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DE102006058450A1 - Preparations for the inhibition of prostaglandin E2 synthesis - Google Patents

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DE102006058450A1
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DE102006058450A
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Oliver Prof. Werz
Andreas Koeberle
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Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
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Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Zubereitungen aus Acylphloroglucinolen, insbesondere Hyperforin und Myrtucommulon und deren Derivaten, die Bereitstellung dieser Zubereitungen für die therapeutische Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, schmerzhaften und fiebrigen Zuständen und Krebserkrankungen, die mit einer erhöhten Aktivität der induzierbaren mitochondrialen Prostaglandin E<SUB>2</SUB> Synthase-1 (mPGES-1) bzw. erhöhten Prostaglandin E<SUB>2</SUB> Synthese einhergehen, sowie das dazugehörige Verfahren.The present invention relates to preparations of acylphloroglucinols, in particular hyperforin and myrtucommulone and their derivatives, the provision of these preparations for the therapeutic treatment of inflammatory diseases, painful and febrile conditions and cancers associated with increased activity of inducible mitochondrial prostaglandin E <SUB> 2 < / SUB> synthase-1 (mPGES-1) or elevated prostaglandin E <SUB> 2 </ SUB> synthesis, and the associated method.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft natürliche und synthetische Acylphloroglucinole, insbesondere Hyperforin und Myrtucommulon sowie deren strukturellen Derivate als Hemmstoffe der induzierbaren mitochondrialen Prostaglandin E2 Synthase-1 und deren Anwendung zur Therapie von Prostaglandin E2-vermittelten Erkrankungen.The present invention relates to natural and synthetic acylphloroglucinols, in particular hyperforin and myrtucommulone and their structural derivatives as inhibitors of inducible mitochondrial prostaglandin E 2 synthase-1 and their use for the treatment of prostaglandin E 2 -mediated diseases.

Die Prostaglandinbiosynthese wird durch die initialen Schritte der Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandin (PG)H2 durch die Cyclooxygenase (COX)-1 oder -2 eingeleitet. Gewisse PGs, dazu gehörend das PGE2, sind Mediatorstoffe bei Entzündungen (v. a. rheumatoide Arthritis), Schmerz und Fieber, und sind des Weiteren bei Krebserkrankungen (Lunge, Kolon, Endometrium) beteiligt, andere PGs dagegen erfüllen wichtige physiologische Funktionen [1]. Hemmstoffe der COX-1 und -2 unterbinden damit die Synthese aller PGs und weisen aufgrund der Hemmung physiologisch wichtiger PGs (wie PGF2α, PGI2, PGD2) und aufgrund der PGE2 Hemmung in der Magenmucosa beträchtliche Nebenwirkungen (Magen, Niere, kardiovaskuläres System) auf [2]. Der Biosyntheseweg der Prostaglandine ist in 1 gezeigt.Prostaglandin biosynthesis is initiated by the initial steps of converting arachidonic acid to prostaglandin (PG) H 2 through cyclooxygenase (COX) -1 or -2. Certain PGs, including PGE 2 , are mediators in inflammation (especially rheumatoid arthritis), pain and fever, and are also involved in cancers (lung, colon, endometrium), while other PGs perform important physiological functions [1]. Inhibitors of COX-1 and -2 thus prevent the synthesis of all PGs and have considerable side effects due to the inhibition of physiologically important PGs (such as PGF 2α , PGI 2 , PGD 2 ) and due to the PGE 2 inhibition in gastric mucosa (stomach, kidney, cardiovascular System) to [2]. The biosynthetic pathway of prostaglandins is in 1 shown.

Die induzierbare mikrosomale Prostaglandin E2 Synthase-1 (mPGES-1) ist Mitglied der MAPEG Familie und katalysiert die Umwandlung von PGH2 zu PGE2 [3]. Neben der mPGES-1 sind die mPGES-2 und die cytosolische (c) PGES als PGE2 Synthasen bekannt [4]. Interessanterweise ist die mPGES-1 an die Aktivität der COX-2 gekoppelt und die Expression beider Enzyme ist durch entzündungsrelevante Stimuli (Interleukin-1β, Tumornekrosisfaktorα) induzierbar. Die COX-1 dagegen stellt PGH2 als Substrat für die cPGES bereit und beide Enzyme werden konstitutiv exprimiert. Das von der COX-2/mPGES-1 lokal synthetisierte PGE2 weist im Gegensatz zu den physiologisch notwendigen PGs ausgeprägte pathophysiologische Eigenschaften (Entzündung, Schmerz, Fieber, Krebserkrankungen, Angiogenese) auf. Dagegen wird das für die Magenmucosa protektiv wirkende PGE2 von der COX-1/cPGES direkt im Magen produziert.The inducible microsomal prostaglandin E 2 synthase-1 (mPGES-1) is a member of the MAPEG family and catalyzes the conversion of PGH 2 to PGE 2 [3]. Besides mPGES-1, mPGES-2 and cytosolic (c) PGES are known as PGE 2 synthases [4]. Interestingly, mPGES-1 is coupled to COX-2 activity and expression of both enzymes is inducible by inflammation-relevant stimuli (interleukin-1β, tumor necrosis factorα). In contrast, COX-1 provides PGH 2 as a substrate for cPGES and both enzymes are constitutively expressed. In contrast to the physiologically necessary PGs, PGE 2 , which is locally synthesized by COX-2 / mPGES-1, has pronounced pathophysiological properties (inflammation, pain, fever, cancers, angiogenesis). In contrast, PGE 2 , which is protective for gastric mucosa, is produced by COX-1 / cPGES directly in the stomach.

Seit Entdeckung der mPGES-1 im Jahre 1999 ist man bestrebt, potente und selektive Hemmstoffe gegen die mPGES-1 zu entwickeln, um die PGE2 Synthese bei entzündlichen Vorgängen selektiv zu inhibieren, ohne dabei die Bildung der physiologisch wichtigen PGs und des im Magen protektiv wirkenden PGE2 zu unterdrücken. Weiterhin konnte im Gegensatz zu selektiven COX-2 Inhibitoren (sog. Coxibe wie z. B. Rofecoxib oder Celecoxib) die Suppression des vasodilatorischen PGI2 durch selektiven pharmakologischen Angriff an der mPGES-1 vermieden werden. Dies macht die mPGES-1 zu einem hochinteressanten Arzneistoff-Target, v. a. bei entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis), die mit Schmerz oder Fieber einhergehen, aber auch bei diversen Krebserkrankungen. Allerdings ist bislang kein Inhibitor der mPGES-1 als Arzneimittel zur Therapie zugelassen. Die Anzahl verfügbarer Hemmstoffe (wie z. B. MK-886) ist noch äußerst gering, die derzeit noch am Anfang der klinischen Prüfung stehen. Die Motivation der pharmazeutischen Forschung sichere und selektive Hemmstoffe der mPGES-1 zu finden ist enorm.Since the discovery of mPGES-1 in 1999, efforts have been made to develop potent and selective inhibitors of mPGES-1 in order to selectively inhibit PGE 2 synthesis in inflammatory processes, without inhibiting the formation of the physiologically important PGs and of the gastric to suppress acting PGE 2 . Furthermore, in contrast to selective COX-2 inhibitors (so-called coxibs such as rofecoxib or celecoxib), the suppression of vasodilatory PGI 2 could be avoided by selective pharmacological attack on mPGES-1. This makes the mPGES-1 a highly interesting drug target, especially in inflammatory diseases (eg rheumatoid arthritis), which are associated with pain or fever, but also in various cancers. However, so far no inhibitor of mPGES-1 is approved as a drug for therapy. The number of available inhibitors (such as MK-886) is still extremely low, which is still at the beginning of the clinical trial. The motivation of pharmaceutical research to find safe and selective inhibitors of mPGES-1 is enormous.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die Nachteile der bekannten Verfahren (Einsatz von Hemmstoffen der COX Enzyme) zu umgehen, und Wirkstoffe, insbesondere Naturstoffe, und pharmazeutische Zubereitungen zu identifizieren, die in der Lage sind, die mPGES-1 selektiv zu hemmen. Diese Wirkstoffe sollen zur therapeutischen Behandlung von PGE2-vermittelten Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, bereitgestellt werden, um bei einer hohen Effizienz geringe Nebenwirkungen aufzuweisen.The object of the present invention is therefore to circumvent the disadvantages of the known processes (use of inhibitors of COX enzymes), and to identify active substances, in particular natural substances, and pharmaceutical preparations which are able to selectively inhibit mPGES-1 , These agents are to be provided for the therapeutic treatment of PGE 2 -mediated diseases, especially rheumatoid arthritis, to have low side effects at a high efficiency.

Diese Aufgabe wird durch den Einsatz von Acylphloroglucinolen, insbesondere Hyperforin und Myrtucommulon sowie deren struktureller Derivaten gelöst, wie es im Anspruch 1 beschrieben ist. Bevorzugte Ausführungen sowie das Verfahren zur therapeutischen Behandlung sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 10 genannt.These Task is by the use of Acylphloroglucinolen, in particular Hyperforin and myrtucommulone as well as their structural derivatives are solved, such as it is described in claim 1. Preferred embodiments and the method of therapeutic treatment are defined in the dependent claims 2 to 10 called.

Hyperforin ist ein natürlich vorkommendes, prenyliertes Acylphloroglucinol aus dem Johanniskraut (Hypericum perforatum L.) [5]. In geläufigen, kommerziell in Apotheken oder Drogerien erhältlichen Johanniskrautextrakten ist Hyperforin bis zu 4% enthalten. Johanniskrautextrakte kommen hauptsächlich zur Anwendung um leichte bis mittelstarke Depressionen zu lindem [6]. Hyperforin gilt hierbei als wirksamkeitsbestimmender Inhaltsstoff und führte in zahlreichen zellulären und tierexperimentellen Untersuchungen zur Erhöhung der Konzentration verschiedener Neurotransmitter im zentralen Nervensystem [7]. Der genaue Wirkmechanismus ist unbekannt. Daneben wurden für Hyperforin apoptotische Eigenschaften beschrieben, die besonders gegenüber Krebszellen ausgeprägt zu sein scheinen [8]. Auch zur Behandlung von atopischer Dermatitis wurde Hyperforin getestet [9]. Als molekulare Targets für Hyperforin wurden der Pregnan-X-Rezeptor, die 5-Lipoxygenase und die Cyclooxygenase-1 beschrieben [10]. In der Literatur sind Untersuchungen von Effekten des Hyperforins auf die Biosynthese des PGE2 nicht bekannt.Hyperforin is a naturally occurring, prenylated acylphloroglucinol from St. John's Wort (Hypericum perforatum L.) [5]. In common St. John's wort extracts commercially available in pharmacies or drug stores, hyperforin is up to 4%. St. John's wort extracts are mainly used to treat mild to moderate depression [6]. Hyperforin is regarded as an efficacy-determining ingredient and led in numerous cellular and animal studies to increase the concentration of various neurotransmitters in the central nervous system [7]. The exact mechanism of action is unknown. In addition, hyperforin has been reported to have apoptotic properties that appear to be particularly pronounced against cancer cells [8]. Hyperforin has also been used to treat atopic dermatitis [9]. As molecular targets for hyperforin the pregnane X receptor, 5-lipoxygenase and cyclooxygenase-1 have been described [10]. In the literature, studies of effects of hyperforin on the biosynthesis of PGE 2 are unknown.

Myrtucommulon ist ein nicht-prenyliertes Acylphoroglucinoiderivat, das bislang nur in den Blättern (0,12% in getrockneten Blättern) der Myrte (Myrtus communis L.) nachgewiesen wurde. Myrte wird seit Jahrtausenden als Gewürz und zur Herstellung von Likören verwendet. Für Myrte bzw. deren charakteristische Inhaltstoffe wurden bisher nur wenige pharmakologische Wirkungen nachgewiesen. Dazu gehören anti-hyperglykämische [11-13], antibakterielle [14, 15] und analgetische Effekte [16]. Darüber hinaus wurden schwache antioxidative Wirkungen beobachtet [17-19]. Es wurde außerdem kürzlich gezeigt, dass Myrtucommulon proinflammatorische Eigenschaften von Leukozyten suprimiert [20]. So hemmt Myrtucommulon die COX-1 moderat (IC50 = 17 μM), die Aktivität der COX-2 wird dagegen nicht inhibiert. Effekte auf die Biosynthese des PGE2 durch Präparationen der Myrte oder deren charakteristischen Inhaltsstoffen (insbesondere Myrtucommulon) sind nicht bekannt. Ebenso sind toxische oder unerwünschte Wirkungen an Menschen durch Applikation von Myrte-Zubereitungen nicht oder kaum beobachtet worden. Die Strukturformeln von Acylphloroglucinolen Myrtucommulon und Hyperforin sowie von zwei weiteren Substanzen Semi-Myrtucommulon und Isobutyrophenon-Kern sind in 2 gezeigt.Myrtucommulone is a non-prenylated acylphoroglucino derivative that has so far only been detected in leaves (0.12% in dried leaves) of myrtle (Myrtus communis L.). Myrtle becomes used for millennia as a spice and for the production of liqueurs. For myrtle or their characteristic ingredients only a few pharmacological effects have been detected so far. These include anti-hyperglycemic [11-13], antibacterial [14, 15] and analgesic effects [16]. In addition, weak antioxidant effects were observed [17-19]. It has also recently been shown that myrtucommulone supresses the pro-inflammatory properties of leukocytes [20]. Thus, myrtucommulone inhibits COX-1 moderately (IC 50 = 17 μM), while COX-2 activity is not inhibited. Effects on the biosynthesis of PGE 2 by preparations of myrtle or their characteristic ingredients (especially myrtucommulone) are not known. Likewise, toxic or undesirable effects on humans by application of myrtle preparations have not or hardly been observed. The structural formulas of acylphloroglucinols myrtucommulone and hyperforin as well as two other substances semi-myrtucommulone and isobutyrophenone nucleus are in 2 shown.

In der vorliegenden Erfindung konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass Hyperforin aus Johanniskraut, natürliches Myrtucommulon aus den Blättern der Myrte und vollsynthetisches Myrtucommulon die katalytische Aktivität der humanen mPGES-1 (Umwandlung von PGH2 zu PGE2) hemmen (3 und 4). Damit sind Acylphloroglucinole, insbesondere Hyperforin und Myrtucommulon sowie deren Derivate als direkte Hemmstoffe der mPGES-1 bzw. Hemmstoffe der PGE2 Synthese zu betrachten. Bislang sind weder Hyperforin noch Myrtucommulon als Hemmstoffe der PGE2-Synthese beschrieben worden.In the present invention, it has been possible for the first time to demonstrate that Hyperforin from St. John's wort, myrtle myrtle natural myrtucommulone and fully synthetic myrtucommulone inhibit the catalytic activity of human mPGES-1 (conversion of PGH 2 to PGE 2 ) ( 3 and 4 ). Thus, acylphloroglucinols, in particular hyperforin and myrtucommulone and their derivatives are to be regarded as direct inhibitors of mPGES-1 or inhibitors of PGE 2 synthesis. To date, neither hyperforin nor myrtucommulone has been described as inhibitors of PGE 2 synthesis.

In einer Ausführung der Erfindung werden Extrakte aus den ganzen Myrtenpflanzen oder Teilen davon verwendet, wobei insbesondere frische oder getrocknete Blätter der Myrte geeignet sind, welche die höchste Konzentration der Substanz Myrtucommulon enthalten. Daneben werden Extrakte aus den Blüten des Johanniskrauts verwendet. Besonders bevorzugt sind dabei jeweils lipophile Extrakte, z. B. auf der Basis von Chloroform, Aceton o. ä., weil sie im Vergleich zu nicht-lipophilen Extrakten (z. B. zu Extrakten in Wasser oder Ethanol) wesentlich mehr Myrtucommulon bzw. Hyperforin enthalten.In an execution extracts of the whole myrtle plants or Parts thereof used, in particular fresh or dried leaves the myrtle are suitable, which is the highest concentration of the substance Myrtucommulone included. In addition, extracts of the flowers of Johanniskraut used. Particular preference is given in each case lipophilic extracts, e.g. B. based on chloroform, acetone o. Ä., Because in comparison to non-lipophilic extracts (for example to extracts in water or ethanol) significantly more myrtucommulone or hyperforin contain.

In einer weiteren Ausführung der Erfindung wird natürliches Hyperforin aus den Blüten des Johanniskraut, natürliches Myrtucommulon aus den Blättern der Myrte, als auch vollsynthetisches Myrtucommulon verwendet. In einer bevorzugten Ausführung der Erfindung wird vollsynthetisches Myrtucommulon verwendet. Dieses kann z. B. nach einem Verfahren von Jauch et al. (nicht publiziert) gewonnen werden.In another embodiment the invention becomes natural Hyperforin from the flowers St. John's wort, natural Myrtucommulone from the leaves myrtle, as well as fully synthetic myrtucommulone. In a preferred embodiment The invention uses fully synthetic myrtucommulone. This can z. By a method of Jauch et al. (not published) be won.

In einer weiteren Ausführung werden strukturelle Derivate des Myrtucommulons oder des Hyperforins verwendet, die eine vergleichbare oder bessere Hemmwirkung auf die mPGES-Aktivität haben.In another embodiment become structural derivatives of myrtucommulone or hyperforin used, which has a comparable or better inhibitory effect on the mPGES activity to have.

Die Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens einen Wirkstoff aus Johanniskraut, Myrte oder/und eines seiner Derivate und gegebenenfalls ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.The The invention further encompasses a pharmaceutical composition which at least one active substance of St. John's wort, myrtle or / and one of its Derivatives and optionally a pharmaceutical carrier material contains.

Die Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein anderes Acylphloroglucinol und gegebenenfalls ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.The The invention further encompasses a pharmaceutical composition which at least one other acylphloroglucinol and optionally a pharmaceutical support material contains.

Zur therapeutischen Behandlung von PGE2-vermittelten Erkrankungen sind Plasmakonzentrationen von ca. 3 μM Myrtucommulon oder Hyperforin erstrebenswert, das könnte etwa die p. o. Gabe von etwa 500-1000 mg/Tag sein.For the therapeutic treatment of PGE 2 -mediated diseases, plasma concentrations of about 3 μM myrtucommulone or hyperforin are desirable, which could be about the po dose of about 500-1000 mg / day.

Die Verabreichung von Acylphloroglucinolen wie Hyperforin oder Myrtucommulon und deren Derivaten oder diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Therapie von Erkrankungen kann oral oder parenteral erfolgen.The Administration of acylphloroglucinols such as hyperforin or myrtucommulone and their derivatives or pharmaceutical compositions containing them for the treatment of diseases can be done orally or parenterally.

Der Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass für das Arzneistofftarget mPGES-1 mit Acylphloroglucinolen Grundstrukturen identifiziert wurden, die zur Hemmung der Aktivität der mPGES-1 führen. Damit könnte nun selektiv die Synthese des PGE2 durch COX-2/mPGES-1 gehemmt werden, ohne dabei, wie bislang mittels Inhibitoren der COX-1 und -2, auch die Synthese anderer (physiologisch wichtiger) PGs zu hemmen. Dies hat zur Folge, dass die Therapie PGE2-vermittelter Erkrankungen mittels Acylphloroglucinolen im Vergleich zu COX-1/2 Inhibitoren weniger Nebenwirkungen aufweisen dürfte. Des Weiteren kann durch Verwendung von Acylphloroglucinolen der Einsatz bzw. die Dosis von nicht-steroidalen Antiphlogistika (COX Inhibitoren) reduziert und die Dauer der Einnahme verkürzt werden, die wegen ihrer unspezifischen Blockade der Synthese aller PGs zu erheblichen Nebenwirkungen führen.The advantage of the present invention is that for the drug target mPGES-1 with acylphloroglucinols basic structures have been identified which lead to the inhibition of the activity of mPGES-1. Thus, the synthesis of PGE 2 could be selectively inhibited by COX-2 / mPGES-1, without inhibiting the synthesis of other (physiologically important) PGs, as hitherto by inhibitors of COX-1 and -2. As a result, the therapy of PGE 2 -mediated diseases by means of acylphloroglucinols should have fewer side effects compared to COX-1/2 inhibitors. Furthermore, by using acylphloroglucinols, the use or the dose of non-steroidal anti-inflammatory drugs (COX inhibitors) can be reduced and the duration of administration can be shortened, which leads to considerable side effects because of their unspecific blockade of the synthesis of all PGs.

Die Erfindung kann genutzt werden, um alle Formen von Erkrankungen, die mit einer erhöhten Produktion von PGE2 einhergehen, zu behandeln. Dabei handelt es sich primär um entzündliche Erkrankungen (v. a. rheumatoide Arthritis), fiebrige und schmerzhafte Zustände, sowie Krebserkrankungen, bei denen PGE2 eine Rolle spielt.The invention can be used to treat all forms of diseases associated with increased production of PGE 2 . These are primarily inflammatory diseases (especially rheumatoid arthritis), feverish and painful conditions, as well as cancers in which PGE 2 plays a role.

Weitere Vorteile, Merkmale und Anwendungsmöglichkeiten der Erfindung werden nachstehend anhand der Ausführungsbeispiele mit Bezug auf die Zeichnungen beschrieben. Die Zeichnungen zeigen:Further Advantages, features and applications of the invention will be below with reference to the embodiments described with reference to the drawings. The drawings show:

1: Biosyntheseweg des PGE2; 1 : Biosynthetic pathway of PGE 2 ;

2: Struktur von Acylphloroglucinolen Myrtucommulon (MC), Semi-Myrtucommulon (S-MC), Isobutyrophenon-Kern (IBP-C) und Hyperforin (Hyp); 2 Structure of acylphloroglucinols myrtucommulone (MC), semi-myrtucommulone (S-MC), isobutyrophenone nucleus (IBP-C) and hyperforin (Hyp);

3: Hemmung der mPGES-1-vermittelten Synthese von PGE2 (Prozentuale Aktivität gegenüber der Kontrolle mit DMSO als Solvent) in der mikrosomalen Fraktion von Interleukin-1β-stimulierten A549 Zellen (Mittelwert + Standardfehler, n = 4). 1 = natürliches Myrtucommulon, 2 = synthetisches Myrtucommulon, 3 = Semi-Myrtucommulon, 4 = Isobutyrophenon-Kern; 3 : Inhibition of mPGES-1 mediated synthesis of PGE 2 (percent activity versus control with DMSO as solvent) in the microsomal fraction of interleukin-1β-stimulated A549 cells (mean + standard error, n = 4). 1 = natural myrtucommulone, 2 = synthetic myrtucommulone, 3 = semi-myrtucommulone, 4 = isobutyrophenone nucleus;

4: Hemmung der mPGES-1-vermittelten Synthese von PGE2 (Prozentuale Aktivität gegenüber der Kontrolle mit DMSO als Solvent) in der mikrosomalen Fraktion von Interleukin-1β-stimulierten A549 Zellen (Mittelwert + Standardfehler, n = 4), Hyp = natürliches Hyperforin. 4 : Inhibition of mPGES-1-mediated synthesis of PGE 2 (percent activity versus control with DMSO as solvent) in the microsomal fraction of interleukin-1β-stimulated A549 cells (mean + standard error, n = 4), Hyp = natural hyperforin.

Ausführungsbeispieleembodiments

Einfluss von Acylphloroglucinolen auf die Aktivität der mPGES-1Influence of Acylphloroglucinolen on the activity the mPGES-1

A549 Zellen wurden mit Interleukin-1β (1 ng/ml) für 72 Stunden inkubiert. Nach Ernte und Zellzahlbestimmung wurden die pelletierten Zellen auf Trockeneis/Ethanol schockgefroren, durch Zugabe von 1 ml Homogenisierungspuffer (4°C) wieder aufgetaut und mittels Ultraschall homogenisiert. Nach Zentrifugation (10.000 g für 10 min bei 4°C) wurde der erhaltene Überstand bei 174.000 g und 4°C für 1 h Stunde zentrifugiert um Mikrosomen zu gewinnen. Das Pellet (Mikrosomen) wurde im Homogensierungspuffer gelöst und mit den Testsubstanzen (Hyperforin, Myrtucommulon und Derivate bzw. DMSO) für 10 min bei 4°C in 96-well Platten vorinkubiert. Dann wurde PGH2 als Substrat zugegeben und die Reaktion nach 1 min bei 4°C mittels Stopplösung (enthält u. a. Fe2+, Citronensäure und 11-β-PGE2 als Standard) beendet. Ein Ansatz wird bereits vor Reaktionsbeginn mit der Stopplösung versetzt um den Gehalt an PGE2 in der PGH2-Lösung zu ermitteln. Nach Festphasenextraktion (RP-18-Säulen und Acetonitril als Elutionsmittel) wurde die Probe mittels HPLC (RP-18, UV-Detektion bei 190 nm) analysiert.A549 cells were incubated with interleukin-1β (1 ng / ml) for 72 hours. After harvesting and cell count determination, the pelleted cells were flash-frozen on dry ice / ethanol, thawed again by adding 1 ml of homogenization buffer (4 ° C.) and homogenized by means of ultrasound. After centrifugation (10,000 g for 10 min at 4 ° C), the resulting supernatant was centrifuged at 174,000 g and 4 ° C for 1 h to obtain microsomes. The pellet (microsomes) was dissolved in Homogensierungspuffer and preincubated with the test substances (hyperforin, myrtucommulone and derivatives or DMSO) for 10 min at 4 ° C in 96-well plates. Then PGH 2 was added as a substrate and the reaction after 1 min at 4 ° C by means of stop solution (contains, inter alia, Fe 2+ , citric acid and 11-β-PGE 2 as standard) ended. An approach is added before the start of the reaction with the stop solution to determine the content of PGE 2 in the PGH 2 solution. After solid phase extraction (RP-18 columns and acetonitrile as eluent), the sample was analyzed by HPLC (RP-18, UV detection at 190 nm).

Es zeigt sich, dass die Vorinkubation der mikrosomalen Fraktion von Interleukin-1β-stimulierten A549 Zellen zu einer potenten Hemmung der mPGES-1 Aktivität führt, indem 3 μM Myrtucommulon die PGE2-Synthese aus PGH2 zu ca. 74% hemmt, der IC50-Wert liegt bei ca. 1 μM (3). Hyperforin hemmt die PGE2-Synthese aus PGH2 bei einer Konzentration von 10 μM zu 77%, der IC50-Wert liegt bei ca. 2,8 μM (4).It has been shown that preincubation of the microsomal fraction of interleukin-1β-stimulated A549 cells leads to a potent inhibition of mPGES-1 activity by approximately 74% inhibition of PGE 2 synthesis from PGH 2 by 3 μM myrtucommulone, the IC 50 value is about 1 μM ( 3 ). Hyperforin inhibits the PGE 2 synthesis from PGH 2 at a concentration of 10 μM to 77%, the IC 50 value is about 2.8 μM ( 4 ).

Literaturliterature

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Claims (10)

Zubereitung zur Hemmung der PGE2 Synthese, insbesondere zur Hemmung der mPGES-1, dadurch gekennzeichnet, dass diese Zubereitung Acylphloroglucinol oder/und seine Derivate enthält.Preparation for the inhibition of PGE 2 synthesis, in particular for the inhibition of mPGES-1, characterized in that this preparation contains acylphloroglucinol or / and its derivatives. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylphloroglucinol natürlich vorkommendes oder künstlich synthetisiertes Myrtucommulon oder/und eines seiner Derivate ist.Preparation according to claim 1, characterized in that the Acylphloroglucinol naturally occurring or artificial is synthesized myrtucommulone or / and one of its derivatives. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylphloroglucinol natürlich vorkommendes oder künstlich synthetisiertes Hyperforin oder/und eines seiner Derivate ist.Preparation according to claim 1, characterized in that the Acylphloroglucinol naturally occurring or artificial synthesized hyperforin and / or one of its derivatives. Zubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylphloroglucinol durch eine Extraktion aus Myrte (Myrtus communis) oder/und Johanniskraut (Hypericum perforatum) gewonnen werden.Preparation according to one of the preceding claims, characterized that acylphloroglucinol is obtained by extraction from myrtle (Myrtus communis) or / and St. John's wort (Hypericum perforatum) become. Zubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine pharmazeutisch wirksame Menge an Acylphloroglucinol oder/und eines seiner Derivate und gegebenenfalls ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.Preparation according to one of the preceding claims, characterized that they contain a pharmaceutically effective amount of acylphloroglucinol or / and one of its derivatives and optionally a pharmaceutical support material contains. Zubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Behandlung PGE2-assoziierter Erkrankungen eingesetzt wird.Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that it is used for the treatment of PGE 2 -associated diseases. Zubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die PGE2-assoziierte Erkrankungen entzündliche Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, fiebrige und schmerzhafte Zustände und/oder Krebserkrankungen sind.Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that the PGE 2 -associated diseases are inflammatory diseases, in particular rheumatoid arthritis, feverish and painful conditions and / or cancers. Verfahren zur Beeinflussung der PGE2 Synthese, insbesondere zur Hemmung der mPGES-1 Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass eine wirksame Menge einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 appliziert wird.A method for influencing the PGE 2 synthesis, in particular for the inhibition of mPGES-1 activity, characterized in that an effective amount of a preparation according to any one of claims 1 to 7 is applied. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es zur Behandlung von mit einer atypischen PGE2-assoziierten Erkrankung eingesetzt wird.A method according to claim 8, characterized in that it is used for the treatment of an atypical PGE 2 -associated disease. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentrationen an Acylphloroglucinol oder/und seiner Derivate nach der Applikation etwa 0,1-10 μM beträgt.Method according to one of claims 8 to 9, characterized that the plasma concentrations of acylphloroglucinol or / and its Derivatives after application is about 0.1-10 μM.
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