DE19854446A1 - Use of hyperforin for treating cancer, or in topical compositions optionally together with hypericin for treating e.g. inflammatory skin disease, skin aging or bacterial skin infections - Google Patents
Use of hyperforin for treating cancer, or in topical compositions optionally together with hypericin for treating e.g. inflammatory skin disease, skin aging or bacterial skin infectionsInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Hyperforin-Salbe oder -Creme, deren Herstellung und Anwendung.The present invention relates to a hyperforin ointment or -Cream, its manufacture and application.
Hyperforin zählt neben den Hypericinen zu den charakteristischen Inhaltsstoffen des Johanniskrauts (Hypericum perforatum L.), das darüber hinaus allgemein im Pflanzenreich vorkommende Inhaltsstoffe wie Flavon- und Flavonolderivate, Rutin, Hyperosid, Xanthonderivate, Amentoflavon, Biapigenin und ätherische Öle enthält.Hyperforin is one of the hypericins characteristic ingredients of St. John's wort (Hypericum perforatum L.), which is also common in the plant kingdom occurring ingredients such as flavone and flavonol derivatives, Rutin, hyperoside, xanthone derivatives, amentoflavone, biapigenin and contains essential oils.
Johanniskraut und Johanniskrautauszüge werden schon seit geraumer Zeit in der Medizin und Volksmedizin als Arzneimittel für verschiedenste Indikationen eingesetzt. Neuerdings wird der Bestandteil Hypericin als Wirkstoff auch isoliert in Arzneimitteln verwendet (L. Roth, Hypericum, Hypericin, Ecomed Arzneipflanzen-Monographie, Ecomed, Landsberg/Lech, 1990).St. John's wort and St. John's wort extracts have been around for for quite some time in medicine and folk medicine as a medicinal product used for a wide variety of indications. Recently the Component hypericin as an active ingredient also isolated in Medicinal used (L. Roth, Hypericum, Hypericin, Ecomed Medicinal plants monograph, Ecomed, Landsberg / Lech, 1990).
Die Monographie "Hyperici herba (Johanniskraut)", die von der Kommission E des früheren Gesundheitsamtes am 05. 12. 1984 publiziert wurde, nennt als Anwendungsgebiet für Hypericum- Präparate (intern als Tropfen oder Tabletten): "Psychovegetative Störungen, depressive Verstimmungszustände, Angst und/oder nervöse Unruhe". In zahlreichen plazebokontrollierten Studien wurde die den trizyklischen Antidepressiva vergleichbare antidepressive Wirksamkeit des Johanniskrauts belegt. In naher Zukunft werden diese Indikationen eventuell um Virusinfektionen (insbesondere HIV) erweitert werden.The monograph "Hyperici herba (St. John's Wort)" published by the Commission E of the former health department on December 5, 1984 has been published, names the area of application for Hypericum- Preparations (internally as drops or tablets): "Psycho-vegetative disorders, depressive moods, Anxiety and / or nervous restlessness ". In numerous Placebo-controlled studies became the most tricyclic Antidepressants have comparable antidepressant effectiveness St. John's wort topped. In the near future this will be Possible indications for viral infections (especially HIV) be expanded.
Als Hausmittel wird insbesondere das Johanniskrautöl zur Wund- und Schmerzbehandlungen und bei Verbrennungen eingesetzt. Eine entzündungshemmende Wirkung des Johanniskrautöls wird ebenfalls beschrieben {L. Roth a.a.O.).As a home remedy, St. John's wort oil in particular is used for wound and pain treatments and burns. One St. John's wort oil will also have anti-inflammatory effects described {L. Roth supra).
Als Wirkstoff des Johanniskrautöls wurde zunächst aufgrund der
charakteristischen roten Farbe und Fluoreszenz des Öls
Hypericin angenommen. Die Formel von Hypericin ist im folgenden
wiedergegeben:
The active ingredient in St. John's wort oil was initially assumed to be hypericin due to the oil's characteristic red color and fluorescence. Hypericin's formula is given below:
Neuere Untersuchungen der Zusammensetzung von Johanniskrautöl
haben jedoch ergeben, daß es tatsächlich kein Hypericin
enthält, sondern sog. Ölhypericine, welche lipophile
Lyseprodukte des Hypericins darstellen. Außerdem enthält
Johanniskrautöl Hyperforin (P. Maisenbacher et al., Planta Med.
58: 351-354 (1992)), dessen Formel im folgenden wiedergegeben
ist:
However, recent investigations into the composition of St. John's wort oil have shown that it actually does not contain hypericin, but so-called oil hypericins, which are lipophilic lysis products of hypericin. In addition, St. John's wort oil contains hyperforin (P. Maisenbacher et al., Planta Med. 58: 351-354 (1992)), the formula of which is given below:
Hyperforin hat als Wirkstoff Interesse als antidepressive Substanz erweckt (Pharmacopsychiatry 1998, Vol. 31, Supplement 1, Seiten 1-60). Darüber hinaus ist Hyperforin antibakteriell wirksam (A. I. Gurevich et al., L. Antibiotiki 16: 510-513 (1971)).As an active ingredient, hyperforin is of interest as an antidepressant Substance awakened (Pharmacopsychiatry 1998, Vol. 31, Supplement 1, pages 1-60). In addition, Hyperforin is antibacterial effective (A. I. Gurevich et al., L. Antibiotiki 16: 510-513 (1971)).
Neben Johanniskrautöl sind Salben bekannt, die neben verschiedenen anderen Heilkräutern Hypericum in geringer Konzentration enthalten. Hierzu gehören beispielsweise "Unguentum Truw" zur Wundbehandlung und die Homöopatika "Traumeel S", ein Antiphlogistikum, und "Atemaron N R30", ein Analgetikum/Antirheumatikum. Es ist nicht bekannt, ob diese Salben Hyperforin enthalten. Wegen der Instabilität von Hyperforin muß jedoch davon ausgegangen werden, daß Hyperforin nicht oder nur in geringen Mengen enthalten ist, wenn der Extrakt nicht unter Lichtschutz und Oxidationsschutz hergestellt, aufbewahrt und verarbeitet ist. In einem handelsüblichen Hypericum-Extrakt (Hyperforat) z. B. ist Hyperforin nicht nachweisbar.In addition to St. John's wort oil, ointments are known to be used alongside various other medicinal herbs Hypericum in lower Concentration included. These include, for example "Unguentum Truw" for wound treatment and homeopathics "Traumeel S", an anti-inflammatory, and "Atemaron N R30", a Analgesic / anti-inflammatory drug. It is not known if this is Ointments contain hyperforin. Because of the instability of Hyperforin, however, must be assumed that Hyperforin is not contained or only in small amounts if the Extract not under protection from light and oxidation is manufactured, stored and processed. In one commercial Hypericum extract (Hyperforat) z. Are you Hyperforin undetectable.
Bei der Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen hat das bekannte Johanniskrautöl den Nachteil, daß es aufgrund seines Fettgehalts nur in begrenztem Umfang einsetzbar ist und sich beispielsweise für die Behandlung von Ekzemen nicht eignet. Darüber hinaus sind nur fettlösliche Bestandteile des Johanniskrauts in dem Öl enthalten, nicht jedoch beispielsweise Hypericin.In the treatment of inflammatory skin diseases, that has well-known St. John's wort oil the disadvantage that it is due to its Fat content can only be used to a limited extent and itself not suitable, for example, for the treatment of eczema. In addition, only fat-soluble components of the St. John's wort contained in the oil, but not for example Hypericin.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung zu stellen, die sich zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen einschließlich Ekzemen eignet und die genannten Nachteile nicht aufweist. Insbesondere soll sich die Formulierung an verschiedene Hautzustände anpassen lassen.One object of the present invention is therefore to to provide a pharmaceutical formulation that used to treat inflammatory skin conditions including eczema is suitable and the disadvantages mentioned are not having. In particular, the formulation should be based on adjust to different skin conditions.
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe durch eine topische Salbe oder Creme, die mindestens 15 µg/ml Hyperforin enthält, gelöst wird.It has now been found that this task can be accomplished by a topical Ointment or cream containing at least 15 µg / ml hyperforin, is resolved.
Die Salbe oder Creme sollte eine möglichst hohe Wirkstoffkonzentration enthalten, bevorzugt im Bereich von 20- 150 µg/ml Hyperforin, bevorzugter im Bereich von 20-50 µg/ml.The ointment or cream should be as high as possible Contain active ingredient concentration, preferably in the range of 20- 150 µg / ml hyperforin, more preferably in the range of 20-50 µg / ml.
Neben dem Wirkstoff Hyperforin kann die erfindungsgemäße Salbe oder Creme zusätzlich Hypericine als weitere Wirkstoffe enthalten. Die Konzentration der Hypericine in der Salbe oder Creme sollte dabei in Summe mindestens 15 µg/ml, bevorzugt 20- 150 µg/ml betragen. Unter Hypericinen werden vorliegend Hypericin und dessen pharmazeutisch wirksamen Derivate verstanden. Hierzu gehört insbesondere Pseudohypericin, das sich von Hypericin dadurch unterscheidet, daß eine Methylgruppe durch Hydroxymethyl ersetzt ist. In addition to the active ingredient hyperforin, the ointment according to the invention or cream additionally Hypericine as further active ingredients contain. The concentration of hypericins in the ointment or Cream should be at least 15 µg / ml, preferably 20- 150 µg / ml. Under hypericins are present Hypericin and its pharmaceutically active derivatives Understood. This includes in particular pseudohypericin, the differs from hypericin in that it has a methyl group is replaced by hydroxymethyl.
Die genannten Wirkstoffe können entweder als Reinsubstanzen in die Salbe oder Creme eingebracht werden oder in Form eines Johanniskrautextrakts definierter Konzentration. Die erfindungsgemäße Salbe oder Creme umfaßt dabei bevorzugt außer Johanniskrautextrakt keine weiteren Pflanzenextrakte.The active ingredients mentioned can either be used as pure substances in the ointment or cream can be introduced or in the form of a St. John's wort extract of a defined concentration. the Ointment or cream according to the invention preferably includes except St. John's wort extract no other plant extracts.
Beispielsweise eignet sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salbe oder Creme ein Johanniskrautextrakt, der mindestens 200 µg/ml Hyperforin und mindestens 200 µg/ml Hypericine enthält. Bevorzugt enthält der verwendete Extrakt 200-1000 µg/ml, insbesondere etwa 1000 µg/ml Hyperforin und 200-1000 µg/ml Hpericine. Bei diesen Wirkstoffkonzentrationen im Extrakt sollte die erfindungsgemäße Salbe oder Creme mindestens 5 Gew.-% des Extrakts enthalten. Vorteilhaft kann eine erfindungsgemäße Salbe beispielsweise etwa 15 Gew.-% des Extrakts enthalten und eine erfindungsgemäße Creme etwa 10 Gew.-% des Extrakts.For example, is suitable for producing the ointment or cream according to the invention a St. John's wort extract, of at least 200 µg / ml hyperforin and at least 200 µg / ml Contains hypericine. The extract used preferably contains 200-1000 µg / ml, in particular about 1000 µg / ml hyperforin and 200-1000 µg / ml Hpericine. At these drug concentrations the ointment or cream according to the invention should be in the extract contain at least 5% by weight of the extract. Can be beneficial an ointment according to the invention, for example, about 15% by weight of the Contain extract and a cream according to the invention about 10 % By weight of the extract.
Der auf Hyperforin und Hypericin standardisierte Gesamtextrakt sollte ein ethanolischer oder ein mit Ethanol versetzter Extrakt sein. Hierbei kann es sich beispielsweise um im Handel erhältliche Gesamtextrakte (Tinkturen) handeln. Prinzipiell sind auch wäßrige Extrakte oder Frischpflanzenauszüge geeignet, insofern sie nach Versetzen mit Ethanol (zur Konservierung und galenischen Kompatibilität) die Anforderungen an den Wirkstoffgehalt erfüllen. Der Ethanolgehalt liegt bevorzugt zwischen 20 und 60% v/v, bevorzugt bei 40-50% v/v. Diese Anforderungen erfüllt beispielsweise ein Gesamtextrakt der Firma Caelo, der erfindungsgemäß bevorzugt eingesetzt wird und der 240 µg/ml Hyperforin und 300 µg/ml Hypericin enthält.The total extract standardized for hyperforin and hypericin should be an ethanolic or a mixed with ethanol Be extract. This can be, for example, in trade available total extracts (tinctures). In principle Aqueous extracts or fresh plant extracts are also suitable, insofar as they are mixed with ethanol (for preservation and galenic compatibility) the requirements for the Meet active ingredient content. The ethanol content is preferred between 20 and 60% v / v, preferably 40-50% v / v. These Requirements are met, for example, by a total extract of Company Caelo, which is preferably used according to the invention and which contains 240 µg / ml hyperforin and 300 µg / ml hypericin.
Die qualitative und quantitative Analyse des für die erfindungsgemäße Salbe oder Creme verwendeten Johanniskrautextrakts erfolgt mittels Hochdruck-Flüssigkeits- Chromatographie (HPLC) (P. Maisenbacher et al., Planta Med. 58: 351-354 (1992)). Zur Messung der Gesamthypericine wird das photometrische Verfahren nach dem "Deutschen-Arzneimittel- Codex" (DAC) verwendet.The qualitative and quantitative analysis of the for the ointment or cream according to the invention used St. John's wort extract is made using high pressure liquid Chromatography (HPLC) (P. Maisenbacher et al., Planta Med. 58: 351-354 (1992)). To measure the total hypericins, the photometric method according to the "German pharmaceuticals Codex "(DAC) is used.
Die erfindungsgemäße Salbe oder Creme kann neben dem Wirkstoff oder den Wirkstoffen verschiedene pharmazeutisch verträgliche Creme- bzw. Salbengrundlagen umfassen. Hierzu gehören beispielsweise weiße Vaseline, dickflüssiges Paraffin, Wollwachs, Ascorbylpalmitat, Glycerolmonostearat 60, Cetylalkohol, mittelkettige Triglyceride, gelbes Wachs, Propylenglycol, Macrogol-1000-glycerolmonostearat, Zitronensäure und destilliertes Wasser.The ointment or cream according to the invention can be used in addition to the active ingredient or the active ingredients different pharmaceutically acceptable Cream or ointment bases include. These include for example white vaseline, thick paraffin, Wool wax, ascorbyl palmitate, glycerol monostearate 60, Cetyl alcohol, medium chain triglycerides, yellow wax, Propylene glycol, macrogol-1000-glycerol monostearate, Citric acid and distilled water.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Salbe umfaßt etwa 15 Gew.-% Johanniskrautextrakt sowie weiße Vaseline, dickflüssiges Paraffin, Wollwachs und Ascorbylpalmitat jeweils in geeigneter Menge.A preferred ointment according to the invention comprises about 15% by weight St. John's wort extract and white petroleum jelly, thick Paraffin, wool wax and ascorbyl palmitate each in a suitable manner Lot.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Creme umfaßt etwa 10 Gew.-% Johanniskrautextrakt sowie weiße Vaseline, Glycerolmonostearat 60, Cetylalkohol, mittelkettige Triglyceride, gelbes Wachs, Propylenglykol, Macrogol-1000-glycerolmonostearat, Zitronensäure und Wasser jeweils in geeigneter Menge.A preferred cream according to the invention comprises about 10% by weight St. John's wort extract as well as white petrolatum, glycerol monostearate 60, cetyl alcohol, medium chain triglycerides, yellow wax, Propylene glycol, macrogol-1000-glycerol monostearate, Citric acid and water each in a suitable amount.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer topischen Salbe oder Creme, worin man Hyperforin und gegebenenfalls Hypericine oder einen Johanniskrautextrakt, der mindestens 200 µg/ml Hyperforin und mindestens 200 µg/ml Hypericine enthält, so mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen vermischt, daß man eine Salbe oder Creme mit einem Mindestgehalt von 15 µg/ml Hyperforin und gegebenenfalls mindestens 15 µg/ml Hypericine erhält.The present invention also relates to a method for Preparation of a topical ointment or cream in which one Hyperforin and possibly Hypericine or one St. John's wort extract containing at least 200 µg / ml hyperforin and contains at least 200 µg / ml Hypericine, so with usual pharmaceutically acceptable excipients mixed that one an ointment or cream with a minimum content of 15 µg / ml Hyperforin and possibly at least 15 µg / ml Hypericine receives.
Bei Verwendung eines Johanniskrautextrakts zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salbe oder Creme muß dieser zum Schutz des Hyperforins vor Oxidation bis zu seiner Verarbeitung unter Schutzgas (z. B. Argon) fest verschlossen und lichtgeschützt aufbewahrt werden.When using a St. John's wort extract to produce the Ointment or cream according to the invention this must protect the Hyperforins from oxidation up to its processing under Protective gas (e.g. argon) tightly closed and protected from light be kept.
Die erfindungsgemäße Salbe oder Creme eignet sich zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen, wobei die Salbe aufgrund der fetten Grundlage bei trockenen, schuppenden Hautveränderungen, die mit Juckreiz oder Entzündungen einhergehen, indiziert ist. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Salbe (15 Gew.-%) ist etwas höher als der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Creme (10 Gew.-%), die sich aufgrund des amphiphilen Charakters besonders zur Behandlung akuter bis subakuter ekzematöser Hautveränderungen eignet.The ointment or cream according to the invention is suitable for Treatment of inflammatory skin diseases, taking the ointment due to the greasy base in dry, flaky ones Changes on the skin that are itchy or inflammatory go hand in hand, is indicated. The preferred active ingredient content of the Ointment (15% by weight) is slightly higher than the preferred one Active ingredient content of the cream (10 wt .-%), which is due to the amphiphilic in character, especially for the treatment of acute to subacute eczematous skin changes.
Die erfindungsgemäße Salbe eignet sich somit insbesondere zur Behandlung von chronischen, auch superinfizierten Ekzemen, Exsikkationsekzemen, hyperkeratotischen Hand- und Fußekzemen, subakute bis chronische atopische Dermatitis (Neurodermitis), Lichen simplex, Kontaktekzemen, Prurigo simplex subacuta und andere Prurigo-Arten und Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ.The ointment according to the invention is therefore particularly suitable for Treatment of chronic, also superinfected eczema, Desiccation eczema, hyperkeratotic hand and foot eczema, subacute to chronic atopic dermatitis (neurodermatitis), Lichen simplex, contact eczema, prurigo simplex subacuta and other types of prurigo and plaque-type psoriasis vulgaris.
Die Creme eignet sich insbesondere zur Behandlung akuter bis subakuter atopischer Dermatitis (Neurodermitits), akuten bis subakuten Kontaktekzemen und Psoriasis guttata sowie zur Nachbehandlung und Rezidivprophylaxe aller Ekzeme.The cream is particularly suitable for the treatment of acute to subacute atopic dermatitis (neurodermatitis), acute to subacute contact eczema and guttate psoriasis as well as for Follow-up treatment and prevention of recurrence of all eczema.
Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, daß Hypericin proliferationshemmend auf Kerationzyten (HaCaT) und T-Zellen wirkt und in diesen Zellen Apoptose induzieren kann. Diese Wirkung wird teilweise durch die Bildung von Sauerstoffradikalen vermittelt. Hyperforin wirkt ebenfalls ab Konzentrationen von 100 ng/ml proliferationshemmend auf humane Keratinozyten und Lymphozyten.In addition, it has been shown that hypericin Inhibits proliferation on keration cells (HaCaT) and T cells acts and can induce apoptosis in these cells. These Effect is partly due to the formation of Conveyed oxygen radicals. Hyperforin also works Concentrations of 100 ng / ml antiproliferative to human Keratinocytes and lymphocytes.
Wegen der möglichen Photosensibilisierung aufgrund des optionalen Hypericin-Gehalts der erfindungsgemäßen Salbe oder Creme wurde untersucht, ob die lokale Anwendung des erfindungsgemäßen Hypericin-haltigen Präparats zu sonnenbrandähnlichen Erscheinungen führen kann. Diese Untersuchungen zeigten kein Sonnenbrandrisiko.Because of the possible photosensitization due to the optional hypericin content of the ointment according to the invention or Cream was investigated whether the local application of the hypericin-containing preparation according to the invention sunburn-like phenomena. These Investigations showed no risk of sunburn.
Die erfindungsgemäße Salbe oder Creme hat der Vorteil, daß sie von der Grundlage her an verschiedene Hautzustände angepaßt werden kann. So eignet sich die Creme besonders zur Behandlung akuter und subakuter Dermatosen, die Salbe zur Behandlung chronischer Dermatosen. Darüber hinaus können sowohl fettlösliche (Hyperforin) als auch wasserlösliche (Hypericin) Wirkstoffe des Johanniskrauts in eine Salben- bzw. Cremegrundlage eingearbeitet werden. Hierdurch kann eine überlegene Wirkung gegenüber dem bekannten Johanniskrautöl erreicht werden. Außerdem ist die Penetration der Wirkstoffe aus Creme- und Salbengrundlagen im Vergleich zu Ölen besser.The ointment or cream according to the invention has the advantage that it adapted from the basis to different skin conditions can be. The cream is particularly suitable for treatment acute and subacute dermatoses, the ointment used to treat chronic dermatoses. In addition, both fat-soluble (hyperforin) and water-soluble (hypericin) Active ingredients of St. John's wort in an ointment or Cream base can be incorporated. This allows a superior effect compared to the well-known St. John's wort oil can be achieved. In addition, the penetration of the active ingredients better from cream and ointment bases compared to oils.
Durch die erfindungsgemäße Salbe oder Creme zur lokalen topischen Anwendung wird das Therapiespektrum entzündlicher Hautkrankheiten, wie z. B. Neurodermitis, entscheidend bereichert. Insbesondere besteht die Möglichkeit der Reduktion der Cortison-Therapie.With the ointment or cream according to the invention for local topical application, the range of therapies becomes more inflammatory Skin diseases such as B. atopic dermatitis, crucial enriched. In particular, there is the possibility of a reduction of cortisone therapy.
Fig. 1 zeigt die proliferationshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Creme im Vergleich zu Johanniskrautöl nach Anwendung an gesunden Probanden in vivo (Beispiel 3). Fig. 1 shows the antiproliferative effect of the cream according to the invention compared to St. John's wort oil after application to healthy volunteers in vivo (Example 3).
Fig. 2 zeigt die proliferationshemmende Wirkung von Hyperforin auf HaCaT-Zellen in vitro (Beispiel 6). Fig. 2 shows the proliferation inhibitory effect of Hyperforin in HaCaT cells in vitro (Example 6).
Fig. 3 zeigt die proliferationshemmende Wirkung von Hyperforin auf PBMC in vitro (Beispiel 7). Fig. 3 shows the antiproliferative effect of Hyperforin on PBMC in vitro (Example 7).
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern. The following examples are intended to further enhance the present invention explain.
Eine Johanniskrautsalbe wurde nach folgender Rezeptur
hergestellt (Angaben in Gew.-%):
A St. John's wort ointment was produced according to the following recipe (data in% by weight):
Die Vaseline, das dickflüssige Paraffin und das Wollwachs wurden im Wasserbad auf 60°C erwärmt und gemischt. Man ließ unter Rühren abkühlen, wobei das Ascorbylpalmitat eingearbeitet wurde, und nach dem Abkühlen wurde das Johanniskrautextrakt (Gesamtextrakt der Firma Caelo) (Hyperforin 240 µg/ml, Hypericin 300 µg/ml) eingearbeitet. Die so erhaltene Salbe enthielt 36 µg/ml Hyperforin und 45 µg/ml Hypericin.The petroleum jelly, the thick paraffin and the wool wax were heated to 60 ° C. in a water bath and mixed. One let cool with stirring, the ascorbyl palmitate being incorporated was, and after cooling was the St. John's wort extract (Total extract from Caelo) (Hyperforin 240 µg / ml, Hypericin 300 µg / ml) incorporated. The ointment thus obtained contained 36 µg / ml hyperforin and 45 µg / ml hypericin.
Nach folgender Rezeptur wurde eine Johanniskrautcreme
hergestellt (Angaben in Gew.-%):
A St. John's wort cream was produced according to the following recipe (data in% by weight):
Die Vaseline, das Glycerolmonostearat 60, der Cetylalkohol, die mittelkettigen Triglyceride und das gelbe Wachs wurden im Wasserbad auf 60°C erhitzt und gemischt. Separat wurde das Macrogol-1000-glycerolmonostearat, das Propylenglykol, das Wasser und die Zitronensäure im Wasserbad auf 60°C erhitzt und dann in die erste Mischung eingearbeitet. Es wurde bis zum Erkalten gerührt und anschließend wurde der Johanniskrautextrakt (Gesamtextrakt der Firma Caelo (Hyperforin 240 µg/ml, Hypericin 300 µg/ml)) eingearbeitet. Die so erhaltene Creme enthielt 24 µg/ml Hyperforin und 30 µg/ml Hypericin.The petrolatum, the glycerol monostearate 60, the cetyl alcohol, the medium chain triglycerides and the yellow wax were im Heated water bath to 60 ° C and mixed. Separately that became Macrogol-1000-glycerol monostearate, the propylene glycol that Heat water and citric acid in a water bath to 60 ° C and then incorporated into the first mixture. It was up to Stirred to cool and then the St. John's wort extract (total extract from Caelo (Hyperforin 240 ug / ml, hypericin 300 ug / ml)) incorporated. The so The cream obtained contained 24 µg / ml hyperforin and 30 µg / ml Hypericin.
Die immunomodulatorischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Präparation auf die Haut wurden ex vivo am Menschen (3 × 4 Probanden) nach Anwendung der Johanniskrautsalbe aus Beispiel 1 im Vergleich zu Johanniskrautöl untersucht. Hierzu wurden bei freiwilligen Probanden unterschiedlich behandelte Hautproben entnommen und es wurde untersucht, ob die Fähigkeit epidermaler Langerhans-Zellen, Antigen zu präsentieren, beeinflußt wird. The immunomodulatory effects of the invention Preparations on the skin were carried out ex vivo on humans (3 × 4 Subjects) after using the St. John's wort ointment from Example 1 compared to St. John's wort oil. For this purpose, skin samples treated differently by volunteers taken and it was examined whether the ability epidermal Langerhans cells to present antigen is influenced.
Im einzelnen wurde folgende MECLR (mixed epidermal cell leukocyte reaction) durchgeführt: Bei jeweils 4 Probanden wurden an den Unterarm-Beugeseiten runde Testfelder mit 2 cm Durchmesser mit Johanniskrautöl, Johanniskrautcreme oder der Behandlungsgrundlage behandelt und der Effekt im Vergleich zu unbehandelter Haut untersucht. 100 µL der Testsubstanzen wurden für 24 h in Epikutantestkammern appliziert. Danach wurden die Rückstände entfernt und mittels eines Vakuums epidermale Saugblasen erzeugt. Das Blasendach wurde steril mit dem Skalpell abpräpariert und es wurde durch Trypsinbehandlung eine Epidermalzellsuspension (EC) hergestellt. 50 000 EC wurden mit 150 000 T-Zellen (TC) in RPMI-1640 mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) mit 1% Penicillin/Streptomycin (alles Gibco) in 96-well Flachboden Mikrotiterplatten (Greiner) für 6 Tage kokultiviert (37°C, 5% CO2). Dann wurde 1 µCurie/ well 3H-Thymidin (Amersham) zugegeben und die inkorporierte Radioaktivität in einem Szintillationscounter (Canberra-Packard) gemessen. Die gemessene Radioaktivität ist proportional zur DNA-Replikation der Zellen.The following MECLR (mixed epidermal cell leukocyte reaction) was carried out in detail: Round test fields with a diameter of 2 cm were treated with St. John's wort oil, St. John's wort cream or the treatment base on the flexor sides of 4 test persons and the effect was examined in comparison to untreated skin. 100 µL of the test substances were applied to patch test chambers for 24 hours. The residues were then removed and epidermal suction bubbles were generated by means of a vacuum. The roof of the bladder was dissected in a sterile manner with a scalpel and an epidermal cell suspension (EC) was produced by trypsin treatment. 50,000 EC were cocultivated with 150,000 T cells (TC) in RPMI-1640 with 10% fetal calf serum (FCS) with 1% penicillin / streptomycin (all Gibco) in 96-well flat-bottom microtiter plates (Greiner) for 6 days (37 ° C, 5% CO 2 ). Then 1 μCurie / well 3 H-thymidine (Amersham) was added and the incorporated radioactivity was measured in a scintillation counter (Canberra-Packard). The radioactivity measured is proportional to the DNA replication of the cells.
Diese Untersuchungen zeigten, daß es durch die erfindungsgemäße Johanniskrautsalbe zu einer Proliferationshemmung kommt. Bei der Anwendung von Johanniskrautöl hingegen kommt es zu einer Proliferationssteigerung (Fig. 1).These investigations showed that the St. John's wort ointment according to the invention inhibits proliferation. When using St. John's wort oil, however, there is an increase in proliferation ( Fig. 1).
Diese Ergebnisse sprechen für eine antientzündliche Wirkung der erfindungsgemäßen Johanniskrautsalbe, die beim Öl nicht nachweisbar war.These results suggest an anti-inflammatory effect of the St. John's wort ointment according to the invention, which is not the case with oil was detectable.
Bei einem Patienten mit Ekzem wurde in einem Halbseitenversuch ein Unterschenkel für zwei Wochen mit Johanniskrautöl, der andere mit der erfindungsgemäßen Johanniskrautsalbe gemäß Beispiel 1 behandelt. Der mit der Salbe behandelte Unterschenkel war bei der Kontrolle sehr gut gebessert, der mit dem Öl behandelte Unterschenkel eher verschlechtert.A half-side experiment was carried out in a patient with eczema a lower leg for two weeks with St. John's wort oil, the others with the St. John's wort ointment according to the invention Example 1 treated. The one treated with the ointment The lower leg was improved very well during the control, the one with the lower legs treated with the oil tended to deteriorate.
Ein akutes Beugenekzem wurde für zwei Wochen ausschließlich mit der Johanniskrautcreme nach Beispiel 2 behandelt, worunter es zu einer vollständigen Abheilung kam.An acute flexor eczema was exclusively with for two weeks the St. John's wort cream treated according to Example 2, including it came to a complete healing.
Dieses Beispiel zeigt die proliferationshemmende Wirkung von Hyperforin auf Keratinozyten. HaCaT-Zellen wurden in Keratinozyten-Medium mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) mit 1% Penicillin/Streptomycin (alles Gibco) kultiviert (37°C, 5% CO2). Subkonfluente Kulturen wurden mit EDTA-Trypsin (Gibco) abgelöst, 3× in PBS gewaschen und in einer Dichte von 20 000/well in 96-well Flachboden Mikrotiterplatten (Greiner) weiter für 24 h kultiviert (bis zur Adhärenz). Danach wurde frisch in DMSO gelöstes Hyperforin (HWI-Analytik) für 24 h dazugegeben. Dann wurde 1 µCurie/ well 3H-Thymidin (Amersham) zugegeben und die inkorporierte Radioaktivität in einem Szintillationscounter (Canberra-Packard) gemessen. Die gemessene Radioaktivität ist proportional zur DNA-Replikation der Zellen. Die Ergebnisse für Hyperforinkonzentrationen von 0 bis 100 µg/ml sind in Fig. 2 wiedergegeben, wobei cpm counts per minute bedeutet. Es zeigt sich, daß es bei einer Hyperforinkonzentration von 100 µg/ml zu einer praktisch vollständigen Proliferationshemmung kommt.This example shows the anti-proliferation effect of hyperforin on keratinocytes. HaCaT cells were cultured in keratinocyte medium with 10% fetal calf serum (FCS) with 1% penicillin / streptomycin (all Gibco) (37 ° C., 5% CO 2 ). Subconfluent cultures were detached with EDTA-trypsin (Gibco), washed 3 × in PBS and cultivated further for 24 h (until adherence) in 96-well flat-bottom microtiter plates (Greiner) at a density of 20,000 / well. Then hyperforin freshly dissolved in DMSO (HWI analysis) was added for 24 h. Then 1 μCurie / well 3 H-thymidine (Amersham) was added and the incorporated radioactivity was measured in a scintillation counter (Canberra-Packard). The radioactivity measured is proportional to the DNA replication of the cells. The results for hyperforin concentrations of 0 to 100 μg / ml are shown in FIG. 2, where cpm means counts per minute. It turns out that a hyperforin concentration of 100 μg / ml leads to a practically complete inhibition of proliferation.
Dieses Beispiel zeigt die proliferationshemmende Wirkung von Hyperforin auf mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC). PBMC wurden durch Dichtegradient-Zentrifugation mit Ficoll (Seromed) aus heparinisiertem Blut gewonnen. Die PBMC wurden 3× in PBS gewaschen und in RPMI-1640 mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) mit 1% Penicillin/Streptomycin (alles Gibco) in einer Dichte von 200 000/well in 96-well Flachboden Mikrotiterplatten (Greiner) für 24 h kultiviert (37°C, 5% CO2). Danach wurden die Zellen mit 1 µg/mL Phytohämagglutinin (PHA) (Wellcome) stimuliert und es wurde frisch in DMSO gelöstes Hyperforin (HWI-Analytik) für 24 h dazugegeben. Dann wurde 1 µCurie/ well 3H-Thymidin (Amersham) zugegeben und die inkorporierte Radioaktivität in einem Szintillationscounter (Canberra-Packard) gemessen. Die gemessene Radioaktivität ist proportional zur DNA-Replikation der Zellen. Die Ergebnisse für Hyperforinkonzentrationen von 0 bis 100 µg/ml sind in Fig. 3 wiedergegeben, wobei cpm counts per minute bedeutet. Es zeigt sich, daß bereits geringe Konzentrationen von Hyperforin proliferationshemmend auf PBMC wirken und es bei einer Konzentration von 100 µg/ml zu einer praktisch vollständigen Proliferationshemmung kommt.This example shows the anti-proliferation effect of hyperforin on peripheral blood mononuclear cells (PBMC). PBMC were obtained from heparinized blood by density gradient centrifugation with Ficoll (Seromed). The PBMC were washed 3 × in PBS and in RPMI-1640 with 10% fetal calf serum (FCS) with 1% penicillin / streptomycin (all Gibco) at a density of 200,000 / well in 96-well flat-bottom microtiter plates (Greiner) for 24 cultured for h (37 ° C, 5% CO 2 ). The cells were then stimulated with 1 μg / mL phytohemagglutinin (PHA) (Wellcome) and hyperforin freshly dissolved in DMSO (UTI analysis) was added for 24 h. Then 1 μCurie / well 3 H-thymidine (Amersham) was added and the incorporated radioactivity was measured in a scintillation counter (Canberra-Packard). The radioactivity measured is proportional to the DNA replication of the cells. The results for hyperforin concentrations of 0 to 100 μg / ml are shown in FIG. 3, where cpm means counts per minute. It turns out that even low concentrations of hyperforin have a proliferation-inhibiting effect on PBMC, and a concentration of 100 μg / ml leads to a practically complete inhibition of proliferation.
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