DE19860037A1 - Verfahren zur ortsaufgelösten Messung der elektrischen Aktivität von Nervenzellen mittels magnetischer Resonanz und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens - Google Patents

Abstract

Das Verfahren beinhaltet folgende Schritte: DOLLAR A - eine Serie von MR-Aufnahmen zur Gewinnung von ortsaufgelösten MR-Signalen wird durchgeführt, DOLLAR A - die von Magnetfeldänderungen, die durch die elektrische Aktivität von Nervenzellen hervorgerufen werden, herrührenden Phasendrehungen der MR-Signale werden bestimmt, DOLLAR A - durch eine Korrelation der MR-Signale mit Ereignissen, die die elektrische Aktivität verursachen, werden die ereignisabhängigen Phasendrehungen der MR-Signale ausgewertet.

Description

Zur Messung der elektrischen Aktivität lebender Nervenzellen sind im wesentlichen drei Verfahren bekannt:
Beim Elektroenzephalogramm (EEG) werden elektrische Potentia­ le gemessen. Hierbei ist eine sehr gute zeitliche Auflösung möglich. Es wird auch versucht, mit diesem Verfahren eine Ortsauflösung zu erreichen. Es ist jedoch extrem schwierig, aus den z. B. an der Kopfhaut gemessenen Potentialen auf den Ort von Aktivitätsherden zu schließen. Eine Reihe unwägbarer Parameter läßt eine genaue Lokalisierung aussichtslos er­ scheinen. Das Einbringen von Nadeln zur Lokalisierung in das Gehirn ist nur sehr beschränkt möglich und mit erheblichen Unannehmlichkeiten und Risiken verbunden.

Beim Verfahren der Magnet-Enzephalographie (MEG) werden mit hochempfindlichen Magnetfeldsensoren (sogenannten SQUIDs) die Magnetfelder gemessen, die durch neuronale Funktionen ausge­ löst werden. Derartige Verfahren sind beispielsweise aus den US-Patentschriften 5,392,210, 5,136,242 und 5,417,211 be­ kannt. Auch hier ist eine Ortsbestimmung nur unvollkommen möglich und es ist eine spezielle, sehr aufwendige Anlage er­ forderlich. Dieses Verfahren hat sich daher bisher nicht durchgesetzt.

Ein vielversprechender Ansatz zur Bestimmung von Nervenakti­ vitäten besteht in der Anwendung der Magnetresonanz. Dieses Verfahren wird häufig als fMRI für Functional Magnetic Re­ sonance Imaging bezeichnet. Gehirnaktivitäten lassen sich in lokalen Signalerhöhungen von Bildern darstellen, die mit T2*- und T2-gewichteten Sequenzen gewonnen werden. Die Signalände­ rung rührt jedoch dabei nicht direkt von den Nervenaktivitä­ ten her, sondern von einem aktivitätsbedingten Anstieg des Blutsauerstoffgehalts. Die heute angewandten Verfahren der Aktivitätsmessung mittels MR bieten zwar gegenüber den ande­ ren obengenannten Verfahren Vorteile, insbesondere ist eine relativ präzise Lokalisierung der Aktivität möglich. Nachtei­ lig ist allerdings, daß hier nicht der primäre Effekt, näm­ lich ein Stromfluß bzw. das damit verbundene Magnetfeld er­ faßt wird, sondern ein Sekundäreffekt, nämlich die mit der Nervenaktivität einhergehende Blutsauerstoffsättigung. Ein Nachteil besteht z. B. darin, daß diese dem auslösenden Ereig­ nis nur mit einer Verzögerung folgt.

Ein f-MRI-Verfahren, bei dem zur Verbesserung des Signal- Rausch-Verhältnisses eine Kreuzkorrelation zwischen der Sti­ mulationsfunktion und dem Zeitverlauf von mit einem Single- Shot-EPI-Verfahren gewonnenen MR-Bildern durchgeführt wird, ist in der Literaturstelle Bandettini et al., "Processing Strategies for Time-Course Data Sets in Functional MRI of the Human Brain", Magnetic Resonance in Medicine, 1993, Bd. 30, S. 161-173, beschrieben.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren bzw. eine Vorrichtung anzugeben, mit der Nervenaktivitäten besser ver­ folgt werden können.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Merkmale des Anspruchs 1.

Im Gegensatz zu herkömmlichen fMRI-Verfahren wird hier also nicht der Sekundäreffekt einer Signalerhöhung aufgrund einer erhöhten Blutsauerstoffsättigung erfaßt, sondern die durch eine aktivitätsbedingte Magnetfeldänderung induzierte Phasen­ drehung der MR-Signale. Die Magnetfeldänderung rührt wiederum. von der elektrischen Aktivität lebender Nervenzellen her. Die Magnetfeldschwankungen in der Umgebung der Nervenzellen lie­ gen in der Größenordnung von 1 bis 100 pT. Solche Magnetfeld­ schwankungen sind allerdings zu schwach für einen direkten Nachweis aufgrund der Phasendrehung der Kernresonanzsignale. Die von diesen Magnetfeldschwankungen herrührenden Phasendre­ hungen hängen von den Echozeiten ab. Bei Echozeiten von etwa 50 ms liegen die aktivitätsbedingten Phasendrehungen des Kernresonanzsignals im Bereich von 0,05 bis 0,7°. Phasendre­ hungen von unter 5 bis 15° gehen jedoch im heute üblicherwei­ se erreichten Rauschpegel unter. Ein brauchbares Signal er­ hält man daher nur dadurch, daß man während wiederholt ein­ tretender, eine elektrische Aktivität verursachender Ereig­ nisse eine Serie von MR-Signalen gewinnt und durch eine Kor­ relationsanalyse auswertet. Die dazu notwendige Anzahl von ereigniskorrelierten MR-Signalen läßt sich je nach Intensität der elektrischen Nervenaktivität zu 50 bis etwa 10.000 ab­ schätzen.

Die Vielzahl der für die Korrelation benötigten Ereignisse erhält man vorteilhafterweise dadurch, daß die elektrische Aktivität von Nervenzellen durch externe Reize nach einer Stimulationsfunktion ausgelöst wird und daß die dadurch ver­ ursachten Phasendrehungen durch zeitliche Korrelation mit der Stimulationsfunktion ermittelt werden. Alternativ ist aber auch eine Korrelation zwischen mehrfach nacheinander auftre­ tenden Ereignissen und der gemessenen Phasendrehung der Kern­ resonanzsignale möglich. Bei solchen Ereignissen kann es sich z. B. um epileptische Anfälle handeln. Es liegt dann also ein Ereignis-Gating vor.

Vorteilhafterweise kann das Signal/Rausch-Verhältnis durch eine zeitliche Korrelation der Phasendrehung der Kernreso­ nanzsignale mit einem Modell über den Zeitverlauf des Stroms durch die Nervenzellen ermittelt werden.

Eine Verbesserung des Signal/Rausch-Verhältnisses ist ferner durch eine örtliche Korrelation der Phasendrehung der Kernre­ sonanzsignale mit einem Modell über den Magnetfeldverlauf von Stromdipolen der elektrischen Aktivität der Nervenzellen mög­ lich. Aufgrund eines solchen Modells kann auch der Ort von Stromdipolen, die elektrischen Aktivitäten von Nervenzellen entsprechen, ermittelt werden.

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird nachfolgend anhand der Fig. 1 bis 10 dargestellt. Dabei zeigen:

Fig. 1 ein Beispiel für einen durch Aktivität von Nervenzellen erzeugten Stromdipol mit Ma­ gnetfeldverlauf,

Fig. 2 den typischen Verlauf einer aktivitätsbe­ dingten Magnetfeldänderung über die Zeit,

Fig. 3 schematisch den Aufbau einer MR-Anlage zur Durchführung des Verfahrens,

Fig. 4 bis 8 ein Beispiel für eine bei dem Verfahren an­ gewandte Pulssequenz,

Fig. 9 den typischen Verlauf des Korrelationsfak­ tors ψ für ein Pixel über die Zeit,

Fig. 10 ein Ablaufdiagramm des Verfahrens.

In Fig. 1 ist ein charakteristischer Stromdipol für ein neu­ ronales Aktivitätszentrum dargestellt. Plus- und Minuspol liegen etwa 3 mm auseinander. Mit dem MR-Effekt kann jedoch nicht der Strom I direkt, sondern lediglich das dadurch indu­ zierte Magnetfeld, ausgewertet werden. Die entsprechenden Ma­ gnetfeldlinien sind in Fig. 1 eingezeichnet. Wie bereits eingangs erwähnt, liegen die durch neuronale Aktivitäten ver­ ursachten Magnetfeldänderungen in der Größenordnung von 1 bis 100 pT.

In Fig. 2 ist ein typischer Zeitverlauf für die durch eine neuronale Aktivität verursachte Magnetfeldänderung ΔB darge­ stellt. Das Strommaximum und damit auch das Maximum der Ma­ gnetfeldänderung liegen typischerweise etwa 200 ms nach einem auslösenden Ereignis.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann im Prinzip mit einer her­ kömmlichen MR-Anlage durchgeführt werden, wobei lediglich ei­ nige im folgenden beschriebene Zusätze erforderlich sind. Schematisch ist der Aufbau des MR-Geräts in Fig. 3 darge­ stellt. Ein Patient 1 wird in einen Magneten 2 eingebracht, der zur Erzeugung eines Grundmagnetfeldes dient und außerdem der Übersichtlichkeit wegen nicht dargestellte Einbauten zur Erzeugung von magnetischen Gradientenfeldern sowie Hochfre­ quenzantennen zum Senden und zum Empfangen von Hochfrequenz­ pulsen aufweist. Die Gradientenspulen und Hochfrequenzanten­ nen werden von einer Steuereinheit 7 angesteuert. Soweit ent­ spricht der Aufbau herkömmlichen Anlagen, deren Funktion als bekannt vorausgesetzt wird.

Zur Stimulation neuronaler Aktivitäten wird von einem Impuls­ geber 5 eine Stimulationsfunktion erzeugt, mit der z. B. ein Lichtsender 3 angesteuert wird. Es kann aber z. B. auch eine elektrische Stimulation erfolgen oder der Patient kann - bei­ spielsweise durch optische Signale - dazu veranlaßt werden, entsprechend der Stimulationsfunktion Bewegungen durchzufüh­ ren. Die mit einer Auswerteeinheit 4 gewonnenen MR-Daten und die im Impulsgeber 5 erzeugte Stimulationsfunktion werden in einer Korrelationsrecheneinheit 6 miteinander korreliert. Die so gewonnenen Daten werden auf einem Monitor 8 dargestellt. Die Auswerteeinheit 4, die Korrelationsrecheneinheit 6 und der Impulsgeber 5 werden von der Steuereinheit 7 gesteuert.

Auch insoweit ist der Aufbau der MR-Anlage z. B. bereits aus dem US-Patent 5, 662,112 bekannt. Wie im folgenden noch näher ausgeführt, beruht das hier angewandte Verfahren jedoch auf einem völlig andersartigen physikalischen Effekt.

Zur Gewinnung der MR-Rohdaten eignet sich eine sogenannte EPI-(Echo Planar Imaging)-Sequenz, wie sie in den Fig. 4 bis 8 dargestellt ist, besonders gut. Diese Sequenz stellt jedoch nur ein Ausführungsbeispiel dar, es kommen auch andere Pulssequenzen, wie z. B. Turbospinechosequenzen, FISP- oder FLASH-Sequenzen in Betracht.

Bei der EPI-Sequenz wird zunächst entsprechend Fig. 4 ein Hochfrequenzpuls RF1 eingestrahlt. Gleichzeitig wirkt gemäß Fig. 5 ein Schichtselektionsgradient SS, so daß abhängig vom Frequenzspektrum des Hochfrequenzpuls RF1 und von der Stärke des Schichtselektionsgradienten SS nur eine Schicht des Un­ tersuchungsobjekts angeregt wird. An den positiven Teilpuls des Schichtselektionsgradienten SS schließt sich ein negati­ ver Teilpuls an, mit dem die durch den positiven Teilpuls verursachte Dephasierung wieder rückgängig gemacht wird. Gleichzeitig mit dem negativen Teilpuls des Schichtselekti­ onsgradienten SS werden gemäß den Fig. 6 und 7 Vordepha­ sierpulse PCV, ROV in Phasencodierrichtung bzw. Readout- Richtung eingestrahlt. Anschließend wird der Auslesegradient RO mit wechselnder Polarität eingeschaltet. Durch das alter­ nierende Vorzeichen des Auslesegradienten RO werden die Kern­ resonanzsignale immer wieder rephasiert, wobei unter jedem Teilpuls des Auslesegradienten RO ein Signal S entsteht. Die Signale S werden jeweils unterschiedlich phasencodiert, indem man die Phase von Signal zu Signal durch kleine Phasencodier­ pulse PC zwischen den Signalen fortschaltet. Die Signale wer­ den phasenempfindlich demoduliert und in einem Raster digita­ lisiert. Je Signal werden die erhaltenen Digitalwerte in eine Zeile einer Rohdatenmatrix eingetragen. In der schnellsten Variante des EPI-Verfahrens, dem sogenannten "Single-Shot- EPI" werden nach einer einzigen Anregung genügend viele Si­ gnale S gewonnen, um einen kompletten Rohdatensatz für ein Bild zu erstellen. Das Bild kann in bekannter Weise durch zweidimensionale Fourier-Transformation aus der Rohdatenma­ trix gewonnen werden.

Neu ist nun, daß die in den Signalen S enthaltene Phasenin­ formation nicht nur bezüglich des Signalursprungs, sondern auch bezüglich von Magnetfeldänderungen ausgewertet wird, die durch neuronale Aktivitäten verursacht werden. Wie bereits eingangs ausgeführt, reicht es hierbei allerdings nicht aus, die aktivitätsbedingte Phasenänderung nur einmal zu messen. Diese Änderung ist nämlich so gering, daß sie im Rauschen un­ tergehen würde. Aus diesem Grund wird eine Vielzahl von Sti­ mulationen durchgeführt, die jeweils erhaltene Phase des Kernresonanzsignals ausgewertet und für jedes Ortspixel eine Phasenverlaufsfunktion g(t) bestimmt. Anschließend wird eine Kreuzkorrelationsfunktion ψ_cross der Stimulationsfunktion f(t) mit der Phasenverlaufsfunktion g(t) bestimmt:

ψ_cross = f(t) × g(t - r)dt

Der Verlauf dieser Kreuzkorrelationsfunktion ψ ist in Fig. 9 dargestellt. Aufgrund der Korrelationsfunktion ist es mög­ lich, bei einer entsprechenden Zahl von Stimulationen und Messungen die ansonsten im Rauschen untergehende aktivitäts­ bedingte Phasendrehung aus den MR-Signalen herauszufiltern und z. B. auf einem Monitor darzustellen. Je nach Höhe der darzustellenden elektrischen Aktivität müssen zwischen 50 und 10.000 ereigniskorrelierte Messungen durchgeführt werden.

Das Signal/Rausch-Verhältnis kann dadurch weiter verbessert werden, daß gewisse Informationen über die Feldverteilung ma­ gnetischer Dipole und das Zeitverhalten der neuronalen Ma­ gnetfelder vorliegen. Dazu kann z. B. ein Modell des Magnet­ feldverlaufs bei einer angenommenen Überlagerung von Dipol­ feldern erstellt und dann der anhand der Phasendrehung gemes­ sene Feldverlauf mit diesem Modell korreliert werden. Solche Modelle liegen auch der Magneto-Enzephalographie mit Hilfe von Magnetfelddetektoren zugrunde. Dieses Verfahren ist bei­ spielsweise in der US-Patentschrift 5,417,211 beschrieben.

In Fig. 2 ist der typische zeitliche Verlauf der Magnetfeld­ änderung dargestellt. Auch durch Korrelation der gemessenen Phasenlage der MR-Signale mit einem solchen Modell über den Zeitverlauf kann das Signal/Rausch-Verhältnis verbessert wer­ den. Mit einem solchen Modellverfahren kann aus dem gemesse­ nen Feldverlauf auch der eigentlich interessierende Ort des Dipols bestimmt werden. Da im Unterschied zum MEG-Verfahren mit Magnetfelddetektoren hier das Magnetfeld direkt am Ent­ stehungsort gemessen wird und man somit weniger auf Annahmen und Randbedingungen bezüglich des zugrundeliegenden Modells angewiesen ist, kann man den tatsächlichen Ort des magneti­ schen Dipols zuverlässiger und genauer bestimmen.

In Fig. 10 ist ein Ablaufdiagramm für die Bestimmung neuro­ naler Aktivitäten nach der Erfindung dargestellt. Durch Anre­ gung und Auslesen von Kernresonanzsignalen gewinnt man Rohda­ ten. Aus diesen werden nach herkömmlichen Verfahren durch ei­ ne FFT(Fast Fourier Transform)-Transformation komplexe Daten­ sätze im Ortsraum gewonnen. Aus diesen komplexen Datensätzen wird ein Betragsdatensatz und ein Phasendatensatz ermittelt. Aufgrund des Betragsdatensatzes wird eine Bildmatrix er­ stellt. Bezüglich des Phasendatensatzes erfolgt eine Kreuz­ korrelation der Phasenlage dieser Rohdaten mit einer Stimula­ tionsfunktion. Weiterhin erfolgt eine Korrelation mit einem Zeitmodell für die durch neuronale Aktivitäten hervorgerufe­ nen Magnetfelder. Schließlich erfolgt eine Korrelation mit einem Modell des Ortsverlaufs der Magnetfelder magnetischer Dipole. Aufgrund dieser Korrelationen wird aus den Rohdaten eine Information über neuronale Aktivitäten herausgefiltert und örtlich aufgelöst in einem funktionellen Bild darge­ stellt.

Es ist darauf hinzuweisen, daß das Verfahren auch durch Mit­ aufzeichnung spontan eintretender Ereignisse, z. B. aufgrund von epileptischen Anfällen durchgeführt werden kann. In die­ sem Fall tritt anstelle der Stimulationsfunktion eine Ereig­ nisfunktion.

Claims (7)

1. Verfahren zur ortsaufgelösten Messung der elektrischen Ak­ tivität von Nervenzellen mittels magnetischer Resonanz (MR), beinhaltend

• - eine Serie von MR-Aufnahmen zur Gewinnung von ortsaufgelö­ sten MR-Signalen wird durchgeführt,
• - die von Magnetfeldänderungen, die durch die elektrische Aktivität von Nervenzellen hervorgerufen werden, herrüh­ renden Phasendrehungen der MR-Signale werden bestimmt,
• - durch eine Korrelation der Phasendrehungen der MR-Signale mit Ereignissen, die die elektrische Aktivität verursa­ chen, werden die ereignisabhängigen Phasendrehungen der MR-Signale ausgewertet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die elektrische Aktivität von Nervenzellen durch externe Reize nach einer Stimulations­ funktion f(t) ausgelöst wird und wobei die dadurch verursach­ ten Phasendrehungen durch zeitliche Korrelation der Phasen­ drehungen mit der Stimulationsfunktion f(t) ermittelt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine Korrelation zwischen mehrfach nacheinander auftretenden Ereignissen und der gemes­ senen Phasendrehung der Kernresonanzsignale erfolgt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei eine zeitliche Korrelation der Phasendrehung der Kernresonanzsi­ gnale mit einem Modell über den Zeitverlauf des Stroms durch die Nervenzellen ermittelt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei eine örtliche Korrelation der Phasendrehung der Kernresonanzsigna­ le mit einem Modell über den Magnetfeldverlauf von Stromdipo­ len der elektrischen Aktivität der Nervenzellen erfolgt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei aufgrund eines aus der Phasendrehung von Kernresonanzsignalen ermit­ telten Magnetfeldverlaufs und einem Modell für den Magnet­ feldverlauf von Stromdipolen der Ort von Stromdipolen, die elektrischen Aktivitäten von Nervenzellen entsprechen, ermit­ telt wird.

7. MR-Tomographiegerät zur ortsaufgelösten Messung der elek­ trischen Aktivität von Nervenzellen mit folgenden Merkmalen:

• - einer Einrichtung (2) zur Gewinnung von ortsaufgelösten MR-Signalen,
• - einer Einrichtung (4) zur Messung der von der elektrischen Aktivität von Nervenzellen herrührenden Phasendrehungen der MR-Signale,
• - einer Einrichtung (6) zur Korrelation der MR-Signale mit Ereignissen, die die elektrische Aktivität verursachen.