DE19802235A1

DE19802235A1 - Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone

Info

Publication number: DE19802235A1
Application number: DE19802235A
Authority: DE
Inventors: Martin Dr Ruppelt; Stephan Dr Bartel; Walter Dr Guarnieri; Siegfried Dr Raddatz; Ulrich Dr Rosentreter; Hanno Dr Wild; Rainer Dr Endermann; Hein-Peter Dr Kroll
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1998-01-22
Filing date: 1998-01-22
Publication date: 1999-07-29
Also published as: AU2420699A; EP1049701A1; JP2002501073A; WO1999037652A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, ins besondere als antibakterielle Arzneimittel.

Aus den Publikationen US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000 und C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35 1156 (1992), sind N-Aryloxazolidinone mit antibakterieller Wirkung bekannt. Außerdem sind 3-(Stickstoff-substituierte)phenyl-5-beta amidomethyloxazolidin-2-one aus der EP 609905 A1 bekannt.

Ferner sind in der EP 609 441 und EP 657 440 Oxazolidinonderivate mit einer Mono aminoxidase-inhibitorischen Wirkung und in der EP 645 376 mit Wirkung als Adhäsionsrezeptor-Antagoristen publiziert.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)

in welcher
A und D gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen heterocyclischen Rest der Formel

bilden,
worin
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel -NR¹³ bedeuten,
worin
R¹³ Wasserstoff Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen bedeuten,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Cyano, Halo gen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR^14'R^15' substituiert sind,
worin
R^14' und R^15' die oben angegebene Bedeutung von R¹⁴ und R¹⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebe nenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ gemeinsam Reste der Formel =O, oder =S bilden,
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁶R¹⁷ sub stituiert ist,
worin
R¹⁶ und R¹⁷ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁴ und R¹⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
oder
R⁷ und R⁸ und/oder R⁹ und R¹⁰ und/oder R¹¹ und R¹² gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bilden
und/oder
R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam eine endocyclische Doppelbindung bilden,
R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder -NR²⁰R²¹ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten,
oder
R²⁰ Wasserstoff bedeutet,
und
R²¹ einen Rest der Formel

bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R²² Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gege benenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-glied rigen gesättigten oder aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R²² aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Ben zyloxy, Carboxyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweig tes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocylcus aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
oder
R²² einen Rest der Formel -NR²⁵R²⁶ bedeutet,
worin
R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R² für Wasserstoff, Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
E für Wasserstoff oder für Halogen steht,
und deren Salze.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Folgendes Formelschema veranschaulicht die entsprechend gekennzeichneten Schreibweisen für enantiomerenreine und racemische Formen:

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkallmetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl piperidin.

Für die Bezeichnung der Anknüpfungsstelle des Oxazolidingerüstes an den heterocyclischen Rest soll im Rahmen dieser Erfindung die folgende Numerierung gelten:

Bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in den Positionen 5 und 6 angebunden. Besonders bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in der Position 5 angebunden.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt. Bevorzugt sind der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclohexanring.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigacylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Acylreste sind Acetyl und Propionyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycartonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A und D gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen heterocyclischen Rest der Formel

bilden,
worin
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel -NR¹³ bedeuten,
worin
R¹³ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, N,N-Dimethylamino oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeu ten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bil den,
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁶R¹⁷ substituiert ist,
worin
R¹⁶ und R¹⁷ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁴ und R¹⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
oder
R⁷ und R⁸ und/oder R⁹ und R¹⁰ und/oder R¹¹ und R¹² gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bilden
und/oder
R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam eine endocyclische Doppelbindung bilden,
R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder -NR²⁰R²¹ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten,
oder
R²⁰ Wasserstoff bedeutet,
und
R²¹ einen Rest der Formel

bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R²² Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclo hexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R²² aufge führten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Ben zyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrinlidyl substituiert ist,
oder
R²² einen Rest der Formel -NR²⁵R²⁶ bedeutet,
worin
R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R² für Wasserstoff- Fluor, Chlor, Brom oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
E für Wasserstoff oder für Fluor, Chlor oder Brom steht,
und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A und D gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen heterocyclischen Rest der Formel

bilden,
worin
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel -NR¹³ bedeuten,
worin
R¹³ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen bedeutet,das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino oder N,N-Dimethylamino geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, N,N-Dimethylamino oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeu ten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bil den,
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, geradketti ges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl substituiert ist
oder
R⁷ und R⁸ und/oder R⁹ und R¹⁰ und/oder R¹¹ und R¹² gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bilden
und/oder
R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam eine endocyclische Doppelbindung bilden,
R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder -NR²⁰R²¹ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten,
oder
R²⁰ Wasserstoff bedeutet,
und
R²¹ einen Rest der Formel

bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R²² Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclo hexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Inlidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R²² aufge führten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Ben zyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R²² einen Rest der Formel -NR²⁵R²⁶ bedeutet,
worin
R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R² für Wasserstoff, Fluor oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
E für Wasserstoff oder für Fluor steht,
und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel

in welcher
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Methoxycar bonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, N,N-Dimethylamino oder durch Phenyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino oder N,N-Dime thylamino substituiert ist, oder
Methoxycarbonyl bedeutet,
E für Wasserstoff oder Fluor steht,
und
R¹ für Hydroxy oder
für einen Rest der Formel -OSO₂-CH₃, -NH-CO-R²² oder -NH-CS-R²² steht,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Amino, N-Methylamino oder N,N-Dimethylamino bedeutet,
R² für Wasserstoff- Fluor steht,
und deren Salze.

R¹ steht besonders bevorzugt für einen Rest der Formel -NH-CO-R²², worin R²² die oben angegebenen Bedeutungen haben kann.

Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher
A, D, E und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher
A, D, E und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
in einem nächsten Schritt mit Chlorameisensäurebenzylester die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
A, D, E und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit Basen in inerten Lösemitteln und nachfolgender Umsetzung mit (R)-(-)-Glycidylbutyrat die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

in welcher
A, D, E und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) durch Umsetzung mit (C₁-C₄)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)

in welcher
A, D, E, R² und R¹⁹ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic)

in welcher
A, D, E und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C₁-C₄-O)₃-P oder Ph₃P, vorzugsweise (CH₃O)₃P in inerten Lösemitteln, und mit Säuren, oder durch katalytische Hydrierung in die Amine der allgemeinen Formel (Id)

in welcher
A, D, E und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (V)

Y-CO-R²² (V)

in welcher
R²² die oben angegebene Bedeutung hat
und
Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR²² steht,
in Gegenwart einer Base in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)

in welcher
A, D, E, R² und R²² die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung mit racemischen und enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher
R²⁷ für Reste der Formeln NH-CO-R²², O-CO-R²⁸ oder NH-R²⁹ steht,
worin
R²² die oben angegebene Bedeutung hat,
R²⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R²⁹ eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise tert.Butyloxycarbonyl bedeutet,
eventuell unter Einwirkung eines Katalysators zunächst in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

in welcher
A, D, E, R² und R²⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (If)

in welcher
A, D, E, R² und R²⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit von Carbonyldiimidazol cyclisiert,
und im Fall R²⁷= NHR²⁹ anschließend in dem System Salzsäure/Dioxan die Aminoschutzgruppe unter Freisetzung der Aminfunktion abspaltet und anschließend wie unter [A] beschrieben mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) zu den entsprechenden Verbindungen mit R¹ = NHCO-R²² umsetzt,
und im Fall R²⁷ = -O-CO-R²⁸, zunächst mit Kaliumcarbonat in Methanol zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) mit R¹ = OH umsetzt und abschließend eine Derivatisierung wie unter [B] beschrieben anschließt.

Die Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:

Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptidchemie verwendeten Aminoschutzgruppen. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzvloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, 2-Chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl.

Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt werden.

Bevorzugt werden die Reduktionen mit Hydriden wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden sowie Boranen durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminium-hydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (Red-Al) oder Boran-Tetrahydrofuran eingesetzt.

Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C.

Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist Methanol.

Die Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester erfolgt in einer der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise mit Tetrahydrofuran.

Als Basen eignen sich im allgemeinen Natriumhydrogencarbonat, Natriummethanolat, Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat. Bevorzugt ist Natriumhydrogen carbonat.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), eingesetzt.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +30°C, vorzugsweise bei 0°C.

Die Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran.

Als Basen eignen sich für diesen Schritt im allgemeinen Lithiumalkylverbindungen oder Lithium-N-silylamide, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiumdiiso-propylamid oder Lithium-bistrimethylsilylamid, vorzugsweise Lithium-bis-trimethylsilylamid oder n-Butyllithium.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), eingesetzt.

Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von -78°C bis -50°C, vorzugsweise bei -78°C gearbeitet.

Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Der Acylierungsschritt im Verfahren [B] erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydroturan oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.

Die Reduktionen im Verfahren [B] erfolgen im allgemeinen mit Hydriden in inerten Lösemitteln oder mit Boranen, Diboranen oder ihren Komplexverbindungen.

Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemittein wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.

Bevorzugt werden die Reduktionen mit Hydriden, wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden sowie Boranen durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran eingesetzt.

Die Reduktion der Azide im Verfahren [B] erfolgt mit (CH₃O)₃P und Salzsäure.

Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich die üblichen Lösemittel. Bevorzugt sind Dichlormethan und Chloroform für die Umsetzung mit dem Epoxid und THF für den Ringschluß mit Carbonyldiimidazol (CD1).

Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet. Beim Ringschluß mit CDI liegt die Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Tetrahydrofurans.

Als Katalysator für das Verfahren [C] eignet sich im Rahmen der Erfindung Kieselgel.

Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetoritril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.

Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt im allgemeinen, ebenfalls nach üblichen Methoden, abspaltet und zwar vorzugsweise Boc mit Salzsäure in Dioxan, Fmoc mit Piperidin und Z mit HBr/HOAc oder durch Hydrogenolyse.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren [vgl. D. R. Shridhar et al. SYNTHESIS 1982, 986-987; Comprehensive Heterocyclic Chemistry Volume 4, 348-372 (1984); Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band, E6b2 915-1236, (1994)] hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (VII) sind größtenteils neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und (VI) sind an sich bekannt oder nach publizierten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia)-(If) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die MHK-Werte wurden mit Hilfe der Mikrodilutionsmethode in BH-Medium bestimmt. Jede Prüfsubstanz wurde im Nährmedium gelöst. In der Mikrotiterplatte wurde durch serielle Verdünnung eine Konzentrationsreihe der Prüfsubstanzen angelegt. Zur Inokulation wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor im Nährmedium 1 : 250 verdünnt wurden. Zu 100 µl der verdünnten, wirkstoffhaltigen Nährlösungen wurden je 100 µl Inokulationslösung gegeben.

Die Mikrotiterplatten wurden bei 37°C bebrütet und nach ca. 20 Stunden oder nach 3 bis 5 Tagen abgelesen. Der MHK-Wert (µg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der kein Wachstum zu erkennen war.

MHK-Werte (µg/ml)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) (Ie) und (If) weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Keime und einige gram-negative Bakterien sowie Mycobacterien, Corynebakterien, Haemophilus influenzae und anaerobe Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime, gram-negative Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen wie Mycoplasmen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben richt toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharma zeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden.

Anhang zum experimentellen Teil Liste der verwendeten Laufmittelgemische zur Chromatographie

I Dichlormethan: Methanol
II Toluol: Ethylacetat
III Acetonitril: Wasser
IV Ethylacetat
V Petrolether: Ethylacetat
VI CH₂

Cl₂

: CH₃

OH: NH_3(aq)

VII CH₂

Cl₂

: CH₃

OH

Abkürzungen

Z Benzyloxycarbonyl
Boc tert.Butoxycarbonyl
DMF Dimethylformamid
Ph Phenyl
Me Methyl
THF Tetrahydrofuran
CDI Carbonyldiimidazol
DCE Dichlorethan

Ausgangsverbindungen Beispiel I

5-Nitro-indol-1,2-dicarbonsäureethylester

Unter Argon werden 5,65 g (0,235 mol) Natriumhydrid in 1000 ml abs.THF gelöst. Man kühlt auf 5°C ab und gibt portionsweise 50 g (0,214 mol) 5-Nitro-indol-2-car bonsäureethylester zu. Es wird 30 min bei 5°C nachgerührt:, dann die Kühlung entfernt und der Ansatz 1 h bei Raumtemperatur weiter gerührt. Anschließend werden 42,9 g (0,257 mmol) Ethylbromacetat zugesetzt und der Ansatz bei Raumtemperatur nachge rührt. DC-Kontrolle: ((Kieselgel) CH₂C1₂).

Nach Rühren über Nacht ist kein Startmaterial mehr erkennbar. Der Ansatz wird vor sichtig mit 200 ml Wasser und mit 500 ml 10%iger Citronensäure versetzt. Es wird eingedampft und der entstehende Rückstand in Wasser suspendiert. Man rührt aus und saugt das Produkt ab. Es wird gut mit Wasser gewaschen und dann im Umluftschrank getrocknet.
Ausbeute 63,7 g (92,9%)
R_f: 0.54 / Dichlormethan
MS (DCI) 338 (M+NH₄)⁺

Beispiel II

5-Nitro-indol-1,2-dicarbonsäure

63 g (0,197 mol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 1000 ml THF gelöst. Man gibt 0,5 l 2N NaOH zu und erhitzt auf 60°C. DC-Kontrolle: ((CH₂Cl₂ (für Startmate rial) CH₂Cl₂/CH₃OH/HCOOH = 100/10/8). Nach Rühren über Nacht ist die Spaltung komplett. Der Ansatz wird abgekühlt und mit 6N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Es wird am Rotationsverdampfer vom THF befreit und der Rückstand mit Wasser versetzt und nachgerührt. Beim Abkühlen fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und der Rückstand mit wenig kaltem Wasser neutral gewaschen. Das Produkt wird im Um luftschrank bei 75°C getrocknet.
Ausbeute: 54,97 g (93,6%)
MS (ESI) 265 (M+NH₄)⁺

Beispiel III und Beispiel IV

1-(2-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitro-indol (Beispiel III) und 1-(2-Hydroxy ethyl)-5-nitro-indol-2-carbonsäure (Beispiel IV)

Unter Argon werden 54 g (0,204 mol) der Verbindung aus Beispiel II in 1200 ml THF gelöst. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 820 ml BH3-THF Komplex (1 M in THF) über einen Tropftrichter zu. Es wird 30 min bei 0°C nachgerührt,dann auf RT gebracht und bei Raumtemperatur weiter nachgerührt. DC-Kontrolle: (Kieselgel CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/5). Nach Rühren über Nacht ist kein Startmaterial mehr nach weisbar, laut HPLC aber noch 18% der Monocarbonsäure. Es werden nochmals 100 ml BH₃-THF Komplex (1 M in THF) zugesetzt; trotzdem ist keine weitere Reduktion erkennbar. Der Ansatz wird unter Eiskühlung vorsichtig mit 2N NaOH versetzt, bis keine Gasentwicklung mehr erkennbar ist (pH = 8-9 ). Es wird mit 200 ml Wasser versetzt und am Rotationsverdampfer vom THF befreit. Man gibt nochmals 800 ml Wasser zu und stellt mit 6N HCL auf pH = 2. Das ausfallende Produkt wird nachge rührt und dann abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und dann im Umluftschrank bei 70°C getrocknet. Laut HPLC Gemisch aus 1-(2-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5 nitro-indol und 1-(2-Hydroxyethyl)-5-Nitro-indol-2-carbonsäure im Verhältnis = 85/15. Das abgesaugte Produkt wird in 3000 ml Essigester aufgenommen und jeweils mit 300 ml 2N NaOH extrahiert (10 mal). Die org.Phase wird 1 × mit Wasser und 1 × mit ges.NaCl-Lsg. gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und dann einrotiert und im HV getrocknet. Man erhält 21,8 g (44%) 1-(2-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5- nitro-indol.
MS (DCI) 254 (M+NH₄)⁺.

Die basischen Extrakte werden unter Eiskühlung auf pH 2 gestellt. Es wird nachge rührt und dann vom ausgefallenen Produkt abgesaugt und im Umluftschrank getrock net. Man erhält so 3,15 g (4,9%) 1-(2-Hydroxyethyl)-5-nitro-indol-2-carbonsäure in einer Reinheit von 80%.
MS (ESI-negativ) 249 (M-H)⁻

Beispiel V

1-(2-Methansulfonyl-ethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitro-indol

Unter Argon werden 3 g (12,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel III in 45 ml Pyrridin gelöst. Man kühlt auf 0°C ab und gibt langsam 1,454 g (12,7 mmol) Methan sulfonsäurechlorid zu. Es fällt ein Niederschlag aus. Es wird bei 0°C nachgerührt. DC-Kontrolle: (Kieseigel CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/5). Der Ansatz setzt sich sehr langsam um, nach 6h ist immer noch Startmaterial erkennbar. Es werden daher nochmals 0,435 g Methansulfonsäurechlorid zugesetzt und weiter bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird am Rotationsverampfer vom Pyridin befreit.
Rohausbeute: 1.6 g braunes Öl
Die Rohausbeute wird über eine Kieselgelsäule gereinigt; Laufmittel CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/2. Man erhält neben dem Produkt auch 0,83 g Startmaterial.
Ausbeute 0.42 g (10,5%)
R_f: 0.36/(100/5 CH₂Cl₂/CH₃OH)

Beispiel VI

8-Nitro-3,4-dihydro-{1,4}oxazino[4,3-a]indol

Unter Argon werden 60 mg (1,5 mmol) Natriumhydrid in 10 ml THF suspendiert auf 0°C abgekühlt. Es wird eine Lösung von 470 mg (1,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel V in 10 ml THF zugegeben und der Ansatz langsam auf Raumtemperatur gebracht und nachgerührt. DC-Kontrolle: (CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/5). Nach 6h ist kein Startmaterial mehr erkennbar. Der Ansatz wird mit ges.NaCl-Lsg. versetzt und 3 × mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 1 × mit ges. NaCl-Lsg. nachgewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet. Man engt ein und trocknet am HV.
Ausbeute 505 mg (Rohprodukt)

Beispiel VII

8-Amino-3,4-dihydro-{1,4}oxazino[4,3-a]indol

Unter Argon werden 350 mg (1,05 mmol) des Rohproduktes der Verbindung aus Beispiel VI in 15 ml THF gelöst. Man gibt zwei Spatelspitzen Raney-Nickel zu und addiert unter Rühren langsam 0,31 ml (1,58 mmol) einer 25%igen wäßrigen Hydra zinhydratlösung (starke Gasentwicklung). Der Ansatz wird bei Raumtemperatur nachgerührt. DC-Kontrolle: (CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/5). Nach 15 min ist keine Gasentwicklung mehr erkennbar. Laut DC hat sich der Ansatz zum gewünschten Pro dukt umgesetzt. Es wird vom Raney-Nickel abgetrennt, mehrmals nachgewaschen und die Lösung zur Trockene eingedampft.
Rohausbeute: 202 mg.

Die Rohausbeute wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/4). Geeignete Fraktionen werden eingedampft und am Hochva kuum getrocknet.
Ausbeute 129,4 mg (65,4%)
R_f: 0.52 (100/5 CH₂Cl₂/CH₃OH)
MS (DCI) 189 (M+H)⁺

Beispiel VIII

(2R)-3-(3,4-Dihydro-{1,4}oxazino[4,3-a]indol-8-yl)amino-2-hydroxy-propyl acetamid

140 mg (0,744 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII werden in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst. Man gibt 73 mg (0,632 mmol) (2S)-2,3-Epoxy-propyl-acetamid in 5.0 ml CH₂Cl₂ zu und gibt in die dunkle Lösung 3.0 g Kieselgel. Es wird bis zur Trockene eingedampft und der entstehende Rückstand bei Raumtemperatur 48 h stehen gelas sen. DC-Kontrolle: (Kieselgel CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/5). Der Ansatz wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/7.5 eluiert. Geeignete Fraktio nen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Neben 66 mg Startmaterial erhält man das gewünschte Produkt.
Ausbeute 78,8 mg (41,1%)
R_f: 0.45 (10/1 CH₂Cl₂/CH₃OH)
MS (ES1) 304 (M+H)⁺

Beispiel IX

5-Amino-indol-2-carbonsäureethylester

10 g (42,7 mmol) 5-Nitro-indol-2-carbonsäureethylester werden in 500 ml Methanol und 300 ml THF gelöst. Man gibt 1 g Palladium/Kohle (10%) zu und beschickt mit Wasserstoff Verbrauch: 3200 ml. DC-Kontrolle: (Kieselgel CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/5). Nach 2h ist keine Wasserstoffaufnahme mehr erkennbar, laut DC hat sich der Ansatz umgesetzt. Es wird über Kieselgur abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Man rotiert ein und versetzt den entstehenden Rückstand mit Diethylether. Es wird ausge rührt und dann abgesaugt. Der Feststoff wird im HV getrocknet.
Ausbeute 7,5 g (86%)
R_f: 0.5 (100/5 CH₂Cl₂/CH₃OH)
MS (ESI) 205 (M+H)⁺

Beispiel X

(2R,S)-3-(2-Ethoxycarbonyl-indol-5-yl)amino-2-hydroxy-propyl-acetamid

Analog der Vorschrift des Beispiels VIII erhält man aus 10 g (49 mmol) der Verbin dung aus Beispiel IX und 4,8 g (42 mmol) (2S,R)-2,3-Epoxy-propyl-acetamid das Zielprodukt als Racemat.
Ausbeute: 4,06 g (24%)
MS (ESI) 320 (M+H)⁺

Beispiel XI

3,4-Dihydro-8-nitro-{1,4}oxazino[4,3-a]indol-1-on

3,1 g der Verbindung aus Beispiel IV werden in 100 ml Toluol suspendiert, mit 0,68 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und am Wasserabscheider gekocht. DC-Kontrolle: (Kieselgel CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/5). Nach Rühren über Nacht ist kein Startmaterial mehr erkennbar. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid in Lösung gebracht, auf Kie selgur aufgezogen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/2). Geeignete Fraktionen werden eingedampft und am HV getrocknet. Man erhält 2,14 g (91,5%) des gewünschten Produkts.
R_f: 0.8 (100 : 5 CH₂Cl₂/CH₃OH)
MS (ESI) 233 (M+H)⁺

Beispiel XII

3,4-Dihydro-8-amino-{1,4}oxazino[4,3-a]indol-1-on

Unter Argon wird 1 g (4,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel M in 150 ml THF gelöst. Man gibt eine Spatelspitze Raney-Nickel zu. Unter Rühren wird langsam mit 1,26 ml (6,46 mmol) einer 25%igen Hydrazinhydratlösung in Wasser versetzt (starke Gasentwicklung ) und bei Raumtemperatur nachgerührt. DC-Kontrolle: Kiesel gel/Essigester pur). Nach 1h ist keine Gasentwicklung mehr erkennbar. Der Ansatz wird vom THF abdekantiert. Der Rückstand wird 5 × mit THF ausgerührt und jeweils dekantiert. Die vereinigten THF-Fraktionen werden über Kieselgur filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Der entstehende Rückstand wird mit Diethylether versetzt, kurz ausgerührt und dann abgesaugt. Man trocknet im HV. Rohausbeute: 728,6 mg gelber Feststoff, der so für die Folgereaktionen eingesetzt wird.

Beispiel XIII

(5R)-3-(3,4-Dihydro-1-oxo-{(1,4}oxazino[4,3 -a]indol-8-yl)amino-2-hydroxy-propyl acetamid

240 mg der Verbindung aus Beispiel XII und 171 mg (2S)-2,3-Epoxy-propyl acetamid werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Man gibt 5 g Kieselgel (40-63 µm) zu und rotiert den Ansatz bis zur Trockene ein. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raum temperatur stehengelassen. DC-Kontrolle: (Kieselgel CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/5). Der Ansatz wird auf 100 g Kieselgel gegeben und mit CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/7,5 eluiert. Man erhält 76,1 mg des Zielprodukts.
R_f: 0.11(100/5 CH₂Cl₂/CH₃OH)
MS (DCI) 318 (M+H)⁺

Beispiel XIV

(5R)-3-(3,4-Dihydro-1-oxo-{1,4}oxazino[4,3a]indol-8-yl)amino-2-hydroxy-propyl carbaminsäuremethylester

Analog der Vorschrift des Beispiels XIII erhält man aus 240 mg der Verbindung des Beispiels XII und 173 mg (2S)-2,3-Epoxy-propyl-carbaminsäuremethylester 359 mg des Zielprodukts.
R_f: 0.23 (100/5 CH₂Cl₂/CH₃OH)
MS (DCI) 334 (M+H)⁺

Beispiel XV

(5R)-3-(3,4-Dihydro-1-oxo-{1,4}oxazino[4,3-a]indol-8-yl)amino-2-hydroxy-propyl propionamid

Analog der Vorschrift des Beispiels XIII erhält man aus 240 mg der Verbindung des Beispiels XII und 204 mg (2S)-2,3-Epoxy-propyl-propionamid 182 mg des Zielpro dukts.
R_f: 0.18 (100/5 CH₂Cl₂/CH₃OH)
MS (DC1) 332 (M+H)⁺

Beispiel XVI

2-Methylaminomethyl-5-nitro-indol

6.1 g (27.8 mmol) der Verbindung des Beispiels XXVI in 120 ml THF werden mit 7.92 ml (83.5 mmol) einer 1 M Lösung von Boran-Dimethylsulfid in THF versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 h werden nochmals 2.6 ml der 1 M Boran-Dime thylsulfld-Lösung in THF zugegeben und weitere 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung wird mit 230 ml 6 M HCI versetzt, 2 h auf 80°C erhitzt, abgekühlt, mit 500 ml 3N NaOH alkalisch gestellt, 5mal mit EE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und ein gedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 50 : 1). Man erhält 1.3 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
MS (ESI): 206 (M+H)

Beispiel XVII

1,2-Dihydro-2-methyl-7-nitro-imidazo[1,5-a]indol-3-on

210 mg (1.02 mmol) der Verbindung des Beispiels XVI in 100 ml DMF werden auf 100-110°C erhitzt und über 40 min portionsweise mit 249 mg (1.53 mmol Car bonyldiimidazol in 8 ml DMF versetzt. Man erhitzt insgesamt für 3 h, stellt nach Ab kühlen mit 1 M HCl sauer und extrahiert 5mal mit EE. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄), eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100 : 1). Man erhält 132 mg der Titel verbindung.
MS (ES1): 232 (M+H)

Beispiel XVIII

7-Amino-1,2-dihydro-2-methyl-imidazo[1,5-a]indol-3-on

135 mg (0.58 mmol) der Verbindung des Beispiels XVII und 152 mg (2.34 mmol) Ammoniumformiat werden in 30 ml Ethanol mit 150 mg 10% Palladium auf Aktiv kohle versetzt und 15 min unter Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat einrotiert und der Rückstand mit 1 M Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrock net (MgSO₄) und eingedampft. Man erhält 94 mg des Amins der Titelverbindung.
MS (ESI): 202

Beispiel XIX

(2R,S)-3-(1,2-Dihydro-2-methyl-3-oxo-imidazo[1,5-a]indol-7-yl)amino-2-hydroxy propyl-acetamid

Analog der Vorschrift des Beispiels VIII erhält man aus der Verbindung des Beispiels XVIII und (2S,R)-2,3-Epoxy-propyl-acetamid das Zielprodukt als Racemat.
Ausbeute: 67%
MS (ESI): 317 (M+H)

Beispiel XX

1-(N,N-Benzyl-methyl-2-aminoethyl)-5-nitroindol-2-carbonsäureethylester

20 g (0,854 mol) 5-Nitroindol-2-carbonsäureethylester werden in 800 ml Dimethyl formamid vorgelegt und 18,9 g (0,859 mol) N-(2-Chlorethyl)-methyl-benzylamin Hydrochlorid zugesetzt. Anschließend werden langsam 7,49 g (1,95 mol) Natriumhy drid (60%) zugegeben und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Alle flüchtigen Kompo nenten werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Dichlor methan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel CH₂Cl₂) chromatographiert.
Ausbeute: 17,6 g (54% d.Th.)
Schmp.: 113-115°C
R_f (I, 100 : 4): 0,71

Beispiel XXI

8-Amino-3,4-dihydro-2-methyl-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on

45,9 g (0,12 mol) der Verbindung des Beispiels XX werden in 850 ml Ethanol und 46 ml Wasser mit 10,53 g Palladiumhydroxid bei 60°C und 50 bar hydriert. Der Katalysa tor wird über Celite abgesaugt und die Lösemittel einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100 : 4) chromatographiert.
Ausbeute: 16,37 g (63% d.Th.)
Schmp.: 240-244°C
R_f (I, 100 : 4): 0,36

Beispiel XXII

8-(Benzyloxycarbonylamino)-3,4-dihydro-2-methyl-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on

5,56 g (25,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI werden in 53 ml Wasser, 44 ml THF und 53 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vorgelegt. Bei 0°C wer den 4,14 ml Chlorameisensäurebenzylester zugetropft und 30 Minuten nachgerührt.

Es wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlor methan/Methanol 100 : 3) chromatographiert.
Ausbeute: 7,55 g (83% d.Th.)
Schmp.: 213°C
R_f (I, 9 : 1): 0,68

Beispiel XXIII

(2R)-3-(3,4-Dihydro-2-methyl-1-oxo-2H-pyrazino[1,2-a]indol-8-yl)amino-2-hydroxy propyl-acetamid

1,08 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI und 0,69 g (5,99 mmol) (R)-2,3- Epoxypropyl-1-acetamid werden in 100 ml Chloroform mit 12,5 g Kieselgel zwei Tage unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wird einrotiert und das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100 : 4) gereinigt.
Ausbeute: 0,665 g (40% d.Th.)
R_f (I, 10 : 1): 0,21

Beispiel XXIV

2,3-Dihydro-2-methyl-8-nitro-pyrazino[1,2-a]indol-1,4-dion

1 g (4,874 mmol) 5-Nitro-indol-2-carbonsäure werden mit 12 ml Thionylchlorid in 40 ml THF zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Methyl-tert.butylether versetzt und erneut einrotiert. Anschließend wird zur Lösung von 0,76 g (4,95 mmol) Sarco sinethylester Hydrochlorid und 1 g (10 mmol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan bei 0°C die Suspension des oben erhaltenen Säurechlorids in 40 ml Dichlormethan gegeben. Unter Erwärmung auf Raumtemperatur wird eine Stunde nachgerührt. Der Ansatz wird mit Wasser versetzt, gründlich mit Dichlormethan extrahiert, die organi sche Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 0,697 g (55% d.Th.)
Schmp.: 248-249°C
R_f (I, 50 : 1): 0,24

Beispiel XXV

8-Amino-2,3-dihydro-2-methyl-pyrazino[1,2-a]indol-1,4-dion

0,50 g (1,93 mmol) der Verbindung aus Beispiel XX1V werden mit 0,48 g (7,7 mmol) Ammoniumformiat und 80 mg Pd/C (10%) in 30 ml Ethanol 90 Minuten unter Rück fluß gekocht. Der Katalysator wird über Celite abgesaugt und gut mit DMF nachge waschen. Die Lösemittel werden im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 346 mg (78% d.Th.)
R_f (I, 20 : 1): 0,29

Beispiel XXVI

5-Nitro-indol-2-carbonsäuremethylamid

8,30 g (40,3 mmol) 5-Nitro-indol-2-carbonsäure werden mit 90 ml Thionylchlorid in 350 ml THF zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Methyl-tert.butylether versetzt und erneut einrotiert. Der Rückstand wird in 250 ml THF aufgenommen und bei 0°C 44,3 ml einer 2 M Methylamin-Lösung in THF zugetropft. Unter Erwärmung auf Raum temperatur wird unter DC-Kontrolle bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser ver setzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlor methan/Methanol 50 : 1 → 20 : 1→ 10 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 6,63 g (75% d.Th.)
Schmp.: <310°C
R_f (I, 10 : 1): 0,46

Beispiel XXVII

2-Methyl-8-nitro-pyrazino[1,2-a]indol-1,3,4-trion

3,48 g (15,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVI werden unter Argon in 80 ml Pyridin und 80 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wird eine Lösung aus 8,69 g (63 mmol) Ethylchloroformylformiat in 80 ml Dichlormethan zugetropft. Unter Erwär mung auf Raumtemperatur wird über Nacht nachgerührt. Alle flüchtigen Komponen ten werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und gründlich mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 4,2 g (96% d.Th.)
Schmp.: 281-286°C
R_f (I, 20 : 1): 0,31

Beispiel XXVIII

8-Amino-2-methyl-pyrazino[1,2-a]indol-1,3,4-trion

200 mg (0,73 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVII werden mit 180 mg (2,9 mmol) Ammoniumformiat und 30 mg Pd/C (10%) in 15 ml Ethanol 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird über Celite abgesaugt und gut mit DMF nachgewaschen. Die Lösemittel werden einrotiert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit konzentrierter Ammoniaklösung der pH-Wert auf 8 gestellt und mit Dichlor methan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und ein rotiert.
Ausbeute: 58 mg
Schmp.: <320°C
R_f (I, 20 : 1): 0,42

Beispiel XXIX

(5R,S)-3-(2-Ethoxycarbonyl-indol-5-yl)-5-acetaminomethyl-2-oxazolidinon

Analog der Vorschrift des Beispiels 1 erhält man aus 4 g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel X und 2,44 g (15 mmol) CDI das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 3 g (85%)
R_f: 0.22 (CH₂Cl₂/CH₃OH = 100 : 5)
MS (ESI) 346 (M+H)

Beispiel XXX

1,2-Dihydro-2-methyl-8-nitro-4H-pyrazino[1,2-a]indol-3-on

460 mg (2.24 mmol) der Verbindung des Beispiels XVI in 10 ml Dichlormethan wer den mit 1.24 ml (9 mmol) Triethylamin und anschließend mit 434 mg (2.47 mmol) Chloressigsäureanhydrid versetzt. Es wird 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt, zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, von unlöslichem abfiltriert, die wäßrige Phase mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Phasen eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100 : 1). Man erhält 210 mg des Chloracetamides. 200 mg (0.71 mmol) dieser Zwischenver bindung werden in 30 ml Aceton nach Zugabe von 5 g Kaliumcarbonatpulver über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert, engt das Filtrat ein und chromato graphiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 100/0.5). Es werden 89 mg der Zielverbindung erhalten.
MS (DCI): 263 (M+NH₄)⁺

Beispiel XXXI

8-Amino-1,2-dihydro-2-methyl-4H-pyrazino[1,2-a]indol-3-on

89 mg (0.36 mmol) der Verbindung des Beispiels XXX und 94 mg (1.45 mmol) Ammoniumformiat werden in 10 ml Ethanol mit 200 mg 10% Palladium auf Aktiv kohle versetzt und 5 min unter Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, gut mit Ethanol gewaschen, das Filtrat einrotiert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 65 mg des Amins.
MS (DCI): 216 (M+H)⁺

Beispiel XXXII

(2R)-3-(1,2-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4H-pyrazino[1,2-a]indol-8-yl)amino-2-hydroxy propylacetamid

Analog zur Vorschrift des Beispiels XIII erhält man das Zielprodukt.
Ausbeute: 33%
MS (ES1): 331 (M+H)⁺

Beispiel XXXIII

1-(N-Benzyl-2-aminoethyl)-5-nitroindol-2-carbonsäureethylester

Analog der Vorschrift des Beispiel XX erhält man bei der Umsetzung mit 2-Chlorethylbenzylamin die Titelverbindung.
Ausbeute: 57% d.Th.
Schmp.: 122°C
R_f (Dichlormethan): 0,57

Beispiel XXXIV

8-Amino-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on

Analog der Vorschrift des Beispiel XXI erhält man bei der Umsetzung der Verbin dung XXXIII die Titelverbindung.
Ausbeute: 55% d.Th.
Schmp.: 259°C
R_f (I, 10 : 1): 0,35

Beispiel XXXV

(2R)-3-(3,4-Dihydro-1-oxo-2H-pyrazino[1,2-a]indol-8-yl)amino-2-hydroxy-propyl acetamid

In Analogie zum Beispiel XXIII wird bei der Reaktion der Verbindung aus Beispiel XXXIV die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 67% d.Th.
R_f (I, 5 : 1): 0,3

Beispiel XXXVI

(2R)-3-(2,3-Dihydro-1,4-dioxo-2H-pyrazino[1,2-a]indol-8-yl)amino-2-hydroxy-pro pyl-acetamid

In Analogie zum Beispiel XXIII wird bei der Reaktion der Verbindung aus Beispiel XXV die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 31% d.Th.
R_f (I, 10 : 1): 0,23

Beispiel XXXVII

(2R)-3-(1,3,4-Trioxo-2H-pyrazino[1,2-a]indol-8-yl)amino-2-hydroxy-propyl acetamid

In Analogie zum Beispiel XXIII wird bei der Reaktion der Verbindung aus Beispiel XXVIII die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 6% d.Th.
R_f (I, 10 : 1): 0,33

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

(5S)-3-(3,4-Dihydro-{1,4}oxazino[4,3-a]indol-8-yl)-5-acetaminomethyl-2-oxazolidi non

Unter Argon werden 73,7 mg (0,243 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII in 3 ml THF gelöst. Man gibt 79 mg (0,486 mmol) CDI zu, erhitzt zum Rückfluß und läßt über Nacht nachrühren. DC-Kontrolle: (CH₂Cl₂/CH₃OH = 10/1). Es werden nochmals 39 mg (0,243 mmol) CDI zugesetzt und 6 h nachgerührt. Der Ansatz wird abgekühlt, zur Trockene eingedampft und über eine Kieselgelsäule gereinigt. Laufmittel CH₂Cl₂:CH₃OH = 100 : 7.5. Geeignete Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Es wird am HV getrocknet.
Ausbeute 60,3 mg (75,4%)
R_f: 0.55 (10/1 CH₂Cl₂/CH₃OH)
MS (ESI) 330 (M+H)

Beispiel 2

(5R,S)-3-(2-Benzyl-imidazo [1,5-a]indol-1,3 -dion-7-yl-)-5-acetaminomethyl-2-oxazo lidinon

Unter Argon werden 20 mg (0,058 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIX 16 mg (0,116 mmol) Benzylisocyanat und 5,9 mg (0,058 mmol) Triethylamin zusammenge geben und auf 80°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird unter DC-Kontrolle nachge rührt. DC-Kontrolle: (Kieselgel CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/5). Nach 1.5 h ist kein Start material mehr erkennbar. Der Ansatz wird abgekühlt und und mit 1 ml Methylenchlo rid in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf 2 DC-Kieselgelplatten (10 × 20 cm) aufgetragen und mit CH₂Cl₂/CH₃OH eluiert. Man erhält 3,9 mg (15,5%) der gewünschten Verbindung.
R_f: 0.19 (100/5 CH₂Cl₂/CH₃OH)
MS (ESI) 433 (M+H)

Analog zu der Vorschrift des Beispiels 2 werden die in Tabelle 1 genannten Verbin dungen hergestellt:

Tabelle 1

Beispiel 10

(5S)-3-(3,4-Dihydro-1-oxo-{1,4}oxazino[4,3-a]indol-8-yl)-5-acetaminomethyl-2- oxazolidinon

Analog der Vorschrift des Beispiels 1 erhält man aus 76 mg der Verbindung des Bei spiels XIII und 58 mg CDI in 10 ml THF 26 mg (31%) des Zielprodukts.
R_f: 0.42 (10/1 CH₂Cl₂/CH₃OH)
MS (ESI) 344 (M+H)⁺

Beispiel 11

(5S)-3-(3,4-Dihydro-1-oxo-{1,4}oxazino[4,3-a]indol-8-yl)-5-carbomethoxymethyl-2- oxazolidinon

Analog der Vorschrift des Beispiels 1 erhält man aus 350 mg der Verbindung des Bei spiels XIV und 255 mg CDI in 10 ml THF 53 mg (14%) des Zielprodukts.
R_f: 0.34 (Essigester)
MS (ESI) 360 (M+H)⁺

Beispiel 12

(5S)-3-(3,4-Dihydro-1-oxo-{1,4}oxazino[4,3-a]indol-8-yl)-5-propionaminomethyl-2- oxazolidinon

Analog der Vorschrift des Beispiels 1 erhält man aus 180 mg der Verbindung des Bei spiels XV und 132 mg CDI in 10 ml THF 11,7 mg (6%) des Zielprodukts.
R_f: 0.51(10/1 CH₂Cl₂/CH₃OH)
MS (DCI) 358 (M+H)⁺

Beispiel 13

(5R,S)-3-(1,2-Dihydro-2-methyl-3-oxo-imidazo[1,5-a]indol-7-yl)-5-acetylaminome thyl-oxazolidin-2-on

Analog der Vorschrift des Beispiels 1 erhält man aus der Verbindung des Beispiels XIX und CDI die Titelverbindung.
Ausbeute: 27%
MS (ESI): 343 (M+H)
R_f: 0.46 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1)

Beispiel 14

3,4-Dihydro-8-[5-(R)-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)]-2-methyl-3,4-dihydro- 2H-pyrazino[1,2-a]indol-1-on

6,1 g (17,46 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII werden in 78 ml THF p.a. bei -78°C vorgelegt. Es werden 7 ml (17,5 mmol) 2,5 M n-Butyllithium in Hexan zuge tropf, indem zunächst 1/3 der Menge zugegeben wird, und die restlichen 2/3 zusam men mit 2,5 ml (17,5 mmol) (R)-Glycidylbutyrat zugegeben werden. Es wird über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird mit 87 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Der Niederschlag wird abgetrennt und die organische Phase einrotiert. Die vereinigten Rohprodukte werden in Methanol mit 2 g Cäsiumcarbonat unter DC-Kontrolle Rückfluß gekocht. Alle flüchtigen Kompo nenten werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan:Methanol 100 : 5) chromatographiert.
Ausbeute: 2,85 g (52% d.Th.)
Schmp.: 263°C
R_f (I, 100 : 5): 0,19

Beispiel 15

3,4-Dihydro-8-[5-(R)-(methylsulfonyloxymethyl)-2-oxo-3 -oxazolidinyl]-2-methyl-2H- pyrazino[1,2-a]indol-1-on

1,3 g (4,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 werden in 70 ml Pyridin vorgelegt. Es werden 0,5 ml Methansulfonsäurechlorid zugegeben und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung nachgerührt. Der Ansatz wird auf Eiswasser gegeben und das Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 720 mg (43% d.Th.)
R_f (I, 9 : 1) 0,6

Beispiel 16

8-[5(R)-(Azidomethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-3,4-dihydro-2-methyl-2H-pyrazino[1,2- a]indol-1-on

1,6 g (4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 werden mit 780 mg (11,9 mmol) Natriumazid in 5 ml DMF 8 Stunden auf 70°C erwärmt. Der Ansatz wird auf Eiswas ser gegeben und das Produkt isoliert.
Ausbeute: 770 mg (56% d.Th.)
Schmp.: 175-180°C
R_f (I, 9 : 1): 0,57

Beispiel 17

8-[5(S)-(Aminomethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-3,4-dihydro-2-methyl-2H-pyrazino- [1,2-a]indol-1-on Hydrochlorid

770 mg (2,26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 werden in 1,8 ml Ethylengly koldimethylether und 0,316 ml Trimethylphosphit bei 100°C bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Der abgekühlte Ansatz wird mit 0,452 ml 6 N Salzsäure versetzt und erneut bis zu vollständigen Umsetzung unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand mit Methanol verrieben.
Ausbeute: 790 mg (quantitativ)
Schmp.: <260°C
R_f (I, 5 : 1): 0,11

Beispiel 18

(5S)-3-(3,4-Dihydro-2-methyl-1-oxo-2H-pyrazino[1,2-a]indol-8-yl)-5-acetaminome thyl-2-oxazolidinon

Vorschrift A

150 mg (0,428 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und bei 0-5°C mit 0,1 g (0,94 mmol) Triethylamin und anschließend mit 40 mg (0,449 mmol) Acetylchlorid versetzt. Nach einer Stunde wird der Ansatz direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Dichlormethan/Methanol 100 : 4 chromatogra phiert. Das Produkt wird mit Essigester zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 117 mg (76% d.Th.)
Schmp.: 243°C
R_f (I, 10 : 1): 0,30

Vorschrift B

665 mg (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIII und 392 mg (2,4 mmol) Car bonyldiimidazol werden in 50 ml THF drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 195 mg (1,2 mmol) Carbonyldiimidazol wird nochmals 4 Stunden gekocht. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser ver setzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlor methan/Methanol 100 : 4) chromatographiert.
Ausbeute: 433 mg (63% d.Th.)
Schmp.: 241°C
R_f (I, 10 : 1): 0,30.

Analog der Vorschrift des Beispiels 18A werden die in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 2

Beispiel 21

(5S)-3-(1,2-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4H-pyrazino[1,2-a]indol-8-yl)-5-acetaminome thyl-2-oxazolidinon

Analog zur Vorschrift des Beispiels 1 erhält man das Zielprodukt.
Ausbeute: 31%
MS (DCI): 357 (M+H)⁺, 374 (M+NH⁴)⁺
R_f: 0.56 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1).

Analog der Vorschrift des Beispiels 18 (Vorschrift B) werden die in der Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 3

Claims

1. Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A und D gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen heterocy clischen Rest der Formel
bilden,
worin
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel -NR¹³ bedeuten,
worin
R¹³Wasserstoff, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffato men, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ sub stituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR^14'R^15' substituiert sind,
worin
R^14' und R^15' die oben angegebene Bedeutung von R¹⁴ und R¹⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen sub stituiert sein kann,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeu ten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ gemeinsam Reste der Formel =O, oder =S bil den,
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁶R¹⁷ substituiert ist,
worin
R¹⁶ und R¹⁷ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁴ und R¹⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
oder
R⁷ und R⁸ und/oder R⁹ und R¹⁰ und/oder R¹¹ und R¹² gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bilden
und/oder
R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam eine endocyclische Doppelbindung bilden,
R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder -NR²⁰R²¹ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeutet,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten,
oder
R²⁰ Wasserstoff bedeutet,
und
R²¹ einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R²² Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R²² aufgeführten Ring systeme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver schieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocylcus aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
oder
R²² einen Rest der Formel -NR²⁵R²⁶ bedeutet,
worin
R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeuten,
R² für Wasserstoff Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
E für Wasserstoff oder für Halogen steht,
und deren Stereoisomere und Salze.

2. Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A und D gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen heterocy clischen Rest der Formel
bilden
worin
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel -NR¹³ bedeuten,
worin
R¹³ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycar bonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeu ten,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, N,N-Dimethylamino oder Phenyl substituiert sind, das seiner seits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bilden,
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁶R¹⁷ substituiert ist,
worin
R¹⁶ und R¹⁷ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁴ und R¹⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
oder
R⁷und R⁸ und/oder R⁹ und R¹⁰ und/oder R¹¹ und R¹² gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bilden
und/oder
R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam eine endocyclische Doppelbindung bilden,
R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder -NR²⁰R²¹ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeutet,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten,
oder
R²⁰ Wasserstoff bedeutet,
und
R²¹ einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R²² Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R²² aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R²² einen Rest der Formel -NR²⁵R²⁶ bedeutet,
worin
R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeuten,
R² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
E für Wasserstoff oder für Fluor, Chlor oder Brom steht,
und deren Stereoisomere und Salze.

3. Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A und D gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen heterocy clischen Rest der Formel
bilden,
worin
L und L' gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel -NR¹³ bedeuten,
worin
R¹³ Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycar bonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino oder N,N-Dimethylamino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, N,N-Dimethylamino oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bilden,
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl substituiert ist
oder
R⁷und R⁸ und/oder R⁹ und R¹⁰ und/oder R¹¹ und R¹² gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bilden
und/oder
R¹⁰ und R¹¹ gemeinsam eine endocyclische Doppelbindung bilden,
R¹ für Azido oder für einen Rest der Formel -OR¹⁸, -O-SO₂-R¹⁹ oder -NR²⁰R²¹ steht,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R¹⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeutet,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoff bedeuten,
oder
R²⁰ Wasserstoff bedeutet,
und
R²¹ einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R²² Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R²² aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R²² einen Rest der Formel -NR²⁵R²⁶ bedeutet,
worin
R²⁵ und R²⁶ gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R² für Wasserstoff, Fluor oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
E für Wasserstoff oder für Fluor steht,
und deren Stereoisomere und Salze.

4. Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A und D gemeinsam für einen Rest der Formel
in welcher
R¹³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, N,N-Dimethyl amino oder durch Phenyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino oder N,N-Dimethylamino substituiert ist, oder
Methoxycarbonyl bedeutet,
E für Wasserstoff oder Fluor steht,
und
R¹ für Hydroxy oder
für einen Rest der Formel -OSO₂-CH₃, -NH-CO-R²² oder -NH-CS-R²² steht,
worin
R²² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Amino, N-Methylamino oder N,N-Dimethylamino bedeutet,
R² für Wasserstoff, Fluor steht,
und deren Stereoisomere und Salze.

5. Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

6. Verwendung von Oxazolidinonen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.

7. Arzneimittel enthaltend Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß An spruch 1.