DE19740403A1 - Neue Kontrastmittel - Google Patents
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- C07F9/40—Esters thereof
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegen
stand, das heißt, neue Kontrastmittel, diese Verbindungen enthaltende Mittel,
ihre Verwendung als diagnostische Mittel, sowie Verfahren zur Herstellung die
ser Verbindungen und Mittel.
Alle zur Zeit verfügbaren Röntgenkontrastmittel für die Urographie und Angio
graphie und die Computertomographie sind Verbindungen, die entweder aus
schließlich zur Darstellung von Körperhöhlen und des Extrazellulärraumes so
wie der harnausscheidenden Organe ("Gruppe I") oder zur Darstellung der Gal
lengänge ("Gruppe II") geeignet sind. Beispiele für die zuerst genannte Gruppe
sind Amidotrizoat, Iohexol, Iopamidol, Iopromid und Iotrolan. Beispiele für die
zweite Gruppe sind Iotroxinsäure, Iopodinsäure und Iodipaminsäure.
Die nächste Generation von Röntgenkontrastmitteln sollte entweder gewebe
spezifische Verteilungsmuster aufweisen oder in der Lage sein, pathologische
Zustände zu detektieren.
Überraschend wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel I
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine -COOH-Gruppe, eine -CONR3R4-Gruppe oder -NR5COR6-Grup pe, und beide Reste R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff be deuten, wobei
R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-3 C1-C3-Alkoxy-Gruppen substituierte geradkettige oder ver zweigte C1-C6-Alkylgruppe,
R5 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-3 C1-C3-Alkoxy-Gruppen und/oder 1-2 Phosphonogruppen substituierte geradkettige oder ver zweigte C1-C6-Alkylgruppe und
R6 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-3 C1-C3-Alkoxy-Gruppen und/oder 1-2 Phosphonogruppen substituierte geradkettige oder ver zweigte C1-C6 Alkylgruppe stehen und
Y eine Phosphonogruppe, eine (CONH)nR7-Gruppe oder eine NR5COR6-Gruppe, wobei
n 0 oder 1 sein kann, und
R7 für eine mindestens durch eine Phosphonogruppe und/oder eine oder mehrere Carboxygruppen substituierte C1-C6-Al kylgruppe steht,
wobei die Phosphonogruppe gegebenenfalls als Phosphon säuremonoester vorliegen kann,
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens eine Phosphonogruppe im Molekül vorhan den sein muß,
sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäu ren und Amiden, geeignet sind, Metallionen zu binden und/oder Orte hoher Metallionen-Konzentrationen nachzuweisen und/oder sich an diesen Orten an zureichern.
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine -COOH-Gruppe, eine -CONR3R4-Gruppe oder -NR5COR6-Grup pe, und beide Reste R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff be deuten, wobei
R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-3 C1-C3-Alkoxy-Gruppen substituierte geradkettige oder ver zweigte C1-C6-Alkylgruppe,
R5 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-3 C1-C3-Alkoxy-Gruppen und/oder 1-2 Phosphonogruppen substituierte geradkettige oder ver zweigte C1-C6-Alkylgruppe und
R6 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-3 C1-C3-Alkoxy-Gruppen und/oder 1-2 Phosphonogruppen substituierte geradkettige oder ver zweigte C1-C6 Alkylgruppe stehen und
Y eine Phosphonogruppe, eine (CONH)nR7-Gruppe oder eine NR5COR6-Gruppe, wobei
n 0 oder 1 sein kann, und
R7 für eine mindestens durch eine Phosphonogruppe und/oder eine oder mehrere Carboxygruppen substituierte C1-C6-Al kylgruppe steht,
wobei die Phosphonogruppe gegebenenfalls als Phosphon säuremonoester vorliegen kann,
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens eine Phosphonogruppe im Molekül vorhan den sein muß,
sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäu ren und Amiden, geeignet sind, Metallionen zu binden und/oder Orte hoher Metallionen-Konzentrationen nachzuweisen und/oder sich an diesen Orten an zureichern.
Bevorzugte Metallionen sind Calcium, Magnesium und Zink.
Orte hoher Calcium-Konzentrationen sind z. B. kalzifizierte Gewebe, Tumoren,
infarziertes Gewebe, späte Stadien von Arteriosklerose oder entzündliche Ge
webebereich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Entfernung von Schwer
metallionen aus dem menschlichen Körper geeignet.
Beispielhaft für R1/R2 = CONR3R4 ist der Rest CONH(CH2CH(OH)CH2OH),
CONH(CH(CH2OH)CH2OH), CONH(CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH),
CON(CH3)(CH2CH(OH)CH2OH), CON(CH2CH2OH)(CH2CH(OH)CH2OH) zu
nennen. Es werden Verbindungen bevorzugt, in denen ein Rest R3 oder R4
Wasserstoff bedeutet.
Als Alkylgruppen R3 und R4 werden C1-C4-Alkylgruppen, die gegebenenfalls
durch 1-3 Hydroxygruppen und/oder 1-2 Alkoxygruppen substituiert sind, bevor
zugt. Beispielhaft für R3 und R4 sind die Reste CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH2OH,
CH(CH2OH)CH2OH, CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH zu nennen.
Die Alkoxygruppen in R3 und R4 können z. B. OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3
oder OCH(CH3)2 sein; OCH3 ist bevorzugt.
Beispielhaft für R1/R2 = NR5COR6 sind die Reste NHCOCH3, NHCOCH2OH,
NHCOCH2OCH3, N(CH2CH2OH)COCH3, N(CH3)COCH2OH, NHCOCH2PO3H2,
N(CH2CH2PO3H2)COCH2OH, N(CH2CH2PO3H2)COCH2PO3H2 zu nennen.
Bevorzugte Reste R5 sind das Wasserstoffatom sowie geradkettige Alkylgrup
pen gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen und/oder 1-2 Methoxygruppen
und/oder 1-2 Phosphonogruppen.
Beispielhaft für R5 seien Wasserstoff, CH3, CH2CH2OH und CH2CH2PO3H2 ge
nannt.
Für die Alkylgruppen R6 werden C1-C4-Alkylgruppen, die gegebenenfalls durch
ein Sauerstoffatom unterbrochen werden und/oder gegebenenfalls durch 1-3
Hydroxygruppen und/oder eine Phosphonogruppe substituiert sind, bevorzugt.
Beispielhaft seien CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH3, CH2CH2OH,
CH(OH)CH2OH, CH(OCH3)CH2OCH3, CH2CH(OH)CH2OH,
CH(CH2OH)CH2OH, CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, und CH2PO3H2 genannt.
Als Esterkomponente für den Monoester der Phosphonsäuregruppe in Y kom
men vor allem geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkylester in Frage.
Bevorzugte Gruppen Y, wenn R1 und R2 keine Phosphonogruppen enthält sind
die Phosphonogruppe und die (CONH)nR7-Gruppe mit n = 0 und 1.
Beispielhaft für R7 seien -CH2PO3H2, -CH2CH2PO3H2, -CH(PO3H2)2,
-CH2CH(PO3H2)2, -CH(PO3H2)(COOH), -CH2CH(PO3H2)(COOH),
-CH(PO3HCH3)2, -CH(PO3HCH2CH3)2, -CH(PO3HCH3)(COOH),
-CH(PO3HCH2CH3)(COOH) genannt.
Bevorzugte Gruppen Y, wenn R1 und/oder R2 bereits Phosphonogruppen ent
hält, sind
-COOH, -CONH(CH2CH(OH)CH2OH), -CON(CH3)CH2CH(OH)CH2OH,
-CONH(CH(CH2OH)CHCH(OH)CH2OH).
Die Salzbildung kann mit allen dazu fähigen sauren Gruppen der erfindungsge
mäßen Verbindungen erfolgen.
Als Salzbildner sind anorganische Basen wie z. B. Alkalihydroxide, Erdalkali
hydroxide und als organische Basen sind primäre, sekundäre und tertiäre
Amine, Aminosäuren oder Amide zu verstehen. Beispielhaft seien Lithium
hydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Calcium
hydroxid, Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethyl
glucamin, Meglumin, Arginin, Lysin, Ornithin genannt.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindun
gen der allgemeinen Formel I
worin R1, R2 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekenn
zeichnet, daß entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R8 Wasserstoff, CONR3R4 oder NR5 bedeutet und Y und R5 die oben
angegebene Bedeutung haben, und die in R8 und Y gegebenenfalls vorliegen
den Heteroatome gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem, ge
gebenenfalls eine oder mehrere als Acetat geschützte Hydroxygruppen enthal
tenden, Säurechlorid der allgemeinen Formel III,
Cl-CO-R6 (III)
mit R6 in der oben angegebenen Bedeutung,
umgesetzt wird, und in beliebiger Reihenfolge die Acetatgruppen und gegebe nenfalls in Y oder R7 vorhandenen Carbonsäureester gegebenenfalls verseift, die in R8 und Y gegebenenfalls vorliegenden Heteroatome gegebenenfalls wie der freigesetzt und die Phosphonsäureester partiell oder vollständig verseift werden und
gegebenenfalls Salze der gegebenenfalls vorhandenen sauren Gruppen gebil det werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
umgesetzt wird, und in beliebiger Reihenfolge die Acetatgruppen und gegebe nenfalls in Y oder R7 vorhandenen Carbonsäureester gegebenenfalls verseift, die in R8 und Y gegebenenfalls vorliegenden Heteroatome gegebenenfalls wie der freigesetzt und die Phosphonsäureester partiell oder vollständig verseift werden und
gegebenenfalls Salze der gegebenenfalls vorhandenen sauren Gruppen gebil det werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine Ben
zylgruppe und R10 ein Wasserstoffatom, eine C1-C3-Alkylgruppe,
PO3(R9)2 oder CO2R11 mit R11 in der Bedeutung einer C1-C4-Alkyl
gruppe oder einer Benzylgruppe, bedeuten, mit einem Säurechlorid der
allgemeinen Formel V
umgesetzt wird, wobei in R1 und R2 gegebenenfalls vorhandene Hydroxygrup
pen als Acetate geschützt und Säuregruppen als Ester vorliegen, und an
schließend in beliebiger Reihenfolge die Acetatgruppen und gegebenenfalls
vorhandenen Carbonsäureester gegebenenfalls verseift und die Phosphon
säureester partiell oder vollständig verseift werden und gegebenenfalls Salze
der gegebenenfalls vorhandenen sauren Gruppen gebildet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch
Mono- bzw. Di-Nitrierung von Phenylphosphonsäure, anschließende Reduktion
zu dem entsprechenden Amin und nachfolgender Iodierung.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielhaft genannt in:
DOS 2643841, DOS 2547789, WO 96/09285, EP 0501875, EP 0345163, US 4125599.
DOS 2643841, DOS 2547789, WO 96/09285, EP 0501875, EP 0345163, US 4125599.
Verbindungen der allgemeinen Formel V sind beispielhaft genannt in:
DE 43 44 464, DE 39 37 118, WO 94/05337, US 5075502, WO 93/10825, WO 91/09007; Invest. Rad. 29, Suppl. 1, S51 ('94).
DE 43 44 464, DE 39 37 118, WO 94/05337, US 5075502, WO 93/10825, WO 91/09007; Invest. Rad. 29, Suppl. 1, S51 ('94).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind analog zu in der Literatur be
kannten Verfahren herstellbar, siehe z. B. CR Acad. Sci. II 316 (2), 181-186
(1993); JOC 42, 376 (1977); Synth. 399 (1988); THL 23, 3835 (1982), Synth.
Commun. 26 (10), 2037 (1996); JCS Perk. Trans I, 2879 (1996); JCS Perk.
Trans I, 2885 (1996).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Mittel, die min
destens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Mittel, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß eine oder mehrere der Verbindungen der all
gemeinen Formel I mit den in der Galenik üblichen Zusätzen und Stabilisatoren
in eine für die enterale bzw. parenterale Applikation geeignete Form gebracht
werden.
Die pharmazeutische Zubereitung kann im allgemeinen beliebig den spezifi
schen Bedürfnissen des Verwenders angepaßt werden. Die Konzentration der
neuen Verbindungen bei der Verwendung als Röntgenkontrastmittel im wäßri
gen Medium richtet sich ganz nach der röntgendiagnostischen Methode. Die
üblichen Konzentrationen bewegen sich in den Bereichen von 2 bis 250 mMol/l,
vorzugsweise 5 bis 150 mMol/l. Der Iodgehalt der Lösungen liegt üblicherweise
im Bereich zwischen 50 bis 450 mg/ml, vorzugsweise 100 bis 350 mg/ml.
Die resultierenden Mittel werden anschließend gewünschtenfalls hitzesterilisiert.
Sie werden in Abhängigkeit des Iodgehalts und der verwendeten röntgen
diagnostischen Methode bzw. Fragestellung in der Regel in einer Dosis von
30 mg Iod/kg Körpergewicht bis 2000 mg Iod/kg Körpergewicht appliziert.
Die Applikation der wäßrigen Röntgenkontrastmittellösung kann enteral oder pa
renteral, z. B. oral, rektal, intravenös, intraarteriell, intravasal, intracutan,
subcutan (Lymphographie), subarachnoidal ((Myelographie) erfolgen.
Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie
z. B. Tromethamin, Bicarbonat, Phosphat, Citrat), Stabilisatoren (wie z. B. DTPA,
Natriumedetat, Calciumdinatriumedetat), oder - falls erforderlich - Elektrolyte
(wie z. B. Natriumchlorid) oder - falls erforderlich - Antioxidantien (wie z. B.
Ascorbinsäure) oder auch Substanzen zur Anpassung der Osmolalität (wie z. B.
Mannit, Glucose). Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke
Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder
physiologischen Salzlösungen erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren
in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit)
und/oder Tensiden (z. B. Lecithinen, Tweens®, Myrj®) und/oder Aromastoffen
zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen Ölen) gemischt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können- auch in Form mit radioaktivem
Jod markierter Derivate, z. B. der 123I- oder 125I-Derivate in der in-vivo Nu
klearmedizin Anwendung finden. Ausgehend von einem mittleren Körpergewicht
von 70 kg beträgt die erforderliche Radioaktivitätsmenge für diagnostische An
wendungen der erfindungsgemäßen Mittel zwischen 10 MBq und 5 GBq pro
Applikation. Die bevorzugte Dosierung liegt im Bereich von
37 MBq und 1,85 GBq pro Applikation. Besonders bevorzugt ist der Dosie
rungsbereich von 185 MBq bis 1,11 GBq. Die Applikation erfolgt normalerweise
durch intravenöse, intraarterielle, peritoneale oder intratumorale Injektion von
0,1 bis 2 ml einer Lösung der erfindungsgemäßen Mittel. Bevorzugt ist die intra
venöse Applikation.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ist es z. B. möglich, entzündliche
Gewebebereiche zu lokalisieren.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungs
gegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Die Ausgangsmaterialien der einzelnen Beispiele sind entweder käuflich
oder können, wie in DE 43 44 464 offenbart, synthetisiert werden.
30 g (188 mmol) Phenylphosphonsäure werden zu 168 ml Salpetersäure
(100%) unter Eiskühlung portionsweise addiert. Die Temperatur darf während
der Zugabe nicht über 10°C steigen. Anschließend läßt man die Reaktions
mischung bei 120°C für 4 Stunden rühren. Nach beendeter Reaktion wird der
Ansatz zur Trockne eingedampft und das bräunliche Öl in Essigester aufge
nommen, mit 3 g Aktivkohle bei Raumtemperatur versetzt, filtriert und einge
dampft. Das Öl wird mit 130 ml Toluol und 20 ml Diethylether versetzt. Der ent
stehende Kristallbrei wird abgesaugt und mit Toluol/Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 34,2 g (89,5% d. Th.) gelbliche Kristalle.
Ausbeute: 34,2 g (89,5% d. Th.) gelbliche Kristalle.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 35,49; H; 2,98 N; 6,90 P; 15,25; O 39,39;
gefunden: C 35,54; H 2,79; N 6,81; P 15,07.
berechnet: C 35,49; H; 2,98 N; 6,90 P; 15,25; O 39,39;
gefunden: C 35,54; H 2,79; N 6,81; P 15,07.
28,4 g (140 mmol) 3-Nitrophenylphosphonsäure werden in 284 ml Wasser sus
pendiert und mit wäßriger Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt. Diese Lösung
wird mit 2,84 g Palladium auf Kohle (10%) versetzt und bei Raumtemperatur
unter Normaldruck hydriert. Nach 28 Stunden wird der Ansatz mit Stickstoff ge
spült, der Katalysator abfiltriert und das Produkt mit konzentrierter Salzsäure
gefällt. Der abgesaugte Feststoff wird mit Wasser gewaschen und bei 50°C im
Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 19,1 g (79% d. Th.) farbloser Feststoff.
Ausbeute: 19,1 g (79% d. Th.) farbloser Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C; 41,63 H; 4,66 N; 8,09 P; 17,89 O; 27,73;
gefunden: C 41,49; H 4,75; N 8,13; P 17,71.
berechnet: C; 41,63 H; 4,66 N; 8,09 P; 17,89 O; 27,73;
gefunden: C 41,49; H 4,75; N 8,13; P 17,71.
53,5 ml (132,7 mmol) einer 40%-igen Iodmonochlorid-Lösung in 48,1 ml Was
ser, 16,8 ml konzentrierte Salzsäure und 100 ml Eisessig werden bei Raum
temperatur mit einer Lösung von 7,27 g (42 mmol) 3-Aminophenylphosphon
säure in 727 ml Wasser und 12,6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Re
aktionsmischung wird auf 85°C erwärmt und 30 Stunden gerührt. Der während
der Reaktion ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit viel Wasser
gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wird mit Aceton ausgerührt, filtriert und
mit Dichlormethan nachgespült.
Ausbeute: 15,9 g (69% d. Th.) blaßgelbes Pulver.
Ausbeute: 15,9 g (69% d. Th.) blaßgelbes Pulver.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 13,08; H 0,92; I 69,12; N 2,54; P 5,62; O 8,71;
gefunden: C 13,22; H 1,09; I 68,97; N 2,43; P 5,51.
berechnet: C 13,08; H 0,92; I 69,12; N 2,54; P 5,62; O 8,71;
gefunden: C 13,22; H 1,09; I 68,97; N 2,43; P 5,51.
14,65 g (34,5 mmol) 3-Amino-2,4,6-triiodphenylphosphonsäure (Beispiel 1c)
werden in 30 ml N,N-Dimethylacetamid suspendiert und bei 0°C mit 5,9 ml (82,8
mmol) Acetylchlorid tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe läßt man
den Ansatz auf Raumtemperatur kommen und rührt die Reaktionsmischung
über Nacht bei dieser Temperatur weiter. Die Suspension wird in 500 ml ange
säuertes Eiswasser eingetragen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.
Der Feststoff wird in 300 ml Wasser gelöst und mit 3 g Aktivkohle bei 60°C für
30 Minuten gerührt. Nach Filtration wird die wäßrige Lösung gefriergetrocknet.
Ausbeute: 16,7 g (81,7% d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Ausbeute: 16,7 g (81,7% d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 16,21; H 1,19; I 64,22; N 2,36; P 5,22; O 10,80;
gefunden: C 16,34; H 1,23; I 63,98; N 2,27; P 5,15.
berechnet: C 16,21; H 1,19; I 64,22; N 2,36; P 5,22; O 10,80;
gefunden: C 16,34; H 1,23; I 63,98; N 2,27; P 5,15.
40 ml (920 mmol) Salpetersäure (100%) werden bei 5°C portionsweise mit
56 ml konzentrierter Schwefelsäure und 20 ml Oleum versetzt, wobei die Tempera
tur nicht über 10°C steigen darf. Anschließend gibt man die gekühlte Nitrier
säure tropfenweise zu 31,6 g (200 mmol) Phenylphosphonsäure, wobei auch
hier die Temperatur nicht über 10°C steigen darf. Nach beendeter Zugabe wird
die Lösung für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur vollständigen Um
setzung des Eduktes wird die Reaktionsmischung für 5 Tage bei 110°C Bad
temperatur gerührt. Die Produktlösung wird in 1,2 l eisgekühlter, gesättigter Na
triumchloridlösung eingetragen und durch mehrmalige Extraktion mit Di
ethylether isoliert. Nach dem Eindampfen erhält man ein orangefarbenes Öl,
das langsam durchkristallisiert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in
die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 37,8 g (76% d. Th.) orangefarbene Kristalle.
Ausbeute: 37,8 g (76% d. Th.) orangefarbene Kristalle.
28,3 g (114 mmol) 3,5-Dinitrophenylphosphonsäure (Beispiel 2a) werden in
280 ml Wasser suspendiert und mit 18 ml konzentrierter Ammoniaklösung auf pH 8
eingestellt, wobei das Edukt in Lösung geht. Nach Zugabe von 5,64 g Palladium
auf Kohle (10%) wird-die Dinitroverbindung bei Raumtemperatur unter Normal
druck hydriert. Nach 9 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet und man
filtriert den Katalysator ab. Das rötlich gefärbte Filtrat wird für eine Stunde mit
3,2 g Aktivkohle behandelt und nach der Filtration mit konzentrierter Salzsäure
angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser
gewaschen.
Ausbeute: 15,1 g (70,4% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Ausbeute: 15,1 g (70,4% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 38,31; H 4,82; N 14,89; P 16,46; O 25,51;
gefunden: C 38,56; H 4,98; N 14,57; P 16,59.
berechnet: C 38,31; H 4,82; N 14,89; P 16,46; O 25,51;
gefunden: C 38,56; H 4,98; N 14,57; P 16,59.
63,5 ml (157,5 mmol) Iodmonochlorid-Lösung (40%-ig) in 57 ml Wasser und
20 ml konzentrierter Salzsäure werden bei Raumtemperatur vorgelegt und mit
9,41 g (50 mmol) 3,5-Diaminophenylphosphonsäure (Beispiel 2b) in 94 ml Wasser
und 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 4 Stunden bei
Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 250 ml Eiswasser verdünnt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit reichlich Wasser gewa
schen. Der erhaltene Feststoff wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste
Reaktion eingesetzt.
Ausbeute: 18,8 g (66,5% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Ausbeute: 18,8 g (66,5% d. Th.) gelblicher Feststoff.
10,13 g (17,9 mmol) 3,5-Diamino-2,4,6-triiodphenylphosphonsäure (Beispiel 2c)
werden in 16 ml N,N-Dimethylacetamid suspendiert und auf 0°C abgekühlt. An
schließend tropft man 5,9 g (43 mmol) Acetoxyacetylchlorid (Aldrich) zu der ge
rührten Suspension. Nach beendeter Zugabe läßt man den Ansatz auf Raum
temperatur kommen und rührt über Nacht weiter. Nach beendeter Reaktion
gießt man den Ansatz in salzsaures Eiswasser ein und saugt den ausgefallenen
Niederschlag ab. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und bei 50°C im
Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 9,35 g (68% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Ausbeute: 9,35 g (68% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 21,95; H 1,84; I 49,70; N 3,66; P 4,04; O 18,80;
gefunden: C 21,76; H 1,95; I 49,54; N 3,49; P 3,91.
berechnet: C 21,95; H 1,84; I 49,70; N 3,66; P 4,04; O 18,80;
gefunden: C 21,76; H 1,95; I 49,54; N 3,49; P 3,91.
8,9 g (11,6 mmol) Bis-3,5-acetoxyacetamido-2,4,6-triiodphenylphosphonsäure
(Beispiel 2d) werden in 55 ml 2n Natronlauge gelöst und 3 Stunden bei 50°C
gerührt. Nach abgeschlossener Umsetzung wird der Ansatz neutralisiert, mit
1,1 g Aktivkohle versetzt und nach der Filtration mit konzentrierter Salzsäure bis zur
vollständigen Ausfällung des Produktes angesäuert. Die Fällung wird abge
saugt, mit reichlich Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 7,45 g (94% d. Th.) farbloser Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 17,61; H 1,48; I 55,83; N 4,11; P 4,54; O 16,42;
gefunden: C 17,84; H 1,52; I 55,69; N 4,02; P 4,38.
berechnet: C 17,61; H 1,48; I 55,83; N 4,11; P 4,54; O 16,42;
gefunden: C 17,84; H 1,52; I 55,69; N 4,02; P 4,38.
In 641 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Feuchtigkeits
ausschluß unter kräftigem Rühren eine Lösung von 35,2 ml (320 mmol) Titan
tetrachlorid in 77,44 ml Tetrachlorkohlenstoff eingetragen. Nach 30 Minuten
werden 24,1 g (160 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd und 47,0 g (160 mmol)
Tetraethylmethylendiphosphonat hinzugefügt. Nach weiteren 15 Minuten wird
eine Lösung von 70,4 ml (640 mmol) N-Methylmorpholin in 112,6 ml wasser
freiem Tetrahydrofuran dazugetropft. Anschließend läßt man die Reaktions
mischung langsam auf Raumtemperatur kommen. Nach zwei Stunden bei
Raumtemperatur wird der Ansatz unter Eiskühlung mit Wasser hydrolisiert und
mit 160 ml Diethylether versetzt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird
die wäßrige Phase mit 150 ml Diethylether extrahiert und die zusammengefaß
ten organischen Phasen werden mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Man
wäscht mit halbkonzentrierter Natriumchloridlösung neutral und trocknet über
Natriumsulfat. Zur Reinigung der Substanz wird über Kieselgel filtriert.
Ausbeute: 54,1 g (80,3%; d. Th.) farbloses Öl.
Ausbeute: 54,1 g (80,3%; d. Th.) farbloses Öl.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 45,61; H 5,98; N 3,32; P 14,70; O 30,38;
gefunden: C 45,68; H 6,05; N 3,54; P 14,53.
berechnet: C 45,61; H 5,98; N 3,32; P 14,70; O 30,38;
gefunden: C 45,68; H 6,05; N 3,54; P 14,53.
27,4 g (65 mmol) 2-(3-Nitrophenyl)-1,1-ethendiphosphonsäure-tetraethylester
(Beispiel 3a) werden in 548 ml Methanol gelöst und unter Verwendung von
1,37 g Palladium auf Kohle (10%-ig) bei Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter
Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 25,2 g (100% d. Th.) farbloses Öl.
Ausbeute: 25,2 g (100% d. Th.) farbloses Öl.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 48,85; H 7,43; N 3,56; P 15,75; O 24,40;
gefunden: C 48,87; H 7,66; N 3,38; P 15,61.
berechnet: C 48,85; H 7,43; N 3,56; P 15,75; O 24,40;
gefunden: C 48,87; H 7,66; N 3,38; P 15,61.
24,86 g (63 mmol) 2-(3-Aminophenyl)-1,1-ethandiphosphonsäure-tetraethylester
werden in 248 ml Wasser/Methanol (1 : 1) gelöst und bei Raumtemperatur trop
fenweise mit 83,8 ml (208 mmol) Iodmonochlorid-Lösung versetzt. Man erwärmt
die Reaktionsmischung auf 60°C und rührt für sieben Stunden. Das ausgefal
lene Öl wird isoliert, in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Natrium
bisulfitlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewa
schen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt die Lösung etwas ein. Das
entstandene Kristallisat wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 35,1 g (72,3% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Ausbeute: 35,1 g (72,3% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 24,92; H 3,40; I 49,38; N 1,82; P 8,03; O 12,45;
gefunden: C 24,76; H 3,48; I 49,22; N 1,70; P 8,14.
berechnet: C 24,92; H 3,40; I 49,38; N 1,82; P 8,03; O 12,45;
gefunden: C 24,76; H 3,48; I 49,22; N 1,70; P 8,14.
30,84 g (40 mmol) 2-(3-Amino-2,4,6-triiodphenyl)-1,1-ethandiphosphonsäure
tetraethylester werden in 308 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur trop
fenweise mit 7,13 ml (100 mmol) Acetylchlorid versetzt. Man läßt über Nacht bei
Raumtemperatur rühren und dampft den Ansatz anschließend zur Trockne ein.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt über Kieselgel filtriert.
Ausbeute: 32,2 g (99% d. Th.)
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 26,59; H 3,47; I 46,82; N 1,72; P 7,62; O 13,77;
gefunden: C 26,67; H 3,55; I 46,65; N 1,68; P 7,46.
Ausbeute: 32,2 g (99% d. Th.)
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 26,59; H 3,47; I 46,82; N 1,72; P 7,62; O 13,77;
gefunden: C 26,67; H 3,55; I 46,65; N 1,68; P 7,46.
29,1 g (35,8 mmol) 2-(3-Acetamido-2,4,6-triiodphenyl)-1,1-ethandiphosphonsäu
re-tetraethylester werden unter Feuchtigkeitsausschluß mit 49,4 ml (387 mmol)
Bromtrimethylsilan versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 Minuten
entsteht eine Lösung, aus der nach weiteren 60 Minuten ein Niederschlag aus
fällt. Die erstarrte Reaktionsmischung wird tropfenweise mit Wasser versetzt
und 5 Stunden gerührt. Anschließend dampft man zur Trockne ein und destilliert
mehrmals mit Wasser nach. Der Rückstand wird an der Ölpumpe aufgeschäumt
und danach aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 22,4 g (89,3% d. Th.) farblose Kristalle.
Ausbeute: 22,4 g (89,3% d. Th.) farblose Kristalle.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 17,14; H 1,73; I 54,32; N 2,00; P 8,84; O 15,98;
gefunden: C 17,22; H 1,98; I 54,19; N 1,86; P 8,63.
berechnet: C 17,14; H 1,73; I 54,32; N 2,00; P 8,84; O 15,98;
gefunden: C 17,22; H 1,98; I 54,19; N 1,86; P 8,63.
6,8 g (55,2 mmol) Kalium-tert.-butylat werden in 472 ml Toluol suspendiert und
auf 0°C gekühlt. Man tropft 13,3 g (46 mmol) Tetraethylmethylendiphosphonat
in 66,3 ml Toluol hinzu. Nach 45 Minuten entsteht eine klare Lösung und man
addiert 10,7 g (46 mmol) Naphthalin-2-sulfonsäureazid in 75,1 ml Toluol. Man
läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen und rührt über
Nacht. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat zu einem Öl einge
dampft. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule gereinigt.
Ausbeute: 10,9 g (75,4% d. Th.) blaßgelbes Öl.
Ausbeute: 10,9 g (75,4% d. Th.) blaßgelbes Öl.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 34,40; H 6,42; N 8,91; P 19,72; O 30,55;
gefunden: C 34,27; H 6,55; N 8,76; P 19,58.
berechnet: C 34,40; H 6,42; N 8,91; P 19,72; O 30,55;
gefunden: C 34,27; H 6,55; N 8,76; P 19,58.
9,7 g (31 mmol) Diazomethandiphosphonsäuretetraethylester werden in 97 ml
Wasser gelöst, mit 0,97 g Palladium auf Kohle (10%-ig) versetzt und bei Nor
maldruck hydriert. Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und
die Lösung eingedampft. Zur Aufreinigung wird der Rückstand chromatogra
phiert.
Ausbeute: 3,8 g (40,4% d. Th.) farbloses Öl.
Ausbeute: 3,8 g (40,4% d. Th.) farbloses Öl.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 35,65; H 7,64; N 4,62; P 20,43; O 31,66;
gefunden: C 35,48; H 7,71; N 4,58; P 20,33.
berechnet: C 35,65; H 7,64; N 4,62; P 20,43; O 31,66;
gefunden: C 35,48; H 7,71; N 4,58; P 20,33.
8,06 g (10 mmol) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-(2,3-diace
toxypropyl)-amid-chlorid werden in 8 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und bei
Raumtemperatur mit 1,52 ml (11 mmol) Triethylamin und 3,64 g (12 mmol) Ami
nomethandiphosphonsäuretetraethylester versetzt. Man rührt die Reaktionsmi
schung für zwei Stunden bei Raumtemperatur und erwärmt dann auf 50°C.
Nach weiteren drei Stunden bei dieser Temperatur wird der Ansatz in Eiswasser
gefällt. Die Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum ge
trocknet. Das Rohprodukt wird mittels Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 8,26 g (77% d. Th.) farbloser Feststoff.
Ausbeute: 8,26 g (77% d. Th.) farbloser Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 30,22; H 3,76; I 35,47; N 3,92; P 5,77; O 20,87;
gefunden: C 30,04; H 3,83; I 35,29; N 3,77; P 5,72.
berechnet: C 30,22; H 3,76; I 35,47; N 3,92; P 5,77; O 20,87;
gefunden: C 30,04; H 3,83; I 35,29; N 3,77; P 5,72.
8,15 g (7,6 mmol) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[(2,3-diace
toxypropyl)-(1,1-tetraethoxydiphosphorylmethyl)]-diamid werden in 81 ml Was
ser suspendiert und mit 1n Natronlauge verseift bis laut DC das Edukt vollstän
dig umgesetzt ist. Man neutralisiert mit 1n Salzsäure, dampft im Vakuum ein
und reinigt chromatographisch.
Ausbeute: 6,98 g (92,8% d. Th.) schwachgelber Feststoff.
Ausbeute: 6,98 g (92,8% d. Th.) schwachgelber Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 27,93; H 3,67; I 38,49; N 4,25; P 6,26; O 19,41;
gefunden: C 27,71; H 3,73; I 38,23; N 4,09; P 6,17.
berechnet: C 27,93; H 3,67; I 38,49; N 4,25; P 6,26; O 19,41;
gefunden: C 27,71; H 3,73; I 38,23; N 4,09; P 6,17.
6,75 g (6,8 mmol) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[(2,3-dihy
droxypropyl)-(1,1-tetraethoxydiphosphorylmethyl)]-diamid werden unter Feuch
tigkeitsausschluß mit 10,5 ml (82 mmol) Bromtrimethylsilan versetzt und bei
Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten entsteht eine Lösung, aus der nach
weiteren 120 Minuten ein Niederschlag ausfällt. Die erstarrte Reaktions
mischung wird tropfenweise mit Wasser versetzt und über Nacht bei Raum
temperatur gerührt. Anschließend dampft man zur Trockne ein und destilliert
mehrmals mit je 30 ml Wasser nach. Der Rückstand wird an der Ölpumpe auf
geschäumt und danach aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4,2 g (70,4% d. Th.) farblose Kristalle.
Ausbeute: 4,2 g (70,4% d. Th.) farblose Kristalle.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 20,54; H 2,30; I 43,41; N 4,79; P 7,06; O 21,89;
gefunden: C 20,40; H 2,46; I 43,28; N 4,69; P 7,02
berechnet: C 20,54; H 2,30; I 43,41; N 4,79; P 7,06; O 21,89;
gefunden: C 20,40; H 2,46; I 43,28; N 4,69; P 7,02
12,5 g (102 mmol) Kalium-tert.-butylat werden in 625 ml Toluol suspendiert und
auf 2°C gekühlt. Man tropft 19,8 g (85 mmol) Phosphonoessigsäuretriethylester
in 57,3 ml Toluol hinzu. Nach 20 Minuten entsteht eine klare Lösung und man
addiert 19,8 g (85 mmol) Naphthalin-2-sulfonsäureazid in 49,5 ml Toluol. Man
läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen und rührt über
Nacht. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat zu einem Öl einge
dampft. Das Rohprodukt wird im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 10,6 g (49,8% d. Th.) farbloses Öl.
Ausbeute: 10,6 g (49,8% d. Th.) farbloses Öl.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 38,41; H 6,04; N 11,20; P 12,38; O 31,97;
gefunden: C 38,28; H 6,11; N 11,07; P 12,22.
berechnet: C 38,41; H 6,04; N 11,20; P 12,38; O 31,97;
gefunden: C 38,28; H 6,11; N 11,07; P 12,22.
16,1 g (64 mmol) Diethylphosphono-diazoessigsäureethylester werden in 320 ml
Methanol gelöst, mit 12,2 g (64 mmol) p-Toluolsulfonsäure Decahydrat ver
setzt und nach Zugabe von 8,0 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei vier bar hy
driert. Nach 70 Minuten bei Raumtemperatur ist die Hydrierung abgeschlossen
und der Katalysator wird abgesaugt. Das Filtrat wird eingedampft, der Rück
stand in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit 5n Salzsäure auf pH 1 ge
stellt. Man extrahiert mit Essigsäureethylester und stellt die wäßrige Phase mit
Natriumhydrogencarbonat auf pH 8. Es wird dreimal mit Chloroform ausgeschüt
telt und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel ab.
Ausbeute: 13,8 g (90,1% d. Th.) farbloses Öl.
Ausbeute: 13,8 g (90,1% d. Th.) farbloses Öl.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 40,17; H 7,59; N 5,86; P 12,95; O 33,44;
gefunden: C 40,26; H 7,71; N 5,68; P 12,83.
berechnet: C 40,17; H 7,59; N 5,86; P 12,95; O 33,44;
gefunden: C 40,26; H 7,71; N 5,68; P 12,83.
13,6 g (16,85 mmol) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-(2,3-di
acetoxypropyl)-amid-chlorid werden in 135 ml Dioxan bei 40°C gelöst und
dann mit 3,5 ml (25,3 mmol) Triethylamin, 6,05 g (25,3 mmol) Diethylphospho
no-aminoessigsäureethylester in 18,2 ml Dioxan gelöst bei Raumtemperatur
versetzt. Anschließend rührt man sieben Stunden bei 80°C und über Nacht bei
Raumtemperatur.
Ausbeute: 8,26 g (77% d. Th.) farbloser Feststoff.
Ausbeute: 8,26 g (77% d. Th.) farbloser Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 30,22; H 3,76; I 35,47; N 3,92; P 5,77; O 20,87;
gefunden: C 30,04; H 3,83; I 35,29; N 3,77; P 5,72.
berechnet: C 30,22; H 3,76; I 35,47; N 3,92; P 5,77; O 20,87;
gefunden: C 30,04; H 3,83; I 35,29; N 3,77; P 5,72.
7,67 g (7,6 mmol) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[(2,3-diace
toxypropyl)-(1-diethoxyphosphoryl-1-ethoxycarbonyl-methyl)]-diamid werden in
77 ml Wasser suspendiert und mit 1n Natronlauge verseift bis laut DC das
Edukt vollständig umgesetzt ist. Man neutralisiert mit 1n Salzsäure, dampft im
Vakuum ein und reinigt chromatographisch.
Ausbeute: 6,35 g (93,1% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Ausbeute: 6,35 g (93,1% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 26,78; H 3,03; I 42,44; N 4,68; P 3,45; O 19,62;
gefunden: C 26,64; H 3,21 1 42,17; N 4,55; P 3,29.
berechnet: C 26,78; H 3,03; I 42,44; N 4,68; P 3,45; O 19,62;
gefunden: C 26,64; H 3,21 1 42,17; N 4,55; P 3,29.
5,49 g (6,1 mmol) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[(2,3-dihy
droxypropyl)-(1-diethoxyphosphoryl-1-carboxy-methyl)]-diamid werden unter
Feuchtigkeitsausschluß mit 9,45 ml (74 mmol) Bromtrimethylsilan versetzt und
bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten entsteht eine Lösung, aus der
nach weiteren 120 Minuten ein Niederschlag ausfällt. Die erstarrte Reaktions
mischung wird tropfenweise mit Wasser versetzt und über Nacht bei Raum
temperatur gerührt. Anschließend dampft man zur Trockne ein und destilliert
mehrmals mit je 25 ml Wasser nach. Der Rückstand wird an der Ölpumpe auf
geschäumt und danach aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4,4 g (85,8% d. Th.) farblose Kristalle.
Ausbeute: 4,4 g (85,8% d. Th.) farblose Kristalle.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 22,85; H 2,28; I 45,27; N 5,00; P 3,68; O 20,93;
gefunden: C 22,68; H 2,33; I 45,05; N 4,86; P 3,52.
berechnet: C 22,85; H 2,28; I 45,27; N 5,00; P 3,68; O 20,93;
gefunden: C 22,68; H 2,33; I 45,05; N 4,86; P 3,52.
1,61 g (2 mmol) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-(2,3-diace
toxypropyl)-amid-chlorid werden in 3,2 ml (23 mmol) Triethylamin und 1 ml
N,N-Dimethylformamid suspendiert und mit 0,27 g (2,4 mmol) Aminomethanphos
phonsäure versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung bei 60°C für 55 Stunden
und gießt anschließend in 50 ml Wasser. Man stellt mit 1n Salzsäure auf pH 1,
saugt die Fällung ab und trocknet sie im Vakuum.
Ausbeute: 1,35 g (72,0% d. Th.) beiger Feststoff.
Ausbeute: 1,35 g (72,0% d. Th.) beiger Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 29,48; H 3,33; I 40,62; N 4,48; P 3,31; O 18,78;
gefunden: C 29,59; H 3,30; I 40,48; N 4,32; P 3,09.
berechnet: C 29,48; H 3,33; I 40,62; N 4,48; P 3,31; O 18,78;
gefunden: C 29,59; H 3,30; I 40,48; N 4,32; P 3,09.
1,25 g (1,3 mmol) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-[(2,3-diace
toxypropyl)-(phosphonomethyl)]-diamid werden in 15 ml Wasser suspendiert
und mit 1n Natronlauge verseift bis laut DC das Edukt vollständig umgesetzt ist.
Man säuert mit 1n Salzsäure an, dampft im Vakuum ein, rührt mit heißem Etha
nol aus, filtriert und reinigt das eingedampfte Filtrat chromatographisch.
Ausbeute: 0,9 g (86,9% d. Th.) farbloser Feststoff.
Ausbeute: 0,9 g (86,9% d. Th.) farbloser Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 22,60; H 2,40; I 47,77; N 5,27; P 3,89; O 18,07;
gefunden: C 22,51; H 2,66; I 47,53; N 5,34; P 3,70.
berechnet: C 22,60; H 2,40; I 47,77; N 5,27; P 3,89; O 18,07;
gefunden: C 22,51; H 2,66; I 47,53; N 5,34; P 3,70.
In 128 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei 5°C unter Feuchtigkeits
ausschluß unter kräftigem Rühren eine Lösung von 7,05 ml (64 mmol) Titan
tetrachlorid in 15,5 ml Tetrachlorkohlenstoff eingetragen. Nach 20 Minuten wer
den 4,8 g (32 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd und 7,4 g (32 mmol) Phosphono
essigsäuretriethylester hinzugefügt. Nach weiteren 10 Minuten wird eine Lösung
von 14,1 ml (128 mmol) N-Methylmorpholin in 25 ml wasserfreiem Tetra
hydrofuran dazugetropft. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung lang
sam auf Raumtemperatur kommen. Nach drei Stunden bei Raumtemperatur
wird der Ansatz unter Eiskühlung mit 30 ml Wasser hydrolisiert und mit 35 ml
Diethylether versetzt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wäßri
ge Phase mit 35 ml Diethylether extrahiert und die zusammengefaßten organi
schen Phasen werden mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Man wäscht mit
halbkonzentrierter Natriumchloridlösung neutral und trocknet über Natriumsulfat.
Zur Reinigung der Substanz wird über eine Kieselgelsäule filtriert.
Ausbeute: 8,3 g (72,6% d. Th.) farbloses Öl.
Ausbeute: 8,3 g (72,6% d. Th.) farbloses Öl.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 50,42; H 5,64; N 3,92; P 8,67; O 31,34;
gefunden: C 50,30; H 5,88; N 3,95; P 8,54.
berechnet: C 50,42; H 5,64; N 3,92; P 8,67; O 31,34;
gefunden: C 50,30; H 5,88; N 3,95; P 8,54.
30 7,8 g (22 mmol) 2-(3-Nitrophenyl)-1-diethoxyphosphoryl-ethen-1-carbonsäure
ethylester werden in 200 ml Methanol gelöst und unter Verwendung von 0,27 g
Palladium auf Kohle (10%-ig) bei Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter
Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 7,15 g (98,7% d. Th.) farbloses Öl.
Ausbeute: 7,15 g (98,7% d. Th.) farbloses Öl.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 54,71; H 7,35; N 4,25; P 9,40; O 24,29;
gefunden: C 54,84; H 7,29; N 4,11; P 9,37.
berechnet: C 54,71; H 7,35; N 4,25; P 9,40; O 24,29;
gefunden: C 54,84; H 7,29; N 4,11; P 9,37.
6,9 g (21 mmol) 2-(3-Aminophenyl)-1-diethoxyphosphoryl-ethan-1-carbonsäure
ethylester werden in 85 ml Wasser/Methanol (2 : 1) gelöst und bei Raumtempera
tur tropfenweise mit 28 min (69,3 mmol) Iodmonochlorid-Lösung versetzt. Man
erwärmt die Reaktionsmischung auf 50°C und rührt für sechs Stunden. Das
ausgefallene Öl wird isoliert, in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Na
triumbisulfitlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt die Lösung etwas ein.
Das entstandene Kristallisat wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 11,4 g (76,8% d. Th.) beigefarbener Feststoff.
Ausbeute: 11,4 g (76,8% d. Th.) beigefarbener Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 25,48; H 2,99; I 53,85; N 1,98; P 4,38; O 11,32;
gefunden: C 25,22; H 3,14; I 53,67; N 1,81; P 4,30.
berechnet: C 25,48; H 2,99; I 53,85; N 1,98; P 4,38; O 11,32;
gefunden: C 25,22; H 3,14; I 53,67; N 1,81; P 4,30.
10,60 g (15 mmol) 2-(3-Amino-2,4,6-triiodphenyl)-1-diethoxyphosphoryl-ethan-1-car
bonsäureethylester werden in 100 ml Dioxan gelöst und bei 0°C tropfen
weise mit 4,1 g (30 mmol) Acetoxyacetylchlorid versetzt. Man läßt über Nacht
bei Raumtemperatur rühren und dampft den Ansatz anschließend zur Trockne
ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 9,7 g (80% d. Th.)
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 28,27; H 3,12; I 47,17; N 1,74; P 3,84; O 15,86;
gefunden: C 28,14; H 3,21; I 47,02; N 1,55; P 3,64.
Ausbeute: 9,7 g (80% d. Th.)
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 28,27; H 3,12; I 47,17; N 1,74; P 3,84; O 15,86;
gefunden: C 28,14; H 3,21; I 47,02; N 1,55; P 3,64.
8,88 g (11 mmol) 2-(3-Acetoxyacetamido-2,4,6-triiodphenyl)-1-diethoxyphospho
ryl-ethan-1-carbonsäureethylester werden in 90 ml Wasser suspendiert und mit
1n Natronlauge verseift bis laut DC das Edukt vollständig umgesetzt ist. Man
stellt mit 1n Salzsäure auf pH 2, dampft im Vakuum ein und rührt den Rück
stand mit Ethanol aus. Man filtriert von den Salzen ab und dampft das Filtrat zur
Trockne ein.
Ausbeute: 7,7 g (95% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Ausbeute: 7,7 g (95% d. Th.) gelblicher Feststoff.
Elementaranalyse (unser Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 24,45; H 2,60; I 51,66; N 1,90; P 4,20; O 15,20;
gefunden: C 24,26; H 2,81; I 51,54; N 1,97; P 4,13.
berechnet: C 24,45; H 2,60; I 51,66; N 1,90; P 4,20; O 15,20;
gefunden: C 24,26; H 2,81; I 51,54; N 1,97; P 4,13.
7,55 g (10,2 mmol) 2-(3-Hydroxyacetamido-2,4,6-triiodphenyl)-1-diethoxyphos
phoryl-ethan-1-carbonsäure werden unter Feuchtigkeitsausschluß mit 15,75 ml
(123 mmol) Bromtrimethylsilan versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach
40 Minuten entsteht eine Lösung, aus der nach weiteren 70 Minuten ein Nieder
schlag ausfällt. Die erstarrte Reaktionsmischung wird tropfenweise mit Wasser
versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend dampft
man zur Trockne ein und destilliert mehrmals mit je 50 ml Wasser nach. Der
Rückstand wird an der Ölpumpe aufgeschäumt und danach aus n-Propanol
umkristallisiert.
Ausbeute: 5,7 g (82,1% d. Th.) farblose Kristalle.
Ausbeute: 5,7 g (82,1% d. Th.) farblose Kristalle.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes):
berechnet: C 19,40; H 1,63; I 55,91; N 2,06; P 4,55; O 16,45;
gefunden: C 19,26; H 1,80; I 55,84; N 1,93; P 4,29.
berechnet: C 19,40; H 1,63; I 55,91; N 2,06; P 4,55; O 16,45;
gefunden: C 19,26; H 1,80; I 55,84; N 1,93; P 4,29.
Mit Hilfe von Mezerein® (0,0015% Ethanol/Isopropylmyristat, 50 : 50 v/v, Fa.
Sigma) wurden Ratten (Han Wist, SPF, Schering, m, 160-170 g, n = 4) durch
Auftragen auf eine äußere Ohrseite eine Entzündung gesetzt.
24 Stunden nach der Behandlung wurden den Ratten 0,43 ml der Prüf(nach
Beispiel 3)- bzw. Referenz(Angiografin®)-formuliernng (250 mg Iod/ml) mit einer
Geschwindigkeit von 0,8 ml/min. intravenös verabreicht.
Zwei Stunden p.a. wurden die Ratten mit Ether narkotisiert, durch Entbluten
getötet und die entsprechenden Organe entnommen. Der Iodgehalt der in KOH
gelösten Organe wurde am Röntgenfluoreszenzanalysator bestimmt.
Im Gegensatz zur Referenzsubstanz Angiografin wurde nach Gabe von einer
Verbindung nach Beispiel drei, zwei Stunden nach Applikation, eine Anreiche
rung im entzündeten Ohr festgestellt.
Die Titelverbindung wird in Analogie zu einem Austauschverfahren mit Na[125I]
(beschrieben in J. Lab. Comp. Rad., 36, 235 (1995)) hergestellt. Man erhält die
radioaktive Substanz in einer radiochemischen Ausbeute von ca. 65%. Die
Reinheit des Produktes wird über HPLC bestimmt.
Claims (10)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine -COOH-Gruppe, eine -CONR3R4-Gruppe oder -NR5COR6-Grup pe, und beide Reste R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff be deuten, wobei
R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-3 C1-C3-Al koxy-Gruppen substituierte geradkettige oder ver zweigte C1-C6-Alkylgruppe,
R5 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-3 C1-C3 Alkoxy-Gruppen und/oder 1-2 Phosphonogruppen substituierte geradkettige oder ver zweigte C1-C6-Alkylgruppe und
R6 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-3 C1-C3-Alkoxy-Gruppen und/oder Phosphonogruppen substituierte geradkettige oder ver zweigte C1-C6-Alkylgruppe stehen, und
Y eine Phosphonogruppe, eine (CONH)nR7-Gruppe oder eine NR5COR6-Gruppe, wobei
n 0 oder 1 sein kann und
R7 für eine mindestens durch eine Phosphonogruppe und/oder eine oder mehrere Carboxygruppen substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht,
wobei die Phosphonogruppe gegebenenfalls als Phosphonsäure monoester vorliegen kann,
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens eine Phosphonogruppe im Molekül vorhan den sein muß,
sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäu ren und Amiden,
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine -COOH-Gruppe, eine -CONR3R4-Gruppe oder -NR5COR6-Grup pe, und beide Reste R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff be deuten, wobei
R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-3 C1-C3-Al koxy-Gruppen substituierte geradkettige oder ver zweigte C1-C6-Alkylgruppe,
R5 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-3 C1-C3 Alkoxy-Gruppen und/oder 1-2 Phosphonogruppen substituierte geradkettige oder ver zweigte C1-C6-Alkylgruppe und
R6 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-3 C1-C3-Alkoxy-Gruppen und/oder Phosphonogruppen substituierte geradkettige oder ver zweigte C1-C6-Alkylgruppe stehen, und
Y eine Phosphonogruppe, eine (CONH)nR7-Gruppe oder eine NR5COR6-Gruppe, wobei
n 0 oder 1 sein kann und
R7 für eine mindestens durch eine Phosphonogruppe und/oder eine oder mehrere Carboxygruppen substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht,
wobei die Phosphonogruppe gegebenenfalls als Phosphonsäure monoester vorliegen kann,
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens eine Phosphonogruppe im Molekül vorhan den sein muß,
sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäu ren und Amiden,
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R1, R2 und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß
entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R8 Wasserstoff, CONR3R4 oder NR5H bedeutet und Y und R5 die in An spruch 1 angegebene Bedeutung haben, und die in R8 und Y gegebenenfalls vorliegenden Heteroatome gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem, gegebenenfalls eine oder mehrere als Acetat geschützte Hydroxygrup pen enthaltenden, Säurechlorid der allgemeinen Formel III,
Cl-CO-R6 (III)
mit R6 in der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung,
umgesetzt wird, und in beliebiger Reihenfolge die Acetatgruppen und gegebe nenfalls in Y oder R7 vorhandenen Carbonsäureester gegebenenfalls verseift, die in R8 und Y gegebenenfalls vorliegenden Heteroatome gegebenenfalls wie der freigesetzt und die Phosphonsäureester partiell oder vollständig verseift werden und gegebenenfalls Salze der gegebenenfalls vorhandenen sauren Gruppen gebildet werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin
R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und
R10 ein Wasserstoffatom, eine C1-C3-Alkylgruppe, PO3(R9)2 oder CO2R11
mit R11 in der Bedeutung einer C1-C4-Alkylgruppe oder einer Benzylgruppe,
bedeuten,
mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel V
umgesetzt wird, wobei in R1 und R2 gegebenenfalls vorhandene Hydroxygrup pen als Acetate geschützt und Säuregruppen als Ester vorliegen, und an schließend in beliebiger Reihenfolge die Acetatgruppen und gegebenenfalls vorhandene Carbonsäureester gegebenenfalls verseift und die Phosphon säureester partiell oder vollständig verseift werden und
gegebenenfalls Salze der gegebenenfalls vorhandenen sauren Gruppen gebil det werden.
worin R1, R2 und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß
entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R8 Wasserstoff, CONR3R4 oder NR5H bedeutet und Y und R5 die in An spruch 1 angegebene Bedeutung haben, und die in R8 und Y gegebenenfalls vorliegenden Heteroatome gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem, gegebenenfalls eine oder mehrere als Acetat geschützte Hydroxygrup pen enthaltenden, Säurechlorid der allgemeinen Formel III,
Cl-CO-R6 (III)
mit R6 in der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung,
umgesetzt wird, und in beliebiger Reihenfolge die Acetatgruppen und gegebe nenfalls in Y oder R7 vorhandenen Carbonsäureester gegebenenfalls verseift, die in R8 und Y gegebenenfalls vorliegenden Heteroatome gegebenenfalls wie der freigesetzt und die Phosphonsäureester partiell oder vollständig verseift werden und gegebenenfalls Salze der gegebenenfalls vorhandenen sauren Gruppen gebildet werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin
R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und
R10 ein Wasserstoffatom, eine C1-C3-Alkylgruppe, PO3(R9)2 oder CO2R11
mit R11 in der Bedeutung einer C1-C4-Alkylgruppe oder einer Benzylgruppe,
bedeuten,
mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel V
umgesetzt wird, wobei in R1 und R2 gegebenenfalls vorhandene Hydroxygrup pen als Acetate geschützt und Säuregruppen als Ester vorliegen, und an schließend in beliebiger Reihenfolge die Acetatgruppen und gegebenenfalls vorhandene Carbonsäureester gegebenenfalls verseift und die Phosphon säureester partiell oder vollständig verseift werden und
gegebenenfalls Salze der gegebenenfalls vorhandenen sauren Gruppen gebil det werden.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von
pharmazeutischen Mitteln.
4. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß
Anspruch 1, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von
Diagnostika.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 in der Röntgen- oder
Nukleardiagnostik.
7. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 in der Radiotherapie.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Darstellung von
Bereichen erhöhter Calciumkonzentration.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder diese Verbin
dungen enthaltenden Mittel zur Darstellung kalzifizierter Gewebe, Tumoren, in
farziertem Gewebe, später Stadien von Arteriosklerose und entzündlicher Ge
webebereiche.
10. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Entfernung von
Schwermetallionen aus dem menschlichen Körper.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997140403 DE19740403C2 (de) | 1997-09-09 | 1997-09-09 | Neue Kontrastmittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997140403 DE19740403C2 (de) | 1997-09-09 | 1997-09-09 | Neue Kontrastmittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19740403A1 true DE19740403A1 (de) | 1999-03-11 |
| DE19740403C2 DE19740403C2 (de) | 1999-11-11 |
Family
ID=7842322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1997140403 Expired - Lifetime DE19740403C2 (de) | 1997-09-09 | 1997-09-09 | Neue Kontrastmittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19740403C2 (de) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0022056A2 (de) * | 1979-06-28 | 1981-01-07 | Schering Aktiengesellschaft | Dimere trijodierte Isophthalsäurediamide, deren Herstellung, diese enthaltendes Röntgenkontrastmittel, und dimere trijodierte Isophthalsäure-chloride |
| WO1995001966A1 (en) * | 1993-07-08 | 1995-01-19 | Bracco S.P.A. | Iodinated oligomeric compounds and diagnostic compositions containing the same |
| DE4341724A1 (de) * | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Schering Ag | Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19510864A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie |
| DE19521945A1 (de) * | 1995-06-12 | 1996-12-19 | Schering Ag | Kaskadenpolymere mit Iodaromaten |
| DE69309994T2 (de) * | 1992-02-24 | 1997-07-31 | Guerbet Sa | Verbindungen verwendbar als Kontrastmittel für Radiographie |
-
1997
- 1997-09-09 DE DE1997140403 patent/DE19740403C2/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0022056A2 (de) * | 1979-06-28 | 1981-01-07 | Schering Aktiengesellschaft | Dimere trijodierte Isophthalsäurediamide, deren Herstellung, diese enthaltendes Röntgenkontrastmittel, und dimere trijodierte Isophthalsäure-chloride |
| DE69309994T2 (de) * | 1992-02-24 | 1997-07-31 | Guerbet Sa | Verbindungen verwendbar als Kontrastmittel für Radiographie |
| WO1995001966A1 (en) * | 1993-07-08 | 1995-01-19 | Bracco S.P.A. | Iodinated oligomeric compounds and diagnostic compositions containing the same |
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| DE19510864A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie |
| DE19521945A1 (de) * | 1995-06-12 | 1996-12-19 | Schering Ag | Kaskadenpolymere mit Iodaromaten |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KERN,Andreas, STEIN,Michael: Bildgebende diagnostische Verfahren. In: Deutsche Apotheker Zeitung, 131.Jg., Nr.27, 4.7.1991, S.1405-1414 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19740403C2 (de) | 1999-11-11 |
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