DE19850695A1 - Verfahren zur technischen Herstellung von 4'-Chlor-alpha-methylen-gamma-oxo-(1.1'-biphenyl)-4'-butansäure - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Reinherstellung der bekannten Biphenylacrylsäure, die als Zwischenprodukt für die Synthese pharmazeutischer Wirkstoffe dient.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Reinherstellung der be­ kannten 4'-Chlor-α-methylen-γ-oxo-(1.1'-biphenyl)-4'-butansäure (Biphenylacryl­ säure), die als Zwischenprodukt für die Synthese pharmazeutischer Wirkstoffe dient.

Es ist bereits bekannt, daß man Biphenylacrylsäure erhält, wenn man 4-Chlorbi­ phenyl mit Itakonsäureanhydrid in Methylenchlorid als Lösungsmittel und Aluminiumchlorid als Katalysator umsetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch mit Eis/Salzsäure hydrolysiert, aus der entstandenen Mischung die organische Phase von der wäßrigen Phase abtrennt, mit Wasser mehrfach wäscht und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der verbleibende Feststoff wird mit Wasser neutral gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält eine Produktausbeute von 52% der Theorie.

Dieses Verfahren weist jedoch eine Reihe von Nachteilen auf. Folgt man der Litera­ turvorschrift, so wird, wie Versuche zeigen, bei der Hydrolyse der Reaktionsmi­ schung neben der wäßrigen Phase eine organische Phase erhaltene, die sich als halb­ feste, breiige, aus Biphenylacrylsäure, organischen Nebenprodukten, restlichen Alu­ miniumsalzen und Methylenchlorid bestehenden Masse darstellt. Sie kann nur sehr schlecht filtriert werden. Auch die Addition von Alkohol oder Aceton um die Filtra­ tionseigenschaften zu verbessern (beschrieben unter CA 1 152 103) stellt wegen der Notwendigkeit ein zweites Lösungsmittel wiedergewinnen zu müssen einen zusätzli­ chen technischen Aufwand dar. Die Masse kann weder mit technisch üblichen Pum­ pen gefördert werden, noch läßt sich damit eine flüssig/flüssig Phasentrennung durchführen. Im Labormaßstab ist es zwar möglich, zur Entfernung der Aluminium­ salze den organischen Brei mit Wasser auszurühren und das Spülwasser jeweils ab­ zudekantieren. Eine analoge Vorgehensweise ist in normalen technischen Anlagen aber nicht realisierbar. Auch der nächste, literaturbeschriebene Arbeitsschritt - Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum - läßt sich technisch so nicht durchfüh­ ren. Direktes Abziehen des Methylenchlorids aus der organischen Produktmasse, wobei die Biphenylacrylsäure (Fp.: <177°C, Zers.) im Reaktionskessel verbleibt ist technisch riskant, denn wenn sich der Rückstand beim Entfernen des Methylen­ chlorids verfestigt (Blockbildung) führt das zu Schäden an Rührer und weiteren Kes­ seleinbauten. Andererseits könnte das Produkt zur Entfernung des Lösungsmittels wegen seiner breiigen Konsistenz aber auch nicht aus dem Reaktionskessel in einen für Feststoffhandhabung geeigneten Trockner überführt werden.

Ein weiterer Nachteil des Literaturverfahrens ergibt sich aus der Notwendigkeit, das primär erhaltene, getrocknete Kristallisat für eine zur Arzneimittelproduktion not­ wendige Qualität umkristallisieren zu müssen.

Wie Versuche zeigen, hat die nach Literaturverfahren hergestellte Biphenylacrylsäure vor der Umkristallisation nur einen Gehalt von 86,6%. Der zusätzlich notwendige Reinigungsschritt ist im technischen Prozeß mit aufwendiger Feststoffhandhabung und Lösemittelwiedergewinnung verbunden. Außerdem treten dabei Ausbeuteverlu­ ste auf.

Es wurde nun gefunden, daß man die bekannte Biphenylacrylsäure der Formel (I)

auf technisch einfache Weise in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhält, wenn man das nach der Hydrolyse vorliegende Aufarbeitungsgemisch bei Temperaturen zwi­ schen 0° und 45°C für eine Zeitspanne von zwei bis 10 Stunden nachrührt. Dann durch eine flüssig/flüssig Phasentrennung die organische Suspension von der Was­ serphase trennt; sie mehrfach mit Wasser oder verdünnter Säure ausrührt und an­ schließend die kristalline Biphenylacrylsäure vom Methylenchlorid durch Filtration trennt, den Filterkuchen mit Methylenchlorid nachwäscht und trocknet.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß das nach der Hydrolyse anfallende Aufarbeitungsgemisch, in dem neben der wäßrigen Phase die organische Phase anfänglich eine breiige, halbfeste Masse bildet, durch einfaches, mehrstündi­ ges Nachrühren in zwei dünnflüssige, leicht pumpbare Phasen umgewandelt werden kann, die zur Phasentrennung hervorragend geeignet sind. Diese physikalische Eigenschaftsänderung erfolgt im Verlauf der Nachrührzeit. Sie wird dadurch sichtbar, daß die anfänglich klar von organischem Brei, der an Wand, Rührer und Einbauten klebt, getrennte Wasserphase sich immer mehr eintrübt, bis man nach ca. 3 Stunden eine wässrige Emulsion der Suspension von Biphenylacrylsäure in Methylenchlorid vorliegen hat.

Eine solche Veränderung war nach dem Stand der Technik nicht zu erwarten gewe­ sen und für den Fachmann nicht naheliegend.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. So lassen sich die Aluminiumsalze durch flüssig/flüssig Ausrührung und Phasentrennung in tech­ nisch einfacher Weise entfernen. Außerdem isoliert man Produkt hoher Reinheit, das ohne zusätzliches Umkristallisieren als Ausgangsstoff für die Arzneimittelherstellung verwendet werden kann. Dazu liegt die Ausbeute mit 75 bis 85% wesentlich höher als im beschriebenen Prozeß.

Verwendet man 4-Chlorbiphenyl und Itakonsäureanhydrid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

Die verwendeten Ausgangsstoffe sind durch Namen und Formel eindeutig definiert. Sie sind wohlbekannte, handelsübliche Chemikalien. Als Verdünnungsmittel für die Reaktion und Aufarbeitung kommen alle inerten organischen Lösungsmittel und de­ ren Gemische in Frage. Hierzu gehören halogenierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, 1.2-Dichlorethan und besonders Methylenchlorid. Im Zuge der erfindungsgemäßen Aufarbeitung wird die organische Phase durch flüssig/flüssig Wäsche von den Aluminiumsalzen befreit. Vorzugsweise verwendet man zur Salzentfernung Wasser oder verdünnte wässrige Säure wie z. B. verdünnte Salzsäure oder verdünnte Schwefelsäure oder wässrige Salzlösungen wie z. B. Kochsalzlösung. Die erfindungsgemäße Aufarbeitung erfolgt normalerweise bei Temperaturen zwischen -5° und +40°C, vorzugsweise bei +10°C bis +25°C. Die erfindungsgemäße Aufarbeitung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen 0,01 und 10,0 bar, vorzugsweise zwischen 0,01 und 6,0 bar.

Für die Aufarbeitung eines auf dem Einsatz von einem Mol 4-Chlorbiphenyl basie­ renden Ansatzes Friedel-Crafts-Reaktionsmischung verwendet man im allgemeinen zur Hydrolyse 500 g bis 3000 g Wasser, vorzugsweise 800 g bis 1500 g und 200 g bis 600 g konzentrierte Salzsäure, vorzugsweise 250 g bis 450 g. Zur Wäsche der organischen Phase werden 200 g bis 1 500 g Wasser, vorzugsweise 400 g bis 1000 g, bzw. 200 g bis 1500 g verdünnte Säure oder Salzlösung vorzugsweise 400 g bis 1 000 g eingesetzt. Die Konzentration der für die Wäsche benutzten verdünnten Salzsäure oder Salzlösung liegt zwischen 0,01 und 3,0 Gewichtsprozent, vorzugs­ weise zwischen 0,1 und 2,0 Gewichtsprozent. Die Nachrührzeit der Hydrolysemi­ schung beträgt im allgemeinen 1 bis 10 Stunden, vorzugsweise 2,5 bis 5 Stunden. Die Rührzeit für das Ausrühren der organischen Phase mit Wasser, verdünnter Säure oder Salzlösung liegt zwischen 5 und 15 Minuten.

Die beiden Schritte der Aufarbeitung (Hydrolyse der Friedel Crafts Reaktionsmi­ schung und Wäsche der organischen Phase mit Wasser oder verdünnter Säure bzw. Salzlösung) können kontinuierlich oder diskontinuierlich erfolgen. Dabei ist die Zu­ gabereihenfolge beider Komponenten beliebig, sie können auf synchron vermischt werden.

Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform legt man zur Hydrolyse Wasser und Salzsäure vor und dosiert die aus der Friedel-Crafts-Reaktion erhaltene Reakti­ onsmischung zu.

In die nach Phasentrennung zurückgeführte organische Phase wird zur Wäsche Was­ ser bzw. verdünnte Säure oder Salzlösung eindosiert.

Die erfindungsgemäß hergestellte Biphenylacrylsäure kann als Zwischenprodukt für die Synthese von Arzneimittel z. B. solche aus der WO96/15096 verwendet werden.

Literatur

H. Cousse et. al. Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 69, Nol, (1980) S. 49-53
H. Cousse et. al. Eur. J. Med. Chem. 22 (1987) S. 45-57 CA 1152 103

Herstellungsbeispiele 1. Synthese der Biphenylacrylsäure durch Friedel-Crafts-Reaktion

In einem 500 ml Rundkolben, ausgerüstet mit Rührer und Thermometer werden 288 ml Methylenchlorid und 120 g (0,90 Mol) Aluminiumchlorid vorgelegt und auf - 6°C abgekühlt. Bei -6 bis -2°C Innentemperatur tropft man innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 42 g (0,374 Mol) Itakonsäureanhydrid und 67,8 g (0,36 Mol) 4- Chlorbiphenyl in 268 ml Methylenchlorid zu. Nach beendeter Zugabe wird die dun­ kelrote Reaktionsmischung noch eine Stunde bei -4°C nachgerührt.

2. Aufarbeitung und Isolierung der Biphenylacrylsäure

In einem 2 l Glasreaktor mit Rührer, Thermometer und Heiz-/Kühlmantel werden 600 g Eis und 160 ml Salzsäure (37%ig) vorgelegt. Unter Rühren dosiert man nun die Reaktionsmischung aus Beispiel 1 innerhalb von ca. 10 Minuten zu, wobei die Innentemperatur auf ca. 20°C ansteigt. Die Hydrolysemischung wird drei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach trennt man die organische Phase ab und rührt sie noch zweimal mit je 500 ml Wasser und einmal mit einer Mischung aus S00 ml Wasser und 25 ml konzentrierter Salzsäure aus. Anschließend wird die kri­ stalline Biphenylacrylsäure durch Filtration aus der organischen Phase isoliert, mit 80 ml Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum bei 50 bis 55°C getrocknet.

Ausbeute: 81,6 g (≘ 75,3% der Theorie)
Gehalt: <99,5% (HPLC)
Identität: Kernresonanzspektrum und Massenspektrum identisch mit authenti­ scher Substanz.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von Biphenylacrylsäure der Formel
   dadurch gekennzeichnet, daß man das nach der Hydrolyse vorliegende Aufar­ beitungsgemisch bei Temperaturen zwischen 0° und 45°C für eine Zeitspanne von zwei bis 10 Stunden nachrührt, dann durch eine flüssig/flüssig Phasen­ trennung die organische Suspension von der Wasserphase trennt, sie mehr­ fach mit Wasser oder verdünnter Säure ausrührt und anschließend die kristal­ line Biphenylacrylsäure vom Methylenchlorid durch Filtration trennt, den Filterkuchen mit Methylenchlorid nachwäscht und trocknet.