DE19910396C2 - Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Anthranilsäureamide und deren Verwendung als ArzneimittelInfo
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Abstract
Es werden Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden sowie deren Zwischenprodukte zur Herstellung der Anthranilsäureamide beschrieben.
Description
Die Erfindung betrifft Anthranilsäureamide und deren Verwendung als
Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente
Angiogenese ausgelöst werden sowie deren Zwischenprodukte zur Herstellung
der Anthranilsäureamide.
Persistente Angiogenese kann die Ursache für verschiedene Erkrankungen wie
Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma,
Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne
Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome,
Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen,
wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen und
Artheriosklerose sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen
führen.
Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors kann zur Behandlung
derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer
Angiogenese und vaskularer permeabiler Bedingungen, wie Tumor-
Vaskularisierung, verwendet werden. Beispielsweise ist bekannt, daß durch
lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren
gehemmt werden kann.
Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinen
Rezeptor induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß
VEGF am Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphorylierung hervorgerufen
wird.
Aus der Fr 2,168,136 sind analgetische, entzündungshemmende und
antisetisch wirksame ortho-Amino substituierte Benzoylhydrazone bekannt
Aus der US 3,226,394 sind pyridylethylierte Anthranylamide bekannt, die bei
Nervenerkrankungen zum Einsatz kommen.
Es sind auch bereits Phenyl-Anthranilamid-Derivate bekannt, die als
Angiotensin II-Antagonisten (EP 564 356) und als Entzündungshemmer und
Anti-Ulcera-Verbindungen (U.S. 3,409,668) zur Anwendung kommen.
Pakrashi et. al. beschreiben u. a. die Herstellung von o-Methylamino
benzaniliden (Pakrashi et al., J. Org. Chem., Vol 37, 20, 1972, 314-3147).
Chernobrovin et. al. (Chem. Abstr. 101, 211088b, 1984) beschreiben Studien
von 4[3H]-Quinazolonen Chen et al. beschreiben die selektive Reduktion
aromatischer Amide mit Li-Tetrahydroaluminat.
Keine der vorliegenden Publikation beschreibt jedoch die erfindungsgemäßen
Verbindungen und deren Eigenschaften.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
A für die Gruppe -N(R2)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für die Gruppe
A für die Gruppe -N(R2)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 steht,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, oder Methyl oder die Gruppe -N(R10)- stehen,
X für die Gruppe -N(R9)- steht,
Y für die Gruppe -(CH2)p steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p- Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, 5-Chlor-2,3- Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3yl, Naphthyl, 1,2,3,4- Tetrarydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy- 1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrarydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trfluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten,
sowie deren Isomeren und pharmazeutisch verträgliche Salze, eine Tyrosinphosphorylierung bzw. die persistente Angiogenese stoppen und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren verhindern.
m, n und o für 0-3 steht,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, oder Methyl oder die Gruppe -N(R10)- stehen,
X für die Gruppe -N(R9)- steht,
Y für die Gruppe -(CH2)p steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p- Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, 5-Chlor-2,3- Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3yl, Naphthyl, 1,2,3,4- Tetrarydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy- 1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrarydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trfluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten,
sowie deren Isomeren und pharmazeutisch verträgliche Salze, eine Tyrosinphosphorylierung bzw. die persistente Angiogenese stoppen und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren verhindern.
Ist eine saure Funktinon enthalten sind als Salze die physiologisch
verträglichen Salze organischer und anorgonischer Basen geeignet wie
beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl
glukamin, Dimethylglukamin, Ethyl-glukanin, Lysin, 1,6-Hexadiamin,
Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino
methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologische verträglichen
Salze organischer und anorganischer Säuren geeingnet wie Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern eine Phosphorylierung, d. h.
bestimmte Tyrosinkinasen können selektiv inhibiert werde, wobei die
persistente Angiogenese gestoppt werden kann. Somit wird beispielsweise das
Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren unterbunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten
auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren
oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und
Enantiomeren.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze
sind auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphorylierung des
VEGF-Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils
eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von
Erkrankungen, die durch eine persistente Angiogenese hervorgerufen werden.
Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und
FLT identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von
solchen Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste
persistente Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität
hervorgerufen werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und
FLT.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur
Behandlung von Tumoren bzw. deren Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleine oder in
Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie
rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie
diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie
Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose,
thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und
Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose,
mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und Verletzungen
des Nervengewebes zum Einsatz kommen.
Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den
erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den
Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die
Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander
aufnehmen. Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen
erleichtert.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei
Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme
unterdrücken.
Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind
ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren,
Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma,
Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne
Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantations
abstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie
Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose,
Verletzungen des Nervengewebes.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese
in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem
Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete
pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie
zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die
pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tablet
ten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls
enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks
oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder
Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in
polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der
Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch
Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet
werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln
mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel
Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in
flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein
Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und
Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und
ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg,
vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende
Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden
kann.
Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich
bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der
Formel I dadurch, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin R4 bis R7 die obige Bedeutung haben und T H oder eine Schutzgruppe und A Halogen oder OR13 ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkyl oder C1-4-Acyl bedeutet oder einen Ring mit T schliesst, zunächst N alkyliert und dann COA in ein Amid überführt und dann gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet oder zunächst in das Amid überführt und anschließend N-alkyliert oder - b) eine Verbindung der Formel III
worin R4 bis R7 die obige Bedeutung haben und T H oder eine Schutzgruppe bedeuten orthometalliert und dann durch Abfang mit einem Elektrophil in ein Amid überführt, dann die Schutzgruppe abspaltet und die Aminogruppe alkyliert, oder - c) eine Verbindung der Formel IV
worin R4 bis R7 die obige Bedeutung haben und T H oder eine Schutzgruppe und B Halogen oder O-Triflat, O-Tosylat oder O-Mesylat bedeuten in ein Amid überführt, dann die Schutzgruppe abspaltet und die Aminogruppe alkyliert
Die Reihenfolge der Schritte kann in allen drei Fällen vertauscht werden.
Die Amidbildung erfolgt nach literaturbekannten Methoden.
Zur Amidbildung kann man von einem entsprechenden Ester ausgehen. Der
Ester wird nach J. Org. Chem. 1995, 8414 mit Aluminiumtrimethyl und dem
entsprechenden Amin in Lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen von 0°C
bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Enthält das Molekül zwei
Estergruppen, werden beide in das gleiche Amid überführt.
Beim Einsatz von Nitrilen statt des Esters erhält man unter analogen
Bedingungen Amidine.
Zur Amidbildung stehen aber auch alle aus der Peptidchemie bekannten
Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise kann die entsprechende Säure in
aprotischen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid über
eine aktiviertes Säurederivat, zum Beispiel erhältlich mit Hydroxybenzotriazol
und einem Carbodiimid wie zum Beispiel Diisopropylcarbodiimid, bei
Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels
vorzugsweise bei 80°C mit dem Amin umgesetzt werden. Für die Amidbildung
kann auch das Verfahren über das gemischte Säureanhydrid, Imidazolid oder
Azid eingesetzt werden. Ein vorheriger Schutz der Aminogruppe beispielsweise
als Amid ist nicht in allen Fällen erforderlich, kann die Reaktion aber günstig
beeinflussen. Ein besonderes Ausgangsmaterial sind Isatosäureanhydride, bei
denen der Schutz der Aminogruppe und die Aktivierung der Säurefunktion
gleichzeitig vorliegen.
Wenn man das Amin vorher in die BOC-geschützte Verbindung überführt, lässt
sich die ortho-Stellung durch Umsetzung mit metallorganischen Verbindungen
wie beispielsweise n-Butyllithium metallieren und anschliessend mit
Isocyanaten oder Isothiocyanaten zu den Anthranilamiden bzw.
Anthranilthioamiden abfangen. Ein Brom- oder Jodsubstituent in dieser ortho-
Stellung erleichtern durch Halogen-Metall-Austausch die ortho-Metallierung.
Als Lösungsmittel eignen sich Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran oder
Kohlenwasserstoffe wie Hexan aber auch Mischungen daraus. Die Zugabe von
Komplexbildnern wie Tetramethylethylendiamin (TMEDA) ist vorteilhaft. Die
Temperaturen bewegen sich zwischen -78°C und Raumtemperatur. Die
Spaltung der BOC-Amide erfolgt durch Behandlung mit Säuren wie
Trifluoressigsäure ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln wie
Methylenchlorid bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des
Lösungsmittels oder mit wässriger Salzsäure vorzugsweise 1 N-Salzsäure in
Lösungsmitteln wie Ethanol oder Dioxan bei Temperaturen von
Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Amidgruppe kann aber auch durch Carbonylierung eingeführt werden.
Dazu geht man von den entsprechenden Verbindungen der Formel IV (o-Jod-,
o-Brom- oder o-Triflyloxyanilinen) aus, die mit Kohlenmonoxid bei Normal- oder
auch erhöhtem Druck und einem Amin in Gegenwart von
Übergangsmetallkatalysatoren wie zum Beispiel Palladium(II)chlorid oder
Palladium(II)acetat oder auch Palladiumtetrakistriphenylphosphin in
Lösungsmitteln wie Dimethylformamid umgesetzt werden. Die Zugabe eines
Liganden wie Triphenylphosphin und die Zugabe einer Base wie Tributylamin
kann vorteilhaft sein. (s. beispielsweise J. Org. Chem. 1974, 3327; J. Org. Chem.
1996, 7482; Synth. Comm. 1997, 367; Tetr. Lett 1998, 2835)
Sollen verschiedene Amidgruppen in das Molekül eingeführt werden, muss
beispielsweise die zweite Estergruppe nach der Erzeugung der ersten
Amidgruppe in das Molekül eingeführt und dann amidiert werden oder man hat
ein Molekül in dem eine Gruppe als Ester, die andere als Säure vorliegt und
amidiert die beiden Gruppen nacheinander nach verschiedenen Methoden.
Die Produkte können als elektronenreiche Aromaten auch elektrophilen
aromatischen Substitutionen unterworfen werden. Die Substitution erfolgt dann
in der ortho- oder para-Position zu der oder einer der Aminogruppe(n).
So kann durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Säurechloriden in Gegenwart von
Friedel-Crafts Katalysatoren wie zum Beispiel Aluminiumtrichlorid in
Lösungsmitteln wie Nitromethan, Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid oder
Nitrobenzol bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des
Lösungsmittels vorzugsweise bei Raumtemperatur acyliert werden.
Es kann nach literaturbekannten Verfahren beispielsweise durch Nitriersäure,
verschieden konzentrierte Salpetersäure ohne Lösungsmittel oder durch
Metallnitrate wie beispielsweise Kupfer(II)nitrat oder Eisen(III)nitrat in polaren
Lösungsmitteln wie Ethanol oder Eisessig oder auch in Acetanhydrid eine oder
mehrere Nitrogruppen eingeführt werden.
Die Einführung von Halogenen erfolgt nach literaturbekannten Verfahren z. B.
durch Umsetzung mit Brom, N-Brom- oder N-Jodsuccinimid oder
Urotropinhydrotribromid in polaren Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Methylenchlorid, Eisessig oder Dimethylformamid.
Die Reduktion der Nitrogruppe wird in polaren Lösungsmitteln bei
Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Als Katalysatoren für
die Reduktion sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie
Palladium oder Platin oder auch Palladiumhydroxid gegebenenfalls auf Trägern
geeignet. Statt Wasserstoff können auch zum Beispiel Ammoniumformiat,
Cyclohexen oder Hydrazin in bekannter Weise benutzt werden.
Reduktionsmittel wie Zinn-II-chlorid oder Titan-(III)-chlorid können ebenso
verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von
Schwermetallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die Reaktion
wird dann in Gegenwart einer Säure wie z. B. Essigsäure oder
Ammoniumchlorid gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie zum
Beispiel Wasser, Methanol, Eisen/Ammoniak etc. durchgeführt. Bei
verlängerter Reaktionszeit kann bei dieser Variante eine Acylierung der
Aminogruppe eintreten.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen
Methoden - beispielsweise mit Alkylhalogeniden - oder nach der Mitsunobu
Variante durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von beispielsweise
Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureester alkyliert werden. Man kann
auch das Amin einer reduktiven Alkylierung mit Aldehyden oder Ketonen
unterwerfen, wobei man in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie
beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol bei Temperaturen von 0°C bis zum
Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Wenn man von einer primären
Aminogruppe ausgeht, so kann man gegebenenfalls nacheinander mit zwei
verschiedenen Carbonylverbindungen umsetzen, wobei man gemischte
Derivate erhält [Literatur z. B. Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis
(1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991),
1043].
Es kann vorteilhaft sein, zunächst die Schiffsche Base durch Umsetzung des
Aldehyds mit dem Amin in Lösungsmitteln wie Ethanol oder Methanol,
gegebenenfalls unter Zugabe von Hilfsstoffen wie Eisessig zu bilden und dann
erst Reduktionsmittel wie z. B. Natriumcyanoborhydrid zuzusetzen.
Die Hydrierung von Alken- oder Alkingruppen im Molekül erfolgt in üblicher
Weise beispielsweise durch katalytisch erregten Wasserstoff. Als Katalysatoren
können Schwermetalle wie Palladium oder Platin, gegebenenfalls auf einem
Träger oder Raney-Nickel benutzt werden. Als Lösungsmittel kommen Alkohole
wie z. B. Ethanol in Frage. Es wird bei Temperaturen von 0°C bis zum
Siedepunkt des Lösungsmittels und bei Drücken bis zu 20 Bar, vorzugsweise
aber bei Raumtemperatur und Normaldruck gearbeitet. Durch die Verwendung
von Katalysatoren, wie beispielsweise eines Lindlar-Katalysators lassen sich
Dreifachbindungen zu Doppelbindungen partiell hydrieren, wobei vorzugsweise
die Z-Form entsteht.
Die Acylierung einer Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit
einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer
Base wie Dimethylaminopyridin in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid,
Tetrahydrofuran oder Pyridin, nach der Schotten-Baumann-Variante in wäßriger
Lösung bei schwach alkalischem pH-Wert oder durch Umsetzung mit einem
Anhydrid in Eisessig.
Die Einführung der Halogene Chlor und Brom über eine Aminogruppe kann
beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten
intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Kupfer(I)chlorid oder
Kupfer(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder
Bromwasserstoffsäure umsetzt.
Wenn ein organischer Salpetrigsäureester benutzt wird, kann man die
Halogene z. B. durch Zusatz von Methylenjodid oder Tetrabrommethan
einführen in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid. Die
Entfernung der Aminogruppe kann entweder durch Umsetzung mit einem
organischen Salpetrigsäureester in Tetrahydrofuran oder durch Diazotierung
und reduktive Verkochung des Diazoniumsalzes beispielsweise mit
phosphoriger Säure gegebenenfalls unter Zugabe von Kupfer(I)oxid
bewerkstelligt werden.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz-Schiemann-
Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates oder nach J. Fluor. Chem.
76, 1996, 59-62 durch Diazotierung i. G. von HFxPyridin und anschliessende
Verkochung gegebenenfalls i. G. einer Fluoridionenquelle wie z. B.
Tetrabutylammoniumfluorid.
Etherspaltungen werden nach literaturüblichen Verfahren durchgeführt. Dabei
kann auch bei mehreren im Molekül vorhandenen Gruppen eine selektive
Spaltung erreicht werden. Dabei wird der Ether beispielsweise mit Bortribromid
in Lösungsmitteln wie Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -100°C bis
zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei -78°C behandelt. Es
ist aber auch möglich, den Ether durch Natriumthiomethylat in Lösungsmitteln
wie
Dimethylformamid zu spalten. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur
und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 150°C liegen.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise
Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw.
E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung
der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem
Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt
und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind
diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier
beschriebenen Verfahren herstellbar.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Isatosäure-Derivate
der allgemeinen Formel V
in der R3-R7, X, Y und W in der allgemeinen Formel I beschriebenen
Bedeutungen haben und in der A für Sauerstoff steht
und Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden, sowie deren Isomeren und Salze, als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
und Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden, sowie deren Isomeren und Salze, als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Zwischenprodukte sind teilweise selbst aktiv und können somit ebenfalls
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, Psoriasis,
Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma,
Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne
Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantations
abstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie
Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose,
Verletzungen des Nervengewebes zum Einsatz kommen.
Unter Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch von 7,5 g Anthranilsäuremethyl
ester und 8,6 g Pyridin-4-carbaldehyd in 300 ml Methanol mit 3 ml
Essigsäure versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 5,7 g Natriumcyanoborhydrid (85
%ig) versetzt und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser
Zeit werden nochmals 1,14 g Natriumcyanoborhydrid (85%ig) nachgegeben
und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wird
eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel,
unter Verwendung von Hexan/Essigester (1 + 1), gereinigt.
Man erhält 10,2 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 85,6°C
Man erhält 10,2 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 85,6°C
242 mg N-(4-Pyridylmethyl)-anthranilsäuremethylester werden in 3,5 ml
Toluol vorgelegt, mit 202 mg 3-Phenylpropylamin versetzt und bei 0°C zügig
mit 0,75 ml einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Toluol versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur und
anschließend 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben
und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen,
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird
anschließend aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält 265 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 117,4°C.
Man erhält 265 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 117,4°C.
In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 2.0 werden auch folgende
Verbindungen hergestellt:
425 mg N-(4-Methoxybenzyl)isatosäureanhydrid werden in 20 ml Tetra
hydrofuran p. A. gelöst, mit 234 mg 4-Chlorbenzylamin versetzt und 4 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt, in
Essigester aufgenommen, gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylalkohol umkristallisiert.
Man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 130,5°C.
Man erhält die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 130,5°C.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
71 mg N-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-N2-(4-methoxybenzyl)anthranilamid werden
unter Stickstoffatmosphäre in 2 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit
76 mg Natriumthiomethylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 30 ml Wasser versetzt und
anschließend mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen,
getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird
über Kieselgel mit Hexan + Essigester (7 + 3) als Elutionsmittel chromatogra
phiert.
Man erhält 23 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 103-105°C.
Man erhält 23 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 103-105°C.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen
Zwischenprodukte, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung aus 5 g Isatosäureanhydrid und
100 ml N,N-Dimethylacetamid in einem Eisbad gekühlt und portionsweise mit
1,35 g Natriumhydrid (Öl ~60%ig) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur und weitere 30 Minuten bei
60°C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden
unter Rühren 5 ml 4-Methoxybenzaldehyd eingetropft und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt
und auf 100 ml Eis/Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt, in 50 ml
Methylenchlorid aufgenommen, gewaschen, getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert.
Man erhält 3,4 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 143°C.
Man erhält 3,4 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 143°C.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung
und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die
Beispiele zu beschränken.
Stammlösung A: 3 mM ATP in Wasser pH 7,0 (-70°C)
Stammlösung B: g-33P-ATP 1 mCi/100 µl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ml in Wasser
Stammlösung B: g-33P-ATP 1 mCi/100 µl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ml in Wasser
Substratlösemittel: 10 mM DTT, 10 mM Manganchlorid, 100 mM
Magnesiumchlorid
Enzymlösung: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 µM Natriumvanadiumoxid
Enzymlösung: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 µM Natriumvanadiumoxid
In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 µl
Substratmix (10 µl Vol ATP Stammlösung A + 25 µCi g-33P-ATP (ca. 2,5 µl der
Stammlösung B) + 30 µl poly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1,21 ml
Substratlösemittel), 10 µl Hemmstofflösung (Substanzen entsprechend den
Verdünnungen, als Kontrolle 3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 µl
Enzymlösung (11,25 µg Enzymstammlösung (KDR oder FLT-1 Kinase) werden
bei 4°C in 1,25 ml Enzymlösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich
durchgemischt und bei 10 Minuten Raumtemperatur inkubiert. Anschließend
gibt man 10 µl Stop-Lösung (250 mM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 µl
der Lösung auf einen P 81 Phosphozellulosefilter. Anschließend wird
mehrfach in 0,1 M Phosphorsäure gewaschen. Das Filterpapier wird getrocknet,
mit Meltilex beschichtet und im Microbetazähler gemessen.
Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig
ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug
des Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Die Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in µM sind in der nachfolgenden
Tabelle dargestellt:
Claims (4)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
A für die Gruppe -(NR2)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 steht,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, oder Methyl oder die Gruppe -N(R10)- stehen
X für die Gruppe -N(R9)- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p- Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, 5-Chlor-2,3- Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3yl, Naphthyl, 1,2,3,4- Tetrarydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy- 1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrarydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trfluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff oder Chlor stehen
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten,
sowie deren Isomeren und pharmazeutisch verträglichen Salze.
in der
A für die Gruppe -(NR2)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für die Gruppe
steht, oder A, Z und R1 gemeinsam die Gruppe
bilden,
m, n und o für 0-3 steht,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, oder Methyl oder die Gruppe -N(R10)- stehen
X für die Gruppe -N(R9)- steht,
Y für die Gruppe -CH2- steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, p-Chlorphenyl, p- Methylphenyl, p-Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, 5-Chlor-2,3- Dihydroindenyl, 2,3-Dihydroindenyl, Thienyl, 6-Fluor-1H-indol-3yl, Naphthyl, 1,2,3,4- Tetrarydronaphthyl oder 6,7-Dimethoxy- 1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphtyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Pyridyl oder durch Hydroxy, Brom, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder 1,2,3,4-Tetrarydronaphthyl steht,
R4 und R7 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trfluormethyl stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff oder Chlor stehen
R9 für Wasserstoff steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten,
sowie deren Isomeren und pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. N-2(4-Pyridylmethyl)-anthranilsäuremethylester.
3. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß
Anspruch 1 und der Verbindung gemäß Anspruch 2, zur Behandlung
von Tumoren, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis,
Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, Nierenerkrankungen,
thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen
und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen,
mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose und
Verletzungen des Nervengewebes.
3. Isatosäure-Derivate der allgemeinen Formel V
in der R3-R7, X, Y und W die in der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedeutungen haben und in der A für Sauerstoff steht und Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden, sowie deren Isomeren und Salze, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
in der R3-R7, X, Y und W die in der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedeutungen haben und in der A für Sauerstoff steht und Z und R1 gemeinsam eine an X gebundene =C=O Gruppe bilden, sowie deren Isomeren und Salze, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
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1999
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