert ist,
oder eine Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(CO)oRd (III),
in der
Rc eine C1-3-Alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,
o die Zahl 0 und
Rd eine Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe bedeuten,
und
R5 ein Wasserstoffatom darstellen,
deren Isomere und deren Salze, insbesondere jedoch die Ver­ bindungen
  • a) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon,
  • b) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-carbamoyl-2-indolinon,
  • c) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon,
  • d) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon,
  • e) 3-Z-[1-(4-((2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon,
  • f) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon,
  • g) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon und
  • h) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon,
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispiels­ weise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind,
R2' die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stick­ stoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R2' und R7 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bin­ dung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R2' und R7 die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryl­ alkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwen­ deten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.
Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und als Festphase ein Harz wie ein 4-(2',4'-Dimethoxyphenylamino­ methyl)-phenoxyharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p-Benzyloxybenzylalkohol­ harz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischen­ glied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gege­ benenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Tem­ peraturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine ver­ wendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abge­ spalten werden kann.
Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.
Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Arylalkoxygruppe, dann wird die Umset­ zung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmit­ tel, z. B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Was­ ser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/­ Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperatu­ ren zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organi­ schen Base wie Ammoniak, Butylamin, Dimethylamin oder Pipe­ ridin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethyl­ formamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des ein­ gesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vor­ zugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Tempera­ turen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der eingangs erwähnten Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppen darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-R8 (VII),
in der
R8 eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Ami­ no-, C12-Alkylamino-, Di-(C1-2-Alkyl)-amino- oder Phe­ nylaminogruppe, ein C1-6-Alkanol, ein C5-7-Cycloalkanol oder ein Phenyl-C1-3-alkanol bedeutet.
Die Veresterung oder Amidierung wird vorzugsweise in einem Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofu­ ran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dime­ thylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Umsetzung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chloramei­ sensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho­ essigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxy­ silan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlo­ rid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Di­ cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexyl­ carbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotria­ zol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-Hy­ droxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl­ phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zu­ satz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl­ morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reak­ tionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchge­ führt.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine durch die Gruppe R6 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei R6 eine durch eine Amino-, C1-7-Alkylamino-, Di-(C1-7-Alkyl)-amino-, Di-N-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Tri-N,N,N'-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-Phenyl-C1-3-alkyl-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Al­ kyl)-phenyl-C1-3-alkylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-amino­ gruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R3, R5 und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
R2' die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stick­ stoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R2' und R7 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bin­ dung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R2' und R7 die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
A eine C1-4-Alkylgruppe und Z2 eine Austrittsgruppe, beispielsweise eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe wie die Methylsulfonyloxy-, Ethylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, oder Trifluormethansulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-R9 (IX),
in der
R9 Amino-, C1-7-Alkylamino-, Di-(C1-7-Alkyl)-amino-, Di-N-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Tri-N,N,N'-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-Phenyl-C1-3-alkyl-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino- oder Di- (phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe bedeutet, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Toluol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder deren Gemischen, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser als Cosolvens oder/und unter Zusatz einer inerten Hilfsbase, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, N-Ethyl­ dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diaza­ bicyclo[5,4,0]undec-7-en, bei Temperaturen zwischen -50°C und +100°C, vorzugsweise zwischen -10°C und +50°C, durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.
Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase erfolgt wie vorstehend unter Verfahren (a) beschrieben.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkyl­ aminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy­ gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Ami­ dierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver­ bindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyclo­ alkyleniminogruppe enthält, in der eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom ersetzt ist, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung über­ geführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Ethanol/­ Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressig­ säure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kalium­ hydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Di­ oxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium­ cyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofu­ ran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dime­ thylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Tem­ peraturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwen­ deten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetra­ methoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor­ trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Di­ cyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzo­ triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra­ fluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera­ turen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer ent­ sprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl­ diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßi­ gerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.
Die anschließende Oxidation des Schwefelatoms wird vorzugs­ weise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essig­ säure, Essigsäure/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge­ führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressig­ säure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperben­ zoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.- Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodben­ zodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpeter­ säure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Me­ thylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether- Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen For­ mel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äqui­ valenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Mercaptoverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetan­ hydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Tri­ fluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumperman­ ganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugs­ weise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl­ ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkyl­ amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wie­ der abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te­ trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natri­ umhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es­ sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasser­ stoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen­ wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace­ tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs­ weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufge­ trennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N.L. und Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato­ men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/­ oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an­ schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer­ den können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diaste­ reomerer Salze oder Derivate, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op­ tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglu­ taminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch­ säure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansul­ fonsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka­ liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allge­ meinen Formeln IV bis IX sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder können nach den vorstehend und in den Beispielen beschriebenen Ver­ fahren erhalten werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VI in der deutschen Patentanmeldung 198 24 922.5 beschrieben. Ferner sind die Verbindungen der allgemeinen VIII aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R4 eine im Alkylteil durch eine Hydroxygruppe substituierte C1-4-Alkyl-phenylgruppe darstellt, beispielsweise durch Umsetzung mit Alkyl- oder Arylsulfonylchloriden zugänglich.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigen­ schaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf ver­ schiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR2, PDGFR, FGFR1, EGFR, HER2, IGFIR und HGFR, sowie auf Komplexe von CDK's (Cyclin Dependent Kinases) wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9 mit ihren spezifischen Cyclinen (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I und K) und auf virales Cyclin, auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z. B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zel­ len, insbesondere von Tumorzellen.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurde nach folgendem Standardverfahren wie folgt geprüft:
Humane Nabelschnur Endothelzellen (HWEC) wurden in IMDM (Gib­ co BRL), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FBS) (Sigma), 50 µM β-Mercaptoeethanol (Fluka), Standardantibioti­ ka, 15 µg/ml Endothelzellwachstumsfaktor (ECGS, Collaborative Biomedical Products) und 100 µg/ml Heparin (Sigma) auf Gelati­ ne-beschichteten Kulturflaschen (0.2% Gelatine, Sigma) bei 37°C, 5% CO2 in wassergesättigter Atmosphäre kultiviert.
Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs­ gemäßen Verbindungen wurden die Zellen für 16 Stunden "gehun­ gert", d. h. in Kulturmedium ohne Wachstumsfaktoren (ECGS + He­ parin) gehalten. Die Zellen wurden mittels Trypsin/EDTA von den Kulturflaschen abgelöst und einmal in serumhaltigem Medium gewaschen. Anschließend wurden 2,5 × 103 Zellen pro well aus­ gesät.
Die Proliferation der Zellen wurde mit 5 ng/ml VEGF165 (vas­ cular endothelial growth factor; H. Weich, GBF Braunschweig) und 10 µg/ml Heparin stimuliert. Pro Platte wurden jeweils 6 wells als Kontrollwert nicht stimuliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethyl­ sulfoxid gelöst und in verschiedenen Verdünnungen als Drei­ fachbestimmungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale Dimethylsulfoxid-Konzentration 0.3% betrug.
Die Zellen wurden für 76 Stunden bei 37°C inkubiert, dann wur­ de für weitere 16 Stunden 3H-Thymidin (0.1 µ Ci/well, Amer­ sham) zugegeben, um die DNA Synthese zu bestimmen. Anschlie­ ßend wurden die radioaktiv markierten Zellen auf Filtermatten immobilisiert und die eingebaute Radioaktivität in einem β- counter bestimmt. Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Mittelwert der nicht-stimulierten Zellen vom Mittelwert der Faktor-stimulier­ ten Zellen (in Anwesenheit oder Abwesenheit der erfindungsge­ mäßen Verbindungen) subtrahiert.
Die relative Zellproliferation wurde in Prozent der Kontrolle (HUVEC ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentra­ tion, die die Proliferation der Zellen zu 50% hemmt (IC50) abgeleitet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf die Proliferation von Zellen, insbesondere von Endothelzellen und von Tumorzellen, eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Krankheiten, in denen die Proliferation von Zellen, insbe­ sondere die von Endothelzellen, eine Rolle spielt.
So stellt beispielsweise die Proliferation von Endothelzellen und die damit verbundene Neovaskularisierung einen entschei­ denden Schritt bei der Tumorprogression dar (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. und Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Weiterhin ist die Proliferation von Endothelzellen auch bei Hämangiomen, bei der Metastasierung, der rheumatischen Arthritis, der Psoriasis und der okularen Neovaskularisierung von Bedeutung (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995)). Der therapeutische Nutzen von Inhibitoren der Endothelzellproliferation wurde im Tiermodell beispielsweise von O'Reilly et al. und Parangi et al. gezeigt (O'Reilly M. S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Tautomeren, deren Stereoisomere oder deren physiologisch verträglichen Salze eignen sich somit beispielsweise zur Behandlung von soliden Tumoren, der diabetischen Retinopathie, der rheuma­ tischen Arthritis und der Psioriasis, oder anderen Erkran­ kungen, bei denen Zellproliferation oder Angiogenese eine Rolle spielen.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an­ deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer­ den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels­ weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto­ poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin, Taxol), mit Nu­ kleinsäuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Ta­ moxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Kinase-Inhibitoren, Antikör­ pern, oder auch in Kombination mit Strahlentherapie etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verab­ reicht werden.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge­ mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu­ lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/­ Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylal­ kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Injek­ tionslösungen, Ampullen, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern:
Verwendete Abkürzungen
FMOC = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt = 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
TBTU = O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium­ tetrafluoroborat
Herstellung der Ausgangsverbindungen Festphasenbeispiel I
2.0 g Rink-Harz (MBHA-Harz, Firma Novabiochem) läßt man in 30 ml Dimethylformamid quellen. Anschließend gibt man 40 ml 30%iges Piperidin in Dimethylformamid zu und schüttelt 7 Minu­ ten, um die FMOC-Schutzgrup 88839 00070 552 001000280000000200012000285918872800040 0002019949208 00004 88720pe abzuspalten. Dann wird das Harz mehrmals mit Dimethylformamid gewaschen. Anschließend gibt man 0.4 g 2-Indolinon-6-carbonsäure (Herstellung analog Langenbeck et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 499, 201-208 (1932)), 297 mg HOBt, 706 mg TBTU und 0.9 ml N-Ethyl-diisopropylamin in 30 ml Dimethylformamid zu und schüttelt 1 Stunde. Dann wird die Lö­ sung abgesaugt und das Harz fünfmal mit 30 ml Dimethylformamid und dreimal mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen. Zum Trocknen wird Stickstoff durch das Harz geblasen.
Ausbeute: 1.9 g beladenes Harz
Festphasenbeispiel II
1.9 g des gemäß Beispiel I erhaltenen Harzes werden mit 6 ml Acetanhydrid und 6 ml Orthobenzoesäuretriethylester 3 Stunden bei 110°C gerührt. Danach läßt man abkühlen und wäscht das Harz mit Dimethylformamid und anschließend mit Methylenchlo­ rid.
Ausbeute: 1.9 g feuchtes Harz
Analog Beispiel II werden folgende beladene Harze hergestellt:
(1) Mit 3-Z-[1-Ethoxy-methylen)-6-carbamoyl-2-indolinon be­ legtes Harz
Hergestellt durch Umsetzung des gemäß Beispiel I erhaltenen Harzes mit Orthoameisensäuretriethylester
(2) Mit 3-Z-[1-Methoxy-1-methyl-methylen)-6-carbamoyl-2-indo­ linon belegtes Harz
Hergestellt durch Umsetzung des gemäß Beispiel I erhaltenen Harzes mit Orthoessigsäuretrimethylester
(3) Mit 3-Z-[1-Methoxy-1-ethyl-methylen)-6-carbamoyl-2-indo­ linon belegtes Harz
Hergestellt durch Umsetzung des gemäß Beispiel I erhaltenen Harzes mit Orthopropionsäuretrimethylester
(4) Mit 3-Z-[1-Methoxy-1-propyl-methylen)-6-carbamoyl-2-indo­ linon belegtes Harz
Hergestellt durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Orthobuttersäuretrimethylester
Beispiel III N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-4-nitroanilin
38.9 g N-Methylsulfonyl-4-nitroanilin werden in 2.0 l Aceton gelöst, 51.9 g 1-Chlor-2-dimethylamino-ethan, 77.4 g Kalium­ carbonat und 5.0 g Natriumiodid zugesetzt und das Gemisch ins­ gesamt 4 Tage bei 50°C gerührt, wobei nach 12 Stunden weitere 25.9 g 1-Chlor-2-dimethylamino-ethan, 49.8 g Kaliumcarbonat und 5.0 g Natriumiodid in 500 ml Aceton und nach 36 Stunden weitere 26.0 g 1-Chlor-2-dimethylamino-ethan, 50.0 g Kalium­ carbonat und 5.0 g Natriumiodid in 100 ml Aceton zugesetzt werden. Nach dieser Zeit wird der Ansatz filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt, ab­ gesaugt und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 25.3 g (49% der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1)
C11H17N3O4S
ESI-Massenspektrum: m/z = 288 [M+H+]
Beispiel IV 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-nitrobenzol
3.6 g 4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-nitrobenzol (nach Gabbay et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969)) werden in 50 ml Me­ thylenchlorid gelöst und 5.0 ml Triethylamin zugegeben. Zu dieser Mischung werden langsam 1.3 ml Acetylchlorid bei Raum­ temperatur zugetropft und das Gemisch 2 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden nochmals 5.0 ml Triethylamin und 1.3 ml Acetylchlorid zugegeben und weitere 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und die organische Phase zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen über MgSO4 wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.0 g (45% der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1)
C12H17N3O3
ESI-Massenspektrum: m/z = 252 [M+H+]
Analog Beispiel IV wird folgende Verbindung hergestellt:
(I) 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino]-nitrobenzol
Hergestellt aus 4-(3-Dimethylamino-propylamino)-nitrobenzol (nach Gabbay et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969) und Acetylchlorid
Beispiel V 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
40.0 g 4-Nitrobenzylbromid werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst, 51.5 ml Triethylamin zugegeben und 18.3 ml Piperidin vorsichtig zugetropft. Nach Ende der exothermen Reaktion wird für weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab­ kühlen wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Schließlich wird die organische Pha­ se eingeengt.
Ausbeute: 36.3 g (89% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C12H16N2O2
Massenspektrum: m/z = 221 [M+]
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen hergestellt:
4-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-nitrobenzol
3-(N,N-Dimethyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N,N-Dimethyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(2-Dimethylamino-ethyl)-nitrobenzol
Beispiel VI 4-(N-Ethyl-aminomethyl-1-nitrobenzol
6.0 g 4-Nitrobenzylbromid werden in 25 ml Ethanol gelöst, mit 25 ml 10%iger ethanolischer Ethylaminlösung versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung einro­ tiert, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Schließlich wird die or­ ganische Phase eingeengt.
Ausbeute: 2.3 g (46% der Theorie),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen hergestellt:
4-[N-(4-Chlorbenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-(N-Cyclohexylaminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Isopropylaminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Butylaminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Methoxycarbonylmethyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Benzylaminomethyl)-nitrobenzol
4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(Morpholin-4-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(Hexamethyleniminomethyl)-nitrobenzol
4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Methyl-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Ethyl-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Isopropyl-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(N,N-Dipropyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-nitrobenzol
4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-nitrobenzol
4-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-nitrobenzol
4-(N-Ethyl-N-benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Propyl-N-benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(4-brombenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(3-chlorbenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-Methyl-N-(4-methoxybenzyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-(N-2,2,2-Trifluorethyl-N-benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-2,2,2-Trifluorethyl-N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl]-nitro­ benzol
4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(1-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(Azetidion-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(3,4-Dihydropyrrolidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(3,4-Dihydropiperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(2-Methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(3, 5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Phenyl-piperazin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol
4-[N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-ethyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-(3-Chlorbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-(2,6-Dichlorbenzyl)-N-methyl)-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-(4-Trifluormethylbenzyl)-N-methyl)-aminomethyl]-nitro­ benzol
4-(N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Benzyl-N-tert.butyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N,N-Diisopropyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N,N-Diisobutyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(2,3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl)-nitrobenzol
4-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)- nitrobenzol
4-(1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzol
4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-[N-(1-Ethyl-pentyl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)-aminomethyl]- nitrobenzol
4-(N-Phenethyl-N-methyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-(3,4-Dihydroxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitro­ benzol
4-[N-(3,4,5-Trimethoxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitro­ benzol
4-[N-(3,4-Dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitro­ benzol
4-[N-(4-Nitro-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-(N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Phenethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-(2-(Pyridin-2-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitroben­ zol
4-[N-(2-(Pyridin-4-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitroben­ zol
4-[N-(Pyridin-4-yl-methyl)-N-methyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-(N,N-Dibenzylaminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-(4-Nitro-phenethyl)-N-propyl-aminomethyl]-nitrobenzol
4-(N-Benzyl-N-(3-cyano-propyl)-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-[N-(2-Benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-N-methyl-aminomethyl]- nitrobenzol
4-(7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-ni­ trobenzol
4-(7,8-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- nitrobenzol
4-(7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- nitrobenzol
4-(7-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-ni­ trobenzol
4-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-me­ thyl)-nitrobenzol
4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-ni­ trobenzol
4-(6,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)- nitrobenzol
4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-nitro­ benzol
4-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-nitro­ benzol
4-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-ni­ trobenzol
4-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-ni­ trobenzol
4-[(2,3,4,5-Tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl)-methyl]-ni­ trobenzol
4-[(7-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl)-me­ thyl]-nitrobenzol
4-[(2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl)-me­ thyl]-nitrobenzol
4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl)-methyl]-ni­ trobenzol
Beispiel VII 4-(N-Ethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol
2.2 g 4-(Ethylaminomethyl)-nitrobenzol werden in 50 ml Essig­ ester gelöst und mit 2.6 g Di-tert-butyl.dicarbonat (tert.But­ oxycarbonyl-anhydrid) 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Wasser gewaschen und einge­ engt.
Ausbeute: 3.4 g der Theorie
Rf-Wert: 0.9 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen hergestellt:
4-[N-(4-Chlorphenyl-methyl)-N-tert.butoxycarbonyl-aminome­ thyl]-nitrobenzol
4-(N-Cyclohexyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Isopropyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Butyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)- nitrobenzol
4-(N-Benzyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol
4-(N-Ethyl-N-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl)-nitrobenzol
Beispiel VIII 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilin
37.0 g 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol werden in 300 ml Methanol gelöst, 8.0 g Raney-Nickel zugegeben und für 85 Minu­ ten mit 3 bar Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 24.0 g (75% der Theorie),
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C12H18N2
ESI-Massenspektrum: m/z = 191 [M+H+]
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen hergestellt:
4-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-anilin
N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
3-(Dimethylaminomethyl)-anilin
4-(Dimethylaminomethyl)-anilin
4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilin
4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-anilin
4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino]-anilin
4-(N-Ethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-(4-Chlorphenyl-methyl)-N-tert.butoxycarbonyl-aminome­ thyl]-anilin
4-(N-Cyclohexyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Isopropyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Butyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminome­ thyl)-anilin
4-(N-Benzyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilin
4-(Hexamethyleniminomethyl)-anilin
4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Methyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Ethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Isopropyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(N,N-Dipropyl-aminomethyl)-anilin
4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl-methyl)-anilin
4-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-anilin
4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-anilin
4-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-anilin
4-(N-Ethyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Propyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-Methyl-N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
4-[N-Methyl-N-(4-brombenzyl)-aminomethyl]-anilin
4-[N-Methyl-N-(3-chlorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
4-[N-Methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-aminomethyl]-anilin
4-[N-Methyl-N-(4-methoxybenzyl)-aminomethyl]-anilin
4-(N-2,2,2-Trifluorethyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-2,2,2-Trifluorethyl-N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilin
4-(1-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilin
4-(1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilin
4-(Azetidion-1-yl-methyl)-anilin
4-(3,4-Dihydropyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(3,4-Dihydropiperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(2-Methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Phenyl-piperazin-1-yl-methyl)-anilin
4-(4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
4-[N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-N-ethyl-aminomethyl]-anilin
4-(N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-(3-Chlorbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(2,6-Dichlorbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(4-Trifluormethylbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-(N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Benzyl-N-tert.butyl-aminomethyl)-anilin
4-(N,N-Diisopropyl-aminomethyl)-anilin
4-(N,N-Diisobutyl-aminomethyl)-anilin
4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
4-(2,3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl)-anilin
4-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)- anilin
4-(1,2,3,4-Tetrahydro-isoguinolin-2-yl-methyl)-anilin
4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(1-Ethyl-pentyl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)-aminomethyl]- anilin
4-(Piperidin-1-yl-methyl)-3-nitro-anilin
4-(N-Phenethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-(3,4-Dihydroxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(3,4,5-Trimethoxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(3,4-Dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(4-Nitro-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-(N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
4-(N-Phenethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-(2-(Pyridin-2-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(2-(Pyridin-4-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-(Pyridin-4-yl-methyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
4-(N,N-Dibenzylaminomethyl)-anilin
4-[N-(4-Nitro-benzyl)-N-propyl-aminomethyl]-anilin
4-[N-Benzyl-N-(3-cyano-propyl)-aminomethyl]-anilin
4-(N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl)-anilin
4-[N-Benzyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-aminomethyl]-anilin
4-[(Benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-methyl-aminomethyl]-anilin
4-(7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-ani­ lin
4-(7,8-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- anilin
4-(7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- anilin
4-(7-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)- anilin
4-(7, 8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-me­ thyl)-anilin
4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)- anilin
4-(6,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)- anilin
4-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
4-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
4-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-ani­ lin
4-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-ani­ lin
4-(2,3,4,5-Tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-methyl)-ani­ lin
4-(7-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-me­ thyl)-anilin
4-(2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl-me­ thyl)-anilin
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl-methyl)-ani­ lin
Beispiel IX 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-ethoxycarbonyl-2-in­ dolinon
15.0 g 2-Indolinon-6-carbonsäureethylester (nach Langenbeck et al., Liebigs Ann. Chem. 499, 201 (1932)), 49.6 ml Orthobenzoe­ säuretriethylester und 150 ml Acetanhydrid werden 4 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel ab­ gezogen, der Rückstand aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 16.9 g (61% der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Petrolether/Methylenchlorid/Essig­ ester = 5 : 4 : 1)
Schmelzpunkt: 98-100°C
C22H21NO5
Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 3-2-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carhamoyl-2-indolinon-trifluaracetat
300 mg gemäß Beispiel II erhaltenes Harz werden in 3 ml Di­ methylformamid suspendiert und mit 0.2 g 4-(Piperidin-1-yl- methyl)-anilin 22 Stunden bei 70°C geschüttelt. Anschließend wird abfiltriert und das Harz mehrmals mit Methylenchlorid, Methanol und Dimethylformamid gewaschen. Dann gibt man für 2 Stunden 1 ml methanolischen Ammoniak zu, um die Acetylgruppe zu entfernen. Anschließend gibt man nach weiterem Waschen 4 ml 10%ige Trifluoressigsäure in Methylenchlorid während 60 Minu­ ten zu, trennt das Harz ab und engt die Lösung ein.
Ausbeute: 69 mg
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C28H28N4O2
Massenspektrum: m/z = 452 (M+)
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(I) 3-Z-[1-Anilino-1-phenyl-methylen)-6-carbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und Anilin
C22H17N3O2
Massenspektrum: m/z = 355 (M+)
(2) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-Dimethylaminomethyl-anilin
C25H24N4O2
Massenspektrum: m/z = 412 (M+)
(3) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilin
C28H30N4O2
Massenspektrum: m/z = 454 (M+)
(4) 3-Z-[1-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C27H26N4O3
Massenspektrum: m/z = 454 (M+)
(5) 3-Z-[1-(4-(1-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-(1-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C27H26N4O3S
Massenspektrum: m/z = 486 (M+)
(6) 3-Z-[1-(4-(1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-(1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C27H26N4O4S
Massenspektrum: m/z = 502 (M+)
(7) 3-Z-[1-(4-(Benzylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-[N-(Phenyl-methyl)-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl]-anilin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C30H26N4O2
Massenspektrum: m/z = 474 (M+)
(8) 3-Z-[1-(4-(Aminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C23H2ON4O2
Massenspektrum: m/z = 384 (M+)
(9) 3-Z-[1-(4-(2,6-Dimethylpiperidin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-(2,6-Dimethylpiperidin-1-yl-methyl)-anilin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C30H32N4O2
Massenspektrum: m/z = 480 (M+)
(10) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C27H26N4O2
Massenspektrum: m/z = 438 (M+)
(11) 3-Z-[1-(3-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 3-Dimethylaminomethyl-anilin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C25H24N4O2
Massenspektrum: m/z = 412 (M+)
(12) 3-Z-[1-(3-(N-Methyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilino)-1-phe­ nyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 3-(N-Methyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C26H26N4O2
Massenspektrum: m/z = 426 (M+)
(13) 3-Z-[1-(3-(Methylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-(N-tert.butoxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin
Rf-Wert: 0.06 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C24H22N4O2
Massenspektrum: m/z = 399 (M+H+)
(14) 3-Z-[1-(3-Hydroxymethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 3-Amino-benzylalkohol
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C23H19N3O3
Massenspektrum: m/z = 385 (M+)
(15) 3-Z-[1-(4-(Methoxycarbonylmethyl-aminomethyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)- anilin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C26H24N4O4
Massenspektrum: m/z = 457 (M+H+)
(16) 3-Z-[1-(4-(N-Methylsulfonyl-N-(dimethylaminocarbonyl-me­ thyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-carbamoyl-2-in­ dolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-(N-Methylsulfonyl-N-(dimethylaminocarbonylmethyl)-amino)- anilin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C27H27N5O5S
Massenspektrum: m/z = 533 (M+)
(17) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-aminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-carbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-(N-Acetyl-aminomethyl)-anilin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C25H22N4O3
Massenspektrum: m/z = 426 (M+)
(18) 3-Z-[1-(3,4-Dimethoxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-carb­ amoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 3,4-Dimethoxy-anilin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C24H21N3O4
Massenspektrum: m/z = 415 (M+)
(19) 3-Z- [1-(4-(Morpholin-4-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-Morpholin-4-yl-anilin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C26H24N4O3
Massenspektrum: m/z = 440 (M+)
(20) 3-Z-[1-(4-Acetylamino-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-carb­ amoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-Acetylamino-anilin
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C24H20N4O3
Massenspektrum: m/z = 412 (M+)
(21) 3-Z-[1-(4-Amino-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-carbamoyl- 2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-Amino-anilin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C22H18N4O2
Massenspektrum: m/z = 370 (M+)
(22) 3-Z-[1-(4-N-Methyl-N-acetyl-amino-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilin
C25H22N4O3
Massenspektrum: m/z = 426 (M+)
(23) 3-Z-(1-(4-Ethoxycarbonyl-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-Amino-benzoesäureethylester
C25H21N3O4
Massenspektrum: m/z = 427 (M+)
(24) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-carb­ amoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-Amino-benzoesäure
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C23H17N3O4 Massenspektrum: m/z = 398 (M-H+)
(25) 3-Z-[1-(4-Benzylcarbamoyl-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-Amino-benzoesäure-benzylamid
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C30H24N4O3
Massenspektrum: m/z = 488 (M+)
(26) 3-Z-[1-(Cyclohexyl-amino)-1-phenyl-methylen)-6-carbamoyl- 2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und Cyclohexylamin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C22H23N3O2
Massenspektrum: m/z = 361 (M+)
(27) 3-Z-[1-(4-Amino-cyclohexyl-amino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-Amino-cyclohexylamin
C22H24N4O2
Massenspektrum: m/z = 376 (M+)
(28) 3-Z-[1-(N-Methyl-piperidin-4-yl-amino)-1-phenyl-methy­ len]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 4-Amino-1-methyl-piperidin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C22H24N4O2
Massenspektrum: m/z = 376 (M+)
(29) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-methyl-me­ thylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) erhaltenen Harz und 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C26H26N4O2
Massenspektrum: m/z = 390 (M+)
(30) 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-methyl-methy­ len]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) erhaltenen Harz und 3-Dimethylaminomethyl-anilin
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C20H22N4O2
Massenspektrum: m/z = 351 (M+H+)
(31) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilino)-1-me­ thyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) erhaltenen Harz und 4-(N-Methyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C26H26N4O2
Massenspektrum: m/z = 426 (M+)
(32) 3-Z-[1-(4-(N-Methylsulfonyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)- amino)-anilino)-1-methyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon- trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) erhaltenen Harz und 4-(N-Methylsulfonyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino)-anilin
C22H27N5O4S
Massenspektrum: m/z = 458 (M+H+)
(33) 3-Z-[1-(4-Chlor-anilino)-1-methyl-methylen]-6-carbamoyl- 2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) erhaltenen Harz und 4-Chlor-anilin
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C17H14ClN3O2
Massenspektrum: m/z = 327/329 (M+)
(34) 3-Z-[1-(3-Chlor-anilino)-1-methyl-methylen]-6-carbamoyl- 2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) erhaltenen Harz und 3-Chlor-anilin
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C17H14ClN3O2
Massenspektrum: m/z = 327/329 (M+)
(35) 3-Z-[1-(4-Methoxycarbonyl-anilino)-1-methyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) erhaltenen Harz und 4-Amino-benzoesäuremethylester
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C19H17N3O4
Massenspektrum: m/z = 351 (M+)
(36) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-1-methyl-methylen]-6-carbamo­ yl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) erhaltenen Harz und 4-Amino-benzoesäure
C18H15N3O4
Massenspektrum: m/z = 336 (M-H+)
(37) 3-Z-[1-(4-Methyl-3-nitro-anilino)-1-methyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) erhaltenen Harz und 4-Methyl-3-nitro-anilin
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C18H16N4O4
Massenspektrum: m/z = 352 (M+)
(38) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-propyl-me­ thylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(4) erhaltenen Harz und 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilin
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C25H30N4O2
Massenspektrum: m/z = 418 (M+)
(39) 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-propyl-methy­ len]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(4) erhaltenen Harz und 3-Dimethylaminomethyl-anilin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C22H26N4O2
Massenspektrum: m/z = 378 (M+)
(40) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilino)-1-pro­ pyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(4) erhaltenen Harz und 4-(N-Methyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C28H30N4O2
Massenspektrum: m/z = 454 (M+)
(41) 3-Z-[1-(4-(N-Methylsulfonyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)- amino)-anilino)-1-propyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon- trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(4) erhaltenen Harz und 4-(N-Methylsulfonyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino)-anilin
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C24H31N5O4S
Massenspektrum: m/z = 486 (M+H+)
(42) 3-Z-[1-(4-Chlor-anilino)-1-propyl-methylen]-6-carbamoyl- 2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(4) erhaltenen Harz und 4-Chlor-anilin
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C19H18ClN3O2
Massenspektrum: m/z = 355/357 (M+)
(43) 3-Z-[1-(3-Chlor-anilino)-1-propyl-methylen]-6-carbamoyl- 2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(4) erhaltenen Harz und 3-Chlor-anilin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C19H18ClN3O2
Massenspektrum: m/z = 355/357 (M+)
(44) 3-Z-[1-(4-Methoxycarbonyl-anilino)-1-propyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(4) erhaltenen Harz und 4-Amino-benzoesäuremethylester
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C21H21N3O4
Massenspektrum: m/z = 379 (M+)
(45) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-1-propyl-methylen]-6-carbamo­ yl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(4) erhaltenen Harz und 4-Amino-benzoesäure
C20H19N3O4
Massenspektrum: m/z = 364 (M-H+)
(46) 3-Z-[1-(4-Methyl-3-nitro-anilino)-1-propyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(4) erhaltenen Harz und 4-Methyl-3-nitro-anilin
Rf-Wert: 0.86 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C20H20N4O4
Massenspektrum: m/z = 380 (M+)
Beispiel 2 3-Z-[1-(3-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
2.0 g gemäß Beispiel II erhaltenem Harz werden analog Beispiel 1 mit 2.0 g 3-Aminobenzylalkohol in 20 ml Dimethylformamid 22 Stunden bei 70°C umgesetzt. Dann wird das Lösungsmittel abge­ saugt und das Harz mit Dimethylformamid und Methylenchlorid mehrmals gewaschen. Anschließend werden 200 mg des feuchten beladenen Harzes in 2 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 0.2 ml Methansulfonsäurechlorid und 0.1 ml Triethylamin 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen lassen. Anschließend wird das Harz mehrmals mit Methylenchlorid gewaschen, in 2 ml Me­ thylenchlorid suspendiert und mit 0.2 ml Piperidin versetzt. Nach 1 Stunde wird das Harz mit Methylenchlorid und Dimethyl­ formamid gewaschen und dann analog Beispiel 1 mit Trifluor­ essigsäure behandelt.
Ausbeute: 15 mg
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C28H28N4O2
Massenspektrum: m/z = 452 (M+)
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z-[1-(3-(Diethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und Diethylamin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C27H28N4O2
Massenspektrum: m/z = 440 (M+)
(2) 3-Z-[1-(3-(Benzylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und Benzylamin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C30H26N4O2
Massenspektrum: m/z = 474 (M+)
(3) 3-Z-[1-(3-(N-Methyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilino)-1-phe­ nyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und N-Methyl-benzylamin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C31H28N4O2
Massenspektrum: m/z = 488 (M+)
(4) 3-Z-[1-(3-(Butylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und Butylamin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C27H28N4O2
Massenspektrum: m/z = 440 (M+)
(5) 3-Z-[1-(3-(Aminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon-trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und Ammoniak
C23H20N4O2
Massenspektrum: m/z = 385 (M+H+)
(6) 3-Z-[1-(3-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methyl-aminome­ thyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon­ trifluoracetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 1-Dimethylamino-3-methylaminopropan
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C29H33N5O2
Massenspektrum: m/z = 484 (M+H+)
(7) 3-Z-[1-(3-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methyl-aminomethyl)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon-trifluor­ acetat
Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II erhaltenen Harz und 1-Dimethylamino-2-methylaminoethan
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C28H31N5O2
Massenspektrum: m/z = 470 (M+H+)
Beispiel 3 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
1.5 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-ethoxycarbonyl- 2-indolinon und 1.1 g 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilin werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und 45 Minuten bei 100°C ge­ rührt. Nach dem Abkühlen werden 5.0 ml Piperidin zugegeben und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmit­ tel wird abgezogen und der Rückstand über eine Aluminiumoxid- Säule(Aktivität: 2-3) mit Methylenchlorid/Ethanol (100 : 3) als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 1.1 g (58% der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 100 : 3)
C30H31N3O3
Massenspektrum: m/z = 481 [M+]
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycar­ bonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-eth­ oxycarbonyl-2-indolinon und 4-Bromanilin
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Toluol/Essigester = 5 : 1)
C24H19BrN2O3
Massenspektrum: m/z = 462/464 [M+]
(2) 3-Z-[1-(3-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-eth­ oxycarbonyl-2-indolinon und 3-(Dimethylaminomethyl)-anilin
Rf-Wert: 0.5 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 30 : 1)
C27H27N3O3
ESI-Massenspektrum: m/z = 442 [M+H+]
(3) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len)-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-eth­ oxycarbonyl-2-indolinon und 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin
Rf-Wert: 0.7 (Aluminiumoxid, Essigester/Ethanol = 20 : 1)
C27H27N3O3
ESI-Massenspektrum: m/z = 442 [M+H+]
(4) 3-Z-[1-(4-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-eth­ oxycarbonyl-2-indolinon und 4-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)- methyl]-anilin
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 5 : 1)
C32H35N3O3
Massenspektrum: m/z = 509 [M+]
(5) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-eth­ oxycarbonyl-2-indolinon und 4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilin
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 5 : 1)
C28H29N3O3
Massenspektrum: m/z = 455 [M+]
(6) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-eth­ oxycarbonyl-2-indolinon und 4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)- N-acetyl-amino)-anilin
Rf-Wert: 0.4 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 20 : 1)
C30H32N4O4
Massenspektrum: m/z = 512 [M+]
(7) 3-Z-[1-(4-tert.Butyloxycarbonyl-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-eth­ oxycarbonyl-2-indolinon und 4-tert.Butyloxycarbonyl-anilin
Rf-Wert: 0.4 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 40 : 1)
C29H28N2O5
Massenspektrum: m/z = 484 [M+]
(8) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-eth­ oxycarbonyl-2-indolinon und 4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)- N-acetyl-amino)-anilin
Rf-Wert: 0.2 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 40 : 1)
C31H34N4O4
Massenspektrum: m/z = 526 [M+]
(9) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-eth­ oxycarbonyl-2-indolinon und N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-me­ thylsulfonyl-p-phenylendiamin
Rf-Wert: 0.3 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 40 : 1)
C29H32N4O5S
Massenspektrum: m/z = 548 [M+]
Beispiel 4 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbon­ yl-2-indolinon
485 mg 3-Z-[1-(4-tert.Butyloxycarbonyl-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon werden in 15 ml Methy­ lenchlorid gelöst und 6.0 ml Trifluoessigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschlie­ ßend wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand aus Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 375 mg (87% der Theorie),
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1)
C25H20N2O5
Massenspektrum: m/z = 428 [M+]
Beispiel 5 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carboxy-2-indolion
0.8 g 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon werden in 30 ml Ethanol gelöst, 8.3 ml 1 N Natronlauge zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 8.3 ml 1N Salzsäure neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen und im Va­ kuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 0.7 g (89% der Theorie),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 2)
C28H27N3O3
Massenspektrum: m/z = 453 [M+]
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-carboxy- 2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel, Toluol/Essigester = 5 : 1)
C22H15BrN2O3
ESI-Massenspektrum: m/z = 435/437 [M+H+]
(2) 3-Z-[1-(3-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-carboxy-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(3-(Dimethylaminomethyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
Rf-Wert: 0.7 (Reversed Phase RP8, Methanol/5%ige Kochsalz­ lösung = 4 : 1)
C25H23N3O3
ESI-Massenspektrum: m/z = 414 [M+H+]
Beispiel 6 3-Z-(1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
0.9 g 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-carboxy-2-indolinon werden in 35 ml Dimethylformamid suspendiert und 0.4 g Carbonyldiimidazol zugegeben. Das Gemisch wird 14 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dieser Zeit werden 20 ml Methanol zugegeben und nochmals 3 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösunsmittel wird abgezogen und der Rück­ stand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (3 : 1) als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 0.5 g (49% der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 30 : 1)
C29H29N3O3
ESI-Massenspektrum: m/z = 468 [M+H+]
Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-benzyloxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carboxy-2-indolinon und Benzylalkohol
Rf-Wert: 0.6 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 30 : 1)
C35H33N3O3
Massenspektrum: m/z = 543 [M+]
(2) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-isopropyloxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carboxy-2-indolinon und Isopropanol
Rf-Wert: 0.4 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Isopropanol = 30 : 1)
C31H33N3O3
Massenspektrum: m/z = 495 [M+]
(3) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-propyloxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carboxy-2-indolinon und n-Propanol
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
C31H33N3O3
Massenspektrum: m/z = 495 [M+]
(4) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-butyloxycarbonyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carboxy-2-indolinon und n-Butanol
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1)
C32H35N3O3
Massenspektrum: m/z = 509 [M+]
(5) 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-carbamoyl- 2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carboxy-2-indolinon und Ammoniak
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1)
C22H16BrN2O3
Massenspektrum: m/z = 432/434 [M-H-]
(6) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethylcarbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carboxy-2-indolinon und Ethylamingas
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
C30H32N4O2
Massenspektrum: m/z = 480 [M+]
Beispiel 7 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-carbamoyl-2-indolinon
0.9 g 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-carboxy-2-indolinon, 0.8 g TBTU und 0.4 g HOBT wer­ den in 25 ml Dimethylformamid suspendiert und 1.0 ml Triethyl­ amin zugegeben. Die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtempera­ tur gerührt. Nach dieser Zeit wird bei 10-15°C über 15 Minuten Ammoniakgas eingeleitet und 1.5 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Was­ ser, Ethanol und Ether gewaschen und im Vakuum bei 100°C ge­ trocknet.
Ausbeute: 0.6 g (64% der Theorie),
Rf-Wert: 0.4 (Reversed Phase RP, Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6 : 4)
C28H28N4O2
ESI-Massenspektrum: m/z = 453 [M+H+]
Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-dimethylcarbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carboxy-2-indolinon und Dimethylaminhy­ drochlorid/Diisopropylethylamin
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
C30H32N4O2
ESI-Massenspektrum: m/z = 481 [M+H+]
(2) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-(N-ethyl-N-methylcarbamoyl)-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carboxy-2-indolinon und N-Ethyl-N-methyl­ amin
Rf-Wert: 0.5 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 20 : 1)
C31H34N4O2
ESI-Massenspektrum: m/z = 495 [M+H+]
(3) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methylcarbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carboxy-2-indolinon und Methylaminhy­ drochlorid/Diisopropylethylamin
Rf-Wert: 0.3 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 20 : 1)
C29H30N4O2
ESI-Massenspektrum: m/z = 467 [M+H+]
(4) 3-Z-[1-(3-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methylcarbamoyl-2-indolinon
Hergestellt aus 3-Z-[1-(3-(Dimethylaminomethyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-carboxyl-2-indolinon und Methylamin­ hydrochlorid/Triethylamin
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 2 : 1)
C26H26N4O2
Massenspektrum: m/z = 426 [M+]
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbin­ dungen hergestellt werden:
(1) 3-Z-[1-Anilino-1-phenyl-methylen)-6-ethoxycarbonyl-2-in­ dolinon
(2) 3-Z-(1-(4-Nitro-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbo­ nyl-2-indolinon
(3) 3-Z-[1-(4-Fluor-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycar­ bonyl-2-indolinon
(4) 3-Z-[1-(4-Iod-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbon­ yl-2-indolinon
(5) 3-Z-[1-(4-Cyano-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycar­ bonyl-2-indolinon
(6) 3-Z-[1-(4-Ethoxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycar­ bonyl-2-indolinon
(7) 3-Z-[1-(4-Trifluormethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(8) 3-Z-[1-(4-Methyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycar­ bonyl-2-indolinon
(9) 3-Z-[1-(4-Methylmercapto-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(10) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-eth­ oxycarbonyl-2-indolinon
(11) 3-Z-[1-(4-(Methylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(12) 3-Z-[1-(4-(Isopropylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(13) 3-Z-[1-(4-(Anilinomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(14) 3-Z-[1-(4-(Ethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(15) 3-Z-[1-(4-(Propylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(16) 3-Z-[1-(4-(Butylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(17) 3-Z-[1-(4-(Isobutylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(18) 3-Z-[1-(4-(Cyclohexylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(19) 3-Z-[1-(4-(Benzylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(20) 3-Z- [1-(4-[(N-Ethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(21) 3-Z-[1-(4-((N-Methyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(22) 3-Z- [1- (4- ((N-Isopropyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(23) 3-Z- [1- (4- ((N-Ethyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(24) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-isopropyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(25) 3-Z-[1-(4-(Dipropylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(26) 3-Z-[1-(4-(Diisopropylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(27) 3-Z-[1-(4-((N-Benzyl-N-ethyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(28) 3-Z-[1-(4-(Dibenzylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(29) 3-Z-[1-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(30) 3-Z-[1-(4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(31) 3-Z-[1-(4-(Azepan-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(32) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(33) 3-Z-[1-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(34) 3-Z-[1-(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(35) 3-Z-[1-(4-(1-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(36) 3-Z-[1-(4-(Acetylamino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(37) 3-Z-[1-(4-(2-Amino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(38) 3-Z-[1-(4-(2-Methylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(39) 3-Z-[1-(4-(2-Ethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(40) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(41) 3-Z-[1-(4-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen)-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(42) 3-Z-[1-(4-(2-Acetylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(43) 3-Z-[1-(4-(3-Amino-propyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(44) 3-Z-jl-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(45) 3-Z-[1-(4-(N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anili­ no)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(46) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(47) 3-Z-[1-(4-(N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(48) 3-Z-[1-(4-(N-Ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(49) 3-Z-[1-(4-(N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(50) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indo­ linon
(51) 3-Z-[1-(4-(N-(Morpholin-4-yl-methylcarbonyl)-N-methyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indo­ linon
(52) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl­ amino]-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indo­ linon
(53) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Amino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(54) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(55) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(56) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N- (2-aminoethyl)-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(57) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-methylamino-ethyl)-amino)-anili­ no)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(58) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-methylamino-propyl)-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(59) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(60) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(aminocarbonylmethyl)-amino)-anili­ no)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(61) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(dimethylaminocarbonylmethyl)-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(62) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(piperidin-1-yl-carbonylmethyl)- amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indo­ linon
(63) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N- (aminocarbonyl)-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(64) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(methylaminocarbonyl)-amino)-anili­ no)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(65) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(dimethylaminocarbonyl)-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(66) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(piperidin-1-yl-carbonyl)-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(67) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(68) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(69) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Ethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(70) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(71) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indo­ linon
(72) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indo­ linon
(73) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperazin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-in­ dolinon
(74) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(Morpholin-4-yl)-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-in­ dolinon
(75) 3-Z-(1-(4-(N-(Aminocarbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(76) 3-Z-(1-(4-(N-(Methylaminocarbonylmethyl)-N-methylsulfo­ nyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl- 2-indolinon
(77) 3-Z-(1-(4-(N-(Ethylaminocarbonylmethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-in­ dolinon
(78) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)- carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(79) 3-Z-[1-(4-(N-(Diethylaminocarbonylmethyl)-N-methylsul­ fonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl- 2-indolinon
(80) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)-N-methyl­ sulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl- 2-indolinon
(81) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-N-methylsul­ fonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl- 2-indolinon
(82) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-carbonylmethyl)-N-methylsul­ fonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl- 2-indolinon
(83) 3-Z-[1-(4-(N-((Morpholin-4-yl)-carbonylmethyl)-N-methyl­ sulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl- 2-indolinon
(84) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(85) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propoxy)-anilino)-1-phenyl­ methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(86) 3-Z-[1-(4-(Aminocarbonylmethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(87) 3-Z-[1-(4-(2-Aminocarbonyl-ethyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(88) 3-Z-[1-(4-(Pyridin-2-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(89) 3-Z-[1-(4-(Pyridin-3-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(90) 3-Z-[1-(4-(Pyridin-4-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(91) 3-Z-[1-(4-((N-Benzyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(92) 3-Z-[1-(4-((N-Phenethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(93) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(94) 3-Z-[1-(4-(N-Ethylcarbonyl-N-(dimethylaminocarbonylme­ thyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl- 2-indolinon
(95) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indo­ linon
(96) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylaminocarbonylmethyl)-N-methylsulfo­ nyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-in­ dolinon
(97) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indo­ linon
(98) 3-Z-[1-(Carboxymethyl)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbo­ nyl-2-indolinon
(99) 3-Z-[1-(Carbamoylmethyl)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycar­ bonyl-2-indolinon
(100) 3-Z-[1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(101) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(102) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-methylen]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(103) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-ethyliden]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(104) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-propyliden]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(105) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-butyliden]- 6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(106) 3-Z-[1-(4-(N- (3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)- anilino)-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(107) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)- anilino)-ethyliden]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(108) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)- anilino)-propyliden]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(109) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)- anilino)-butyliden]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(110) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(111) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-ethyliden]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(112) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-propyliden]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(113) 3-Z-(1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-butyliden)-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon
(114) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-methylen]-6-ethoxycar­ bonyl-2-indolinon
(115) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-ethyliden]-6-ethoxy­ carbonyl-2-indolinon
(116) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-propyliden]-6-ethoxy­ carbonyl-2-indolinon
(117) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-butyliden]-6-ethoxycar­ bonyl-2-indolinon
(118) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-methylen]-6-ethoxycarbonyl- 2-indolinon
(119) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-ethyliden]-6-ethoxycarbonyl- 2-indolinon
(120) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-propyliden]-6-ethoxycarbonyl- 2-indolinon
(121) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-butyliden]-6-ethoxycarbonyl- 2-indolinon
(122)3-Z-[1-Anilino-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-in­ dolinon
(123) 3-Z-[1-(4-Nitro-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(124) 3-Z-[1-(4-Fluor-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(125) 3-Z-[1-(4-Chlor-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(126) 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(127) 3-Z-[1-(4-Iod-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycar­ bonyl-2-indolinon
(128) 3-Z-[1-(4-Cyano-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(129) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(130) 3-Z-[1-(4-Methoxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(131) 3-Z-[1-(4-Ethoxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(132) 3-Z-[1-(4-Trifluormethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(133) 3-Z-[1-(4-Methyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(134) 3-Z-[1-(4-Methylmercapto-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(135) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(136) 3-Z-[1-(4-(Methylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(137) 3-Z-[1-(4-(Isopropylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(138) 3-Z-[1-(4-(Anilinomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(139) 3-Z-[1-(4-(Ethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(140) 3-Z-[1-(4-(Propylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(141) 3-Z-[1-(4-(Butylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(142) 3-Z-[1-(4-(Isobutylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(143) 3-Z-[1-(4-(Cyclohexylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(144) 3-Z-[1-(4-(Benzylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(145) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(146) 3-Z-[1-(4-((N-Methyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(147) 3-Z-[1-(4-((N-Isopropyl-N-methyl-amino)-methyl)-anili­ no)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(148) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(149) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-isopropyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(150) 3-Z-[1-(4-(Dimethylylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(151) 3-Z-[1-(4-(Dipropylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(152) 3-Z-[1-(4-(Diisopropylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(153) 3-Z-[1-(4-((N-Benzyl-N-ethyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(154) 3-Z-[1-(4-(Dibenzylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(155) 3-Z-[1-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(156) 3-Z-[1-(4-(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(157) 3-Z-[1-(4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(158) 3-Z-[1-(4-(Azepan-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(159) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(160) 3-Z-[1-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(161) 3-Z-[1-(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl­ methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(162) 3-Z-[1-(4-(1-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(163) 3-Z-[1-(4-(Acetylamino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(164) 3-Z-[1-(4-(2-Amino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(165) 3-Z-[1-(4-(2-Methylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(166) 3-Z-[1-(4-(2-Ethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(167) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(168) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(169) 3-Z-[1-(4-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(170) 3-Z-[1-(4-(2-Acetylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(171) 3-Z-[1-(4-(3-Amino-propyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(172) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(173) 3-Z-[1-(4-(N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anili­ no)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(174) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(175) 3-Z-[1-(4-(N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(176) 3-Z-[1-(4-(N-Ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(177) 3-Z-[1-(4-(N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(178) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indo­ linon
(179) 3-Z-[1-(4-(N-(Morpholin-4-yl-methylcarbonyl)-N-methyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indo­ linon
(180) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indo­ linon
(181) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Amino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(182) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-in­ dolinon
(183) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indo­ linon
(184) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-aminoethyl)-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(185) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-methylamino-ethyl)-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(186) 3-Z-(1-(4-(N-Acetyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(187) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(3-methylamino-propyl)-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(188) 3-Z-(1-(4-(N-Acetyl-N-(3-dimethylamino-propyl)-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(189) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(190) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(aminocarbonylmethyl)-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(191) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(dimethylaminocarbonylmethyl)-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(192) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(piperidin-1-yl-carbonylmethyl)- amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indo­ linon
(193) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(aminocarbonyl)-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(194) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(methylaminocarbonyl)-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(195) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(dimethylaminocarbonyl)-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(196) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(piperidin-1-yl-carbonyl)-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(197) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(198) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(199) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Ethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(200) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indo­ linon
(201) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indo­ linon
(202) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indo­ linon
(203) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indo­ linon
(204) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperazin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indo­ linon
(205) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(4-Morpholin-1-yl)-ethyl)-N-methylsul­ fonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl- 2-indolinon
(206) 3-Z-[1-(4-(N-(Aminocarbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(207) 3-Z-[1-(4-(N-(Methylaminocarbonylmethyl)-N-methylsulfo­ nyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-in­ dolinon
(208) 3-Z-[1-(4-(N-(Ethylaminocarbonylmethyl)-N-methylsulfo­ nyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-in­ dolinon
(209) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino­ carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(210) 3-Z-[1-(4-(N-(Diethylaminocarbonylmethyl)-N-methylsul­ fonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl- 2-indolinon
(211) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)-N-methyl­ sulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl- 2-indolinon
(212) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-N-methyl­ sulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl- 2-indolinon
(213) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-carbonylmethyl)-N-methyl­ sulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl- 2-indolinon
(214) 3-Z-[1-(4-(N-((Morpholin-4-yl)-carbonylmethyl)-N-methyl­ sulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl- 2-indolinon
(215) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(216) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propoxy)-anilino)-1-phenyl­ methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(217) 3-Z-[1-(4-(Aminocarbonylmethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(218) 3-Z-[1-(4-(2-Aminocarbonyl-ethyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(219) 3-Z- [1- (4- (Pyridin-2-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon (220) 3-Z-[1-(4-(Pyridin-3-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(221) 3-Z-[1-(4-(Pyridin-4-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(222) 3-Z-[1-(4((N-Benzyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(223) 3-Z-[1-(4((N-Phenethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(224) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl­ methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(225) 3-Z-[1-(4(N-Ethylcarbonyl-N-(dimethylaminocarbonyl-me­ thyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl- 2-indolinon
(226) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(227) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2- indolinon
(228) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylaminocarbonylmethyl)-N-methyl­ sulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl- 2-indolinon
(229) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indo­ linon
(230) 3-Z-[1-(Carboxymethyl)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycar­ bonyl-2-indolinon
(231) 3-Z-[1-(Carbamoylmethyl)-1-phenyl-methylen]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(232) 3-Z-[1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-1-phenyl-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(233) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(234) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-methylen]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(235) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-ethyliden]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(236) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-propyliden]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(237) 3-Z- [1- (4- (Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-butyliden]- 6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(238) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)- anilino)-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(239) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)- anilino)-ethyliden]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(240) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)- anilino)-propyliden]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(241) 3-Z- [1- (4- (N- (3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)- anilino)-butyliden]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(242) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(243) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-ethyliden]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(244) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-propyliden]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(245) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl­ amino)-anilino)-butyliden]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(246) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-methylen]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(247) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-ethyliden]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(248) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-propyliden]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(249) 3-Z-[1-(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-butyliden]-6-methoxy­ carbonyl-2-indolinon
(250) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-methylen]-6-methoxycarbonyl- 2-indolinon
(251) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-ethyliden]-6-methoxycarbonyl- 2-indolinon
(252) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-propyliden]-6-methoxycarbo­ nyl-2-indolinon
(253) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-butyliden]-6-methoxycarbonyl- 2-indolinon
(254) 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1- methyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(255) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-me­ thyl)-anilino)-1-methyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-in­ dolinon
(256) 3-Z-[1-(4-((Benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-methyl-amino­ methyl)-anilino)-1-methyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-in­ dolinon
(257) 3-Z-[1-(4-(N-Phenethyl-N-methyl-amino-methyl)-anilino)- 1-methyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(258) 3-Z-[1-(4-(N-3,4-Dimethoxy-benzyl-N-methyl-amino­ methyl)-anilino)-1-methyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-in­ dolinon
(259) 3-Z-[1-(4-(N-4-Chloro-benzyl-N-methyl-amino-methyl)-ani­ lino)-1-methyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(260) 3-Z-[1-(4-(N-4-Methylbenzyl-N-methyl-amino-methyl)- anilino)-1-methyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(261) 3-Z-[1-(4-(N-4-Fluor-benzyl-N-methyl-amino-methyl)- anilino)-1-methyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(262) 3-Z-[1-(4-(N-4-Brom-benzyl-N-methyl-amino-methyl)- anilino)-1-methyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon
(263) 3-Z-[1-(4-(N-Benzyl-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1- methyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(264) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-me­ thyl)-anilino)-1-methyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(265) 3-Z-[1-(4-((Benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-methyl-amino­ methyl)-anilino)-1-methyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(266) 3-Z-[1-(4-(N-Phenethyl-methyl-N-amino-methyl)-anilino)- 1-methyl-methylen)-6-carbamoyl-2-indolinon
(267) 3-Z-(1-(4-(N-3,4-Dimethoxy-benzyl-N-methyl-amino­ methyl)-anilino)-1-methyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(268) 3-Z-[1-(4-(N-4-Chloro-benzyl-N-methyl-amino-methyl)- anilino)-1-methyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(269) 3-Z-[1-(4-(N-4-Methylbenzyl-N-methyl-amino-methyl)- anilino)-1-methyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(270) 3-Z-[1-(4-(N-4-Fluor-benzyl-N-methyl-amino-methyl)- anilino)-1-methyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
(271) 3-Z-[1-(4-(N-4-Brom-benzyl-N-methyl-amino-methyl)- anilino)-1-methyl-methylen]-6-carbamoyl-2-indolinon
Beispiel 8 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung
Wirkstoff 75.0 mg
Mannitol 50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 9 Trockerampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung
Wirkstoff 35.0 mg
Mannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 10 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215.0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 11 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600.0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 12 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160.0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 13 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430.0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 14 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff 1 Zäpfchen enthält
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Herstellung
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmo­ nostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksub­ stanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus­ gegossen.

Claims (10)

1. In 6-Stellung substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest,
R2 eine Carboxygruppe, eine lineare oder verzweigte C1-6-Alk­ oxycarbonylgruppe, eine C5-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phe­ nyl-C1-3-alkoxycarbonylgruppe, eine Aminocarbonyl- oder C1-2-Al­ kylaminocarbonylgruppe oder, sofern R4 keine Aminosulfonyl­ phenyl- oder N-(C1-5-Alkyl)-C1-3-alkylaminocarbonyl-phenylgruppe darstellt, auch eine Di-(C1-2-Alkyl)-aminocarbonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wo­ bei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxy- C1-3-alkylgruppe,
durch eine Cyano-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe,
durch eine Nitrogruppe, durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- oder Amino-C1-3-alkylgruppe,
durch eine C1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-al­ kylcarbonylamino-, C1-3-Alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylcarbonylamino-C1-3-alkyl-, C1-3-Al­ kylsulfonylamino-, C1-3-Alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylsulfonylamino-C1-3-alkyl- oder Aryl-C1-3-alkylsulfonylaminogruppe,
durch eine Cycloalkylamino-, Cycloalkylenimino-, Cyclo­ alkyleniminocarbonyl-, Cycloalkylenimino-C1-3-alkyl-, Cycloalkyleniminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder Cycloalkylen­ iminosulfonyl-C1-3-alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ring­ gliedern, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul­ finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
oder durch eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl­ gruppe substituiert sein kann,
R4 eine C3-7-Cycloalkylgruppe,
wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(C1-3-Al­ kyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
oder eine durch die Gruppe R6 substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, wobei
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Cyano-, Nitro-, C1-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Tri­ fluormethyl-, Phenyl-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte C1-3-Alkoxygruppe, eine C1-3-Alkoxy-C1-3-alkoxy-, Phenyl- C1-3-alkoxy-, Amino-C2-3-alkoxy-, C1-3-Alkylamino-C2-3-alkoxy-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-3-alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkylamino- C2-3-alkoxy-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino-C2-3-alkoxy-, C5-7-Cycloalkylenimino-C2-3-alkoxy- oder C1-3-Alkylmercapto­ gruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl­ amino-carbonyl-, N-(C1-5-Alkyl)-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Phe­ nyl-C1-3-alkylamino-carbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-al­ kylamino-carbonyl-, Piperazinocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-pi­ perazinocarbonylgruppe,
eine C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(C1-5-Alkyl)-C1-3-alkyl­ aminocarbonylgruppe, in denen ein Alkylteil durch eine Carb­ oxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di-(C2-3-alkyl)-amino-, Piperazino-, N-(C1-3-Alkyl)- piperazino- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino­ gruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Al­ kylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocar­ bonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkyl­ amino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul­ finyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
eine C1-4-Alkylgruppe, die
durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe,
durch eine Amino-, C1-7-Alkylamino-, Di-(C1-7-Alkyl)-amino-, Di-N-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Tri-N,N,N'-(C1-3-Al­ kyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-Phenyl-C1-3-al­ kyl-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl- C1-3-alkylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine C1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-al­ kylcarbonylamino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe,
durch eine C4-7-Cycloalkylamino-, C4-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl­ amino- oder C4-7-Cycloalkenylaminogruppe, in der die Posi­ tion 1 des Rings nicht an der Doppelbindung beteiligt ist und wobei die vorstehend genannten Gruppen jeweils zusätz­ lich am Aminstickstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluor­ atome ersetzt sind, durch eine C5-7-Cycloalkyl-, C2-4-Al­ kenyl- oder C1-4-Alkylgruppe substituiert sein können,
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Nitro-, C1-3-Alkyl-, C1-3-Alk­ oxy- oder Aminogruppe substituierten Oxazolo-, Imida­ zolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidino­ gruppe kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hy­ droxy-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-al­ kylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phe­ nyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl­ gruppe oder
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl­ gruppe substituiert ist,
eine Amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Ben­ zoylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-benzoylaminogruppe,
eine N-(C1-3-Alkyl)-C2-4-alkanoylaminogruppe, die im Alkylteil zusätzlich durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Gruppe der Formel
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rb eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-phenylamino-, Benzylamino-, N-(C1-4-Al­ kyl)-benzylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Al­ kyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl) - oder -N(Ben­ zoyl)- Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 darstellt, auch ein Wasserstoffatom be­ deuten,
eine Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(CO)o-Rd (III),
in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine C1-3-Al­ kylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Phenyl-C1-3-al­ kylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4,
o eine der Zahlen 0 oder 1 und
Rd eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-4-Al­ kyl)-phenylamino-, Benzylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-benzyl­ amino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann, eine C1-3-Alkoxygruppe oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Di-(C1-4-Alkyl)-amino-C1-3-alkylaminogruppe bedeuten,
oder eine N-(C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylsulfonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenylsulfonylaminogruppe, in denen der Alkylteil zusätzlich durch eine Cyano- oder Carboxygruppe substituiert ist,
wobei alle in den unter R6 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-5-Al­ kyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substi­ tuenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,
und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Imino­ gruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
2. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind und
X ein Sauerstoffatom,
R4 eine C3-7-Cycloalkylgruppe,
wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(C1-3-Al­ kyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
oder eine durch die Gruppe R6 substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Nitro- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, wobei
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Cyano-, Nitro-, C1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte C1-3-Alkoxygruppe, eine Amino-C2-3-alkoxy-, C1-3-Alkylami­ no-C2-3-alkoxy-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-3-alkoxy-, Phenyl- C1-3-alkylamino-C2-3-alkoxy-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-al­ kylamino-C2-3-alkoxy-, Pyrrolidino-C2-3-alkoxy-, Piperi­ dino-C2-3-alkoxy- oder C1-3-Alkylmercaptogruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl­ amino-carbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-carbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino-carbonylgruppe,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Al­ kylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocar­ bonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkyl­ amino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylaminogruppe sub­ stituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul­ finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
eine C1-4-Alkylgruppe, die terminal
durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe,
durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Di-N-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Tri-N,N,N'-(C1-3-Al­ kyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-Phenyl-C1-3-al­ kyl-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl- C1-3-alkylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine C1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-al­ kylcarbonylamino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe,
durch eine C4-7-Cycloalkylamino- oder C4-7-Cycloalkenyl­ aminogruppe, in der die Position 1 des Rings nicht an der Doppelbindung beteiligt ist,
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carb­ oxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl­ aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phe­ nyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkyl­ aminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl­ gruppe oder
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl­ gruppe substituiert ist,
eine Aminogruppe,
eine Gruppe der Formel
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rb eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-phenylamino-, Benzylamino-, N-C1-4-Al­ kyl)-benzylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 darstellt, auch ein Wasser­ stoffatom bedeuten,
eine Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(CO)o-Rd (III),
in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1 ä3-Alkylgruppe, eine C1-3-Al­ kylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Phenyl-C1-3-al­ kylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4,
o eine der Zahlen 0 oder 1 und
Rd eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-4-Al­ kyl)-phenylamino-, Benzylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-ben­ zylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die Me­ thylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cyc­ loalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefel­ atom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, eine C1-3-Alkoxy­ gruppe oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Di-(C1-4-Alkyl)-ami­ no-C1-3-alkylaminogruppe bedeuten,
wobei alle in den unter R6 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alk­ oxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
3. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 eine Carboxygruppe, eine lineare oder verzweigte C1-4-Alk­ oxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-3-alkoxycarbonylgruppe, eine Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-2-Alkyl)- aminocarbonylgruppe,
R3 eine C1-4-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
R4 eine C5-6-Cycloalkylgruppe,
wobei die Methylengruppe in Position 4 der Cyclohexyl­ gruppe durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, eine durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder eine durch die Gruppe R6 monosubstituierte Phenylgruppe, wobei
R6 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Nitro- oder Tetrazolylgruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C1-3-alkyl­ amino-carbonylgruppe,
eine unverzweigte C1-3-Alkylgruppe, die terminal
durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe,
durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Di-N-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Tri-N,N,N'-(C1-3-Al­ kyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-Phenyl-C1-3-al­ kyl-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl- C1-3-alkylamino- oder Di- (phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine C1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-al­ kylcarbonylamino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe oder
durch eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2,6-Dimethyl-piperi­ dino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Azepinogruppe, wobei
die Pyrrolidino-, Piperidino- und Azepinogruppe im Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe kondensiert sein können oder
die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Amino­ carbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-al­ kyl)-aminocarbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
substituiert ist,
eine Aminogruppe,
eine Gruppe der Formel
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 und
Rb eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogruppe oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
oder eine Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(CO)o-Rd (III)
in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 und
Rd eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogruppe oder eine in 1-Position gegebenen­ falls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Di-C1-4-Al­ kyl)-amino-C1-3-alkylaminogruppe bedeuten,
wobei alle in den unter R6 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyano­ gruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenyl­ gruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
4. Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Aminocarbonyl­ gruppe,
R3 eine Phenylgruppe,
R4 eine durch die Gruppe R6 monosubstituierte Phenylgruppe, wo­ bei
R6 eine unverzweigte C1-3-Alkylgruppe, die terminal durch eine C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino-, Piperidino- oder 2,5-Dimethyl-pipexidinogruppe substituiert ist,
oder eine Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(CO)o-Rd (III),
in der
Rc eine C1-3-Alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,
o die Zahl 0 und
Rd eine Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe bedeuten,
darstellt und
R5 ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze
5. Folgende substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • a) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon,
  • b) 3-Z-[(1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me­ thylen]-6-carbamoyl-2-indolinon,
  • c) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon,
  • d) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy­ len]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon,
  • e) 3-Z-[1-(4-((2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon,
  • f) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon,
  • g) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-ani­ lino)-1-phenyl-methylen)-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon und
  • h) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami­ no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-ethoxycarbonyl-2-indolinon,
    und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 ne­ ben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zellproliferationen geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
R2' die für R2 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stick­ stoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R2' und R7 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bin­ dung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R2' und R7 die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryl­ alkoxygruppe bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R4 und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder eine so erhaltene Verbindung von einer Festphase abgespalten wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Alkoxy­ carbonyl- oder Aminocarbonylgruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 und R3 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt defi­ niert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel
H-R8 (VII),
in der
R5 eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Amino-, C1-2-Alkylamino-, Di-(C1-2-Alkyl)-amino- oder Phenylaminogruppe, ein C1-6-Alkanol, ein C5-7-Cycloalkanol oder ein Phenyl-C1-3-alkanol bedeutet, umgesetzt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine durch die Gruppe R6 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei R6 eine durch eine Amino-, C1-7-Alkylamino-, Di-(C1-7-Alkyl)-amino-, Di-N-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Tri-N,N,N'-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-Phenyl-C1-3-alkyl-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Al­ kyl)-phenyl-C1-3-alkylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-amino­ gruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R3, R5 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
R2' die für R2 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stick­ stoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R2' und R7 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bin­ dung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R2' und R7, die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
A eine C1-4-Alkylgruppe und Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-R9 (IX),
in der
R9 Amino-, C1-7-Alkylamino-, Di-(C1-7-Alkyl)-amino-, Di-N-(C1-3-Alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Tri-N,N,N'-(C1-3-Al­ kyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-Phenyl-C1-3-al­ kyl-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl- C1-3-alkylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe bedeu­ tet, umgesetzt wird und erforderlichenfalls anschließende Ab­ spaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkyl­ aminoverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Ami­ dierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver­ bindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cycloalkyleniminogruppe enthält, in der eine Methylen­ gruppe durch ein Schwefelatom ersetzt ist, mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung über­ geführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entspre­ chende Aminoverbindung übergeführt wird oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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