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DE19756093A1 - Verfahren zur Herstellung einer Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid

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DE19756093A1
DE19756093A1 DE1997156093 DE19756093A DE19756093A1 DE 19756093 A1 DE19756093 A1 DE 19756093A1 DE 1997156093 DE1997156093 DE 1997156093 DE 19756093 A DE19756093 A DE 19756093A DE 19756093 A1 DE19756093 A1 DE 19756093A1
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Germany
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water
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compound
organic solvent
formula
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DE1997156093
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Holger Dr Faasch
Udo Dr Hedtmann
Uwe Dr Westenfelder
Erich Dr Paulus
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Hoechst Marion Roussel Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

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Description

In der Deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen 197 34 438.0 wird eine neue Kristallmodifikation (Modifikation 2) der Verbindung der Formel I
beschrieben. Diese Verbindung weist im Röntgenbeugungsdiagramm in Transmission mit fokusierendem Debye-Scherrer-Strahlengang und Cu-Kα1- Strahlung Linien bei folgenden Beugungswinkeln 2 Theta (°) auf:
Linien starker Intensität: 10,65; 14,20; 14,80; 16,10; 21,70; 23,15; 24,40; 24,85; 25,50; 25,85; 26,90; 29,85
Linien mittlerer Intensität: 7,40; 9,80; 13,10; 15,45; 16,80; 20,70; 21,45; 22,80; 23,85; 27,25; 28,95.
Das mit Cu-Kα1-Strahlung aufgenommene Röntgenbeugungsdiagramm der Modifikation 2 ist in Fig. 1 dargestellt. Zur Aufnahme des Diagramms wurden das Zweikreisdiffraktometer STADI P der Firma Stoe (Darmstadt, Deutschland) oder das rechnergestützte Einkristalldiffraktometer R3 mN der Firma Siemens (eingesetzte Strahlung Mo Kα) verwendet.
Das Infrarot-Spektrum der Modifikation 2 der Verbindung der Formel I (1 mg in 300 mg KBr) aufgenommen mit einem Infrarot-Spektrophotometer zeigt die folgenden Hauptbanden (Einheit cm-1):
Die angegebenen Wellenzahlen sind in ansteigender Intensität angeordnet. Das Infrarot-Spektrum der Modifikation 2 der Verbindung der Formel I ist in Fig. 3 dargestellt, wobei in der Ordinate die Transmission in % und auf der Abszisse die Wellenzahl in cm-1 angegeben wurde.
Die Verbindung der Formel I kristallisiert in der Modifikation 2 in der Raumgruppe P21/c mit 8 Molekülen in der Elementarzelle. Die Moleküle der Verbindung der Formel I liegen als Dimere vor, die aus den Einzelmolekülen durch Bildung einer -C=O . . . HN-Wasserstoffbrückenbindung (2,938 Å) hervorgehen, wobei die zwei Molekülebenen praktisch senkrecht zueinander stehen (91,2°). Die beiden Moleküle haben eine stark unterschiedliche Konformation. Die Winkel der Fünf- und Sechsringe mit der zentralen Carbonylgruppe betragen 5,4° und 2,1° beziehungsweise 23,4° und 23,1°. Die letztere Verdrillung schafft die sterische Voraussetzungen dafür, daß die Wasserstoffbrückenbindung zwischen den beiden Molekülen möglich wird.
Die Verbindung der Formel I ist an sich bekannt und wird auch als Leflunomid (HWA 486) bezeichnet. Sie kann auf die in US 4,284,786 beschriebene Weise erhalten werden. Die durch Umkristallisation aus beispielsweise Toluol hergestellten Kristalle fallen jedoch in der Kristallmodifikation 1 an. Das Röntgenbeugungsdiagramm (Cu-Kα1-Strahlung) der Modifikation 1 ist in Fig. 2 wiedergegeben und weist charakteristische Linien bei folgenden Beugungswinkeln 2 Theta (°) auf:
Linien starker Intensität: 16,70; 18,90; 23,00; 23,65; 29,05
Linien mittlerer Intensität: 8,35; 12,65; 15,00; 15,30; 18,35; 21,25; 22,15; 24,10; 24,65; 25,45; 26,65; 27,40; 28,00; 28,30.
Die Verbindung der Formel I kristallisiert in der Modifikation 1 in der Raumgruppe P21/c mit 4 Molekülen in der Elementarzelle. Das Molekül ist im wesentlichen planar. Der Winkel zwischen den planaren Atomgruppen ist kleiner als 2,4°. Die Moleküle sind im Kristall in Stapeln angeordnet. Die Moleküle liegen in Stapeln nebeneinander und sind in einer antiparallelen Art angeordnet. Sehr schwache Wasserstoffbrückenbindungen verbinden die Dimere im Kristallverband (NH . . . 3,1444 Å). Die C=O-Gruppe ist an keiner Wasserstoffbrückenbindung beteiligt.
Die Röntgenbeugungsdiagramme erlauben ferner die Bestimmung der Menge der Modifikation 2 in einer Mischung, enthaltend beide Modifikationen. Zur quantitativen Bestimmung eignet sich die Linie bei 8,35° 2 Theta der Modifikation 1 und die Linie bei 16,1° 2 Theta der Modifikation 2. Bildet man das Verhältnis der Peakhöhen und korreliert man es mit dem Gehalt an der Modifikation so erhält man eine Eichgerade. Die Nachweisgrenze dieser Methode liegt bei etwa 0,3% Modifikation 2 in Kristallen mit Modifikation 1.
Die Modifikation 2 ist in dem Temperaturbereich von -15°C bis +40°C, bevorzugt von 20°C bis 40°C, stabil und wird nicht in Modifikation 1 umgewandelt.
Die Modifikation 2 der Verbindung der Formel I erhält man beispielsweise durch Erwärmen einer Suspension der Kristalle der Modifikation 1 oder Mischungen der Modifikationen 1 und 2 der Verbindung der Formel I in einem Lösungsmittel auf eine Temperatur von etwa 10°C bis 40°C, bevorzugt 15°C bis 30°C, insbesondere von 20°C bis 25°C. Die Herstellgeschwindigkeit ist im wesentlichen von der Temperatur abhängig. Vorteilhaft sind Lösungsmittel,in denen sich die Verbindung der Formel I schlecht löst. Beispielsweise kann Wasser verwendet werden oder wäßrige Lösungen mit (C1-C4)-Alkoholen, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol und/oder mit Ketonen wie Aceton oder Methylethylketon. In der Regel erfolgt das Erwärmen in wäßriger Suspension, zweckmäßigerweise unter Rühren oder Schütteln. Die Temperaturbehandlung erfolgt so lange, bis die Modifikation 1 vollständig in die Modifikation 2 überführt ist. Die vollständige Überführung der Modifikation 1 in die Modifikation 2 durch das obengenannte Verfahren ist von der Temperatur abhängig und dauert in der Regel bei einer Temperatur von 20°C von 36 Stunden bis 65 Stunden, bevorzugt von 48 Stunden bis 60 Stunden. Die Kontrolle der Reaktion erfolgt röntgenographisch oder IR-spektroskopisch mittels während der Behandlung entnommener Proben.
Mischungen der Modifikation 2 und 1 wandeln sich im Temperaturbereich von etwa 20°C bis 40°C im Laufe der Zeit mehr und mehr in Modifikation 2 um; dies tritt schon auf wenn geringe Mengen der Modifikation 2 in Modifikation 1 auftreten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein weiteres Verfahren zu finden, mit dem im wesentlichen nur die Modifikation 1 der Verbindung der Formel I hergestellt wird.
Die Erfindung betrifft daher ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I in der Modifikation 1, das dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) die Verbindung der Formel I, die nicht in der Modifikation 1 vorliegt oder Mischungen der Modifikation 1 und anderer Kristallformen der Verbindung der Formel I in ein organisches Lösungsmittel oder in Mischungen von organischen Lösungsmittel und Wasser überführt,
  • b) die erhaltene Mischung auf eine Temperatur von 41°C bis zur Siedetemperatur des organischen Lösungsmittels erwärmt, die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt oder das organische Lösungsmittel abdestilliert, so daß das organische Lösungsmittel und das Wasser in einem Verhältnis von 4 : 1 bis 0,3 : 1 vorliegen und
  • d) die Kristallisation bei Temperaturen oberhalb von 40°C durchführt.
Bevorzugt wird die erhaltene Lösung nach Verfahrensschritt b) filtriert.
Durch das neue Verfahren können auch Mischungen, enthaltend die Modifikation 1 und 2, gezielt in die Modifikation 1 überführt werden.
Dazu werden Kristalle der Modifikation 2 oder Mischungen von Modifikation 1 und 2 in einer Mischung, enthaltend organische Lösungsmittel und Wasser gelöst. Als Lösungsmittel geeignet sind beispielsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie (C1-C4)-Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol, aber auch Ketone wie Aceton oder Methylethylketon.
Vorteilhafte Mischungen enthalten organisches Lösungsmittel und Wasser im Verhältnis von 1 : 1 bis 8 : 1, bevorzugt von 2 : 1 bis 6 : 1, insbesondere von 3 : 1 bis 5 : 1.
Die Herstellung der Lösung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Temperaturen von 41°C bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels. Die erwärmte Lösung wird beispielsweise für einige Zeit auf Siedetemperatur gehalten um eine vollständige Lösung der Verbindung der Formel I sicherzustellen. Der Lösevorgang kann auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Danach wird die Lösung filtriert. Der eingesetzte Filter hat einen Porendurchmesser von etwa 0,1 µm bis 200 µm. Der filtrierten Lösung wird anschließend Wasser zugegeben, das vorteilhaft die gleiche Temperatur wie die filtrierte Lösung hat, oder das organische Lösungsmittel wird abdestilliert. Die erhaltenen Lösungen enthalten vorteilhaft das organische Lösungsmittel und Wasser im Verhältnis von 4 : 1 bis 0,3 : 1, bevorzugt von 2 : 1 bis 0,6 : 1, insbesondere bevorzugt von 1,6 : 1 bis 0,8 : 1. Danach wird langsam abgekühlt bis zu einer minimalen Temperatur von 40°C. Die Kristalle werden abgetrennt und mit Isopropanol und anschließend mit Wasser gewaschen. Das Trocknen der Substanz erfolgt vorteilhaft bei erhöhter Temperatur bevorzugt bei 60°C unter verminderten Druck oder bei Normaldruck.
Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin die Verbindung der Formel I in einer Mischung von Isopropanol Wasser im Verhältnis von 4 : 1 bis 5 : 1 und bei Siede­ temperatur von Isopropanol unter Normaldruck oder verminderten Druck zu lösen und zu filtrieren. Anschließend wird heiße Lösung mit soviel gleichwarmem Wasser versetzt, daß ein Verhältnis von Isopropanol zu Wasser von 2 : 1 bis 0,8 : 1 vorliegt. Danach erfolgt die Kristallisation bei Temperaturen von mehr als 40°C, bevorzugt von 40°C bis 85°C, besonders bevorzugt von 45°C bis 80°C, insbesondere von 50°C bis 70°C. Die ausgefallenen Kristalle werden dann mehrmals mit Isopropanol gewaschen und unter verminderten Druck getrocknet.
Beispiel 1
Wasserfeuchtes Leflunomid, wird roh zunächst in Isopropanol/Wasser gelöst (entsprechend 16 kg Leflunomid, roh, trocken in 28 l Isopropanol plus die Menge Wasser, die zusammen mit dem Wassergehalt des feuchten Produktes eine Gesamt-Wassermenge von 9 l ergibt).
Anschließend wird auf 78°C bis 82°C erwärmt, 25 Minuten (min) bei dieser Temperatur gerührt und dann über einen Drucktrichter in einen ebenfalls schon auf gleiche Temperatur geheizten Kessel filtriert. Der Drucktrichter wird mit der Menge Isopropanol nachgespült, die zusammen mit eingesetztem Isopropanol (iPrOH) ein Verhältnis von iPrOHA/Wasser von 4 : 1 ergeben (hier 4 l). Danach wird ebenfalls auf 78°C bis 82°C vorgeheiztes Wasser zugesetzt (32 l, ergibt iPrOHA/Wasser 0,8 : 1). Dabei trübt sich die Lösung bereits, die dann in 20 min. auf etwa 65°C gekühlt, etwa 40 min bei dieser Temperatur gehalten, danach in 70 min auf etwa 40°C gekühlt und noch 20 min nachgerührt wird. Das Produkt wird durch Zentrifugation isoliert.
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse von 4 Ansätzen.
Tabelle 1

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung der Modifikation 1 der Verbindung der Formel I,
die im Röntgenbeugungsdiagramm in Transmission mit fokusierendem Debye-Scherrer-Strahlengang und Cu-Kα1-Strahlung Linien bei folgenden Beugungswinkeln 2 Theta (°) aufweist:
Linien starker Intensität: 16,70; 18,90; 23,00; 23,65; 29,05;
Linien mittlerer Intensität: 8,35; 12,65; 15,00; 15,30; 18,35; 21,25; 22,15; 24,10; 24,65; 25,45; 26,65; 27,40; 28,00; 28,30;
dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) die Verbindung der Formel I, die nicht in der Modifikation 1 vorliegt oder Mischungen der Modifikation 1 und anderer Kristallformen der Verbindung der Formel I in ein organisches Lösungsmittel oder in Mischungen von organischen Lösungsmittel und Wasser überführt,
  • b) die erhaltene Mischung auf eine Temperatur von 41°C bis zur Siedetemperatur des organischen Lösungsmittels erwärmt,
  • c) die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt oder das organische Lösungsmittel abdestilliert, so daß das organische Lösungsmittel und das Wasser in einem Verhältnis von 4 : 1 bis 0,3 : 1 vorliegen und
  • d) die Kristallisation bei Temperaturen oberhalb von 40°C durchführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Lösung nach Verfahrensschritt b) filtriert wird.
3. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Aceton, Methylethylketon oder Mischungen derselben eingesetzt werden.
4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung aus organischen Lösungsmittel und Wasser gemäß Verfahrensschritt b) auf eine Temperatur von 40°C bis 85°C erwärmt wird.
5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von organischen Lösungsmittel zu Wasser bei Verfahrensschritt a) von 1 : 1 bis 8 : 1, bevorzugt von 2 : 1 bis 6 : 1, insbesondere von 3 : 1 bis 5 : 1, beträgt.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die erwärmte Mischung durch ein Filter von 0,1 µm bis 200 µm Porendurchmesser filtriert wird.
7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von organischen Lösungsmittel zu Wasser im Verfahrensschritt c) von 2 : 1 bis 0,6 : 1, bevorzugt von 1,6 : 1 bis 0,8 : 1, beträgt.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Kristallisation die Temperatur von 83°C bis 85°C auf etwas über 40°C abgesenkt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel Isopropanol ist, die Temperatur beim Lösen der Verbindung der Formel I 85°C beträgt, ein Filter von 1 µm Porendurchmesser eingesetzt wird, das Verhältnis von Isopropanol und Wasser im Filtrat von 1,6 : 1 bis 0,8 : 1 beträgt und die Kristallisation beim Abkühlen von 83°C auf etwa 41°C erfolgt.
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