DE10209018C1

DE10209018C1 - Perfluoralkylgruppenhaltige micellenbildende Trijodaromaten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende diagnostische Mittel

Info

Publication number: DE10209018C1
Application number: DE2002109018
Authority: DE
Inventors: Markus Schaefer; Bernd Raduechel; Heribert Miklautz; Franz Maier
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2002-02-28
Publication date: 2003-11-20
Anticipated expiration: 2022-03-01
Also published as: WO2003072560A1; AU2003202595A1

Abstract

Die Erfindung betrifft neue, perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Kontrastmittel für die Röntgendiagnostik sowie für die Magnetresonanzdiagnostik und -spektroskopie mittels Fluor-Messung. Gegenstand der Erfindung sind auch diagnostische Mittel, enthaltend diese neuen Verbindungen.

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, daß heißt neue, perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Kontrastmittel für die Röntgendiagnostik sowie für die Magnetresonanzdiagnostik und -spektroskopie mittels Fluor-Messung. Gegenstand der Erfindung sind auch diagnostische Mittel enthaltend diese neuen Verbindungen.

Es gibt eine Vielzahl jodierter organischer Verbindungen, die als Röntgenkontrastmittel dienen können, da das Jodatom die Röntgenstrahlung effektiv absorbiert. Derartige Röntgenkontrastmittel sind beispielsweise in US 2.786.055, US 3.795.698, US 4.735.795 und US 5.047.228 beschrieben. Auch in DE 43 44 464 A1 werden jodhaltige Röntgenkontrastmittel beschrieben, die insbesondere zur Darstellung der Gefäße geeignet sind. Bei den in DE 43 44 464 A1 beschriebenen Verbindungen handelt es sich um jodhaltige dendritische Polymere, die einen stickstoffhaltigen Kern und Trijodaromaten enthaltende bildgebende Reste aufweisen.

Desweiteren werden Röntgenkontrastmittel, die Jodaromaten enthalten, zur Untersuchung des Gastrointestinaltraktes in US 5.422.114 und US 5.326.553 beschrieben. Beispiel 4 in US 5.326.553 offenbart als Röntgenkontrastmittel die Verbindung (2,4,6-Trjodphenoxy)-1H,1H,2H,2H-perfluoroctan, bei der es sich um einen perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten handelt.

Die WO 94/05335 offenbart Trijodaromaten mit einer -COCF₃-Gruppe als kernmagnetische Resonanz erzeugende Gruppe, insbesondere N-Trifluoracetyl iopansäure und Fluor-N-trifluoracetyl-iopansäure. Die Verbindungen werden sowohl als Röntgenkontrastmittel als auch als Kontrastmittel für das ¹⁹F-Imaging beschrieben. In der WO 99/02193 werden perfluorgruppenhaltige Trijodaromaten beschrieben, die für die Röntgendiagnostik geeignet sind.

Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Kontrastmittel des Standes der Technik nicht für alle Anwendungen befriedigend einzusetzen sind. Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, neue Kontrastmittel aufzufinden, die sowohl für die Röntgendiagnostik als auch für die Magnetresonanzdiagnostik mittels Fluor-Messung, insbesondere für die Magnetresonanztomographie, sehr gut geeignet sind.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in wässriger Lösung bei sehr niedrigen Konzentrationen Micellen bilden (kleine "kritische Micellbildungskonzentration", CMC). Diese Eigenschaft beeinflußt wesentlich die Verteilung und Kinetik nach Verabreichung im Versuchstier. Weiterhin verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen über eine hervorragende Wasserlöslichkeit.

Die Lösung der Aufgabe der Erfindung wird mit den perfluoralkylgruppenhaltigen Trijodaromaten der allgemeinen Formel I erreicht.

R^F bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -C_nF_2nG, in der G für ein endständiges Fluor-, Chlor-, Jod- oder Wasserstoffatom und n für die Zahlen 4-30 steht.

A und B sind entweder gleiche oder ungleiche Gruppierungen und bedeuten eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe. L bedeutet eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1-15 C-Atomen, die unterbrochen sein kann durch 1-5 Sauerstoffatome, 1-3 Schwefelatome, 1-5 Sulfonylgruppen und sie kann gegebenenfalls substituiert sein mit 1-6 Hydroxygruppen oder 1-3-(CH₂)_p-CO₂H- Gruppen, wobei p für die Zahlen von 0-10 steht.

R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(CH₂)_q-CO₂H, wobei q für die Zahlen von 1-10 steht.

Wobei weiterhin
X OH, -O^-Na⁺, -O^-Meglumin⁺ oder NR²R³ darstellt
Y OH, -O^-Na⁺, -O^-Meglumin⁺ oder NR⁴R⁵ darstellt,
wobei
R², R³, R⁴, R⁵ gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sein kann oder die Reste R² und R³ sowie R⁴ und R⁵ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituiert sein kann.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche bevorzugt bei denen L die folgende Bedeutung hat:
-CH₂CH₂-
-CH₂GH₂CH₂-
-CH₂-O-CH₂-
CH₂CH(OH)CH₂-
CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂-
sowie R¹ die folgende Bedeutung hat:
-H
-CH₂COOH
-CH₂CH₂COOH
sowie X und Y identisch sind und die folgenden Gruppen bedeuten:
-N[CH₂-CH(OH)-CH₂OH]₂-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂OH
-NH-CH(CH₂OH)₂
-N(CH₃)-CH₂-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH₂OH
-NH-CH₂-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH₂OH
Sowie X und Y nicht identisch sind und X die folgende Bedeutung hat
-N[CH₂-CH(OH)-CH₂OH]₂
-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂OH
-NH-CH(CH₂OH)₂
Und Y die Gruppe -N(CH₃)-CH₂-CH(OH)-CH₂OH bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A und B in der Bedeutung einer Carbonylgruppe erhält man durch Umsetzung der Verbindung II (J. of Org. Chem. Vol. 59, Seite 1344-1350, 1994) mit einen Dicarbonsäure-monochlorid der allgemeinen Formel III, wobei L die oben angegebene Bedeutung hat.

Dabei erhält man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel IV,

die mit einem Amin der allgemeinen Formel V, wobei R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und freie Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzt. Als Schutzgruppen kommen Acetyl- oder Isopropylidengruppen in Frage. Diese Schutzgruppentechnik ist dem Fachmann vertraut.

HN-R²R³ V

Für den Fall, daß R¹ = H bedeutet, wird der Ethylester in VI durch basische Behandlung gespalten und die entsprechende Carbonsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel VII zu Produkten der allgemeinen Formel VIII

umgesetzt. Dabei haben R^F, L, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung. Die Reaktion wird nach den dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren der Säureaktivierung wie:
durch Umsetzung der Säure mit Dicyclohexylcarbodiimid, Thionylchlorid N- Hydroxysuccinimid/Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, 2-Ethoxy-1-ethoxy carbonyl-1,2-dihydrochinolin, Oxalsäuredichlorid oder Chlorameisensäurisobutylester in der in der Literatur beschriebenen Weise erfolgen:

- Aktivierung von Carbonsäuren. Übersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19.
- Aktivierung mit Carbodiimiden. R. Schwyzer u. H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963).
- E. Wünsch et al., B. 100: 173 (1967).
- Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964) sowie J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).
- Anhydridmethode, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc., 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) und J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951).
- Imidazolid-Methode: B. F. Gisin, R. B. Merrifield, D. C. Tosteon, Am. Soc. 91: 2691 (1969).
- Säurechlorid-Methoden, Thionylchlorid: Helv., 42: 1653 (1959).
- Oxalylchlorid: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).

Nach Abspaltung von ggf. vorhandenen Schutzgruppen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Werden dagegen Verbindungen gewünscht mit R¹ in der Bedeutung von -CH₂COOH oder -CH₂CH₂COOH, so setzt man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Bromessigsäure-tert-butylester bzw. 2-Brompropionsäure-tert- butylester zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX um, wobei R¹' für -CH₂CO₂-tert.butyl oder -CH₂CH₂CO₂-tert.butyl steht.

Nach der Spaltung des Ethylesters in IX setzt man zur Einführung eines perfluorierten Restes mit einem Amin der allgemeinen Formel VII um, und entfernt schließlich die Schutzgruppen in R¹, R² und R³.

Es hat sich gezeigt, daß sich die erfindungsgemäßen perfluoralkylgruppenhaltigen Trijodaromaten der allgemeinen Formel I sehr gut als Kontrastmittel für die Röntgendiagnostik, für die ¹⁹F-NMR-Diagnostik und -Spektroskopie und insbesondere für die kombinierte Röntgen- und NMR-Diagnostik eignen. Bevorzugt sind sie als Kontrastmittel zur Darstellung des Intravasalraumes (einschließlich Gefäßleckagen), der Leber und des Gallenganges, des Gastrointestinaltraktes, der Lymphbahnen und von atherosklerotischen Plaques einsetzbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in Kombination mit den Kontrastmitteln auf der Basis von Schwermetallchelaten (z. B. Magnevist®, Dotarem®, ProHance®) appliziert werden. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Mittel als Ultraschallkontrastmittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch diagnostische Mittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthalten, die in der Galenik zur Formulierung von pharmazeutischen Mitteln üblich sind. Die erfindungsgemäßen Mittel sind zur enteralen oder parenteralen Applikation bestimmt. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin, Bicarbonat, Phosphat, Citrat), Stabilisatoren (wie z. B. DTPA, Natriumedetat, Calcium-dinatriumedetat), oder - falls erforderlich - Elektrolyte (wie z. B. Natriumchlorid) oder - falls erforderlich - Antioxidantien (wie z. B. Ascorbinsäure) oder auch Substanzen zur Anpassung der Osmolalität (wie z. B. Mannit, Glucose). Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z. B. Lecithine, Tweens®, Myrj® und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen Ölen) gemischt.

Die Konzentration der neuen Röntgenkontrastmittel im wäßrigen Medium richtet sich ganz nach der röntgendiagnostischen Methode. Die üblichen Konzentrationen bewegen sich in den Bereichen von 2 bis 250 mMol/l, vorzugsweise 5 bis 150 mMol/l. Der Jodgehalt der Lösungen liegt üblicherweise im Bereich zwischen 50 bis 450 mg/ml, vorzugsweise 100 bis 350 mg/ml.

Die resultierenden Mittel werden anschließend gewünschtenfalls hitzesterilisiert. Sie werden in Abhängigkeit des Jodgehalts und der verwendeten röntgendiagnostischen Methode bzw. Fragestellung in der Regel in einer Dosis von 5 mg Jod/kg bis 2000 mg Jod/kg und in Mengen von 1 bis 1000 ml appliziert.

Die Applikation der wäßrigen Röntgenkontrastmittel-Lösung kann enteral oder parenteral, so oral, rektal, intravenös, intraarteriell, intravasal, intracutan, interstitiell, subcutan (Lymphographie), subarachnoidal (Myelographie) erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine überraschend niedrige CMC aus (siehe Tabelle I).

Die CMC wurde über die konzentrationsabhängige Bestimmung der Oberflächen spannung ermittelt. Die Methode wird u. a. beschrieben durch Elworthy and Mysels; J. Colloid Interface Sci., 21, 331,1966; Mukerjee, Mysels; The critical micelle conc. of aqu. surfactant systems, 1971, US Natioal Bureau of Standards und G. Brosowski, M. Rohr, G. Lehmann; Fette, Seifen, Anstrichsmittel, 75, 335, 1973.

Tabelle I

Kritische Micellbildungskonzentration (CMC)

Experimenteller Teil Herstellung von Bis-(2,2-dimethyl)-[1,3]dioxolan-4-yl-methyl)-amin

Zu einer Lösung von 243,16 g (1,10 Mol) 1-N-Benzylamino-2,3-O- isopropylidenglycerin (Herstellung: Synthesis, 627, 1995) in 600 ml Acetonitril gab man 152,21 g (1,10 Mol) Kaliumcarbonat und 142,88 g (0,73 Mol) 4-Brommethyl-2,2- dimethyl-1,3-dioxolan und erhitzte 10 Stunden unter Rückfluß. Nach Filtration wurde im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat/Hexan 1 : 1 + 0,5% Triethylamin) gereinigt. Die Ausbeute an Bis-(2,2-dimethyl)-[1,3]dioxolan-4-yl-methyl)-benzylamin betrug 179,98 g. TLC R_f 0.73 (CH₂Cl₂/MeOH 10 : 1).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.36 [s, 6H, O₂C(CH₃)₂], 1.44 [s, 6H, O₂C(CH₃)₂], 2.74 [d, 4H, N(CH₂CHR)₂], 3.67 [dd, 2H, CHCH₂O], 3.83 [s, 2H, C_benzylH₂], 4.04 [dd, 2H, CHCH₂O], 4.26 [m, 2H, CH(O)CH₂O], 7.29 [m, 5H, ArH].
MS (CI): m/z(%) 336 (100) [M + H]⁺, 91 (4) [Benzyl]⁺.

31,32 g (0,46 Mol) Bis-(2,2-dimethyl)-[1,3]dioxolan-4-yl-methyl)-benzylamin (siehe oben) wurden in 400 ml Methanol gelöst, mit 3 g Pd/Kohle (10%ig) versetzt und 24 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Filtration wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhielt 18,2 g Bis-(2,2-dimethyl)-[1,3]dioxolan-4-yl methyl)-amin als zähes Öl. TLC R_f 0,48 (CH₂Cl₂/Methanol 10 : 1).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.36 [s, 6H, O₂C(CH₃)₂], 1.47 [s, 6H, O₂C(CH₃)₂], 3.00 [m, 2H, NCH₂CH], 3.10 [m, 2H, NCH₂CH], 3.77 [dd, 1H, CHCH₂O], 3.83 [dd, 1H, CHCH₂O], 4.14 [dd, 2H, CHCH₂O], 4.59 [m, 2H, CH(O)CH₂O].
MS (CI): m/z(%) 246 (100) [M + H]⁺, 188 (6) [M-C₃H₆O]⁺.

Beispiel 1 1a) ({3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo phenylcarbamoyl}-methoxy-essigsäure-ethylester

22.1 g (0.09 mol) Bis-(2,2-dimethyl)-[1,3]dioxolan-4-yl-methyl)-amin und 16.6 ml (0.12 mol) NEt₃ wurden in 70 ml DMF vorgelegt. Hierzu wurde nun langsam bei Raumtemperatur eine Lösung von 21.88 g (0.03 mol) [(3,5-Bis-chlorocarbonyl 2,4,6- triiodo-phenylcarbamoyl)-methoxy]-essigsäure-ethylester in 50 ml DMF gegeben und 16 h gerührt. Es wurde erst 14 h bei 40°C, danach nochmals 72 h bei Raumtemperatur gerührt, die Lösung verfärbte sich rotbraun. Nach der Filtration wurde der Ansatz vollständig eingeengt und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (EtOAc 100%). Es wurden 22.2 g (0.019 mol, 63.9%) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 1.31 [m, 27H, O₂C(CH₃)₂, OCH₂CH₃], 3.27 [m, 4H, NCH₂CH], 3.47 [m, 4H, NCH₂CH], 3.92 [m, 4H, CHCH₂O] 4.16 [m, 6H, (O)CCH₂OCH₂C(O), OCH₂CH₃], 4.33 [m, 6H CHCH₂O, CH(O)CH₂], 4.61 [m, 2H, CH(O)CH₂], 10.01 [br, 1H, ArNH].
MS (ESI): m/z (%) 1158 (100) [M + H]⁺, 1100 (3) [M-C₃H₆O]⁺.

Das Startmaterial für diese Stufe 1a - [(3,5-Bis-chlorocarbonyl 2,4,6-triiodo phenylcarbamoyl)-methoxy]-essigsäure-ethylester - wurde auf folgende Weise erhalten:
24,75 g (125,9 mmol) Diglykolsäure-monoethylester in 50 ml Ethylenchlorid wurden mit 9,2 ml Thionylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung tropfte man zu einer Suspension von 50 g (83,9 mmol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid (s. J. of Org. Chem. Vol. 59, Seite 1344-1350, 1994) in 200 ml Ethylenchlorid und erhitzte 2 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Elution mit Toluol/Ethylacetat erhielt man 54 g [(3,5-Bis-chlorocarbonyl 2,4,6-triiodo-phenylcarbamoyl)-methoxy]-essigsäure ethylester als hellgelbes Pulver.

1b) [{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo-phenyl}- (2-ethoxycarbonylmethoxy-acetyl)-essigsäure-tert.-butylester

14 g (0.012 mol) der nach Beispiel 1a erhaltenen Substanz wurden in 70 ml DMF gelöst und nacheinander 2.5 g (0.018 mol) K₂CO₃ und 2.7 ml (0.018 mol) Bromessigsäure-tert-butylester zugegeben. Der Ansatz rührte 16 h bei Raumtempertur, anschließend wurde filtriert und die nun klare, gelblich gefärbte Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach der chromatographische Reinigung (EtOAc 100%) verblieben 14.95 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.39 [m, 36H, O₂C(CH₃)₂, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₃], 3.48 [m, 10H, NCH₂CH, NCH₂C(O)], 4.11 [m, 14H, (O)CCH₂OCH₂C(O), OCH₂CH₃, CHCH₂O], 4.43 [m, 2H, CHCH₂O], 4.62 [m, 2H, CHCH₂O]
MS (ESI): m/z (%) 1272 (100) [M + H]⁺

1c) [{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo-phenyl}- tert-butoxycarbonylmethyl-carbamoyl)-methoxy]-essigsäure

In 50 ml Ethanol wurden nacheinander 0.24 g (5.9 mmol) NaOH und 5g (3.93 mmol) der nach Beispiel 1b hergestellten Substanz gelöst und 5 ml Wasser zugegeben. Bei Raumtemperatur wurde 24 h gerührt, danach mit 2N HCl neutralisiert. Am Rotationsverdampfer wurde die Lösung eingeengt, mit 100 ml Wasser und 200 ml EtOAc versetzt und im Eisbad gekühlt. Anschließend wurde mit 2N HCl auf pH 2.8 angesäuert und nach 15 min kräftigen Rührens die Phasen in einem Scheidetrichter getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 50 ml EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet. Natriumsulfat wurde abgetrennt und die klare Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach dem Trocknen im Ölpumpenvakuum wurden 3.78 g (3.04 mmol, 77.1%) der Titelverbindung erhalten. TLC R_f 0.48 (EtOAc/MeOH 1 : 1).
MS (ESI): m/z (%) 1244 (68) [M + H]⁺, 1188 (24) [M-C₃H₆O]⁺, 1118 (4) [M - I]⁺

1d) [{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo-phenyl}- (2-{2-[4-(heptadecafluorooctane-1-sulfonyl)piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-acetyl)- amino]-essigsäure-tert-butylester

3.78 g (3.04 mmol) der nach Beispiel 1c erhaltenen Substanz wurden in 30 ml DMF gelöst. Nacheinander wurden nun 0.35 g (3.04 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 0.63 g (3.04 mmol) DCC zugegeben; der Ansatz rührte 16 h bei Raumtemperatur.

Der NHS-Aktivester wurde mit 1.73 g (3.04 mmol) 1-(Heptadecafluorooctan-1- sulfonyl)-piperazin (Herstellung: WO 97/26017 Beispiel 27a) und 1.03 ml (6.04 mmol) DIPEA versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde über eine G4 Fritte abgetrennt, und das Lösemittel im Vakuum beseitigt. Es verblieben 6.93 g (100%) des Rohprodukts der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.39 [m, 33H, O₂C(CH₃)₂, OC(CH₃)₃], 3.48 [m, 18H, NCH₂CH, Piperazin-CH₂, NCH₂C(O)], 4.1 [m, 8H, CHCH₂O, (O)CCH₂OCH₂C(O)], 4.41 [m, 4H, CHCH₂O], 4.61 [m, 4H, CHCH₂O]
MS (ESI): m/z (%) 1794 (18) [M + H]⁺, 1738 (7) [M-C₃H₆O]⁺

1e) [{3,5-Bis-[bis-(2,3-dihydroxy-propyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo-phenyl}-(2-{2-[4- (heptadecafluorooctane-1-sulfonyl)piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-acetyl)-amino]- essigsäure

Zu 30 ml einer Lösung aus 6.93 g (3.82 mmol) der nach Beispiel 1d erhaltenen Substanz in Dichlormethan wurden bei 0°C 10 ml Trifluoressigsäure gegeben und 14 h erst in der Kälte, später bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Lösung vollständig eingeengt, das Produkt in 20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 ml Wasser mit 2N HCl auf pH 1 gebracht. Der Ansatz wurde nun 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dabei fiel ein feiner Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff aus. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, anschließend das Methanol am Rotationsverdampfer größtenteils entfernt und die wässrige Lösung membranfiltriert (Nitrocellulose, Fa. Satorius, 0.2 µm). Nach der Neutralisation mit 2N NaOH wurde das Produkt durch Ultrafiltration gereinigt (regenerierte Cellulose, Fa. Amicon, Filter Code YM3, NMWL 3000, Lot.-No. KOMN K696). Nach der Gefriertrocknung des Retentates verbleiben 2.9 g (1.84 mmol, 48%) der Titelverbindung als farblose Festsubstanz.
MS (ESI): m/z (%) 1600 (9) [M + Na]⁺, 1578 (71) [M + H]⁺, 1452 (5) [M - I]⁺, 1326 (4) [M - 2I]⁺

Beispiel 2 2a) ({3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo phenylcarbamoyl}-methoxy-essigsäure

10.91 g (9.43 mmol) ({3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]- 2,4,6-triiodo-phenylcarbamoyl}-methoxy-essigsäure-ethylester (siehe Beispiel 1a) wurden in 50 ml Methanol gelöst, mit 14.2 ml (28.4 mmol) 2N NaOH zugefügt und bei Raumtemperatur 14 h gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde via TLC überwacht. Mit 2N HCl wurde neutralisiert und anschließend Methanol am Rotationsverdampfer entfernt. Die wässrige Lösung wurde sodann mit 50 ml EtOAc versetzt, im Eisbad gekühlt und mit verd. HCl auf pH 2.8 angesäuert. In der Kälte wurde 30 min. gerührt, die Emulsion in einen Scheidetrichter überführt und die organische Phase abgetrennt. Die saure wässrige Phase extrahierte man noch dreimal mit 20 ml EtOAc, anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet. EtOAc entfernte man am Rotationsverdampfer, nach dem Trocknen erhielt man 9.46 g (8.38 mmol, 89%) der Titelverbindung als gelben Feststoff. TLC R_f 0.72 (EtOAc/MeOH 4 : 1).
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 1.36 [m, 24H, O₂C(CH₃)₂], 3.35 [m, 8H, NCH₂CH], 3.88 [m, 4H, CHCH₂O], 4.11 [m, 4H, CHCH₂O], 4.2 [s, 2H, (O)CCH₂OCH₂C(O)], 4.26 [s, 2H, (O)CCH₂OCH₂C(O)], 4.32 [m, 2H, CHCH₂O], 4.44 [m, 2H, CHCH₂O], 10.04 [m, 1H, ArNH], 12.82 [s, 1H, COOH]
MS (ESI): m/z (%) 1130 (100) [M + H]⁺, 1072 (18) [M-C₃H₆O]⁺

2b) N,N,N',N'-Tetrakis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-5-(2-{2-[4-(heptadecafluoro octane-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-acetylamino)-2,4,6-triiodo isophthalamid

In 50 ml THF wurden nacheinander 3.01 g (2.66 mmol) ({3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl- [1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo-phenylcarbamoyl}-methoxy essigsäure (Beispiel 2a) und 1.67 g (2.93 mmol) 1-(Heptadecafluorooctane-1- sulfonyl)-piperazin (Herstellung: WO 97/26017 Beispiel 27a) gelöst. Im Eisbad wurde nun auf 0°C gekühlt und anschließend 0.549 g (2.66 mmol) DCC spatelweise eingetragen. Der Ansatz rührte weitere 4 h im Eisbad, danach 14 h bei Raumtemperatur. Bereits 30 min. nach DCC-Zugabe war eine Trübung der Lösung, hervorgerufen durch den sich bildenden Dicyclohexylharnstoff, erkennbar. Die Suspension wurde membranfiltriert (Fa. Millipore, PTFE 0,2 µm) und THF am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (EtOAc 100%). Man erhielt 4.14 g (2.46 mmol, 92.7%) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff erhalten. TLC R_f 0.18 (EtOAc).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.40 [m, 24H, O₂C(CH₃)₂], 3.5 [m, 16H, NCH₂CH, Piperazin-CH₂], 4.1 [m, 6H, CHCH₂O, (O)CCH₂OCH₂C(O)], 4.31 [m, 4H, (O)CCH₂OCH₂C(O), (O)CHCH₂O], 4.46 [m, 4H, CHCH₂O, CHCH₂O], 4.62 [m, 2H, CHCH₂O], 9.85 [m, 1H, ArNH].
MS (ESI): m/z (%) 1680 (70) [M + H]⁺, 1622 (5) [M-C₃H₆O]⁺.

2c) N,N,N',N'-Tetrakis-(2,3-dihydroxy-propyl)-5-(2-{2-[4-(heptadecafluorooctane-1- sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-acetylamino)-2,4,6-triiodo-isophthalamid

4.14 g (2.46 mmol) N,N,N',N'-Tetrakis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-5-(2-{2- [4-(heptadecafluorooctane-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-acetylamino)- 2,4,6-triiodo-isophthalamid (siehe Beispiel 2b) wurden in 25 ml Methanol gelöst und nacheinander 10 ml 2N HCl sowie 50 ml bidest. Wasser zugegeben und bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Nach der Neutralisation mit 2N NaOH wurde die hellgelbe Lösung membranfiltriert (Nitrocellulose, Fa. Sartorius, 0.1 µm), um Reste an Dicyclohexylharnstoff zu beseitigen., anschließend erfolgte die weitere Reinigung durch Ultrafiltration (regenerierte Cellulose, Fa. Amicon, Filter Code YM3, NMWL 3000, Lot.-No. KOMN K696). Das Retentat wurde gefriergetrocknet, es verblieben 2.88 g (1.9 mmol, 77%) der Titelverbindung in Form eines farblosen pulvrigen Feststoffs.
MS (ESI): m/z 1519 [M + H]⁺
C_ber.: 28.5; H_ber.: 2.70; N_ber: 4.6; I_ber.: 25.1; F_ber.: 21.3;
C_gef.: 27.46; H_gef.: 3.04; N_gef: 4.27; I_gef.: 24.39; F_ber.: 21.27.
H₂O(KF): 3.45%.

Beispiel 3 3a) N-{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo phenyl}-bersteinsäure-ethylester

17.91 g (0.073 mol) Bis-(2,2-dimethyl)-[1,3]dioxolan-4-yl-methyl)-amin, 21.15 g (0.029 mol) N-(3,5-Bis-chlorocarbonyl-2,4,6-triiodo-phenyl)-bernsteinsäure-ethylester und 10.5 ml (0.076 mol) NEt₃ wurden in 250 ml DMF gelöst und 2 h bei 45°C dann 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde durch Filtration abgetrennt und die nun klare braune Lösung im Vakuum eingeengt. Der rotbraune ölige Rückstand wurde in 250 ml EtOAc gelöst und viermal mit 50 ml 0.1 M NaHSO₄-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde abschließend zweimal mit 30 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Einengen erfolgte die Reinigung des Rohproduktes durch Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 3 : 1). Es verbleiben 17.64 g (0.015 mol; 53.3%) der Titelverbindung als blassgelber Feststoff. TLC R_f 0.15 (EtOAc/Hexan 3 : 1)
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 1.19 [t, ³J = 7.5 Hz, 3H, OCH₂CH₃], 1.35 [d, 24H, O₂C(CH₃)2], 2.6 [s, 4H, (O)CCH₂CH₂C(O)], 3.5 [m, 4H, NCH₂CH], 3.8 [m, 6H, NCH₂CH, CHCH₂O], 4.12 [m, 4H, CHCH₂O, OCH₂CH₃], 4.4 [m, 4H, CHCH₂O], 10.09 [m, 1H, ArNH].
MS (ESI): m/z (%) 1142 (100) [M + H]⁺

Das Startmaterial für diese Stufe 3a - N-(3,5-Bis-chlorocarbonyl-2,4,6-triiodo-phenyl)- bernsteinsäure-ethylester - wurde auf folgende Weise erhalten:
20,0 g Bernsteinsäure-monoethylester in 50 ml Ethylenchlorid wurden mit 9,2 ml Thionylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung tropfte man zu einer Suspension von 50 g (83,9 mmol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichtorid (s. J. of Org. Chem. Vol. 59, Seite 1344-1350, 1994) in 200 ml Ethylenchlorid und erhitzte 2 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Elution mit Toluol/Ethylacetat erhielt man 41,5 g N-(3,5-Bis-chlorocarbonyl-2,4,6-triiodo-phenyl)-bernsteinsäure-ethylester als hellgelbes Pulver.

3b) N-{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo phenyl}-N-tert-butoxycarbonylmethyl-bersteinsäure-ethylester

Eine Lösung von 9.8 g (8.6 mmol) N-{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4- ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo-phenyl}-bersteinsäure-ethylester (siehe Beispiel 3a) in 20 ml DMF wurde mit 1.8 g (12.9 mmol) K₂CO₃ und 1.8 ml (12.9 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester versetzt und 10 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde filtriert und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (EtOAc/EtOH 19 : 1). Die Ausbeute betrug 9.8 g (7.80 mmol, 90.7%) der Titelverbindung. TLC R_f 0.85 (EtOAc).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.24 [m, 3H, OCH₂CH₃], 142 [m, 33H, O₂C(CH₃)₂, OC(CH₃)₃], 2.35 [m, 2H, (O)CCH₂CH₂C(O)], 2.63 [m, 2H, (O)CCH₂CH₂C(O)], 3.45 [m, 8H, NCH₂CH], 3.81 [m, 2H, NCH₂C(O)], 4.09 [m, 10H, CHCH₂O, OCH₂CH₃], 4.48 [m, 4H, CHCH₂O]
MS (FAB): m/z (%) 1256 (4) [M + H]⁺, 1198 (100) [M-C₄H₉]⁺, 1072 (18) [M-C₄H₉-I]⁺

3c) N-{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo phenyl}-N-tert-butoxycarbonylmethyl-bersteinsäure

9.8 g (7.8 mmol) N-{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]- 2,4,6-triiodo-phenyl}-N-tert-butoxycarbonylmethyl-bersteinsäure-ethylester (siehe Beispiel 3b) wurden in 20 ml Ethanol gelöst, 0.936 g (23.4 mmol) NaOH dazu gegeben und 12 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde vollständig eingeengt, der Rückstand in 50 ml EtOAc/50 ml Wasser suspendiert und im Eisbad mit 0.1 N HCl auf pH 2.8 angesäuert. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase noch einige Male mit wenig EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wurde abgetrennt und die klare Lösung im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt (EtOAc/ EtOH 5 : 1). Es wurden 6.3 g (5.13 mmol, 52%) der Titelverbindung erhalten. TLC R_f 0.78 (EtOAc/MeOH).
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 1.36 [m, 33H, O₂C(CH₃)₂, OC(CH₃)₃], 2.25 [m, 2H, (O)CCH₂CH₂C(O)], 2.35 [m, 2H, (O)CCH₂CH₂C(O)], 3.52 [m, 8H, NCH₂CH], 3.83 [m, 2H, NCH₂C(O)], 4.05 [m, 8H, CHCH₂O], 4.36 [m, 4H, CHCH₂O]
MS (ESI): m/z (%) 1228 (87) [M + H]⁺, 1172 (68) [M-C₄H₉]⁺, 1046 [M-C₄H₉-I]⁺

3d) [{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo-phenyl}- {4[4-(heptadecafluorooctane-1-sulfonyl)piperazin-1-yl]-4-oxo-butyryl}-amino)- essigsäure-tert-butylester

In 75 ml wurden nacheinander 5.1 g (4.15 mmol) N-{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl- [1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo-phenyl}-N-tert butoxycarbonylmethyl-bersteinsäure (siehe Beispiel 3c) und 0.478 g (4.15 mmol) NHS gelöst. Nach der Zugabe von 0.856 g (4.15 mmol) DCC rührte der Ansatz 24 h bei Raumtemperatur. Der Aktivester wurde nun durch Zugabe von 2.36 g (4.15 mmol) 1-(Heptadecafluorooctane-1-sulfonyl)-piperazin (Herstellung: WO 97/26017 Beispiel 27a) und 0.85 ml (4.97 mmol) DIPEA weiter umgesetzt. Nach 24 h wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in wenig Methanol aufgenommen und chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol 19 : 1). Die Ausbeute betrug 6.15g (3.46 mmol, 83%) der Titelverbindung. TLC R_f 0.77 (MeCl₂/MeOH 9 : 1)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.41 [m, 33H, O₂C(CH₃)₂, OC(CH₃)₃], 2.35 [m, 2H, (O)CCH₂CH₂C(O)], 2.74 [m, 2H, (O)CCH₂CH₂C(O)], 3.5 [m, 18H, NCH₂CH, PiperazinCH₂, NCH₂C(O)], 4.1 [m, 8H, CHCH₂O], 4.42 [m, 2H, CHCH₂O], 4.63 [m, 2H, CHCH₂O]
MS (ESI): m/z (%) 1778 (25) [M + H]⁺

3e) [{3,5-Bis-[bis-(2,3-dihydroxy-propyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo-phenyl}-{4[4- (heptadecafluorooctane-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-butyryl}-amino)-essigsäure

Zur hydrolytischen Spaltung der Schutzgruppen wurden 6.15 g (3.46 mmol) [{3,5-Bis- [bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo-phenyl}-{4[4- (heptadecafluorooctane-1-sulfonyl)piperazin-1-yl]-4-oxo-butyryl}-amino)-essigsäure tert-butylester (siehe Beispiel 3d) in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 25 ml TFA versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan/TFA-Gemisch wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand zweimal jeweils mit 60 ml Toluol behandelt und erneut eingeengt. Nach dem Trocknen wurde ein 1H-NMR- Spektrum angefertigt, da aber noch Signale erkennbar waren, die den Acetonid- Schutzgruppen zugeordnet werden konnten, wurde das Rohprodukt nochmals in 50 ml Methanol gelöst und mit 0.1 M HCl auf pH 1.7 gebracht. Nach 48 h wurde neutralisiert und anschließend vollständig eingeengt, der Kolbeninhalt schäumte heftig auf. Der Rückstand wurde erneut in 200 ml Wasser aufgenommen und membranfiltriert (Nitrocellulose (Fa. Millipore), Porengröße 0,1 µm). Die abschließende Reinigung erfolgte durch Ultrafiltration bis zu einer Leitfähigkeit < 5 µS in einer AMICON-Rührzelle (regenerierte Cellulose, Filter Code YM3, NMWL 3000, Lot.-Nr. KODN K003).

Das Retentat wurde gefriergetrocknet und charakterisiert. Das Produkt wurde über eine präparative HPLC gereinigt. Es verblieben 3.24 g (2.07 mmol, 60%) der Titelverbindung.

MS (ESI): m/z (%) 1562 (100) [M + H]⁺, 1436 (5) [M - I]⁺
C_ber.: 29.2; H_ber.: 2.7; N_ber.: 4.5; I_ber.: 24.4; F_ber.: 20.7;
C_gef.: 28.61; H_gef.: 3.14; N_gef:: 4.43; I_gef.: 22.99; F_ber.: 20.56;
H₂O(KF): 2.82%

Beispiel 4 4a) N-{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo phenyl}-bernsteinsäure

17.72 g (0.0155 mol) N-{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)- carbamoyl]-2,4,6-triiodo-phenyl}-bersteinsäure-ethylester wurden in 50 m) Methanol gelöst und mit 23.28 ml (0.047 mol) 2N NaOH versetzt. Der Ansatz rührte 72 h bei Raumtemperatur, danach wurde mit 2N HCl neutralisiert und anschließend Methanol am Rotationsverdampfer entfernt. Die wässrige Lösung wurde sodann mit 200 ml EtOAc versetzt, im Eisbad gekühlt und langsam mit 2 N HCl auf pH 2.8 gebracht. Die Emulsion wurde 15 min gerührt, in einen Scheidetrichter überführt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit je 50 ml EtOAc extrahiert, die organischen Phasen vereinigt und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Trockenmittel wurde entfernt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Nach dem Trocknen wurden 17.77 g (0.0155 mol, 100%) der Titelverbindung erhalten. TLC R_f 0.08 (EtOAc)
¹H-NMR (CD₃OD): δ (ppm) 1.49 [m, 24H, O₂C(CH₃)₂], 2.74 [m, 4H, (O)CCH₂CH₂C(O)], 3.53 [m, 8H, NCH₂CH], 3.98 [m, 8H, CHCH₂O], 4.47 [m, 2H, CHCH₂O], 4.63 [m, 2H, CHCH₂O],
MS (ESI): m/z (%) 1114 (66) [M + H]⁺, 1056 (33) [M-C₃H₆O]⁺

4b) N,N,N',N'-Tetrakis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-5-{4-[4-(heptadecafluoro octan-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-butyrylamino}-2,4,6-triiodo-isophthalamid

4.16 g (3.74 mmol) N-{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)- carbamoyl)-2,4,6-triiodo-phenyl}-bersteinsäure und 2.34 g (4.11 mmol) 1- (Heptadecafluorooctane-1-sulfonyl)-piperazin (Herstellung: WO 97/26017 Beispiel 27a) wurden in THF gelöst. Die Lösung wurde anschließend im Eisbad auf 0°C gekühlt und mit 0.772 g (3.74 mmol) DCC versetzt. Es wurde 3 h in der Kälte, dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt; nach 2 h trübte sich die Lösung durch den sich abscheidenden Dicyclohexylharnstoff ein.

Über eine G4-Fritte wurde der Harnstoff abgetrennt und THF sodann im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (EtOAc/Hexan 4 : 1). Es wurden 3.05 g (1.83 mmol, 49%) der Titelverbindung erhalten. TLC R_f 0.16 (EtOAc).
¹H-NMR (CD₃OD): δ (ppm) 1.38 [m, 24H, O₂C(CH₃)₂], 2.87 [m, 4H, (O)CCH₂CH₂C(O)], 3.6 [m, 16H, NCH₂CH, PiperazinCH₂], 4.05 [m, 8H, CHCH₂O], 4.48 [m, 2H, CHCH₂], 4.64 [m, 2H, CHCH₂]
MS (ESI): m/z (%) 1664 (13) [M + H]⁺

4c) N,N,N',N'-Tetrakis-(2,3-dihydroxy-propyl)-5-{4-[4-(heptadecafluorooctan-1-sulfonyl)- piperazin-1-yl]-4-oxo-butyrylamino}-2,4,6-triiodo-isophthalamid

Bei Raumtemperatur wurden 3.05 g (1.83 mmol) N,N,N',N'-Tetrakis-(2,2-dimethyl- [1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-5-{4-[4-(heptadecafluoro octan-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-4- oxo-butyrylamino}-2,4,6-triiodo-isophthalamid in 25 ml Methanol gelöst, 80 ml Wasser zugegeben und mit 2N HCl auf pH 1.8 angesäuert. Der Ansatz rührte 48 h, dann wurde mit 2N NaOH neutralisiert und anschließend membranfiltriert, (Fa. Sartorius, Nitrocellulose, 0.1 µm). Methanolreste wurde am Rotationsverdampfer größtenteils entfernt und die wässrige Lösung nach Verdünnen auf 350 ml Volumen ultrafiltriert. (Amicon-Rührzelle, regenerierte Cellulose, Filter Code YM3, 3000 NMWL, Lot.-Nr. KOMN K696, Fa. Amicon). Das Retentat wurde gefriergetrocknet, es verblieben 1.51 g (1.00 mmol, 55%) der Titelverbindung.
MS (ESI): m/z 1504 [M + H]⁺

Beispiel 5 5a) 5-Amino-2,4,6-triiodo-N,N'-dimethyl-N,N'-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)- isophthalamid

14.9 g (76.3 mmol) N-Methylglucamin wurden in 50 ml DMF suspendiert und mit 11 ml (79.4 mmol) NEt₃ versetzt. Bei Raumtemperatur wurde zu dieser Suspension langsam 120 ml einer Lösung von 20 g (33.6 mmol) 5-Amino-2,4,6-triiodo isophthaloyl-dichlorid (s. J. of Org. Chem. Vol. 59, Seite 1344-1350, 1994) in DMF getropft und für 72 Stunden gerührt. Nachdem in der TLC kein Ausgangsmaterial mehr zu sehen war, wurde die Lösung zum Abtrennen des ausgefallenen Hydrochlorids filtriert und die nun klare rötlich braune Lösung im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung acetyliert (siehe 5b).
MS (FAB): m/z (%) 914 (13) [M + H]⁺

5b) Essigsäure-2,3,4-triacetoxy-1-[1-acetoxy-2-({3-amino-2,4,6-triiodo-5-[methyl- (2,3,4,5,6-pentaacetoxy-hexyl)-carbamoyl]-benzoyl)-methyl-amino)ethyl]-butyl ester

Das Rohprodukt aus Beispiel 5a (33.6 mmol) wurde zusammen mit 80 ml (0.85 mol) Essigsäureanhydrid und 70 ml (0.87 mol) Pyridin für die Dauer von 3.5 h refluxiert, anschließend wurden weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelrote Lösung wurde im Eisbad zu 600 ml 10%-iger Salzsäure gegossen und danach noch 300 ml EtOAc zugefügt. Nach 30 min kräftigen Rührens überführte man in einen Scheidetrichter und trennte die organische Phase ab; die wässrige Phase wurde noch dreimal mit jeweils 100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden abschließend noch zweimal mit 50 ml 0.1 N Salzsäure extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet.

Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 3 : 1) gereinigt. TLC R_f 0.11 (EtOAc/Hexan 3 : 1). Die Ausbeute betrug 40.8 g (30.6 mmol, 91%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 2.12 [m, 30H, O(O)CCH₃], 2.86 [dd, 6H, N(CH₃)CH₂], 3.77 [m, 4H, N(CH₃)CH₂], 4.13 [m, 2H, CH₂OAc], 4.27 [m, 2H, CH₂OAc], 5.05 [s, 2H, ArNH₂], 5.16 [m, 2H CHOAc], 5.38 [m, 2H CHOAc], 5.53 [m, 2H CHOAc], 5.68 [m, 2H, CHOAc]
MS (FAB): m/z (%) 1333 (100) [M + H]⁺, 1273 (45) [M-C₂H₄O₂]⁺, 1207 (60) [M - I]⁺, 1082 (22) [M - 2I]⁺

5c) ({2,4,6-Triiodo-3,5-bis-[methyl-(2,3,4,5,6-pentaacetoxy-hexyl)-carbamoyl]- phenylcarbamoyl}-methoxy)-essigsäure-tert-butylester

4.28 g (0.0225 mol) Diglykolsäure-mono-tert-butylester wurden in 8 ml Dichlormethan und 60 ml DMA gelöst und die Lösung im Eisbad auf 0°C gekühlt. Nach langsamer Zugabe von 1.63 ml (0.025 mol) Thionylchlorid wurde 1.5 h im Eisbad gerührt und anschließend portionsweise 15 g (0.0112 mol) der Substanz aus Beispiel 5b - Essigsäure-2,3,4-triacetoxy-1-[1-acetoxy-2-({3-amino-2,4,6-triiodo-5-[methyl- (2,3,4,5,6-pentaacetoxy-hexyl)-carbamoyl]-benzoyl}-methyl-amino)ethyl]-butyl ester hinzu gegeben. Nach dreistündigen Rühren im Eisbad wurde weitere 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Farbe der Lösung wechselte von blassgelb nach rötlich braun. DMA wurde im Vakuum entfernt, der bräunliche Rückstand in 100 ml EtOAc aufgenommen und dreimal mit 20 ml 1 M NaHCO₃-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und chromatographisch gereinigt (EtOAc/Hexan 3 : 1). Es wurden 6.97 g (4.63 mmol, 41.3%) der Titelverbindung in Form einer hellgelben Festsubstanz gewonnen. TLC R_f 0.14 (EtOAc/Hexan 4 : 1).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.50 [s, 9H, OC(CH₃)₃], 2.13 [m, 3OH, O(O)CCH₃], 2.90 [m, 6H, N(CH₃)CH₂], 3.76 [m, 4H, N(CH₃)CH₂], 4.12 [m, 4H, CH₂OAc, (O)CCH₂OCH₂C(O)], 4.26 [m, 4H, CH₂OAc, (O)CCH₂OCH₂C(O)], 5.15 [m, 2H, CHOAc], 5.37 [m, 2H, CHOAc], 5.52 [m, 2H, CHOAc], 5.71 [m, 2H, CHOAc], 9.10 [d, 1H, ArNHC(O)]
MS (ESI): m/z (%) 1506 (100) [M + H]⁺, 1450 (52) [M-C₄H₉]⁺

5d) ({2,4,6-Triiodo-3,5-bis-[methyl-(2,3,4,5,6-pentaacetoxy-hexyl)-carbamoyl]- phenylcarbamoyl}-methoxy)-essigsäure

Eine Lösung aus 3.35 g (2.22 mmol) ({2,4,6-Triiodo-3,5-bis-[methyl-(2,3,4,5,6- pentaacetoxy-hexyl)-carbamoyl]-phenylcarbamoyl}-methoxy)-essigsäure-tert butylester (siehe Beispiel 5c) in 40 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt und 24 h gerührt. Es wurde vollständig eingeengt und der Rückstand zur Beseitigung letzter TFA-Reste zweimal mit 50 ml Toluol versetzt und erneut zur Trockene eingeengt. Das Produkt wurde im Ölpumpenvakuum getrocknet, es verblieben 3.22 g (2.22 mmol, 100%) der Titelverbindung. TLC R_f 0.09 (EtOAc 100%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 2.11 [m, 30H, O(O)CCH₃], 2.92 [m, 6H, N(CH₃)CH₂], 3.83 [m, 4H, N(CH₃)CH₂], 4.13 [m, 2H, (O)CCH₂OCH₂C(O)], 4.28 [m, 6H, CH₂OAc, (O)CCH₂OCH₂C(O)], 5.15 [m, 2H, CHOAc], 5.38 [m, 2H, CHOAc], 5.51 [m, 2H, CHOAc], 5.67 [m, 2H, CHOAc], 8.96 [d, 1H, ArNHC(O)], 9.84 [br, 1H, COOH]
MS (ESI): m/z (%) 1450 (100) [M + H]⁺, 1390 (4) [M-C₂H₄O₂]⁺

5e) Essigsäure- 2,3,4-triacetoxy-1-{1-acetoxy-2-[methyl-(2,4,6-triiodo-3- [methyl(2,3,4,5,6pentaacetoxy-hexyl)-carbamoyl]-5-{2-[2-oxo-2-(4- pentafluoroethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-acetylamino}-benzoyl)-amino]- ethyl)-butyl ester

In 50 ml THF wurden nacheinander 3.22 g (2.22 mmol) ({2,4,6-Triiodo-3,5-bis- [methyl-(2,3,4,5,6-pentaacetoxy-hexyl)-carbamoyl]-phenylcarbamoyl)-methoxy)- essigsäure und 1.63 g (2.87 mmol) 1-(Heptadecafluorooctan-1-sulfonyl)-piperazin (Herstellung: WO 97/26017 Beispiel 27a) gelöst und die Lösung anschließend im Eisbad gekühlt. In der Kälte wurden 0.493 g (2.39 mmol) DCC zugefügt und nach Erwärmen auf Raumtempertur 72 h gerührt. Am Rotationsverdampfer wurde anschließend das Lösemittel entfernt, das Rohprodukt in wenig EtOAc aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt (EtOAc/Hexan 3 : 1 bis EtOAc 100%). Die Ausbeute betrug 2.68 g (1.34 mmol, 60.4%) der Titelverbindung. TLC R_f 0.21 (EtOAc 100%).
¹H-NMR (CD₃OD): δ (ppm) 2.11 [m, 30H, O(O)CCH₃], 2.94 [d, 6H, N(CH₃)CH₂], 3.49 [m, 4H, PiperazinCH₂], 3.79 [m, 8H, N(CH₃)CH₂, PiperazinCH₂], 4.11 [m, 2H, CH₂OAc], 4.32 [m, 4H, CH₂OAc, (O)CCH₂OCH₂C(O)], 4.55 [s, 2H, (O)CCH₂OCH₂C(O)] 5.16 [m, 2H, CHOAc], 5.45 [m, 2H, CHOAc], 5.55 [m, 2H, CHOAc], 5.70 [m, 2H, CHOAc],
MS (ESI): m/z (%) 2000 (100) [M + H]⁺

5f) 2,4,6-Triiodo-N,N'-dimethyl-5-{2-[2-oxo-2-(4-(heptadecafluorooctan-1-sulfonyl)- piperazin-1-yl]-ethoxy]-acetylamino)-N,N'-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)- isophthalamid

2.68 g (1.34 mmol) der Verbindung hergestellt nach Beispiel 5e wurden in 40 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 8.5 ml (17.0 mmol) 2N NaOH-Lösung versetzt. Der Ansatz rührte 48 h bei Raumtemperatur, dann wurde mit Wasser auf 200 ml verdünnt und die Suspension membranfiltriert (Fa. Millipore, regenerierte Cellulose, 0,45 µm). Die Lösung wurde anschließend bis zu einer Leitfähigkeit < 10 µS ultrafiltriert und das Retentat gefriergetrocknet (Fa. Amicon, regenerierte Cellulose, Filter Code YM3, 3000 NMWL, Lot. No. KOCNK709). Die Ausbeute betrug 1.132 g (0.717 mmol) der Titelverbindung, die als farblose Festsubstanz erhalten wurde.
MS (ESI): m/z (%) 1580 (50) [M + H]⁺
C_ber.: 28.90; H_ber.: 2.87; N_ber: 4.43; I_ber.: 24.10;
C_gef.: 27.78; H_gef.: 2.98; N_gef: 4.38; I_gef.: 23.99;
F_ber.: 20.16;
F_gef..: 20.45.
H₂O(KF): 3.14%.

Beispiel 6 6a) ((2-tert-Butoxycarbonylmethoxy-acetyl)-{2,4,6-triiodo-3,5-bis-[methyl-(2,3,4,5,6- pentaacetoxy-hexyl)-carbamoyl]-phenyl}-amino)-essigsäure-ethylester

3.6 g (2.39 mmol) der Substanz aus Beispiel 5c wurden in 80 ml DMF gelöst, 0.397 g (2.87 mmol) K₂CO₃ und 0.32 ml (2.87 mmol) Bromessigsäureethylester zugefügt und 4 h bei 40°C gerührt. Der Ansatz rührte weitere 16 h bei Raumtemperatur, danach wurde filtriert und die klare gelbe Lösung im Vakuum eingeengt. Das ölige Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (EtOAc/Hexan 3 : 1). Die Ausbeute betrug 3.61 g (2.27 mmol, 95%) der Titelverbindung. TLC R_f 0.42 (EtOAc).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.28 [t, ³J = 5.5 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 1.46 [m, 9H, OC(CH₃)3], 2.12 [m, 30H, (O)CCH₃), 2.85 [m, 6H, N(CH₃)CH₂], 3.81 [m, 4H, N(CH₃)CH₂], 4.16 [m, 12H, CH₂OAc, (O)CCH₂OOH₂C(O), NCH₂C(O), OCH₂CH₃], 5.16 [m, 2H, CHOAc], 5.38 [m, 2H, CHOAc], 5.52 [m, 2H, CHOAc], 5.67 [m, 2H, CHOAc]
MS (ESI): m/z (%) 1592 (100) [M + H]⁺, 1536 (25) [M-C₄H₉]⁺

6b) ((2-Carboxylmethoxy-acetyl)-{2,4,6-triiodo-3,5-bis-[methyl-(2,3,4,5,6-pentaacetoxy hexyl)-carbamoyl]-phenyl}-amino)-essigsäure-ethylester

3.61 g (2.27 mmol) ((2-tert-Butoxycarbonylmethoxy-acetyl)-{2,4,6-triiodo-3,5-bis- [methyl-(2,3,4,5,6-pentaacetoxy-hexyl)-carbamoyl]-phenyl}-amino)-essigsäure ethylester (siehe Beispiel 6a) wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst und 25 ml Trifluoressigsäure zugegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand zweimal mit 50 ml Toluol versetzt und jeweils zur Trockene eingeengt. Das Produkt wurde im Ölpumpenvakuum getrocknet., es verblieben 3.49 g (2.27 mmol, 100%) 8310-1/MS 239. TLC R_f 0.09 (EtOAc 100%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.29 [t, ³J = 5.5 Hz, 3H, OCH₂CH₃], 2.11 [m, 3OH, O(O)CCH₃], 2.88 [m, 6H, N(CH₃)CH₂], 3.79 [m, 4H, N(CH₃)CH₂], 4.25 [m, 12H, CH₂OAc, (O)CCH₂OCH₂C(O), NCH₂C(O), OCH₂CH₃], 5.15 [m, 2H, CHOAc], 5.37 [m, 2H, CHOAc], 5.51 [m, 2H, CHOAc], 5.68 [m, 2H, CHOAc]
MS (ESI): m/z (%) 1536 (100) [M + H]⁺

6c) ({2-[2-Oxo-2-(4-heptadecafluoroctansulfonyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-acetyl}-{2,4,6- triiodo-3,5-bis-[methyl-(2,3,4,5,6-pentaacetoxy-hexyl)-carbamoyl]-phenyl}-amino)- essigsäureethylester

3.49 g (2.27 mmol) ((2-Carboxylmethoxy-acetyl)-{2,4,6-triiodo-3,5-bis-[methyl- (2,3,4,5,6-pentaacetoxy-hexyl)-carbamoyl]-phenyl}-amino)-essigsäure-ethylester (siehe Beispiel 6b) und 1.55 g (2.73 mmol) 1-(Heptadecafluorooctan-1-suffonyl)- piperazin (Herstellung: WO 97/26017 Beispiel 27a) wurden in 100 ml THF gelöst und die Lösung im Eisbad gekühlt. Anschließend wurden 0.468 g (2.27 mmol) DCC zugegeben und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Da in der TLC noch Ausgangsmaterial erkennbar war, wurden nochmals 0.468 g (2.27 mmol) DCC und zusätzlich 0.263 g (2.27 mmol) N-Hydroxysuccinimid zugegeben und weitere 36 h gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und eingeengt, das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (EtOAc). TLC R_f 0.46 (EtOAc).
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 1.22 [m, 3H, OCH₂CH₃], 2.08 [m, 30H, O(O)CCH₃], 2.78 [m, 6H, N(CH₃)CH₂], 3.71 [m, 14H, NCH₂C(O), OCH₂CH₃, PiperazinCH₂, N(CH₃)CH₂], 4.11 [m, 4H, CH₂OAc, (O)CCH₂OCH₂C(O)] 4.29 [m, 4H, CH₂OAc, (O)CCH₂OCH₂C(O)], 5.08 [m, 2H, CHOAc], 5.68 [m, 6H, CHOAc]
MS (ESI): m/z (%) 2086 (23) [M + H]⁺

6d) ({2-[2-Oxo-2-[4-(heptadecafluorooctan-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy)-acetyl}- {2,4,6-triiodo-3,5-bis-8methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-carbamoyl]-phenyl}- amino)-essigsäure

2.65 g (1.27 mmol) ({2-[2-Oxo-2-(4-heptadecafluoroctansulfonyl-piperazin-1-yl)- ethoxy]-acetyl}-{2,4,6-triiodo-3,5-bis-[methyl-(2,3,4,5,6-pentaacetoxy-hexyl)- carbamoyl]-phenyl}-amino)-essigsäureethylester wurden in 20 ml MeOH gelöst und anschließend mit 7.62 ml (15.24 mmol) 2 N NaOH versetzt. Der Ansatz wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, mit verd. Salzsäure neutralisiert und auf 150 ml Volumen verdünnt. Die Lösung wurde nochmals membranfiltriert (Fa. Millipore, Nitrocellulose 0.45 µm, Lot. No. H9PM63616). Die weitere Reinigung erfolgte durch Ultrafiltration bis zu einer Leitfähigkeit < 10 µS (Fa. Millipore, regenerierte Cellulose, Filter Code YM3, NMWL 3000, Lot. No. KOCNK709). Nach der Gefriertrocknung des Retentats verblieben 1.47 g (0.9 mmol, 71%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
MS (ESI): m/z (%) 1638 (33) [M + H]⁺
C_ber.: 29.34; H_ber.: 2.89; N_ber: 4.28; I_ber.: 23.25;
C_gef.: 27.72; H_gef.: 3.08; N_gef.: 4.43; I_gef.: 21.89;
F_ber.: 19.72;
F_gef.: 19.42.
H₂O(KF): 3.62%

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Worin bedeuten:
R^F eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -C_nF_2nG, in der G für ein endständiges Fluor-, Chlor-, Jod- oder Wasserstoffatom und n für die Zahlen 4-30 steht,
A und B
A und B sind entweder gleiche oder ungleiche Gruppierungen und bedeuten eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
L bedeutet eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1-15 C-Atomen, die durch 1-5 Sauerstoffatome, 1-3 Schwefelatome, 1-5 Sulfonylgruppen unterbrochen sein kann und diese kann gegebenenfalls mit 1-6 Hydroxygruppen oder 1-3 -(CH₂)_q-CO₂H-Gruppen substituiert sein, wobei p für die Zahlen von 0-10 steht.
R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(CH₂)_q-CO₂H, wobei q für die Zahlen von 1-10 steht.
Wobei weiterhin
X OH, -O^-Na⁺, -O^-Meglumin⁺ oder NR²R³ darstellt
Y OH, -O^-Na⁺, -O^-Meglumin⁺ oder NR⁴R⁵ darstellt,
wobei
R², R³, R⁴, R⁵ gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sein kann oder die Reste R² und R³ sowie R⁴ und R⁵ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituiert sein kann.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß G in der Formel -C_nF_2nG ein Fluoratom bedeutet.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n in der Formel -C_nF_2nG für die Zahlen 4-15 steht.

4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl A als auch B eine Carbonylgruppe bedeuten.

5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß L die folgenden Bedeutungen hat:
-CH₂CH₂-
-CH₂CH₂CH₂-
-CH₂-O-CH₂-
-CH₂CH(OH)CH₂-
-CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂-

6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ -H oder CH₂COOH bedeutet.

7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y identisch sind und die folgenden Gruppen bedeuten:
-N[CH₂-CH(OH)-CH₂OH]₂
-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂OH
-NH-CH(CH₂OH)₂-
-N(CH₃)-CH₂-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH₂OH
-NH-CH₂-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH₂OH

8. [{3,5-Bis-[bis-(2,3-dihydroxy-propyl)-carbamoyl]-2,4,6-triiodo-phenyl}-(2-{2-[4- (heptadecafluorooctane-1-sulfonyl)piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-acetyl)-amino]- essigsäure,
N,N,N',N'-Tetrakis-(2,3-dihydroxy-propyl)-5-(2-{2-[4-(heptadecafluorooctane-1- sulfonyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-acetylamino)-2,4,6-triiodo-isophthalamid,
[{3,5-Bis-[bis-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-carbamoyl)-2,4,6-triiodo phenyl}-{4[4-(heptadecafluorooctane-1-sulfonyl)piperazin-1-yl]-4-oxo-butyryl}- amino)-essigsäure-tert-butylester,
N,N,N',N'-Tetrakis-(2,3-dihydroxy-propyl)-5-{4-[4-(heptadecafluorooctan-1- sulfonyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-butyrylamino}-2,4,6-triiodo-isophthalamid,
2,4,6-Triiodo-N,N'-dimethyl-5-{2-[2-oxo-2-(4-(heptadecafluorooctan-1-sulfonyl)- piperazin-1-yl]-ethoxy]-acetylamino}-N,N'-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)- isophthalamid,
({2-[2-Oxo-2-[4-(heptadecafluorooctan-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl)-ethoxy)-acetyl}- (2,4,6-triiodo-3,5-bis-Bmethyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-carbamoyl]-phenyl}- amino)-essigsäure.

9. Diagnostisches Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung gemäß der Ansprüche 1-8 und gegebenenfalls in der Galenik übliche physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.

10. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß der Ansprüche 1-8 als Kontrastmittel in der Röntgendiagnostik.

11. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß der Ansprüche 1-8 als Kontrastmittel für die ¹⁹F-NMR-Diagnostik oder -Spektroskopie.

12. Verwendung gemäß der Ansprüche 10 und 11 für die kombinierte Röntgen- und NMR-Diagnostik.

13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9, 10 oder 11 zur Darstellung des Intravasalraumes, der Leber, des Gallenganges, des Gastrointestinaltraktes oder der Lymphbahnen.

14. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 7 als Kontrastmittel in der Ultraschalldiagnostik.

15. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 13 von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit Kontrastmitteln auf der Basis von Schwermetallchelaten.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass 5-Amino-(2,4.5-Trijod)-isophthalsäurechlorid (II) mit einem Dicarbonsäure-monochlorid der allgemeinen Formel III
worin L die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, in Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R¹ und L die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
umsetzt, und anschließend IV mit Aminen der allgemeinen Formel V,
HN-R²R³,
worin R² und R³ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, in Verbindungen der allgemeinen Formel VI
worin R¹, R², R³ und L die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, durch Amidbildungsreaktion umsetzt, weiter den Ethylester in die freie Säure verseift und weiter mit Piperazinderivaten der allgemeinen Formel VII
worin R^F die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
worin R^F, R¹, R², R³ und L die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, durch Amidbildung zur Reaktion bringt und gegebenenfalls nach Abspaltung von Schutzgruppen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält.

17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, wobei der Rest R¹ die Bedeutung von -CH₂COOH oder -CH₂CH₂COOH besitzt, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI
mit Bromessigsäure-tert-butylester oder 2-Brompropionsäure-tert-butylester zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX, wobei R¹' die Bedeutung von -CH₂CO₂-tert.butyl oder -CH₂CH₂CO₂-tert.butyl besitzt
nach anschließender Spaltung des Ethylesters in IX setzt man zur Einführung eines perfluorierten Restes mit einem Amin der allgemeinen Formel VII um,
und spaltet anschließend die Schutzgruppen, um die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den im Anspruch 1 genannten Resten R¹, R² und R³ zu erhalten.