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DE19813010A1 - Mikrokapseln mit verzögertem Release - Google Patents

Mikrokapseln mit verzögertem Release

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DE19813010A1
DE19813010A1 DE1998113010 DE19813010A DE19813010A1 DE 19813010 A1 DE19813010 A1 DE 19813010A1 DE 1998113010 DE1998113010 DE 1998113010 DE 19813010 A DE19813010 A DE 19813010A DE 19813010 A1 DE19813010 A1 DE 19813010A1
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DE
Germany
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acid
solution
microcapsules
chitosan
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Application number
DE1998113010
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Inventor
Uwe Bayer
Bernd Hahn
Anna Majeres
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Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG
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Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß DOLLAR A a) in einem Verfahrensschritt Flüssigkeitströpfen einer wäßrigen Lösung 1, die mindestens ein wasserlösliches Polyanion enthält, in eine wäßrige Lösung 2 eingebracht werden, enthaltend DOLLAR A È 0,1 bis 5 Gew.-% Calciumkationen; und DOLLAR A È 0,1 bis 5 Gew.-% hydrolysiertes Chitosan mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht zwischen 2200 und 40000 g/Mol, erhältlich durch partielle Hydrolyse eines Chitosans mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von mehr als 50000 g/Mol in einer wäßrigen, 0,1 bis 4 N HCI enthaltenden Lösung bei einer Temperatur zwischen 50 und 95 DEG C für eine Dauer zwischen 0,5 und 8 Stunden, wobei das Gewichtsverhältnis von HCI enthaltender Lösung zu handelsüblichem Chitosan zwischen 1 und 50 liegt und das Produkt von Normalität der HCI-Lösung und der Hydrolysedauer in Stunden zwischen 0,1 und 7 liegt; und DOLLAR A b) nach Beendigung der Zugabe der Lösung 1 für eine Dauer von 15 bis 360 Minuten, insbesondere für eine Dauer von 60 bis 180 Minuten, die so erhaltenen Mikrokapseln in der Lösung 2 verbleiben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mikrokapseln mit einem stark verzögerten Release der Wirkstoffe.
Unter dem Begriff Mikrokapseln versteht man Kapseln in einer Größe von 50 nm bis 3 mm, die eine äußere Hülle aus Polymeren und eine innere, meist flüssige Phase aufweisen. Mikrokapseln werden üblicherweise durch Einkapselung feindisperser flüssiger Phasen durch Umhüllung mit filmbildenden Polymeren hergestellt. Solche Mikrokapseln finden vor allem auf dem Gebiet von Depotpräparaten Anwendung, demzufolge der in der inneren Phase der Mikrokapseln befindliche Wirkstoff durch die Hülle der Mikrokapsel geschützt ist und nicht sofort, sondern erst mit einem ver­ zögerten Release (Wirkstofffreisetzung), freigesetzt wird.
Es ist bekannt, Mikrokapseln durch Zerstäuben einer organischen Polymer-Lösung herzustellen, wobei die auf diese Weise hergestellten Flüssigkeitströpfchen in ein Fällbad eingesprüht werden.
So beschreibt die US-A-4 352 883 einen 2-Stufen-Prozeß zur Herstellung von Mikro­ kapseln, in denen lebende Zellen, wie z. B. Langerhans'sche Inselzellen, verkapselt werden. Hierzu werden die lebenden Zellen in Natriumalginat suspendiert und diese Suspension in ein Fällbad gesprüht, das mehrwertige Kationen (beispielsweise Ca2+) enthält. Hierbei kommt es an der Grenzfläche zur physikalischen Vernetzung des Alginats durch das mehrwertige Kation. Im zweiten Schritt werden die so hergestell­ ten Kapseln mit einem kationischen Polymer gemischt, was eine weitere physikali­ sche Vernetzung bewirkt. Als Polykationen werden in dieser Druckschrift Poly­ ethylenimin und Polylysin genannt.
Diese Kapseln sind für Proteine mit einem Molekulargewicht von weniger als 100.000 g/mol vollständig durchlässig. Es gibt folglich keinen verzögerten Release dieser Substanzen.
Die US-A-5 389 379 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, bei dem die mittels einer Ultraschalldüse hergestellten Flüssigkeitströpfchen zuerst in eine Flüssigkeit eingebracht werden, in der die Flüssigkeitströpfchen nicht löslich sind (beispielsweise in Ethanol). Anschließend wird diese Flüssigkeit durch Wasser ersetzt, um die Mikrokapseln zu vernetzen.
Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß der zu verkapselnde Wirkstoff zusammen mit dem filmbildenden Polymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst werden muß. Dies schränkt die Auswahl an Wirkstoffen aufgrund ihrer Löslichkeit und mögli­ cher Denaturierung durch das Lösungsmittel erheblich ein.
Weiter ist bekannt, zur Herstellung von Mikrokapseln Chitosan zu verwenden. Chito­ san ist der allgemeine Begriff für ein Polymer, das durch Deacetylierung von Chitin, einem unverzweigten β(1-4)-verknüpften Polysaccharid von 2-Acetamido-2-desoxy- D-glucose (N-Acetyl-D-glucosamin), erhältlich ist.
Chitosan kann durch folgende Formel beschrieben werden,
wobei das Verhältnis von deacetylierten zu acetylierten Segmenten größer als 1 ist und das zahlenmittlere Molekulargewicht zwischen 50.000 und mehreren Millionen g/mol beträgt. Dieses Chitosan ist in Wasser unlöslich und kann beispielsweise von der Firma Fluka bezogen werden.
So beschreiben C.A. McKnight et al. in Journal of Bioactive and Compatible Poly­ mers, Vol. 3,1988, S. 334 bis 355 ein dreistufiges Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln auf Basis von Alginat und Chitosan. Entsprechend diesem Verfahren wird zuerst die den Wirkstoff enthaltende Alginatlösung in eine Calciumchloridlösung eingebracht, wo eine erste Härtung der äußeren Kapseloberfläche stattfindet. An­ schließend werden die gehärteten Kapseln mit einer Chitosanlösung überzogen, was zu einer Vernetzung der äußeren Hülle führt. Zuletzt werden die auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln mit Alginat nachgewaschen. Das in dieser Druckschrift ver­ wendete Chitosan weist ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 160.000 bis 330.000 auf. Permeabilitätsuntersuchungen dieser Chitosan/Alginat-Membranen ha­ ben gezeigt, daß das Molekulargewicht des verwendeten Chitosans keinen signifi­ kanten Einfluß auf das Permeationsverhalten verschiedener Proteine hat. Bereits nach zwei Stunden sind schon 20% des Wirkstoffes BSA in die Chitosan enthalten­ den Mikrokapseln eindiffundiert.
Der Release dieser Mikrokapseln ist bereits nach geringer Zeit schon sehr hoch.
A. Polk et al. berichten in "Controlled Release of Albumin from Chitosan-Alginate Microcapsules" in Journal of Pharmaceutical Sciences, 1994, S. 178 bis 185 über den Einfluß des Molekulargewichts von Chitosan in Mikrokapseln. Das in diesen Ver­ suchen verwendete Chitosan hat ein Molekulargewicht von 250.000 bis 1.250.000. Diese Untersuchungen zeigen, daß ein Anstieg des Molekulargewichts des ver­ wendeten Chitosans mit einer Abnahme des Release des Wirkstoffes Albumin ein­ hergeht. Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß ein höheres Molekulargewicht des Chitosans zu den besten Ergebnissen in bezug auf einen verzögerten Release des Wirkstoffes führt.
Der Release dieser Mikrokapseln beträgt nach 24 Stunden bereits 50% des verkap­ selten Wirkstoffes.
Ein Nachteil der bekannten Verfahren zur Herstellung von chitosanhaltigen Mikro­ kapseln ist, daß die Herstellung in zwei oder mehreren unterschiedlichen Arbeits­ schritten erfolgt. Vor allem die Beförderung der Mikrokapseln von dem einen Reak­ tionsbehältnis in das andere erfordert aufwendige Vorrichtungen, vor allem wenn kleine Mikrokapseln hergestellt werden sollen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Mikrokap­ seln, die gegenüber dem bekannten Stand der Technik einen verzögerten Release der Wirkstoffe aufweisen. Darüber hinaus sollen diese Mikrokapseln einfach herzu­ stellen sein.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) in einem Verfahrensschritt Flüssigkeitströpfchen einer wäßrigen Lösung 1, die mindestens ein wasserlösliches Polyanion enthält, in eine wäßrige Lösung 2 eingebracht werden, enthaltend
    • - 0,1 bis 5 Gew.-% Calciumkationen; und
    • - 0,1 bis 5 Gew.-% hydrolysiertes Chitosan mit einem zahlenmittleren Mole­ kulargewicht zwischen 2.200 und 40.000 g/mol, erhältlich durch partielle Hydrolyse eines Chitosans mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von mehr als 50.000 g/mol in einer wäßrigen, 0,1 bis 4 N HCl enthalten­ den Lösung bei einer Temperatur zwischen 50 und 95°C für eine Dauer zwischen 0,5 und 8 Stunden, wobei das Gewichtsverhältnis von HCl ent­ haltender Lösung zu handelsüblichem Chitosan zwischen 1 und 50 liegt und das Produkt von Normalität der HCl-Lösung und der Hydrolysedauer in Stunden zwischen 0,1 und 7 liegt; und
  • b) nach Beendigung der Zugabe der Lösung 1 für eine Dauer von 15 bis 360 Mi­ nuten, insbesondere für eine Dauer von 60 bis 180 Minuten, die so erhaltenen Mikrokapseln in der Lösung 2 verbleiben.
Die erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln zeigen gegenüber den chitosan­ haltigen Mikrokapseln des Standes der Technik eine deutlich verringerte Permeabi­ lität. Der Release der erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln liegt nach 10 Ta­ gen Messung immer noch unter 50% (Wirkstoff: Rinderserumalbumin). Darüber hinaus hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß die Herstel­ lung der Mikrokapseln in einem einzigen Verfahrensschritt erfolgt. Es entfallen somit die aufwendigen Vorrichtungen, die bei den mehrstufigen Verfahren des Standes der Technik zum Transport der Mikrokapseln bisher notwendig waren.
Die wäßrige Lösung 1 kann durch an sich bekannte Verfahren in Flüssigkeitströpf­ chen überführt werden. Insbesondere können hierfür handelsübliche Zerstäuber verwendet werden.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, wenn das wasserlösliche Polyanion ein Alginat ist, insbesondere ein Alginat mit hohem Guluronsäuregehalt.
Das wasserlösliche Polyanion kann aber auch ausgewählt sein aus der Gruppe von Carrageenan, sulfatierten Polysacchariden, Gelatine und Agar-Agar.
Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Er­ findung enthält die Lösung 1 zusätzlich mindestens eine Polysäure oder deren Alka­ lisalz, ausgewählt aus der Gruppe von Polyaminosäuren, Polyphosphaten und Poly­ sulfaten von Polysacchariden.
Bevorzugte Beispiele für ein Polyphosphat sind Natriumpolyphosphat und ein Poly­ phosphat eines Polysaccharids.
Das Polysaccharid kann ausgewählt sein aus der Gruppe von Stärkehydrolysaten, Inulin, Hydroxyethylstärke, Xylan und Dextranen.
Als Polyaminosäure ist bevorzugt Polyasparaginsäure oder Polyglutaminsäure zu verwenden.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die Lö­ sung 2 zusätzlich ein Polykation, ausgewählt aus der Gruppe von Polylysin, Poly­ vinylamin, Poly-α,β-(2-2dimethylaminoethyl)-D,L-aspartamid, aminierten Polysaccha­ riden, wie z. B. aminierten Dextranen, Cyclodextrinen, Celluloseethern, Stärken, Pek­ tinen, sowie deren hydrophob substituierten Derivaten.
Der Release kann darüber hinaus reduziert werden, indem man nach der Partikel­ herstellung die Mikrokapseln in einem zusätzlichen Verfahrensschritt mit einem Ver­ netzer umsetzt, ausgewählt aus der Gruppe von Glyoxal, Glutardialdehyd, Bern­ steinsäuredialdehyd, oder Dicarbonsäuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Bern­ steinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, 2,3-O- Isopropylidenweinsäure, Disäurechloriden, wie beispielsweise Bernsteinsäurechlorid, Fumarsäurechlorid, Glutarsäurechlorid, Adipinsäurechlorid, oder Tricarbonsäuren, wie beispielsweise Citronensäure, 1,2,3-Propantricarbonsäure, Hemimellithsäure, Trimellithsäure, Trimesinsäure.
Die Größe der erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln liegt zwischen 1 und 3.000 µm, insbesondere zwischen 10 und 1.000 µm.
Die erfindungsgemäßen Mikrokapseln finden bevorzugt Verwendung als Träger für Wirkstoffe, insbesondere für Pharmazeutika, Lebensmittelzusatzstoffe, Aromen, Duftstoffe, Farbstoffe, Herbizide, Fungizide, Bakterizide, Pestizide und Insektizide.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung der Lösung 1
9 mg Natrium Alginat von der Firma Sigma (Katalog-Nr.: A-7128) zusammen mit 6 mg BSA-FITC (von der Firma Sigma, Katalog-Nr.: A-9771) werden in 3 ml 0,9% NaCl-Lösung gelöst.
Herstellung der Lösung 2
In einem 4 l Zweihalskolben, ausgestattet mit einem Kühler, werden 1500 ml 1,0 M Salzsäure auf 90°C erwärmt. Anschließend werden 60 g Chitosan (erhältlich unter der Bezeichnung Chitosan von der Firma Fluka, Katalog-Nr.: 22743) langsam unter Rühren zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei 90°C gerührt und anschließend durch eine G2-Fritte filtriert. Das erhaltene Filtrat wird über Nacht in einem Kühlschrank bei 2-8°C stehengelassen. Der auf die­ se Weise erhaltene Niederschlag wird durch Zentrifugation (Lobofuge GL von Heraeus; bei 4500 U/Min, 25 Min) isoliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Hilfe einer Gefriertrocknungs-Vorrichtung (LDC-1m der Firma Christ) gefrierge­ trocknet.
300 mg des so hergestellten Chitosan wird zusammen mit 450 mg CaCl2 (von der Firma Riedel deHaen, Katalog-Nr.: 12018) in 15 ml Wasser gelöst.
Herstellung der Mikrokapseln
Die Lösung 1 wird mittels einer Düse, die aus einer Kanüle mit einem Innendurch­ messer von 0,2 mm und einem Außendurchmesser von 0,4 mm besteht, in die Lö­ sung 2 eingetropft. Die Düse ist konzentrisch in einen Hohlzylinder eingelassen, so daß über den entstehenden Ringspalt ein tangentialer Luftstrom erzeugt werden kann, der die aus der Kanüle austretenden Tropfen mitreißt. Die so erzeugten Trop­ fen fallen in die Lösung 2.
Nachdem 1 ml der Lösung 1 in 15 ml der Lösung 2 eingebracht wurden, läßt man die entstandenen Mikrokapseln sedimentieren und dekantiert die Lösung ab. Anschlie­ ßend suspendiert man die erhaltenen Mikrokapseln dreimal mit 0,9%-iger NaCl- Lösung. Die häufigste Größe der auf diese Weise hergestellten Mikrokapseln wurde durch Frauenhoferbeugung bestimmt und betrug 90 µm.
Bestimmung der Wirkstofffreisetzung
Zur Bestimmung der Release Eigenschaften der hergestellten Kapseln wird als Mo­ dell-Protein BSA-FITC der Firma Sigma (Katalog-Nr.: A-9771) verwendet. Weitere Materialien sind: Natrium-Alginat von Sigma (A-7128), Chitosan von Fluka (22743), CaCl2 von Riedel de Haen (12018), NaCl von Merck (6404).
Die Releasemessungen werden in PBS Puffer (Sigma, P4417), mit zusätzlich 0,005% Timerosol (der Firma Fluka, Katalog-Nr.:71230), durchgeführt.
Die PEC-Kapseln werden nach der Herstellung in 10 ml PBS-Pufferlösung, in 15 ml Rollrandgläschen, überführt und die Mikrokapseln werden bei 37°C inkubiert.
Die Messung der BSA-FITC Konzentration erfolgten mittels eines UV/VIS Spektro­ photomer der Firma Beckmann (DU 70). Zuerst wird der Anteil an eingeschlossenem BSA-FITC bestimmt, indem in den vereinigten Überständen die BSA-FITC- Konzentration bestimmt wird. Die Konzentrationsbestimmung erfolgt durch Messung der Absorption bei 494 nm unter Benutzung einer Eichkurve. Eine Verfälschung der Messung durch die Eigenfärbung des Chitosans wird umgangen, indem die Absorp­ tion des Chitosans abgezogen wird. Aus der eingesetzten Menge an BSA-FITC kann berechnet werden, wieviel von dem BSA-FITC eingeschlossen wurde.
Die Releasemessung erfolgt, indem 3 ml aus der Inkubationslösung entnommen wird und an diesem Überstand die BSA-FITC Konzentration bestimmt wird. Nach Beendi­ gung der Messung wird die Probenlösung wieder mit der Releaseprobe vereint. Der Release der auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln beträgt nach 11 Tagen nur 20% des eingekapselten Wirkstoffes.
Beispiel 2
Die Durchführung erfolgt analog zu Beispiel 1. Nach der Mikropartikelherstellung werden die Partikel mit Glyoxal vernetzt. Hierzu werden die Mikropartikel für 30 Mi­ nuten in 10 ml einer 2 Gew.-% Glyoxallösung eingebracht und stehen gelassen. An­ schließend werden sie mit 0,9% NaCl Lösung gewaschen.
Der Release der auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln beträgt nach 45 Tagen weniger als 10% des eingekapselten Wirkstoffes.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) in einem Verfahrensschritt Flüssigkeitströpfchen einer wäßrigen Lösung 1, die mindestens ein wasserlösliches Polyanion enthält, in eine wäßrige Lö­ sung 2 eingebracht werden, enthaltend
    • - 0,1 bis 5 Gew.-% Calciumkationen; und
    • - 0,1 bis 5 Gew.-% hydrolysiertes Chitosan mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht zwischen 2.200 und 40.000 g/mol, erhältlich durch partielle Hydrolyse eines Chitosans mit einem zahlenmittleren Mole­ kulargewicht von mehr als 50.000 g/mol in einer wäßrigen, 0,1 bis 4 N HCl enthaltenden Lösung bei einer Temperatur zwischen 50 und 95°C für eine Dauer zwischen 0,5 und 8 Stunden, wobei das Ge­ wichtsverhältnis von HCl enthaltender Lösung zu handelsüblichem Chitosan zwischen 1 und 50 liegt und das Produkt von Normalität der HCl-Lösung und der Hydrolysedauer in Stunden zwischen 0,1 und 7 liegt; und
  • b) nach Beendigung der Zugabe der Lösung 1 für eine Dauer von 15 bis 360 Minuten, insbesondere für eine Dauer von 60 bis 180 Minuten, die so er­ haltenen Mikrokapseln in der Lösung 2 verbleiben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Polyanion ein Alginat, insbesondere ein Alginat mit hohem Guluronsäuregehalt, ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das wasser­ lösliche Polyanion ausgewählt ist aus der Gruppe von Carrageenan, sulfatierten Polysacchariden, Gelatine und Agar-Agar.
4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 1 zusätzlich mindestens eine Polysäure oder deren Alkalisalz enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Polyaminosäuren, Polyphosphaten und Polysulfaten von Polysacchariden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyphosphat Natriumpolyphosphat oder ein Polyphosphat eines Polysaccharids ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysac­ charid ausgewählt ist aus der Gruppe von Stärkehydrolysaten, Inulin, Hydroxyethylstärke, Xylan und Dextranen.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure Polyasparaginsäure oder Polyglutaminsäure ist.
8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 2 zusätzlich ein Polykation enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Polylysin, Polyvinylamin, Poly-α,β-(2-2dimethylaminoethyl)-D,L-aspartamid, aminierten Polysacchariden, wie z. B. aminierten Dextranen, Cyclodextrinen, Celluloseethern, Stärken, Pektinen, sowie deren hydrophob substituierten Deri­ vaten.
9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrokapseln in einem zusätzlichen Verfahrensschritt mit einem Ver­ netzer umgesetzt werden, ausgewählt aus der Gruppe von Glyoxal, Glutardial­ dehyd, Bernsteinsäuredialdehyd, oder Dicarbonsäuren, wie beispielsweise Ox­ alsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, 2,3-O-Isopropylidenweinsäure, Disäurechloriden, wie beispiels­ weise Bernsteinsäurechlorid, Fumarsäurechlorid, Glutarsäurechlorid, Adipin­ säurechlorid, oder Tricarbonsäuren, wie beispielsweise Citronensäure, 1,2,3- Propantricarbonsäure, Hemimellithsäure, Trimellithsäure, Trimesinsäure.
10. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe der Mikrokapseln zwischen 1 und 3.000 µm, insbesondere zwi­ schen 10 und 1.000 µm, liegt.
11. Verwendung der nach einem Verfahren der vorherigen Ansprüche hergestellten Mikrokapseln als Träger für Wirkstoffe, insbesondere für Pharmazeutika, Le­ bensmittelzusatzstoffe, Aromen, Duftstoffe, Farbstoffe, Herbizide, Fungizide, Bakterizide, Pestizide und Insektizide.
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