DE19707641C1 - Chromatographic separation of hetero:aryl-thiadiazinone derivatives - Google Patents
Chromatographic separation of hetero:aryl-thiadiazinone derivativesInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die chromatographische Enantiomeren trennung, insbesondere mittels kontinuierlichen Verfahren, von 5-Hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen der Formel I,The invention relates to the chromatographic enantiomers separation, in particular by means of continuous processes, from 5-hetaryl-1,3,4-thiadiazinones of the formula I,
worin
R¹ A,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R⁴ H, A oder Acyl mit 1-15 C-Atomen,
A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl
oder tert.-Butyl
und
n 2 oder 3
bedeuten.wherein
R1 A,
R² and R³ are each independently H or A,
R⁴ H, A or acyl with 1-15 C atoms,
A methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl
and
n is 2 or 3.
Grundsätzlich lassen sich Enantiomere an chiralen Sorbentien tren nen. Dem Fachmann sind eine große Anzahl chiraler Sorbentien, beispielsweise solche auf der Grundlage von Cellulosederivaten, Cyclodextrinen, oder Poly(meth)acrylamidderivaten mit optisch aktiver Seitenkette bekannt. Solche chiralen Sorbentien und deren Verwendung sind beispielsweise in EP-A-0 147 804, EP-A-0 155 637, DE 36 19 303, DE 40 05 868 oder DE 40 06 923 offenbart.Basically, enantiomers can be separated from chiral sorbents nen. The skilled person is familiar with a large number of chiral sorbents, for example those based on cellulose derivatives, Cyclodextrins, or poly (meth) acrylamide derivatives with optical active side chain known. Such chiral sorbents and their Use are, for example, in EP-A-0 147 804, EP-A-0 155 637, DE 36 19 303, DE 40 05 868 or DE 40 06 923 disclosed.
Es wurde gefunden, daß die Enantiomerentrennung von 5-Hetaryl- 1,3,4-thiadiazinonen an einer Reihe üblicher chiraler Sorbentien nicht möglich war: Cyclodextrinderivate gebunden an Kieselgel (DE 40 06 923; ChiraDex®; Fa. Merck, DE), Dinitrobenzoyl-Phenylglycin (Fa. Baker) erwiesen sich als ungeeignet. Auch unter Verwendung dreier Sorbentien auf Cellulosebasis war keine Trennung möglich: Weder auf Cellulosetriacetat (Fa. Merck, DE), noch auf Cellulose- tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat) (adsorbiert auf Kieselgel; CHIRALCEL® OD; Fa. Daicel, JP), noch auf Cellulosetribenzoat waren die Enantiomeren zu trennen. Überraschend wurde jedoch gefunden, daß eine Trennung auf einem Sorbens auf Cellulose basis, das dem CHIRALCEL® OD ähnelt, das einen methylsub stituierten Phenylrest aufweist, der anstelle des methylierten Carba mates vorliegt, möglich ist: Die Trennung an Cellulose-tris-(p- methylbenzoat) (adsorbiert auf Kieselgel; CHIRALCEL® OJ; Fa. Daicel, JP) war mit guten Trennfaktoren mit Alkoholen oder Alkohol- Kohlenwasserstoff-Mischungen als Elutionsmittel sowohl mittels Säulenchromatographie (batch-Verfahren) als auch mittels der kontinuierlichen "simulated moving bed"-Chromatographie (SMB-Chromatographie) möglich. In ähnlicher Weise war auch die Tren nung an einem Sorbens, bei dem die 3,5-Dimethylphenylcarbamat reste an Amylose gebunden sind, möglich (CHIRALPAK® AD; Fa. Daicel, JP). Jedoch zeigte sich an einem vergleichbaren Sorbens mit Amylose-tris-(1-methyl-benzylcarbamat) (CHIRALPAK® AS; Fa. Daicel, JP) keine Trennung. Als erfindungsgemäß geeignete Sorbentien erwiesen sich im übrigen auch nach EP 0 316 270 herge stellte poröse Celluloseester, z. B. Cellulose-tris-(p-methyl)-benzoat. Weiterhin erwiesen sich Sorbentien auf der Grundlage von Poly-[N- acryloyl-aminosäureestern], z. B. Poly-[N-acryloyl-L-phenylalanin ester] als besonders geeignet. It was found that the enantiomer separation of 5-hetaryl 1,3,4-thiadiazinones on a number of common chiral sorbents are not was possible: Cyclodextrin derivatives bound to silica gel (DE 40 06 923; ChiraDex®; Merck, DE), Dinitrobenzoyl-Phenylglycine (Baker) proved unsuitable. Also using No separation was possible for three cellulose-based sorbents: Neither on cellulose triacetate (Merck, DE), nor on cellulose tris (3,5-dimethylphenyl carbamate) (adsorbed on silica gel; CHIRALCEL® OD; Daicel, JP), still on cellulose tribenzoate the enantiomers had to be separated. However, it was surprising found that a separation on a sorbent on cellulose base that is similar to the CHIRALCEL® OD that contains a methylsub substituted phenyl radical, which instead of the methylated carba mates is present, the following is possible: The separation on cellulose tris (p- methylbenzoate) (adsorbed on silica gel; CHIRALCEL® OJ; Fa. Daicel, JP) had good separation factors with alcohols or alcohol Hydrocarbon mixtures as both eluents Column chromatography (batch method) as well as by means of continuous "simulated moving bed" chromatography (SMB chromatography) possible. The door was similar on a sorbent in which the 3,5-dimethylphenyl carbamate residues are bound to amylose, possible (CHIRALPAK® AD; Fa. Daicel, JP). However, a comparable sorbent was shown with amylose-tris- (1-methyl-benzylcarbamate) (CHIRALPAK® AS; Fa. Daicel, JP) no separation. As suitable according to the invention Incidentally, sorbents have also been found according to EP 0 316 270 made porous cellulose esters, e.g. B. Cellulose tris (p-methyl) benzoate. Sorbents based on poly- [N- acryloyl amino acid esters], e.g. B. Poly- [N-acryloyl-L-phenylalanine ester] as particularly suitable.
Als besonders geeignete Elutionsmittel erwiesen sich C₁ bis C₅- Alkohole, insbesondere Methanol und Ethanol, oder deren Mischun gen, sowie Mischungen aus C₁ bis C₅-Alkoholen und C₅ bis C₁₀- Kohlenwasserstoffen, insbesondere Mischungen aus Hexan oder Heptan mit 2-Propanol, wobei optional bis zu 5 Volumen-% Aceto nitril zugefügt werden können.C₁ to C₅- proved to be particularly suitable eluents. Alcohols, especially methanol and ethanol, or mixtures thereof gene, and mixtures of C₁ to C₅ alcohols and C₅ to C₁₀- Hydrocarbons, especially mixtures of hexane or Heptane with 2-propanol, optionally up to 5% by volume Aceto nitrile can be added.
In Abb. 1 ist das Verfahren der Gegenstromchromatographie, das die Grundlage der "simulated moving bed"-Chromatographie (SMB-Chromatographie) darstellt, schematisch dargestellt. Darin bedeutet (1) den Strom des Sorbens. Im SMB-Verfahren wird der physikalisch nur schwer zu realisierende Strom des Sorbens simu liert durch cyclisches Umschalten von Mehrwegeventilen, welche mehrere zu einem Kreislauf geschaltete Säulen verbinden.In Fig. 1, the method of countercurrent chromatography, which is the basis of "simulated moving bed" chromatography (SMB chromatography), is shown schematically. Herein ( 1 ) means the flow of sorbent. In the SMB process, the physically difficult to achieve flow of sorbent is simulated by cyclic switching of multi-way valves, which connect several columns connected to a circuit.
Die Abb. 2 bis 6 stellen Elutionsdiagramme dar; die experi mentellen Einzelheiten finden sich in der Beschreibung der Beispiele 1 bis 3 und 5, sowie des Vergleichsbeispieles A. Figures 2 to 6 show elution diagrams; the experimental details can be found in the description of Examples 1 to 3 and 5 and Comparative Example A.
Die experimentelle Realisierung der Trennung wurde auf einer SMB-Anlage ausgeführt, die nach dem nachfolgend erläuterten Vier- Zonen-Modell arbeitet. Erfindungsgemäß können auch SMB-Anlagen verwendet werden, die nach anderen Modellen, z. B. dem Drei- Zonen-Modell arbeiten. Geeignete Verfahrensvarianten sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt.The experimental realization of the separation was carried out on a SMB system designed according to the four- Zone model works. According to the invention, SMB systems can also are used, which according to other models, e.g. B. the three- Zone model work. Suitable process variants are Known specialist from the literature.
Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Enantiamerentren nung von 5-Hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen der Formel I mittels Chroma tographie an Sorbentien, die mit aromatischen Estern oder Carba maten substituierte Polysaccharide enthalten, wobei die substituier ten Polysaccharide aus der Gruppe, bestehend aus Amylose-tris- (3,5-dimethylphenylcarbamat) und Cellulose-tris-(p-methylbenzoat), ausgewählt sind, und wobei ein Elutionsmittel mit einem Gehalt an C₁- bis C₅-Alkoholen, insbesondere Methanol und Ethanol, oder deren Mischungen, verwendet wird. Bevorzugte Elutionsmittel sind Mischungen aus C₁ bis C₅-Alkoholen und C₅ bis C₁₀-Kohlenwasser stoffen.The invention relates to methods for enantiamer centers tion of 5-hetaryl-1,3,4-thiadiazinones of the formula I by means of chroma topography on sorbents with aromatic esters or carba contain substituted polysaccharides, the substituted ten polysaccharides from the group consisting of amylose tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) and cellulose tris (p-methylbenzoate), are selected, and being an eluent containing C₁ to C₅ alcohols, especially methanol and ethanol, or their mixtures is used. Preferred eluents are Mixtures of C₁ to C₅ alcohols and C₅ to C₁₀ hydrocarbons fabrics.
5-Hetaryl-1,3,4-thiodiazinone der Formel I und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in DE 37 19 031, DE 37 44 149 und DE 41 29 062 offenbart. Das erfindungsgemäße Trennverfahren ist besonders für die Trennung racemischer Gemische von 6-Methyl-5-(1,2,3,4-tetra hydro-quinolin-6-yl)-3,6-dihydro-[1,3,4]thiadiazin-2-on geeignet, bei der die in Formel I genannten Reste die folgende Bedeutungen besitzen: R¹ gleich Methyl, R², R³ und R⁴ bedeuten H und n gleich 2.5-hetaryl-1,3,4-thiodiazinones of formula I and process for their Manufacture are in DE 37 19 031, DE 37 44 149 and DE 41 29 062 disclosed. The separation process according to the invention is particularly for the separation of racemic mixtures of 6-methyl-5- (1,2,3,4-tetra hydro-quinolin-6-yl) -3,6-dihydro- [1,3,4] thiadiazin-2-one of the radicals mentioned in formula I have the following meanings have: R¹ is methyl, R², R³ and R⁴ are H and n is 2.
Die als Elutionsmittel genannten C₁ bis C₅-Alkohole bedeuten erfin dungsgemäß Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol; bevorzugt werden Methanol oder Ethanol. Auch Mischun gen dieser Alkohole können erfindungsgemäß verwendet werden.The C₁ to C₅ alcohols mentioned as eluents mean invent according to methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol; methanol or ethanol are preferred. Also Mischun These alcohols can be used according to the invention.
Besonders bevorzugt als Elutionsmittel sind erfindungsgemäß Mischungen aus den bereits genannten C₁ bis C₅-Alkoholen und linearen, verzweigten oder cyclischen C₅ bis C₁₀-Kohlenwasser stoffen, wobei die Mischungen aus mehr als einem der genannten Alkohole und mehr als einem dieser Kohlenwasserstoffe bestehen können. Beispielhaft für die linearen, verzweigten oder cyclischen C₅- bis C₁₀-Kohlenwasserstoffe seien genannt: n-Pentan, Isopentan, n-Hexan, Isohexan, Cyclohexan, n-Heptan, Isoheptan, n-Octan, Iso octan. In den Mischungen aus Alkohol und Kohlenwasserstoff be trägt der Anteil an Kohlenwasserstoff bevorzugterweise zwischen 70 und 99 Volumen-%, besonders bevorzugterweise zwischen 85 und 95 Volumen-%. Particularly preferred eluents are according to the invention Mixtures of the aforementioned C₁ to C₅ alcohols and linear, branched or cyclic C₅ to C₁₀ hydrocarbon substances, the mixtures of more than one of the above Alcohols and more than one of these hydrocarbons exist can. Exemplary of the linear, branched or cyclic C₅ to C₁₀ hydrocarbons may be mentioned: n-pentane, isopentane, n-hexane, isohexane, cyclohexane, n-heptane, isoheptane, n-octane, iso octane. In the mixtures of alcohol and hydrocarbon be the proportion of hydrocarbon is preferably between 70 and 99% by volume, particularly preferably between 85 and 95% by volume.
Den Elutionsmitteln können bis zu 5 Volumen-% Acetonitril zugefügt werden.Up to 5% by volume of acetonitrile can be added to the eluents will.
Die erfindungsgemäße Trennung kann im konventionellen Batch-Verfahren ausgeführt werden. Bevorzugt ist die Trennung mittels des kontinuierlich arbeitenden SMB-Verfahrens, wie es im folgenden bezugnehmend auf Abb. 1 näher erläutert wird.The separation according to the invention can be carried out in the conventional batch process. Separation by means of the continuously operating SMB method is preferred, as will be explained in more detail below with reference to FIG. 1.
Die Voraussetzung für eine Enantiomerentrennung in präparativem Maßstab ist eine möglichst gute Trennung (Basislinientrennung, hoher Selektivitätsfaktor α). Da zudem bei der üblichen batch weisen Chromatographie zu einem bestimmten Zeitpunkt der Trennung nur der Bereich der Trennsäule genutzt wird in dem sich das zu trennende Material gerade auf seinem Weg durch die Säule befindet, benötigt man sehr leistungsfähige Trennsäulen (hohe An zahl theoretischer Böden). Insgesamt ist bei der konventionellen Säulentrennung insbesondere die Zeit-Volumen-Leistung nicht sehr hoch; entsprechend kosten intensiv sind derartige Verfahren. Beim Einsatz von kontinuierlichen Verfahren, beispielsweise der SMB-Chromatographie wird eine erheblich verbesserte Zeit-Volumen-Leistung erreicht. Bei der SMB-Chromatographie handelt es sich um ein kontinuierliches Gegenstrom-Verfahren, bei dem die mobile und die stationäre Phase in entgegengesetzte Richtungen geführt werden (Chirality 5, 267 ff. (1993)). Dadurch wird, anders als beim batch - weisen Vorgehen, zu jedem Zeitpunkt einer Trennung die gesamte stationäre Phase genutzt, was die Selektivität des Trenn systems deutlich erhöht. Verglichen mit der Batch-Chromatographie benötigt man also bei der SMB eine erheblich geringere Anzahl theoretischer Böden. The prerequisite for enantiomer separation in preparative The yardstick is the best possible separation (baseline separation, high selectivity factor α). Since also in the usual batch assign chromatography at a specific time Separation only the area of the separation column is used where the material to be separated is on its way through the column you need very powerful separation columns (high An number of theoretical floors). Overall, the conventional Column separation especially not the time-volume performance very much high; Such processes are correspondingly cost-intensive. At the Use of continuous processes, such as the SMB chromatography will have a significantly improved time-volume performance reached. SMB chromatography is about a continuous counterflow process in which the mobile and the stationary phase in opposite directions (Chirality 5, 267 ff. (1993)). In contrast to the batch - wise procedure, at any time of a separation the entire stationary phase is used, which increases the selectivity of the separation systems increased significantly. Compared to batch chromatography you need a significantly smaller number with the SMB theoretical floors.
Durch das Gegenstromprinzip ist die SMB für die Auftrennung von Zweistoffgemischen (z. B. die beiden Enantiomere eines Racemates) in idealer Weise geeignet.Due to the counterflow principle, the SMB is for the separation of Mixtures of two substances (e.g. the two enantiomers of a racemate) ideally suited.
Die kontinuierliche Arbeitsweise des SMB Verfahrens, wie es bei spielhaft in Abb. 1 schematisch dargestellt ist, erlaubt die Ein stellung eines zeitlich stationären Zustandes bei dem kontinuierlich Eluent (3), sowie eine Lösung des zu trennenden Zweistoffgemi sches (Feed; (4)) dem System zugeführt und ebenso kontinuierlich die beiden getrennten Komponenten (Raffinat (6) und Extrakt (5)) aus dem System herausgeführt werden können. Das Zu- und Herausführen der genannten Stoffströme erfolgt mit Hilfe von 4 Pumpen (nicht dargestellt). Der Hauptstrom des Eluenten (2) wird mit einer weiteren Pumpe im Kreislauf geführt (Recycling-Pumpe; nicht dargestellt). Da deshalb dem System nur eine geringere Menge an frischem Eluenten zugeführt werden muß (Feed + Eluent(neu) = Raffinat + Extrakt), ist der Lösungsmittelverbrauch pro Produkteinheit bei der SMB deutlich geringer als im Falle der Batch-Chromatographie. Das Säulenbett einer stationären Phase unterteilt sich bei der SMB typischerweise in 4 Zonen (je eine Adsoprtions- und Desorptionszone für die beiden zu trennenden Komponenten), welche relativ zu den Zufuhr- und Auslaßpunkten definiert sind:The continuous mode of operation of the SMB process, as it is schematically shown in Fig. 1, allows the setting of a temporally steady state with the continuous eluent ( 3 ), as well as a solution of the two-substance mixture to be separated (Feed; ( 4 )) fed to the system and the two separate components (raffinate ( 6 ) and extract ( 5 )) can also be continuously removed from the system. The feed and discharge of the mentioned material flows takes place with the help of 4 pumps (not shown). The main stream of the eluent ( 2 ) is circulated with another pump (recycling pump; not shown). Because only a small amount of fresh eluent has to be added to the system (Feed + Eluent (new) = Raffinate + Extract), the solvent consumption per product unit is significantly lower with SMB than with batch chromatography. The column bed of a stationary phase in the SMB is typically divided into 4 zones (one adsorption and desorption zone for the two components to be separated), which are defined relative to the feed and outlet points:
Zone I - zwischen Eluent- und Extrakt-Leitung
Zone II - zwischen Extrakt- und Feed-Leitung
Zone III - zwischen Feed- und Raffinat-Leitung
Zone IV - zwischen Raffinat und Eluent-Leitung.Zone I - between eluent and extract line
Zone II - between extract and feed line
Zone III - between feed and raffinate line
Zone IV - between raffinate and eluent line.
Im Falle der Trennung von Zweistoffgemischen lassen sich nun Bedingungen, d. h. Flußraten in den Zonen I-IV, finden, bei denen sich die schwächer retinierte Komponente mit der mobilen Phase und die stärker retinierte Komponente mit der stationären Phase bewegt. Die getrennten Komponenten können dann in reiner Form mit dem Extrakt- beziehungweise Raffinat-Strom entnommen werden.In the case of the separation of two-substance mixtures can now Conditions, d. H. Find flow rates in Zones I-IV where the weakly retained component with the mobile phase and the more strongly retained component with the stationary phase emotional. The separated components can then be in pure form taken with the extract or raffinate stream will.
Es ist technisch nur sehr schwer möglich, eine tatsächliche Bewe gung einer stationären Phase (1) zu realisieren. Deshalb wird diese Bewegung der stationären Phase simuliert. Dazu wird das gesamte Säulenbett in zyklisch hintereinandergeschaltete Einzelsäulen unter teilt. Die Gesamtzahl der Säulen ist typischerweise ein Vielfaches der Zahl 4, da das System, wie oben erwähnt, 4 chromatographische Zonen besitzt. Zwischen den Einzelsäulen befinden sich je 4 Zwei wegeventile, die eine Verbindung zu den 4 Zufuhr- und Auslaß leitungen darstellen. Aufgrund dieser Ventile, kann also jeder Punkt zwischen den Säulen jede Funktion (Eluent-, Feed-Zufuhr oder Raffinat- bez. Extrakt-Auslaß) einnehmen. Zu einem gegebenen Zeitpunkt definiert die Lage der 4 Zufuhr- und Auslaß-Leitungen die 4 chromatographischen Zonen. Wird nun die Position der 4 Leitun gen nach einer definierten Zeit um eine Säuleneinheit in Richtung der Fließmittelbewegung weitergeschaltet, so entspricht dies einer Bewegung des Säulenbettes in die entgegengesetzte Richtung. Durch Weiterschaltung der Speisepunkte in definierten Zeitabstän den durchläuft damit jede Einzelsäule nacheinander alle 4 Zonen, bis die Zufuhr- und Auslaß-Leitungen wieder ihre ursprüngliche Position einnehmen und somit ein Zyklus abgeschlossen ist.From a technical point of view, it is very difficult to actually move a stationary phase ( 1 ). This is why this movement of the stationary phase is simulated. For this purpose, the entire column bed is divided into cyclically arranged individual columns. The total number of columns is typically a multiple of 4 since the system has 4 chromatographic zones as mentioned above. Between the individual columns there are 4 two way valves each, which are a connection to the 4 supply and discharge lines. Because of these valves, every point between the columns can take on any function (eluent, feed supply or raffinate or extract outlet). At a given point in time, the location of the 4 supply and discharge lines defines the 4 chromatographic zones. If the position of the 4 lines is switched by one column unit in the direction of the fluid movement after a defined time, this corresponds to a movement of the column bed in the opposite direction. By switching the feed points in defined time intervals, each individual column runs through all 4 zones in succession until the feed and outlet lines return to their original position and a cycle is thus completed.
Nachdem mehrere Zyklen durchlaufen wurden, stellt sich ein statio närer Zustand ein, der es bei geeigneter Wahl der Fließgeschwin digkeiten im System und geeigneter Taktzeit für die Ventilschaltun gen ermöglicht, die getrennten Produkte in reiner Form als Extrakt- und Raffinatströme abzunehmen. After going through several cycles, a statio arises nary state, which it with a suitable choice of the flow rate system and a suitable cycle time for valve switching gene enables the separated products in pure form as extract and decrease raffinate flows.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen; sie bedeuten keine Einschränkung des Erfindungsgedankens. Beispiel haft werden verschiedene Varianten der erfindungsgemäßen Enantiomerentrennung unter Verwendung von 5-Hetaryl-1,3,4- thiadiazinon beschrieben.The following examples are intended to illustrate the invention; she mean no restriction of the inventive concept. Example various variants of the invention are liable Enantiomer separation using 5-hetaryl-1,3,4- thiadiazinon described.
Soweit als Elutionsmittel Gemische angegeben werden, so erfolgen die Angaben in Volumenverhältnissen (v:v).Insofar as mixtures are specified as eluents, this is done the data in volume ratios (v: v).
Experimentelle Bedingungen:Experimental conditions:
Säule: Cellulose-tris-(p-methylbenzoat) (adsorbiert auf
Kieselgel; CHIRALCEL® OJ; Fa. Daicel, JP;
Säulendimensionen: 250 * 4 mm)
Elutionsmittel: Ethanol
Flußrate: 0,5 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Temperatur: 20°C
Ergebnis: Das erste Enantiomer wird nach 8,15 Minuten, das
zweite nach 15,46 Minuten eluiert (α = 2,29);
siehe Abb. 2.
Column: cellulose tris (p-methylbenzoate) (adsorbed on silica gel; CHIRALCEL® OJ; Daicel, JP; column dimensions: 250 * 4 mm)
Eluent: ethanol
Flow rate: 0.5 ml / min
Detection: UV at 254 nm
Temperature: 20 ° C
Result: The first enantiomer is eluted after 8.15 minutes, the second after 15.46 minutes (α = 2.29); see Fig. 2.
Experimentelle Bedingungen:Experimental conditions:
Säule: Amylose-tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat)
(CHIRALPAK® AD; Fa. Daicel, JP;
Säulendimensionen: 250 * 4 mm)
Elutionsmittel: Ethanol
Flußrate: 0,5 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Temperatur: 23°C
Ergebnis: Das erste Enantiomer wird nach 9,48 Minuten, das
zweite nach 29,24 Minuten eluiert (α = 3,84);
siehe Abb. 3.
Column: amylose tris (3,5-dimethylphenyl carbamate) (CHIRALPAK® AD; Daicel, JP;
Column dimensions: 250 * 4 mm)
Eluent: ethanol
Flow rate: 0.5 ml / min
Detection: UV at 254 nm
Temperature: 23 ° C
Result: The first enantiomer is eluted after 9.48 minutes, the second after 29.24 minutes (α = 3.84); see Fig. 3.
Experimentelle Bedingungen:Experimental conditions:
Säule: Poröses beadförmiges Cellulose-tris(p-methylbenzoat)
(Säulendimensionen: 125 * 4 mm)
Elutionsmittel: Methanol
Flußrate: 0,8 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Ergebnis: Das erste Enantiomer wird nach 14,98 Minuten, das
zweite nach 25,91 Minuten eluiert (α = 1,79);
siehe Abb. 4.Column: Porous bead-shaped cellulose tris (p-methylbenzoate) (column dimensions: 125 * 4 mm)
Eluent: methanol
Flow rate: 0.8 ml / min
Detection: UV at 254 nm
Result: The first enantiomer is eluted after 14.98 minutes, the second after 25.91 minutes (α = 1.79); see Fig. 4.
SMB-System: LICOSEP® 12-26 (Separex), bestückt mit
8 Superformance® Säulen (Merck; 100 * 26 mm
Innendurchmesser)
Stationäre Phase: Cellulose-tris-(p-methylbenzoat)
(Korngröße: 20-45 µm; Länge des
Säulenbettes: 100 mm)
Fließmittel: Methanol
Temperatur: 25°C
Feed-Konzentration: 15 g/l
Feed Flußrate: 5,65 ml/min
Recycling Flußrate: 46,50 ml/min
Mit diesen Parameter wird ein Durchsatz von 40 g Racemat pro 24 h
erreicht. Die Reinheiten von Raffinat und Extrakt liegen bei 99%.SMB system: LICOSEP® 12-26 (Separex), equipped with 8 Superformance® columns (Merck; 100 * 26 mm inner diameter)
Stationary phase: cellulose tris (p-methylbenzoate)
(Grain size: 20-45 µm; length of the column bed: 100 mm)
Eluent: methanol
Temperature: 25 ° C
Feed concentration: 15 g / l
Feed flow rate: 5.65 ml / min
Recycling flow rate: 46.50 ml / min
With these parameters, a throughput of 40 g racemate per 24 h is achieved. The purities of raffinate and extract are 99%.
Experimentelle Bedingungen:Experimental conditions:
Säule: kieselgelgebundener Poly-[N-acryloyl-L-phenyl-
alaninester] (ChiraSpher® Partikelgröße 5 µm; Fa.
MERCK, Darmstadt, Art. Nr. 1.50 074;
Säulendimensionen: 250 * 4 mm)
Elutionsmittel: n-Hexan; i-Propanol; Acetonitril (90 : 10 : 2; v:v:v)
Flußrate: 1 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Ergebnis: Das erste Enantiomer wird nach 45.04 Minuten, das
zweite nach 47.92 Minuten eluiert; siehe Abb. 5.
Column: silica gel-bound poly- [N-acryloyl-L-phenylalanine ester] (ChiraSpher® particle size 5 µm; MERCK, Darmstadt, Art. No. 1.50 074; column dimensions: 250 * 4 mm)
Eluent: n-hexane; i-propanol; Acetonitrile (90: 10: 2; v: v: v)
Flow rate: 1 ml / min
Detection: UV at 254 nm
Result: The first enantiomer is eluted after 45.04 minutes, the second after 47.92 minutes; see Fig. 5.
Experimentelle Bedingungen:Experimental conditions:
Säule: Cellulose-tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat),
adsorbiert an Kieselgel (CHIRALCEL® OD: Fa.
Daicel, JP); Säulendimension: 250 * 4 mm)
Elutionsmittel: Ethanol
Flußrate: 0,5 ml/min
Detektion: UV bei 254 nm
Ergebnis: Beide Enantiomere eluieren ungetrennt nach
7,09 Minuten (α = 1,00);
siehe Abb. 6.
Column: cellulose tris (3,5-dimethylphenyl carbamate), adsorbed on silica gel (CHIRALCEL® OD: Daicel, JP); Column dimension: 250 * 4 mm)
Eluent: ethanol
Flow rate: 0.5 ml / min
Detection: UV at 254 nm
Result: Both enantiomers elute separately after 7.09 minutes (α = 1.00);
see Fig. 6.
Experimentelle Bedingungen wie Vergleichsbeispiel A, wobei als
Sorbens Amylose-tris-(1-methyl-benzylcarbamat) (CHIRALPAK® AS;
Fa. Daicel, JP) verwendet wird.
Ergebnis: Beide Enantiomeren eluieren ungetrennt nach 7,96
Minuten (α = 1,00); das Elutionsdiagramm ähnelt
dem in Abb. 6 dargestellten.Experimental conditions as Comparative Example A, with amylose-tris (1-methyl-benzylcarbamate) (CHIRALPAK® AS; Daicel, JP) being used as the sorbent.
Result: Both enantiomers elute separately after 7.96 minutes (α = 1.00); the elution diagram is similar to that shown in Fig. 6.
Claims (7)
R¹ A,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander H oder A
R⁴ H, A oder Acyl mit 1-15 C-Atomen,
A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl und
n 2 oder 3 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß das Sorbens Cellulose-tris-(p- methylbenzoat) oder Amylose-tris-(3,5-dimethyphenylcarbamat) enthält, und daß ein Elutionsmittel mit einem Gehalt an C₁- bis C₅-Alkoholen verwendet wird. 1. Process for the chromatographic separation of 5-hetaryl-1,3,4-thiadiazinones of the formula I, wherein
R1 A,
R² and R³ are each independently H or A.
R⁴ H, A or acyl with 1-15 C atoms,
A is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl and
n is 2 or 3,
characterized in that the sorbent contains cellulose tris (p-methylbenzoate) or amylose tris (3,5-dimethyphenylcarbamate), and in that an eluent containing C₁ to C₅ alcohols is used.
R², R³ und R⁴ bedeuten H und
n gleich 2.R¹ is methyl,
R², R³ and R⁴ represent H and
n is 2.
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