DE19844022C1 - Verwendung von eisenbindenden Glycoproteinen und/oder 10-Hydroxy-2-decensäure in Verbindung mit Thymochinon zur Behandlung von AIDS - Google Patents
Verwendung von eisenbindenden Glycoproteinen und/oder 10-Hydroxy-2-decensäure in Verbindung mit Thymochinon zur Behandlung von AIDSInfo
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Die Erfindung betrifft die Verwendung von eisenbindenden Glycoproteinen und/oder 10-Hydroxy-2-decensäure in Verbindung mit Thymochinon oder thymochinonhaltigen Schwarzkümmelprodukten zur Behandlung von AIDS und sonstigen Immunschwächekrankheiten. Bei Gabe dieser Wirkstoffe in der genannten Kombination zeigt sich im Plaque-Test eine sehr gute Wirkung gegen HIV, ohne daß mit schwerwiegenden Nebenwirkungen zu rechnen wäre.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von eisenbindenden Glyco
proteinen und/oder 10-Hydroxy-2-decensäure in Verbindung mit
Thymochinon oder thymochinonhaltigen Schwarzkümmelprodukten zur
Behandlung von AIDS und sonstigen Immunschwächekrankheiten.
AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) ist eine der schwer
sten derzeit verbreiteten Krankheiten, die hauptsächlich durch
Bluttransfusionen und Sexualverkehr übertragen wird. Die Krank
heit führt zum Verlust der Immunabwehr gegen carzinogene Sub
stanzen, Viren und Bakterien, so daß der Körper krankmachenden
Einflüssen von außen hilflos ausgeliefert ist. AIDS kann zeit
weilig latent verlaufen, der Ausbruch der Krankheit beruht auf
unkontrollierter Vermehrung des HIV-Virus' (Human Immunodefi
ciency Virus).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, wirksame Mit
tel für die AIDS-Therapie bzw. die HIV-Bekämpfung zu finden.
Aus EP 05 84 558 A2, EP 0 559 425 A1, JP 07069915A und Chem.
Abstr. 125: 104382s (1996) ist bereits bekannt, daß das eisen
bindende Glycoprotein Lactoferrin (oder ggf. sogar Bruchstück
chen davon) gegen HIV gut wirksam ist. Weiterhin ist aus US 56
53 981 A, US 54 82 711 A und Chem. Abstr. 123: 152663q (1995)
bekannt, daß auch Thymochinon oder thymochinonhaltige Schwarz
kümmelprodukte gegen Immunschwächekrankheiten wie AIDS wirksam
eingesetzt werden können, wobei dies insbesondere auch zur Un
terstützung einer Krebstherapie vorgeschlagen wird.
Da es sich bei HIV um ein Virus handelt, das sich in bestimmten
Krankheitsphasen explosionsartig vermehren kann, wodurch das
Immunsystem bis zum Zusammenbruch belastet wird, ist es gerade
bei der AIDS-Therapie wichtig, jede Möglichkeit zu nutzen, die
Virenzahl drastisch zu verringern; ein Virenrestbestand nach
einer nur virustatischen Behandlung wäre praktisch nicht zu to
lerieren.
Überraschenderweise haben Versuche des Erfinders nun ergeben,
daß die Verwendung von eisenbindenden Glycoproteinen und/oder
10-Hydroxy-2-decensäure in Verbindung mit Thymochinon oder thy
mochinonhaltigen Schwarzkümmelprodukten bei der Behandlung von
AIDS das Virus in einem Ausmaß eindämmen kann, wie dies bei
Verwendung nur eines Bestandteils der Kombination nicht möglich
wäre. Im Einzelnen ist dies anhand der Beispiele gezeigt. Durch
die Kombination scheint das Virus daher auf verschiedenen Wegen
angegriffen zu werden oder das Immunsystem wird auf verschiede
ne Weise gestützt. Als Glycoproteine kann Lactoferrin oder
z. B. Transferrin gegeben werden, - Als thymochinonhaltiges
Schwarzkümmelprodukt kann z. B. ein Schwarzkümmelextrakt aus
ägyptischem Schwarzkümmelsamen von Nigella sativa Wildkultivat,
gegeben werden.
Das zu verwendende Lactoferrin wird vorzugsweise aus reifer
(humaner oder boviner) Muttermilch gewonnen, und zwar in an
sich bekannter Weise. Das Lactoferrin sollte weiter aufgerei
nigt sein, was vorzugsweise gelelektrophoretisch geschieht. Es
kann handelsübliches Lactoferrin
verwendet werden.
Falls nichts anderes zur Verfügung steht, kann handelsübliches
Thymochinon (2-Isopropyl-5-methyl-1,4-benzochinon) verwendet
werden. Vorzugsweise jedoch wird das Thymochinon durch Extrak
tion mit organischen Extraktionsmitteln (wie Alkohol, Ether,
Aceton oder Chloroform) und anschließende Aufreinigung aus den
Samen des ägyptischen Schwarzkümmels (semen Nigellae sativae
tot.) erhalten. Es können für die Behandlung auch direkt
Schwarzkümmelextrakte oder -auszüge verwendet werden - dies
richtet sich nach der gewählten Applikationsform. Die verwende
ten Schwarzkümmelprodukte sollten thymochinonreich oder zumin
dest noch thymochinonhaltig sein.
Es wurde weiter gefunden, daß auch 10-Hydroxy-2-decensäure in
Kombination mit Thymochinon eine ausgezeichnete HIV-
inhibierende Wirkung besitzt. Vorzugsweise wird die 10-Hydroxy-
2-decensäure aus frisch gewonnenem Gelee Royal isoliert. Gelée
Royal (Weiselfuttersaft) ist ein von Ammenbienen zur Aufzucht
von Königinnenlarven bereiteter Nahrungsbrei, der reich an Spu
renelementen und der ungesättigten Fettsäure 10-Hydroxy-2-
decensäure ist.
Die 10-Hydroxy-2-decensäure schützt die unbefallenen Zellen ge
gen den zytopathischen Effekt von MIV. Es moduliert die Produk
tion von T- und B-Lymphozyten, wodurch sich der Antikörper-
Titer erhöht, der den AIDS-infizierten Patienten vor allem ge
gen durch die Immunschwäche zusätzlich aufkommende bakterielle
Infektionen im Bereich Haut, obere Atemwege und HNO schützt.
Auch die 10-Hydroxy-2-decensäure zeigt im Plaque-Test, in Kom
bination mit Thymochinon und in Kombination mit Thymochinon und
Lactoferrin sehr gute Wirkung gegen HIV, ohne daß mit schwer
wiegenderen Nebenwirkungen zu rechnen wäre. Die beste Wirkung
wurde bei Gabe aller drei Wirkstoffe erhalten.
Wie anhand der nachfolgenden Beispiele noch deutlich werden
wird, wird der erfindungsgemäße Erfolg bei der Bekämpfung der
HIV-Viren durch eine kombinierte Gabe von wenigstens 2 Wirk
stoffen in Kombination erreicht. Bei Gabe von Lactoferrin ge
meinsam mit Thymochinon wurde z. B. eine Reduktion der HIV-
Plaques von 91% (statistisch) gemessen, bei Gabe aller drei
Wirkstoffe eine Inhibierung von 98%.
Die Applikation des eisenbindenden Glycoproteins kann auf jede
geeignete, Wirkung zeigende Weise erfolgen. Bevorzugt ist eine
intravenöse Gabe von Lactoferrin und/oder 10-Hydroxy-2-decen
säure und/oder Thymochinon. Bei oraler Gabe sollte das Präparat
galenisch so eingestellt werden, daß ein guter Blutserumspiegel
erreicht wird, d. h., die Konzentrationen sollten höher sein als
beispielsweise bei intravenöser oder intraperitonealer Gabe.
Alle Wirkstoffe - Lactoferrin, 10-Hydroxy-2-decensäure und Thy
mochinon bzw. das thymochinonhaltigen Schwarzkümmelpräparat -
können auch in jeweils unterschiedlichen Applikationsformen an
gewendet werden. Beispielsweise kann das Eisenprotein bzw. das
Lactoferrin intravenös injiziert werden, während im wesentli
chen gleichzeitig ein Schwarzkümmelpräparat oder Thymochinon in
geeigneter galenischer Aufbereitung oral gegeben wird, wobei
die 10-Hydroxy-2-decensäure zusätzlich entweder mit dem Lac
toferrin oder dem Thymochinon verabreicht werden kann.
Derzeitig bevorzugt ist die kombinierte intravenöse Gabe der
Wirkstoffe Lactoferrin (oder ersatzweise eines anderen eisen
bindenden Proteins), und/oder 10-Hydroxy-2-decensäure und Thy
mochinon in neutraler Lösung. Die Kombination aller drei Wirk
stoffe ergab die bislang beste Wirkung.
Die Wirkstoffe könnten auch auf einem Träger aufgebracht sein,
um z. B. während einer Blutwäsche auf das Blut einzuwirken oder
um die Wirkstoffe aus einem Implantat gleichmäßig langsam abzu
geben.
Die verwendeten Wirkstoffe sind natürlichen Ursprungs und gut
verträglich. Schwarzkümmel ist ein im Orient seit alters be
kanntes medizinisches Heilkraut. Die Extrakte sind gut unter
sucht und weitestgehend nebenwirkungsfrei. Die gute Wirksamkeit
und Verträglichkeit der kombinierten Gabe von Lactoferrin
und/oder 10 Hydroxy-2-decensäure und Thymochinon wurde anhand
folgender Beobachtungen bewertet:
- - klare Virus-Inhibierung, bzw. gutes antivirales Potential gegen HIV
- - steigende Phagocyten-Zelltiter;
- - Verbesserung der Leber-, Nieren- und Gallenfluß-Funktion;
- - keine meßbare Veränderung des Herzschlags (Puls, Herz rhythmus);
- - keine Veränderung der Blutzusammensetzung (keine Beeinträch tigung des Haemoglobinlevels, keine Veränderung in der Anzahl der roten Blutkörperchen, keine Veränderungen bei den weißen Blutkörperchen und Thrombozyten bezüglich Anzahl und Morpho logie);
- - keine Veränderung der Enzymseketion im Magen;
- - Verbesserung der Immunoglobulin-Titer, insbesondere IgA und IgG.
Diese Ergebnisse wurden durch tägliche intravenöse Injektion
(über bis zu 90 Tage) an 6 bis 8 Wochen alten weiblichen Mäusen
(C57 BL/6) und Kaninchen gewonnen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher er
läutert:
aus reifer menschlicher Muttermilch extrahiert und gelelektro
phoretisch gereinigt (alternativ mit HPLC gereinigt), zur wei
teren Verwendung in PBS aufgenommen;
aus den Samen von ägyptischem Schwarzkümmel mit organischen Lö
sungsmitteln extrahiert (EtOH, Et2O, CHCl3, Aceton) und ge
trocknet;
zur weiteren Verwendung in PBS (phosphatgepufferter Salzlösung) oder physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen.
zur weiteren Verwendung in PBS (phosphatgepufferter Salzlösung) oder physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen.
aus frisch gewonnenem Gelde Royal extrahiert und mit Hilfe prä
parativer Dünnschichtchromatographie gewonnen (durch chromato
graphische Fraktionierung mit DSC = Dünnschichtchromatogra
phie), nach der Identifikation mit HPLC in kristalliner Form
getrocknet.
1 - HIV wurde mit einer Plaque-Reduktionstechnik titriert nach
den bei Larder et al. (Larder, B. A., Chesebro, B. and Richman;
Antimicrob. Agents Chemother.; 1990, 34: 436-441) und Pauwels et
al. (1988) beschriebenen Methoden. Bei diesem Verfahren wird
eine Monolayer-Schicht aus HT4-6C-Zellen (mit CD4-Gen) mit 100
bis 300 PFU/well infiziert und in den Vertiefungen einer Rund
boden-96-well-Microverdünnungsplatte auf einem Medium gezüch
tet, das 10% fetales Rinder- oder Kalbs-Serum enthielt. Es
wurden von jedem getesteten Material verschiedene Konzentratio
nen einzeln oder in Kombination mit den anderen getesteten Ma
terialien verwendet. Die Platten wurden drei Tage bei 37°C in
kubiert. Nach dieser Inkubationszeit wurden die Monolayer-
Zellen mit 10%iger Formaldehydlösung in phosphatgepufferter
Salzlösung fixiert und mit 0,25% Kristallviolett angefärbt.
Die Plaques wurden quantifiziert.
2 - Die antiviralen Eigenschaften jedes getesteten Materials
wurden außerdem durch einen Syncytia-Test (Syncytia formation
assay, SFA) nach der bei Johnson et al. (Johnson, V. A. and
Byington, R. E. in Aldovini, A. and Walker, B. D. (Eds.);
Techniques in HIV Research, Stockton Press, New York, 1990,
p. 71) and Prieto et al. (Prieto, L., Hervas-Stubbs, S., Garcia-
Granero, N., Berosain, C., Riazu-Boj, J., Lasrte, J., Prieto,
J. und Borros-Cuerta, F.; Eur. J. Immunol.; 1995, 25: 877-883)
beschriebenen Methode überprüft. Für diese Technik wurden
C8166-Zellen von der Europäischen Sammlung für Tierzellkulturen
(ECACC Nr. 88051601) bei einer Konzentration von 3 × 105 - 9 × 105
Zellen/ml bei 37°C und 5% CO2 in Vollmedium kultiviert: RPMI
1640 ergänzt mit 10% fötalem Kalbsserum und 1% Penizil
lin/Streptomycin. 50 µl verschiedener Lösungen von je
dem zu testenden Material (alleine und in Kombination mit den
anderen getesteten Materialien) wurden, gefolgt von 50 µl Vi
ruskonzentrat, das 100-150 Syncytia formation units (SFU)
enthielt, in die Microtiter-wells gegeben. Nach der Inkubation
in 5% CO2 bei 37°C über 1 h wurden 5 × 104 C8166-Zellen (in 50
µl) zugegeben und es wurde nochmals 24 h bei 37°C inkubiert.
Die Zellen wurden suspendiert, und 50 µl der Suspension wurden
aufgenommen und auf eine saubere Platte gegeben. Bei der Aus
zählung der Syncytia wurden nur Syncytia mit einem Durchmesser
größer als fünfmal der Größe normaler C8166-Zellen gezählt.
In vivo: Die zu untersuchenden Wirkstoffe - zu Vergleichszwec
ken einzeln, im Sinn der Erfindung in Kombination - wurden
über bis zu 90 Tage intravenös infizierten Kaninchen und Mäusen
injiziert. Die Organfunktionen der Tiere, Blut und Immuntiter
(Immunoglobulintiter) wurden ständig kontrolliert.
Im einzelnen wurde untersucht:
die Leberfunktion (SGPT und SGOT), die Gallenabsonderung, die
Nierenfunktion (Serum-Harnsäure, Serum-Harnstoff zusätzlich zu
Kreatin), Blut-Cholesterol, Anzahl und Morphologie roter und
weißer Blutkörperchen und Blutplättchen (Thrombozyten), IgA-
und IgG-Titer, Puls und Herzrhythmus.
Lactoferrin wurde in PBS (phosphatgepufferte Salzlösung) im
Konzentrationsbereich von 0,5 mg/ml bis 2,0 mg/ml gelöst.
Thymochinon wurde entweder in PBS oder aqua bidest. in einem
Konzentrationsbereich von 0,1 mg/ml bis 0,5 mg/ml gelöst. 10-
Hydroxy-2-decensäure wurde in PBS im Konzentrationsbereich von
0,1 bis 1,75 mg/ml gelöst. Alle Lösungen wurden durch Membran
filtration sterilisiert und bei -20°C gelagert.
Mit diesen Lösungen, bzw. Mischungen daraus, wurden die Virus
titrationen (s. o.) und die Behandlung der Mäuse und Kaninchen
durchgeführt. Bei Verwendung von 10-Hydroxy-2-decensäure betrug
die Konzentration zwischen 0,1 und 1,75 mg/ml bezogen auf die
Gesamtlösung.
Die oben angegebene Lactoferrinlösung hatte bereits, wie be
kannt, alleine bei intravenöser Gabe bzw. in dem o. a. Plaque-
Test eine deutliche antivirale Wirkung gegen HIV. Bei einem
Level von 1 mg/ml wurde eine Virusreduktion von 82% erhalten.
Ein noch besseres Ergebnis wurde jedoch erhalten, wenn erfin
dungsgemäß Lösungen eingesetzt wurden, die sowohl Lactoferrin
als auch Thymochinon enthielten. Für eine Lösung, die 1 mg/ml
Lactoferrin und gleichzeitig 0,5 mg/ml Thymochinon enthielt,
wurde im Plaque-Test eine Virusreduktion von 91% gefunden
(dieses Ergebnis wurde statistisch ausgewertet). Die optimalen
Konzentrationen an eisenbindenden Glycoprotein und Thymochinon
bzw. Thymochinonextrakt müssen sich im Einzelfall nach den Aus
gangsbelastungen an HIV richten.
Fig. 1 zeigt die Inhibierung des HIV-1 Wachstums (Plaque-
Bildung) in Prozent durch Lactoferrin (LF mit 1 mg/ml), Thy
mochinon (Thq mit 0,5 mg/ml) und 10-Hydroxy-2-decensäure (10
HDA mit 1,75 mg/ml) einzeln oder in verschiedener Kombination.
Es können auch höhere Konzentrationen verwendet werden, wenn
dies erforderlich erscheint. So wurde z. B. die Kombination: LF
2,0 mg/ml, Thq 1,25 mg/ml und 10 HDA 3,0 mg/ml getestet und er
gab eine Inhibierung von 100%. Die Konzentrationen sind daher
nicht beschränkt und hängen nur von den medizinischen Erforder
nissen ab.
Die Ergebnisse sind zusätzlich numerisch in der nachfolgenden
Tabelle wiedergegeben:
Claims (9)
1. Verwendung von eisenbindenden Glycoproteinen und/oder 10-
Hydroxy-2-decensäure in Verbindung mit Thymochinon oder thy
mochinonhaltigen Schwarzkümmelprodukten zur Behandlung von AIDS
und sonstigen Immunschwächekrankheiten.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
eisenbindendes Glycoprotein Lactoferrin verwendet wird.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das
Lactoferrin aus reifer Muttermilch gewonnen wurde.
4. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lactoferrin mit Gelelektrophorese gereinigt wurde.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Thymochinon aus Schwarzkümmelsamen extrahiert
wurde.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn
zeichnet, daß als Schwarzkümmelprodukt ein Schwarzkümmel
extrakt eingesetzt wird.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn
zeichnet, daß die 10-Hydroxy-2-decensäure aus Gelee Royal ge
wonnen wurde, vorzugsweise durch Extraktion.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Substanz(en) intravenös verabreicht
wird/werden.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 innerhalb eines
pharmazeutischen Präparates, bei welchem die Wirkstoffe auf ei
nem Träger aufgebracht sind, von dem sie langsam in die Umge
bung abgegeben werden können.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19844022A DE19844022C1 (de) | 1998-09-25 | 1998-09-25 | Verwendung von eisenbindenden Glycoproteinen und/oder 10-Hydroxy-2-decensäure in Verbindung mit Thymochinon zur Behandlung von AIDS |
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|---|---|---|---|
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| DE19844022C1 true DE19844022C1 (de) | 2000-05-25 |
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ID=7882234
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| DE19844022A Expired - Fee Related DE19844022C1 (de) | 1998-09-25 | 1998-09-25 | Verwendung von eisenbindenden Glycoproteinen und/oder 10-Hydroxy-2-decensäure in Verbindung mit Thymochinon zur Behandlung von AIDS |
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|---|---|
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