DE19756093A1 - New crystal modification 2 of leflunomid - Google Patents
New crystal modification 2 of leflunomidInfo
- Publication number
- DE19756093A1 DE19756093A1 DE1997156093 DE19756093A DE19756093A1 DE 19756093 A1 DE19756093 A1 DE 19756093A1 DE 1997156093 DE1997156093 DE 1997156093 DE 19756093 A DE19756093 A DE 19756093A DE 19756093 A1 DE19756093 A1 DE 19756093A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- water
- modification
- compound
- organic solvent
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 46
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 claims 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
In der Deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen 197 34 438.0 wird eine neue
Kristallmodifikation (Modifikation 2) der Verbindung der Formel I
German patent application file number 197 34 438.0 describes a new crystal modification (modification 2) of the compound of the formula I.
beschrieben. Diese Verbindung weist im Röntgenbeugungsdiagramm in
Transmission mit fokusierendem Debye-Scherrer-Strahlengang und Cu-Kα1-
Strahlung Linien bei folgenden Beugungswinkeln 2 Theta (°) auf:
Linien starker Intensität: 10,65; 14,20; 14,80; 16,10; 21,70; 23,15; 24,40; 24,85;
25,50; 25,85; 26,90; 29,85
Linien mittlerer Intensität: 7,40; 9,80; 13,10; 15,45; 16,80; 20,70; 21,45; 22,80;
23,85; 27,25; 28,95.described. In the X-ray diffraction diagram in transmission with focusing Debye-Scherrer beam path and Cu-Kα 1 radiation lines, this connection has 2 theta (°) at the following diffraction angles:
Strong intensity lines: 10.65; 14.20; 14.80; 16.10; 21.70; 23.15; 24.40; 24.85; 25.50; 25.85; 26.90; 29.85
Medium intensity lines: 7.40; 9.80; 13.10; 15.45; 16.80; 20.70; 21.45; 22.80; 23.85; 27.25; 28.95.
Das mit Cu-Kα1-Strahlung aufgenommene Röntgenbeugungsdiagramm der Modifikation 2 ist in Fig. 1 dargestellt. Zur Aufnahme des Diagramms wurden das Zweikreisdiffraktometer STADI P der Firma Stoe (Darmstadt, Deutschland) oder das rechnergestützte Einkristalldiffraktometer R3 mN der Firma Siemens (eingesetzte Strahlung Mo Kα) verwendet. The X-ray diffraction diagram of modification 2 recorded with Cu-K α1 radiation is shown in FIG. 1. The STADI P two-circuit diffractometer from Stoe (Darmstadt, Germany) or the computer-aided R3 mN single-crystal diffractometer from Siemens (radiation Mo K α ) were used to record the diagram.
Das Infrarot-Spektrum der Modifikation 2 der Verbindung der Formel I (1 mg in
300 mg KBr) aufgenommen mit einem Infrarot-Spektrophotometer zeigt die
folgenden Hauptbanden (Einheit cm-1):
The infrared spectrum of modification 2 of the compound of formula I (1 mg in 300 mg KBr) recorded with an infrared spectrophotometer shows the following main bands (unit cm -1 ):
Die angegebenen Wellenzahlen sind in ansteigender Intensität angeordnet. Das Infrarot-Spektrum der Modifikation 2 der Verbindung der Formel I ist in Fig. 3 dargestellt, wobei in der Ordinate die Transmission in % und auf der Abszisse die Wellenzahl in cm-1 angegeben wurde.The specified wave numbers are arranged in increasing intensity. The infrared spectrum of modification 2 of the compound of formula I is shown in FIG. 3, the transmission in% being given in the ordinate and the wave number in cm −1 in the abscissa.
Die Verbindung der Formel I kristallisiert in der Modifikation 2 in der Raumgruppe P21/c mit 8 Molekülen in der Elementarzelle. Die Moleküle der Verbindung der Formel I liegen als Dimere vor, die aus den Einzelmolekülen durch Bildung einer -C=O . . . HN-Wasserstoffbrückenbindung (2,938 Å) hervorgehen, wobei die zwei Molekülebenen praktisch senkrecht zueinander stehen (91,2°). Die beiden Moleküle haben eine stark unterschiedliche Konformation. Die Winkel der Fünf- und Sechsringe mit der zentralen Carbonylgruppe betragen 5,4° und 2,1° beziehungsweise 23,4° und 23,1°. Die letztere Verdrillung schafft die sterische Voraussetzungen dafür, daß die Wasserstoffbrückenbindung zwischen den beiden Molekülen möglich wird. The compound of formula I crystallizes in modification 2 in space group P2 1 / c with 8 molecules in the unit cell. The molecules of the compound of the formula I are in the form of dimers which are formed from the individual molecules by formation of a -C = O. . . HN hydrogen bonding (2.938 Å), whereby the two molecular planes are practically perpendicular to each other (91.2 °). The two molecules have a very different conformation. The angles of the five and six rings with the central carbonyl group are 5.4 ° and 2.1 ° or 23.4 ° and 23.1 °. The latter twist creates the steric conditions for hydrogen bonding between the two molecules to be possible.
Die Verbindung der Formel I ist an sich bekannt und wird auch als Leflunomid
(HWA 486) bezeichnet. Sie kann auf die in US 4,284,786 beschriebene Weise
erhalten werden. Die durch Umkristallisation aus beispielsweise Toluol hergestellten
Kristalle fallen jedoch in der Kristallmodifikation 1 an. Das
Röntgenbeugungsdiagramm (Cu-Kα1-Strahlung) der Modifikation 1 ist in Fig. 2
wiedergegeben und weist charakteristische Linien bei folgenden Beugungswinkeln 2
Theta (°) auf:
Linien starker Intensität: 16,70; 18,90; 23,00; 23,65; 29,05
Linien mittlerer Intensität: 8,35; 12,65; 15,00; 15,30; 18,35; 21,25; 22,15; 24,10;
24,65; 25,45; 26,65; 27,40; 28,00; 28,30.The compound of formula I is known per se and is also known as leflunomide (HWA 486). It can be obtained in the manner described in US 4,284,786. However, the crystals produced by recrystallization from, for example, toluene are obtained in crystal modification 1. The X-ray diffraction diagram (Cu-K α1 radiation) of modification 1 is shown in FIG. 2 and has characteristic lines at the following diffraction angles 2 theta (°):
Strong intensity lines: 16.70; 18.90; 23.00; 23.65; 29.05
Medium intensity lines: 8.35; 12.65; 15.00; 15.30; 18.35; 21.25; 22.15; 24.10; 24.65; 25.45; 26.65; 27.40; 28.00; 28.30.
Die Verbindung der Formel I kristallisiert in der Modifikation 1 in der Raumgruppe P21/c mit 4 Molekülen in der Elementarzelle. Das Molekül ist im wesentlichen planar. Der Winkel zwischen den planaren Atomgruppen ist kleiner als 2,4°. Die Moleküle sind im Kristall in Stapeln angeordnet. Die Moleküle liegen in Stapeln nebeneinander und sind in einer antiparallelen Art angeordnet. Sehr schwache Wasserstoffbrückenbindungen verbinden die Dimere im Kristallverband (NH . . . 3,1444 Å). Die C=O-Gruppe ist an keiner Wasserstoffbrückenbindung beteiligt.The compound of formula I crystallizes in modification 1 in space group P2 1 / c with 4 molecules in the unit cell. The molecule is essentially planar. The angle between the planar atomic groups is less than 2.4 °. The molecules are arranged in stacks in the crystal. The molecules lie next to each other in stacks and are arranged in an anti-parallel manner. Very weak hydrogen bonds link the dimers in the crystal structure (NH... 3.1444 Å). The C = O group is not involved in any hydrogen bond.
Die Röntgenbeugungsdiagramme erlauben ferner die Bestimmung der Menge der Modifikation 2 in einer Mischung, enthaltend beide Modifikationen. Zur quantitativen Bestimmung eignet sich die Linie bei 8,35° 2 Theta der Modifikation 1 und die Linie bei 16,1° 2 Theta der Modifikation 2. Bildet man das Verhältnis der Peakhöhen und korreliert man es mit dem Gehalt an der Modifikation so erhält man eine Eichgerade. Die Nachweisgrenze dieser Methode liegt bei etwa 0,3% Modifikation 2 in Kristallen mit Modifikation 1.The X-ray diffraction diagrams also allow the amount of the Modification 2 in a mixture containing both modifications. For quantitative Determination is suitable for the line at 8.35 ° 2 theta of modification 1 and the line at 16.1 ° 2 theta of modification 2. The ratio of the peak heights and if you correlate it with the content of the modification, you get a calibration line. The detection limit of this method is about 0.3% modification 2 in crystals with modification 1.
Die Modifikation 2 ist in dem Temperaturbereich von -15°C bis +40°C, bevorzugt von 20°C bis 40°C, stabil und wird nicht in Modifikation 1 umgewandelt. Modification 2 is preferred in the temperature range from -15 ° C to + 40 ° C from 20 ° C to 40 ° C, stable and is not converted into modification 1.
Die Modifikation 2 der Verbindung der Formel I erhält man beispielsweise durch Erwärmen einer Suspension der Kristalle der Modifikation 1 oder Mischungen der Modifikationen 1 und 2 der Verbindung der Formel I in einem Lösungsmittel auf eine Temperatur von etwa 10°C bis 40°C, bevorzugt 15°C bis 30°C, insbesondere von 20°C bis 25°C. Die Herstellgeschwindigkeit ist im wesentlichen von der Temperatur abhängig. Vorteilhaft sind Lösungsmittel,in denen sich die Verbindung der Formel I schlecht löst. Beispielsweise kann Wasser verwendet werden oder wäßrige Lösungen mit (C1-C4)-Alkoholen, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol und/oder mit Ketonen wie Aceton oder Methylethylketon. In der Regel erfolgt das Erwärmen in wäßriger Suspension, zweckmäßigerweise unter Rühren oder Schütteln. Die Temperaturbehandlung erfolgt so lange, bis die Modifikation 1 vollständig in die Modifikation 2 überführt ist. Die vollständige Überführung der Modifikation 1 in die Modifikation 2 durch das obengenannte Verfahren ist von der Temperatur abhängig und dauert in der Regel bei einer Temperatur von 20°C von 36 Stunden bis 65 Stunden, bevorzugt von 48 Stunden bis 60 Stunden. Die Kontrolle der Reaktion erfolgt röntgenographisch oder IR-spektroskopisch mittels während der Behandlung entnommener Proben.Modification 2 of the compound of formula I is obtained, for example, by heating a suspension of the crystals of modification 1 or mixtures of modifications 1 and 2 of the compound of formula I in a solvent to a temperature of about 10 ° C. to 40 ° C., preferably 15 ° C to 30 ° C, especially from 20 ° C to 25 ° C. The production speed is essentially dependent on the temperature. Solvents in which the compound of the formula I dissolves poorly are advantageous. For example, water can be used or aqueous solutions with (C 1 -C 4 ) alcohols, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol and / or with ketones such as acetone or methyl ethyl ketone. As a rule, the heating takes place in aqueous suspension, expediently with stirring or shaking. The temperature treatment is carried out until modification 1 is completely converted into modification 2. The complete conversion of modification 1 into modification 2 by the above-mentioned process depends on the temperature and generally takes from 36 hours to 65 hours, preferably from 48 hours to 60 hours, at a temperature of 20 ° C. The reaction is checked by X-ray or IR spectroscopy using samples taken during the treatment.
Mischungen der Modifikation 2 und 1 wandeln sich im Temperaturbereich von etwa 20°C bis 40°C im Laufe der Zeit mehr und mehr in Modifikation 2 um; dies tritt schon auf wenn geringe Mengen der Modifikation 2 in Modifikation 1 auftreten.Mixtures of Modifications 2 and 1 change in the temperature range of approximately 20 ° C to 40 ° C over time more and more in modification 2 µm; this is already happening on when small amounts of modification 2 occur in modification 1.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein weiteres Verfahren zu finden, mit dem im wesentlichen nur die Modifikation 1 der Verbindung der Formel I hergestellt wird.The object of the present invention is to find a further method using which essentially produces only modification 1 of the compound of formula I. becomes.
Die Erfindung betrifft daher ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der
Formel I in der Modifikation 1, das dadurch gekennzeichnet, daß man
The invention therefore relates to a new process for the preparation of the compound of formula I in modification 1, which is characterized in that
- a) die Verbindung der Formel I, die nicht in der Modifikation 1 vorliegt oder Mischungen der Modifikation 1 und anderer Kristallformen der Verbindung der Formel I in ein organisches Lösungsmittel oder in Mischungen von organischen Lösungsmittel und Wasser überführt, a) the compound of formula I which is not in modification 1 or converts mixtures of modification 1 and other crystal forms of the compound of formula I into an organic solvent or into mixtures of organic solvents and water,
- b) die erhaltene Mischung auf eine Temperatur von 41°C bis zur Siedetemperatur des organischen Lösungsmittels erwärmt, die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt oder das organische Lösungsmittel abdestilliert, so daß das organische Lösungsmittel und das Wasser in einem Verhältnis von 4 : 1 bis 0,3 : 1 vorliegen undb) the mixture obtained at a temperature of 41 ° C to Heated boiling point of the organic solvent, the solution obtained is diluted with water or the organic Distilled off solvent, so that the organic solvent and Water in a ratio of 4: 1 to 0.3: 1 and
- d) die Kristallisation bei Temperaturen oberhalb von 40°C durchführt.d) the crystallization is carried out at temperatures above 40 ° C.
Bevorzugt wird die erhaltene Lösung nach Verfahrensschritt b) filtriert.The solution obtained is preferably filtered after process step b).
Durch das neue Verfahren können auch Mischungen, enthaltend die Modifikation 1 und 2, gezielt in die Modifikation 1 überführt werden.The new process also allows mixtures containing modification 1 and 2, can be specifically converted into modification 1.
Dazu werden Kristalle der Modifikation 2 oder Mischungen von Modifikation 1 und 2 in einer Mischung, enthaltend organische Lösungsmittel und Wasser gelöst. Als Lösungsmittel geeignet sind beispielsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie (C1-C4)-Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol, aber auch Ketone wie Aceton oder Methylethylketon.For this purpose crystals of modification 2 or mixtures of modification 1 and 2 are dissolved in a mixture containing organic solvents and water. Suitable solvents are, for example, water-miscible solvents such as (C 1 -C 4 ) alcohols, e.g. As methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol, but also ketones such as acetone or methyl ethyl ketone.
Vorteilhafte Mischungen enthalten organisches Lösungsmittel und Wasser im Verhältnis von 1 : 1 bis 8 : 1, bevorzugt von 2 : 1 bis 6 : 1, insbesondere von 3 : 1 bis 5 : 1.Advantageous mixtures contain organic solvent and water in the Ratio from 1: 1 to 8: 1, preferably from 2: 1 to 6: 1, in particular from 3: 1 to 5: 1.
Die Herstellung der Lösung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Temperaturen von 41°C bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels. Die erwärmte Lösung wird beispielsweise für einige Zeit auf Siedetemperatur gehalten um eine vollständige Lösung der Verbindung der Formel I sicherzustellen. Der Lösevorgang kann auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Danach wird die Lösung filtriert. Der eingesetzte Filter hat einen Porendurchmesser von etwa 0,1 µm bis 200 µm. Der filtrierten Lösung wird anschließend Wasser zugegeben, das vorteilhaft die gleiche Temperatur wie die filtrierte Lösung hat, oder das organische Lösungsmittel wird abdestilliert. Die erhaltenen Lösungen enthalten vorteilhaft das organische Lösungsmittel und Wasser im Verhältnis von 4 : 1 bis 0,3 : 1, bevorzugt von 2 : 1 bis 0,6 : 1, insbesondere bevorzugt von 1,6 : 1 bis 0,8 : 1. Danach wird langsam abgekühlt bis zu einer minimalen Temperatur von 40°C. Die Kristalle werden abgetrennt und mit Isopropanol und anschließend mit Wasser gewaschen. Das Trocknen der Substanz erfolgt vorteilhaft bei erhöhter Temperatur bevorzugt bei 60°C unter verminderten Druck oder bei Normaldruck.The solution is preferably prepared at elevated temperature, especially at temperatures from 41 ° C to the boiling point of each Solvent. For example, the heated solution will be on for some time Boiling temperature is kept around a complete solution of the compound of formula I. ensure. The release process can also be carried out at elevated pressure become. The solution is then filtered. The filter used has one Pore diameter of about 0.1 µm to 200 µm. The filtered solution will then added water, which advantageously the same temperature as that filtered solution, or the organic solvent is distilled off. The Solutions obtained advantageously contain the organic solvent and Water in a ratio of 4: 1 to 0.3: 1, preferably 2: 1 to 0.6: 1, in particular preferably from 1.6: 1 to 0.8: 1. The mixture is then slowly cooled to a minimum temperature of 40 ° C. The crystals are separated and with Isopropanol and then washed with water. Drying the substance is advantageously carried out at elevated temperature, preferably at 60 ° C. under reduced Pressure or at normal pressure.
Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin die Verbindung der Formel I in einer Mischung von Isopropanol Wasser im Verhältnis von 4 : 1 bis 5 : 1 und bei Siede temperatur von Isopropanol unter Normaldruck oder verminderten Druck zu lösen und zu filtrieren. Anschließend wird heiße Lösung mit soviel gleichwarmem Wasser versetzt, daß ein Verhältnis von Isopropanol zu Wasser von 2 : 1 bis 0,8 : 1 vorliegt. Danach erfolgt die Kristallisation bei Temperaturen von mehr als 40°C, bevorzugt von 40°C bis 85°C, besonders bevorzugt von 45°C bis 80°C, insbesondere von 50°C bis 70°C. Die ausgefallenen Kristalle werden dann mehrmals mit Isopropanol gewaschen und unter verminderten Druck getrocknet.A preferred method is the compound of formula I in one Mixture of isopropanol and water in a ratio of 4: 1 to 5: 1 and with boiling temperature of isopropanol under normal pressure or reduced pressure and filter. Then hot solution with so much warm water added that a ratio of isopropanol to water of 2: 1 to 0.8: 1 is present. The crystallization then takes place at temperatures of more than 40 ° C., preferably from 40 ° C to 85 ° C, particularly preferably from 45 ° C to 80 ° C, in particular from 50 ° C to 70 ° C. The precipitated crystals are then washed several times with isopropanol washed and dried under reduced pressure.
Wasserfeuchtes Leflunomid, wird roh zunächst in Isopropanol/Wasser gelöst (entsprechend 16 kg Leflunomid, roh, trocken in 28 l Isopropanol plus die Menge Wasser, die zusammen mit dem Wassergehalt des feuchten Produktes eine Gesamt-Wassermenge von 9 l ergibt).Water-moist leflunomide is first dissolved in raw isopropanol / water (corresponding to 16 kg leflunomide, raw, dry in 28 l isopropanol plus the amount Water, which together with the water content of the moist product Total water volume of 9 l results).
Anschließend wird auf 78°C bis 82°C erwärmt, 25 Minuten (min) bei dieser Temperatur gerührt und dann über einen Drucktrichter in einen ebenfalls schon auf gleiche Temperatur geheizten Kessel filtriert. Der Drucktrichter wird mit der Menge Isopropanol nachgespült, die zusammen mit eingesetztem Isopropanol (iPrOH) ein Verhältnis von iPrOHA/Wasser von 4 : 1 ergeben (hier 4 l). Danach wird ebenfalls auf 78°C bis 82°C vorgeheiztes Wasser zugesetzt (32 l, ergibt iPrOHA/Wasser 0,8 : 1). Dabei trübt sich die Lösung bereits, die dann in 20 min. auf etwa 65°C gekühlt, etwa 40 min bei dieser Temperatur gehalten, danach in 70 min auf etwa 40°C gekühlt und noch 20 min nachgerührt wird. Das Produkt wird durch Zentrifugation isoliert.The mixture is then heated to 78 ° C to 82 ° C, 25 minutes (min) at this Temperature stirred and then already in a pressure funnel into one same temperature heated kettle filtered. The print hopper will match the quantity Rinsed isopropanol, which together with inserted isopropanol (iPrOH) IPrOHA / water ratio of 4: 1 (here 4 l). After that, too Added preheated water at 78 ° C to 82 ° C (32 l, gives iPrOHA / water 0.8: 1). The solution becomes cloudy, which is then in 20 min. cooled to about 65 ° C, about Maintained at this temperature for 40 min, then cooled to about 40 ° C. in 70 min and is stirred for a further 20 min. The product is isolated by centrifugation.
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse von 4 Ansätzen.Table 1 shows the results of 4 approaches.
Claims (9)
die im Röntgenbeugungsdiagramm in Transmission mit fokusierendem Debye-Scherrer-Strahlengang und Cu-Kα1-Strahlung Linien bei folgenden Beugungswinkeln 2 Theta (°) aufweist:
Linien starker Intensität: 16,70; 18,90; 23,00; 23,65; 29,05;
Linien mittlerer Intensität: 8,35; 12,65; 15,00; 15,30; 18,35; 21,25; 22,15; 24,10; 24,65; 25,45; 26,65; 27,40; 28,00; 28,30;
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) die Verbindung der Formel I, die nicht in der Modifikation 1 vorliegt oder Mischungen der Modifikation 1 und anderer Kristallformen der Verbindung der Formel I in ein organisches Lösungsmittel oder in Mischungen von organischen Lösungsmittel und Wasser überführt,
- b) die erhaltene Mischung auf eine Temperatur von 41°C bis zur Siedetemperatur des organischen Lösungsmittels erwärmt,
- c) die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt oder das organische Lösungsmittel abdestilliert, so daß das organische Lösungsmittel und das Wasser in einem Verhältnis von 4 : 1 bis 0,3 : 1 vorliegen und
- d) die Kristallisation bei Temperaturen oberhalb von 40°C durchführt.
which has lines in the X-ray diffraction diagram in transmission with focusing Debye-Scherrer beam path and Cu-K α1 radiation at the following diffraction angles 2 theta (°):
Strong intensity lines: 16.70; 18.90; 23.00; 23.65; 29.05;
Medium intensity lines: 8.35; 12.65; 15.00; 15.30; 18.35; 21.25; 22.15; 24.10; 24.65; 25.45; 26.65; 27.40; 28.00; 28.30;
characterized in that one
- a) the compound of formula I which is not in modification 1 or converts mixtures of modification 1 and other crystal forms of the compound of formula I into an organic solvent or into mixtures of organic solvents and water,
- b) the mixture obtained is heated to a temperature of 41 ° C. to the boiling point of the organic solvent,
- c) the solution obtained is diluted with water or the organic solvent is distilled off, so that the organic solvent and the water are present in a ratio of 4: 1 to 0.3: 1 and
- d) the crystallization is carried out at temperatures above 40 ° C.
Priority Applications (52)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997156093 DE19756093A1 (en) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | New crystal modification 2 of leflunomid |
| SI9830083T SI0987256T1 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | Crystal form of N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamid |
| DE59801792T DE59801792D1 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | Crystal form of N- (4-trifluoromethylphenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| ES98114373T ES2150808T3 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | CRYSTALLINE FORM OF (4-TRIFLUOROMETIL) -ANILIDA ACID 5-METHYLISOXAZOLE-4-CARBOXILICO. |
| EP98114373A EP0903345B1 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | Crystal form of N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamid |
| PT98114373T PT903345E (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | CRYSTALLINE FORM OF N- (4-TRIFLUOROMETHYLPHENYL) -5-METHYL ISOXAZOLE-4-CARBOXAMIDE |
| PT99117098T PT987256E (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | CRYSTALLINE FORM OF N- (4-TRIFLUOROMETHYLPHENYL) -5-METHYL-ISOXAZOLE-4-CARBOXAMIDE |
| DK98114373T DK0903345T3 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | Crystal form of N- (4-trifluoromethylphenyl) -5-methyl-isoxazole-4-carboxamide |
| DE59800287T DE59800287D1 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | Crystal form of 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid (4-trifluoromethyl) anilide |
| EP99117098A EP0987256B1 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | Crystal form of N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamid |
| AT99117098T ATE207065T1 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | CRYSTAL FORM OF N-(4-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-5-METHYLISOXAZOLE-4-CARBONIC ACID AMIDE |
| ES99117098T ES2166205T3 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | CRYSTAL FORM OF ACID AMIDA N- (4-TRIFLUOROMETILFENIL) -5-METHYLISOXAZOL-4-CARBOXYL. |
| DK99117098T DK0987256T3 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | Crystal form of N- (4-trifluoromethylphenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxylic acid amide |
| AT98114373T ATE196764T1 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-31 | CRYSTAL FORM OF 5-METHYLISOXAZOLE-4-CARBONIC ACID (4-TRIFLUORMETHYL) ANILIDE |
| IL12567198A IL125671A (en) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| CZ20032983A CZ301426B6 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Process for preparing crystal modification 1 N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| IL13943898A IL139438A (en) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-4-methylisoxazole-4-carboxamide |
| CZ20032982A CZ301514B6 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Process for preparing crystal modification 1 of N-(4-trifluoromethylphnyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| CZ19982468A CZ292943B6 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-05 | Crystal modification of 2 N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamide, process of its preparation, medicament containing such modification as well as use of this modification for preparing such medicament |
| UA98084307A UA54411C2 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | A crystalline form of n-(4-trifluor methyl phenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamide and a process for preparation of crystalline forms |
| ARP980103900A AR015418A1 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THE CRYSTAL FORM (MODIFICATION 1) OF THE N- (TRIFLUORMETHYL-PHENYL) -5-METHYL-ISOXAZOL-4-CARBOXAMIDE. |
| IDP981098A ID20667A (en) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | CRYSTAL FORM OF N- (4-TRIFLUOROMETYLPHENYL0-5-METHYLISOXANAN-4-CARBOXAMIDE |
| TR2006/00582A TR200600582A1 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Crystal form of N- (4-trimethylphenyl) -5-methyl- [zoxazole-4-carboxamide |
| TW087112927A TW593288B (en) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Crystal form of N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| SK1058-98A SK282641B6 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Crystalline form of n(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole- 4-carboxamide, its preparation method, medicament containing it a nd its use |
| TR1998/01513A TR199801513A3 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | N- (4-Trifluoromethylphenyl) - 5- methyl-isoxazole-4-carboxamide crystal form. |
| NZ331270A NZ331270A (en) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Soluble crystal form of N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide, process of formation and use of treating medical conditions |
| US09/129,783 US6060494A (en) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Crystal form of N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| SK1521-2001A SK285216B6 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-06 | Process for preparation of crystal form of N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisozaxole-4-carboxamid |
| CA002245267A CA2245267C (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| PL327901A PL192126B1 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | Novel crystalline form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamide, method of obtaining crystalline form of that compound, pharmaceutic agent, application of such novel crystalline form and method of obtaining such pharmaceutic agent |
| JP10224015A JPH11124372A (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisooxazol-4-carboxamide |
| AU78870/98A AU752764B2 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | Crystal form of N-(4-trifluoromethylphenyl)-5- methylisoxazole-4-carboxamide |
| HU9801844A HU225870B1 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | New crystalline form of n-(4-trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid, process for its preparation, its use and pharmaceutical compositions containing it |
| BR9806568-8A BR9806568A (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | Crystal form of n- (4-trifluormethylphenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| CA2531948A CA2531948C (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | Crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| HU0700190A HU229232B1 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | Process for the preparation of crystal form 1 of n-(4-trifluoromethyl-phenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamide |
| CN98116235A CN1089759C (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide in crystalline form |
| RU98115390/04A RU2224753C2 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | Crystalline form-2 of n-(4-fluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4- carboxamide and methods for preparing crystalline form 1 and 2 of indicated carboxamide |
| NO19983632A NO310871B1 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | Crystal form of (N- (4-trifluoromethylphenyl) -5-methyl-isoxazole-4-carboxamide), process for the preparation thereof, drug-containing one, and the use of the crystal form and a process for the preparation of modification 1 of the present invention. |
| KR1019980032110A KR100544041B1 (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | N- (4-trifluoromethylphenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamide in crystalline form |
| CNB021045747A CN1181064C (en) | 1997-08-08 | 1998-08-07 | Crystallization formed N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methyl isooxazo-4-carboxamide |
| HK99102767.9A HK1017681B (en) | 1997-08-08 | 1999-06-30 | Crystal from of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisox |
| US09/428,499 US6221891B1 (en) | 1997-08-08 | 1999-10-28 | Crystal form of N-(4-triflouromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| IL13943800A IL139438A0 (en) | 1997-08-08 | 2000-11-02 | Crystal form of n- (4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| GR20000402501T GR3034814T3 (en) | 1997-08-08 | 2000-11-10 | Crystal form of N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamid |
| US09/764,258 US6552202B2 (en) | 1997-08-08 | 2001-01-19 | Crystal form of N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| US10/302,872 US6900334B2 (en) | 1997-08-08 | 2002-11-25 | Crystal form on N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| HK03101247.6A HK1049481B (en) | 1997-08-08 | 2003-02-19 | Method for preparing crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| US10/830,307 US6995272B2 (en) | 1997-08-08 | 2004-04-23 | Crystal form of N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide |
| KR1020050056044A KR100588254B1 (en) | 1997-08-08 | 2005-06-28 | N- (4-trifluoromethylphenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamide in crystalline form |
| JP2009175137A JP2009280604A (en) | 1997-08-08 | 2009-07-28 | Method for producing crystal form of n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997156093 DE19756093A1 (en) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | New crystal modification 2 of leflunomid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19756093A1 true DE19756093A1 (en) | 1999-06-24 |
Family
ID=7852242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1997156093 Withdrawn DE19756093A1 (en) | 1997-08-08 | 1997-12-17 | New crystal modification 2 of leflunomid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19756093A1 (en) |
-
1997
- 1997-12-17 DE DE1997156093 patent/DE19756093A1/en not_active Withdrawn
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0987256B1 (en) | Crystal form of N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamid | |
| DE69217762T2 (en) | Crystals of N- (Trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl) -D-phenylalanine and process for their preparation | |
| DE2710632C3 (en) | Alkylene or cycloalkylene diammonium bis-tetrahalophthalate and their preparation | |
| DE1181248B (en) | Printing inks containing blue | |
| DE1951907A1 (en) | Process for making a high silica faujasite | |
| LU83633A1 (en) | 2-AMINO-3-CARBETHOXYAMINO-6- (P-FLUOR-BENZYLAMINO) -PYRIDINE-MALEAT | |
| DE3133519C2 (en) | ||
| DE2210072B2 (en) | Process for the preparation of copper phthalocyanine of the e-modification | |
| DE2842263C2 (en) | ||
| DE1569787A1 (en) | Process for the production of pigment masses | |
| WO2006005408A1 (en) | Novel crystalline modifications of c.i. pigment yellow 181 and associated production method | |
| DE3031444C3 (en) | METHOD FOR PRODUCING THE BETA CRYSTAL SHAPE OF THE DIOXAZINE VIOLET PIGMENT | |
| DE3752115T2 (en) | Preparation of a dioxazine compound | |
| DE2909930C2 (en) | Novel crystalline SiO? 2? Modification and process for its preparation | |
| DE3023722A1 (en) | NEW PIGMENT FORM OF (BETA) COPPER PHTHALOCYANINE AND ITS USE | |
| DE1184881B (en) | Process for the preparation of linear quinacridone of the gamma crystal form | |
| DE19756093A1 (en) | New crystal modification 2 of leflunomid | |
| EP0545072A2 (en) | New crystalline modification of C.I. Pigment Yellow 16 | |
| DE2026057C3 (en) | Process for the production of metal phthalocyanine in the X-shape | |
| DE60002578T2 (en) | CLEANING AQUEOUS DYE SOLUTIONS | |
| DE1619619C3 (en) | Process for the production of linear quinacridone pigments with a small grain size | |
| EP0625504B1 (en) | Stable and crystaline form of Bezafibrate | |
| DE69106817T2 (en) | Dye and dye solution. | |
| DE2702596C3 (en) | Process for the production of pyranthrones in pigment form | |
| DE1569854B1 (en) | Process for the preparation of 6,13-dihydroquinacridone in the ss crystal form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, 65929 FRANKFURT, |
|
| 8130 | Withdrawal |