DE19701692A1 - Anticancer pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung bezieht sich auf antineoplastisch wirkende Metallkomplexe und diese enthal tende Arzneimittel.The invention relates to metal complexes having an antineoplastic effect and these drugs.
Derzeit gibt es zwei Metallkomplexe, cis-Diammindichloroplatin(II), Cisplatin(INN=Inter national Nonproprietary Name) und cis-Diammin(cyclobutan-1,1-dicarboxylato)platin(II), Carboplatin(INN), die in der Klinik als Chemotherapeutika gegen Krebs angewendet werden. Cisplatin hat sich als äußerst potentes Antitumormittel insbesondere bei der Behandlung von Hodentumoren aber auch z. B. von Eierstocktumoren und kleinzelligen Bronchialkarzinomen erwiesen. Nachteilig an Cisplatin ist seine relativ große Toxizität. Besonders gravierend sind seine Nephrotoxizität sowie seine zu bleibenden Gehörschäden führende Wirkung. Nieren- und Gehörschäden werden bereits nach Verabreichung einer einzigen therapeutischen Dosis mit erheblicher Häufigkeit festgestellt. Neben der nephro- und haematotoxischen Wirkung sind für die Patienten vor allem noch die lange anhaltende starke Übelkeit und der damit verbundene Brechreiz äußerst unangenehm.There are currently two metal complexes, cis-diammine dichloroplatin (II) and cisplatin (INN = Inter national nonproprietary name) and cis-diammine (cyclobutane-1,1-dicarboxylato) platinum (II), Carboplatin (INN) used in the clinic as cancer chemotherapy drugs. Cisplatin has proven to be an extremely potent anti-tumor agent particularly in the treatment of Testicular tumors but also z. B. ovarian tumors and small cell bronchial carcinomas proven. A disadvantage of cisplatin is its relatively high toxicity. Are particularly serious its nephrotoxicity and permanent hearing loss. Kidney and Hearing damage becomes apparent after the administration of a single therapeutic dose found considerable frequency. In addition to the nephro- and haematotoxic effects for the patients above all the long-lasting severe nausea and the associated Nausea extremely unpleasant.
Das Wirkungsspektrum von Carboplatin gleicht weitgehend dem von Cisplatin. Carboplatin ist im Vergleich zu Cisplatin weniger nierenschädigend, wobei allerdings bei gleicher therapeuti scher Effizienz die Myelotoxizität als dosislimitierender Faktor mehr in den Vordergrund tritt. Außerdem wirkt Carboplatin weniger übelkeitserregend.The spectrum of action of carboplatin largely resembles that of cisplatin. Is carboplatin Compared to cisplatin, less kidney damage, although with the same therapeuti efficiency, myelotoxicity is more important as a dose-limiting factor. In addition, carboplatin is less nauseating.
Es wurden in letzter Zeit zahlreiche andere Platinkomplexe und Komplexverbindungen anderer Übergangsmetalle als cytostatisch wirkende Mittel vorgeschlagen. In der DE-OS 28 01 355 werden einem braunen amorphen Komplex, der durch Umsetzung von Ascorbinsäure mit einer Titan(III)- und einer Kupfer(II)verbindung (Molverhältnis 36 : 1 : 6) gewonnen wurde, kurative und prophylaktische Wirkungen gegen u. a. Leukämie zugeschrieben. Es wurde berichtet, daß Titanocen-, Zirkonocen- und Hafnocendichlorid hemmend gegenüber dem Ehrlich-Ascites- Tumor der Maus wirken [P. Köpf-Maier, B. Hesse, H. Köpf, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 96, 43 (1980)]. In der EP-OS 49 486 und der EP-OS 73 502 werden Bis(β-diketonato)-Zinn-, Titan-, Zirkon- und Hafniumkomplexe mit antineoplastischer Wirksamkeit beschrieben. There have been numerous other platinum complexes and complex compounds of others recently Transition metals proposed as cytostatic agents. In DE-OS 28 01 355 become a brown amorphous complex, which is formed by reacting ascorbic acid with a Titanium (III) - and a copper (II) compound (molar ratio 36: 1: 6) was obtained curative and prophylactic effects against u. a. Attributed to leukemia. It has been reported that Titanocene, zirconocene and hafnocene dichloride inhibiting against the Ehrlich ascites Mouse tumor [P. Köpf-Maier, B. Hesse, H. Köpf, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 96, 43 (1980)]. In EP-OS 49 486 and EP-OS 73 502 bis (β-diketonato) tin, Titanium, zirconium and hafnium complexes with antineoplastic activity are described.
Überraschend wurde nun gefunden, daß die Metallkomplexe der allgemeinen Formel (I),
It has now surprisingly been found that the metal complexes of the general formula (I)
[{R1(CH2)mC(O)CR3C(O)R2}2M(X)2-n] (I),
[{R 1 (CH 2 ) m C (O) CR 3 C (O) R 2 } 2 M (X) 2-n ] (I),
worin
M Titan, Zirkon oder Hafnium,
R1 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C1-C4-
Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R2 C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C1-
C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein
kann,
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Phenyl,
X⁻/2⁻ einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen, die
durch Wasserstoff, Amino, C1-C3-Alkylamin, Thiol, C1-C3-Alkylthiol, Carboxyl, C1-
C3-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy einfach oder mehrfach
substituiert sein können, d. h. eine oder mehrere OH-Gruppen können durch Wasser
stoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein,
m die Zahl 0 oder 1, aber nicht 0, wenn R1 die Bedeutung Wasserstoff hat, und
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten und, soweit ein Ligand X⁻/X2- eine Aminogruppe enthält, deren Hydrohalogenide
eine interessante cytostatische Wirksamkeit bei günstiger therapeutischer Breite aufweisen und
sich als Chemotherapeutikum zur Behandlung von Krebskrankheiten eignen.wherein
M titanium, zircon or hafnium,
R 1 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl or phenyl substituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 -C 4 - may be substituted alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or trifluoromethyl mono- or polysubstituted,
R 2 C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or phenyl, which is replaced by fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 - C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or trifluoromethyl one or more times can be substituted
R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl or phenyl,
X⁻ / 2 ⁻ single (for n = 0) or double (for n = 1) deprotonated pentoses or hexoses caused by hydrogen, amino, C 1 -C 3 alkylamine, thiol, C 1 -C 3 alkylthiol, carboxyl , C 1 - C 3 alkoxycarbonyl, acetoxy, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy can be mono- or polysubstituted, ie one or more OH groups can be hydrogen atoms or the groups mentioned above be replaced
m is the number 0 or 1, but not 0 if R 1 is hydrogen, and
n is the number 0 or 1
mean and, insofar as a ligand X⁻ / X 2- contains an amino group whose hydrohalides have an interesting cytostatic activity with a favorable therapeutic range and are suitable as a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere der Metall komplexe der vorstehenden allgemeinen Formel (I), worin M, R1, R2, R3, X⁻/X2-, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, insbesondere zur Bekämpfung von Krebskrank heiten.The invention therefore relates to medicaments comprising one or more of the metal complexes of the above general formula (I), in which M, R 1 , R 2 , R 3 , X⁻ / X 2- , m and n have the meanings given above, in particular to fight cancer.
Besonders bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere Metallkomplexe der
allgemeinen Formel (I'),
Medicaments containing one or more metal complexes of the general formula (I ') are particularly preferred,
[{R1'(CH2)m'C(O)CR3'C(O)R2'}2M'(X')2-n] (I'),
[{R 1 ' (CH 2 ) m' C (O) CR 3 ' C (O) R 2' } 2 M '(X') 2-n ] (I '),
worin
M' Titan, Zirkon oder Hafnium,
R1' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C1-C2-
Alkyl, C1-C2-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R2' C1-C6-Alkyl, C1-C2-Alkoxy oder Phenyl, das durch C1-C2-Alkoxy substituiert sein
kann,
R3' Wasserstoff, C1-C2-Alkoxycarbonyl oder Phenyl,
X'⁻/2⁻ einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen, die
durch Wasserstoff, Amino, Thiol, Carboxyl, C1-C2-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, Methyl
oder C1-C2-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder meh
rere OH-Gruppen können durch Wasserstoffatome bzw. die vorstehend genannten
Gruppen ersetzt sein,
m' die Zahl 0 oder 1, aber nicht 0, wenn R1' die Bedeutung Wasserstoff hat, und
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten und, soweit ein Ligand X'⁻/X'2- eine Aminogruppe enthält, deren Hydrohalogenide.wherein
M 'titanium, zircon or hafnium,
R 1 'is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or phenyl, which can be mono- or polysubstituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 2 alkoxy or trifluoromethyl,
R 2 ' C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 2 alkoxy or phenyl, which can be substituted by C 1 -C 2 alkoxy,
R 3 'is hydrogen, C 1 -C 2 alkoxycarbonyl or phenyl,
X'⁻ / 2 ⁻ single (for n = 0) or double (for n = 1) deprotonated pentoses or hexoses, which are replaced by hydrogen, amino, thiol, carboxyl, C 1 -C 2 alkoxycarbonyl, acetoxy, methyl or C 1 -C 2 alkoxy can be mono- or polysubstituted, ie one or more OH groups can be replaced by hydrogen atoms or the groups mentioned above,
m 'is the number 0 or 1, but not 0 if R 1' is hydrogen, and
n is the number 0 or 1
mean and, insofar as a ligand X'⁻ / X ' 2- contains an amino group, its hydrohalides.
Besonders bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere Metallkomplexe der
allgemeinen Formel (I''),
Medicaments containing one or more metal complexes of the general formula (I ″) are particularly preferred,
[{R1''(CH2)m''C(O)CR3''C(O)R2''}2M''(X'')2-n] (I''),
[{R 1 '' (CH 2 ) m '' C (O) CR 3 '' C (O) R 2 '' } 2 M '' (X '') 2-n ] (I ''),
worin
M'' Titan, Zirkon oder Hafnium,
R1'' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl, das durch C1-C2-Alkoxy substituiert sein kann,
R2'' C1-C4-Alkyl oder Phenyl,
R3'' Wasserstoff oder Phenyl,
X''⁻/2⁻ einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen,
m'' die Zahl 1, falls R1'' Wasserstoff bedeutet, und die Zahl 0, falls R1'' Phenyl bedeutet,
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten.wherein
M '' titanium, zircon or hafnium,
R 1 ″ is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl, which may be substituted by C 1 -C 2 -alkoxy,
R 2 '' C 1 -C 4 alkyl or phenyl,
R 3 '' is hydrogen or phenyl,
X''⁻ / 2 ⁻ single (for n = 0) or double (for n = 1) deprotonated pentoses or hexoses,
m "is the number 1 if R 1" is hydrogen and the number 0 if R 1 "is phenyl,
n is the number 0 or 1
mean.
Besondere Ausgestaltungen der Erfindung sind Arzneimittel enthaltend Verbindungen der vorstehenden Formeln (I), (I') bzw. (I''), worin die Variablen R1, R1' bzw. R1'', R2, R2' bzw. R2'', R3, R3' bzw. R3'', X⁻/2⁻, X'⁻/2⁻ bzw. X''⁻/2⁻, m, m' bzw. m'' und n die vorstehend angege benen Bedeutungen haben, M, M' bzw. M'' jedoch jeweils nur Titan bedeuten.Particular embodiments of the invention are medicaments containing compounds of the formulas (I), (I ') and (I'') above, in which the variables R1, R1' and R1 '', R2, R2 'and R2'', R3, R3 'or R3'', X⁻ / 2 ⁻, X'⁻ / 2 ⁻ or X''⁻ / 2 ⁻, m, m' or m '' and n have the meanings given above, M, M 'and M'', however, each only mean titanium.
Besonders bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend (D-Arabinosato-Ox,Oy)bis(1-phenylbutan- 1,3-dionato-O1,O3)titan(IV) mit x = 1, y = 2 bzw. x = 3, y = 4, Bis(D-arabinosato-Ox)bis(1- phenylbutan-1,3-dionato-O1,O3)titan(IV) mit x = 1, 2, 3, 4 oder 5, Bis(1-phenylbutan-1,3- dionato-O1,O3)(D-xylosato-Ox,Oy)titan(IV) mit x = 1, y = 2 bzw. x = 3, y = 5, Bis(1- phenylbutan-1,3-dionato-O1,O3)bis(D-xylosato-Ox)titan(IV) mit x = 1, 2, 3, 4 oder 5, Bis(1- phenylbutan-1,3-dionato-O1,O3)(D-ribosato-Ox,Oy)titan(IV) mit x = 1, y = 2 bzw. x = 2, y = 3 bzw. x = 3, y = 4, Bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O1,O3)bis(D-ribosato-Ox)titan(IV) mit x = 1, 2, 3, 4 oder 5, (D-Fructosato-Ox,Oy)bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O1,O3)titan(IV) mit x = 1, y = 2 bzw. x = 1, y = 3 bzw. x = 2, y = 3 bzw. x = 4, y = 5 und/oder Bis(D-fructosato- Ox)bis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O1,O3)titan(IV) mit x = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6.Drugs containing (D-arabinosato-O x , O y ) bis (1-phenylbutane-1,3-dionato-O 1 , O 3 ) titanium (IV) with x = 1, y = 2 or x = are particularly preferred 3, y = 4, bis (D-arabinosato-O x ) bis (1-phenylbutane-1,3-dionato-O 1 , O 3 ) titanium (IV) with x = 1, 2, 3, 4 or 5, Bis (1-phenylbutane-1,3-dionato-O 1 , O 3 ) (D-xylosato-O x , O y ) titanium (IV) with x = 1, y = 2 or x = 3, y = 5 , Bis (1-phenylbutane-1,3-dionato-O 1 , O 3 ) bis (D-xylosato-O x ) titanium (IV) with x = 1, 2, 3, 4 or 5, bis (1-phenylbutane -1,3-dionato-O 1 , O 3 ) (D-ribosato-O x , O y ) titanium (IV) with x = 1, y = 2 or x = 2, y = 3 or x = 3 , y = 4, bis (1-phenylbutane-1,3-dionato-O 1 , O 3 ) bis (D-ribosato-O x ) titanium (IV) with x = 1, 2, 3, 4 or 5, ( D-Fructosato-O x , O y ) bis (1-phenylbutane-1,3-dionato-O 1 , O 3 ) titanium (IV) with x = 1, y = 2 or x = 1, y = 3 or . x = 2, y = 3 or x = 4, y = 5 and / or bis (D-fructosato-O x ) bis (1-phenylbutane-1,3-dionato-O 1 , O 3 ) titanium (IV ) with x = 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
Die Variablen x und y stehen für die bei Zuckern übliche Numerierung der Kohlenstoffatome und definieren somit die möglichen Positionen der Sauerstoffatome, über die der jeweilige Zucker an das Metallzentralion gebunden sein kann.The variables x and y stand for the numbering of the carbon atoms common in sugars and thus define the possible positions of the oxygen atoms over which the respective one Sugar can be bound to the metal central ion.
Unter Hydrohalogeniden werden Hydrochloride, Hydrobromide und Hydroiodide verstanden, wobei Hydrochloride bevorzugt sind.Hydrohalides are understood to mean hydrochlorides, hydrobromides and hydroiodides, hydrochlorides are preferred.
Unter C1-C8-Alkylresten sind verzweigte und geradkettige Alkylreste mit eins bis acht Kohlenstoffatomen zu verstehen.C 1 -C 8 alkyl radicals are to be understood as meaning branched and straight-chain alkyl radicals having one to eight carbon atoms.
Die Bindung der Pentosen und Hexosen an das Metallzentralion erfolgt in allen Fällen über ein bzw. zwei Sauerstoffatome. In all cases, the pentoses and hexoses are bound to the metal central ion via a or two oxygen atoms.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (I') bzw. (I'') zur Bekämpfung von Krebskrankheiten sowie zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von solchen gegen Krebskrankheiten.Another object of the invention is the use of the compounds of the general Formulas (I), (I ') and (I' ') for combating cancer and for producing Medicines, in particular those against cancer.
Die 1,3-Diketone sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt wer den. Beispielsweise können sie durch Esterkondensation des entsprechenden Arylmethylketons mit Essigsäureethylester bzw. des entsprechenden Arylessigsäureethylesters mit Natriumamid als Kondensationsmittel erhalten werden [J.T. Adams, C.R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 66, 1220 (1944)]. Weiterhin ist es möglich, durch Zugabe des entsprechenden in Essigsäureethyl ester gelösten Arylmethylketons zu einer Suspension von Natrium in Benzol oder Toluol zu den 1,3-Diketonen zu gelangen [D.W. Brown, S.F. Dyke, M. Salisbury, G. Hardy, J. Chem. Soc. (c), 3219 (1971)]. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Umsetzung von Arylmethyl ketonen mit Acetanhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid [H.G. Walker, C.R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 68, 2742 (1946)]. 1-Benzyl-1,3-diketone werden durch Kondensation des entsprechenden Phenylessigsäureethylesters mit dem entsprechenden Methylketon in Gegen wart von Natriumamid hergestellt [A. Becker, Helv. Chim. Acta 149, 1114 (1949)].The 1,3-diketones are known or can be prepared by methods known per se the. For example, they can be by condensation of the corresponding aryl methyl ketone with ethyl acetate or the corresponding arylacetic acid with sodium amide can be obtained as a condensing agent [J.T. Adams, C.R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 66, 1220 (1944)]. It is also possible to add the corresponding in ethyl acetate ester dissolved aryl methyl ketone to a suspension of sodium in benzene or toluene to get the 1,3-diketones [D.W. Brown, S.F. Dyke, M. Salisbury, G. Hardy, J. Chem. Soc. (c), 3219 (1971)]. Another possibility is the implementation of arylmethyl ketones with acetic anhydride in the presence of boron trifluoride [H.G. Walker, C.R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 68, 2742 (1946)]. 1-Benzyl-1,3-diketones are obtained by condensing the corresponding ethyl phenylacetate with the corresponding methyl ketone in counter were made from sodium amide [A. Becker, Helv. Chim. Acta 149, 1114 (1949)].
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bzw. (I'), bevorzugt (I''), worin M, M' bzw. M'', R1, R1' bzw. R1'', R2, R2' bzw. R2'', R3, R3' bzw. R3'', X⁻/2⁻, X'⁻/2⁻ bzw. X''⁻/2⁻, m, m' bzw. m'' und n die vor stehend angegebenen Bedeutungen haben, besonders bevorzugt (I''), worin X''⁻/2- einfach (für n = 0) oder zweifach (für n = 1) deprotonierte D(-)-Ribose, D(-)-Arabinose, D(+)-Xylose oder D(-)-Fructose bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Dialkoxybis(β-diketo nato)-Metall(IV)verbindung [{R1(CH2)mC(O)CR3C(O)R2}2M(OR)2] bzw. [{R1'(CH2)m'C(O)CR3'C(O)R2'}2M(OR)2] bzw. [{R1''(CH2)m''C(O)CR3''C(O)R2''}2₋ M(OR)2], wobei M, M' bzw. M'', R1, R1' bzw. R1'', R2, R2' bzw. R2'', R3, R3' bzw. R3'' und m, m' bzw. m'' die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und R eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, unter Feuchtigkeits- und Lichtausschluß mit den jeweiligen in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten (vorzugsweise absolutes, heißes Ethanol oder Methanol) Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, C1-C3-Alkylamin, Thiol, C1-C3- Alkylthiol, Carboxyl, C1-C3-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder mehrere OH-Gruppen können durch Wasserstoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein, umsetzt.The invention furthermore relates to a process for preparing the compounds of the general formulas (I) or (I '), preferably (I''), in which M, M' or M '', R1, R1 'or R1'', R2, R2' or R2 '', R3, R3 'or R3'', X⁻ / 2 ⁻, X'⁻ / 2 ⁻ or X''⁻ / 2 ⁻, m, m' or m '' and n have the meanings given above, particularly preferably (I ''), in which X''⁻ / 2- single (for n = 0) or double (for n = 1) deprotonated D (-) - ribose , D (-) - arabinose, D (+) - xylose or D (-) - fructose, which is characterized in that a dialkoxybis (β-diketo nato) metal (IV) compound [{R 1 (CH 2 ) m C (O) CR 3 C (O) R 2 } 2 M (OR) 2 ] or [{R 1 ' (CH 2 ) m' C (O) CR 3 ' C (O) R 2' } 2 M (OR) 2 ] or [{R 1 '' (CH 2 ) m '' C (O) CR 3 '' C (O) R 2 '' } 2 ₋ M (OR) 2 ], where M, M 'or M'', R1, R1' or R1 '', R2, R2 'or R2'', R3, R3' or R3 '' and m, m 'or m''die have the meanings given above and R represents a methyl or ethyl group, with the exclusion of moisture and light ß with the respective dissolved in a suitable solvent (preferably absolute, hot ethanol or methanol) pentoses or hexoses, which by hydrogen, amino, C 1 -C 3 alkylamine, thiol, C 1 -C 3 alkylthiol, carboxyl, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, acetoxy, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy can be mono- or polysubstituted, ie one or more OH groups can be replaced by hydrogen atoms or the groups mentioned above .
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem intravenös aber auch intramuskulär, in traperitoneal, subkutan, rektal oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse In fusion.The pharmaceuticals according to the invention are primarily intravenous but also intramuscular, in administered traperitoneally, subcutaneously, rectally or orally. An external application is also possible. Administration by intravenous injection or intravenous injection is preferred fusion.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die Komplexver bindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trä gerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.The pharmaceuticals are prepared by methods known per se, the complex ver bonds as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers materials are used. Contain the new pharmaceutical preparations in addition to the Active ingredient pharmaceutical carriers, the active ingredient content of these mixtures is 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture.
In Übereinstimmung mit der Erfindung werden die Wirkstoffe in jeder geeigneten Formulier ung angewandt unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharma zeutische Zubereitung der Wirkstoffe in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.In accordance with the invention, the active ingredients are in any suitable formulation applied under the condition that the training or maintenance of sufficient drug levels is guaranteed. This can be done, for example, by oral or parenteral administration can be achieved in suitable doses. The pharma is advantageously located Zeutische preparation of the active ingredients in the form of unit doses to the desired Administration are coordinated. For example, a unit dose may be one tablet Dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem phar mazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vor zugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzige therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil wie die Hälfte oder ein Viertel der Ein heitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafter teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe."Unit dose" in the sense of the present invention is a physically determined one Unit that contains an individual amount of the active ingredient in combination with a phar contains pharmaceutical carrier understood, the active ingredient content of a fraction or corresponds to a multiple of a single therapeutic dose. A single dose contains preferably the amount of active ingredient which is administered in one application and which is usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of the daily dose. If for one single therapeutic administration only a fraction like half or a quarter of the one unit dose is needed, the unit dose is advantageously divisible, e.g. B. in the form of a tablet with notch.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vor teilhafterweise 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.The pharmaceutical preparations according to the invention, when in unit doses are available and for the application z. B. intended for humans, about 0.1 to 500 mg, before in some cases contain 10 to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.
Im allgemeinen erweist es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Er zielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.In general, it has proven advantageous in human medicine to add the active ingredient (s) parenteral administration in a daily dose of about 0.1 to about 5, preferably 1 to 3 mg / kg Body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3, individual doses of Er to deliver the desired results. A single dose contains the Active ingredients in amounts of about 0.1 to about 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. Similar doses can be used in oral treatment.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z. B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein in Abhängigkeit von der Art, dem Kör pergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums, der Art und der Schwere der Er krankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt, von den genannten Dosierungen abzuweichen. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genann ten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirk stoffmenge überschritten werden muß. Wie bei der internistischen Tumortherapie üblich, kann zur Reduzierung des Nebenwirkungsrisikos die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arz neimitteln mit der Verabreichung anderer Cytostatica mit unterschiedlichen Wirkungsspektren kombiniert werden. Es kann auch zweckmäßig sein, die Behandlung nach dem Prinzip der zyk lischen Cytostaticatherapie durchzuführen. Hierbei wird nach jeder Behandlung eine Erhol ungsphase eingelegt. Man macht sich dabei die Erfahrung zunutze, daß gesundes Gewebe der meisten Organe schneller regeneriert als malignes Gewebe.The therapeutic administration of the pharmaceutical preparation can be 1 to 4 times a day Days take place at fixed or varying times, e.g. B. after meals and / or in the evening. However, it may be necessary depending on the type, the body weight and age of the individual to be treated, the type and severity of the er disease, the type of preparation and application of the drug and the period or interval within which the administration takes place from the doses mentioned to deviate. So in some cases it may be sufficient with less than the above amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned active ingredient amount of substance must be exceeded. As usual with internal tumor therapy, can to reduce the risk of side effects, treatment with the medic according to the invention with the administration of other cytostatics with different spectrum of activity be combined. It may also be expedient to treat according to the cyclical principle perform cytostatic therapy. Here, recovery is achieved after each treatment phase. One makes use of the experience that healthy tissue of the most organs regenerate faster than malignant tissue.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirk stoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. The determination of the optimal dosage and type of application of the drug required Substances can easily be made by any specialist based on their specialist knowledge.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den Komplexverbindungen und nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, bei spielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Träger stoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formu lierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Kon servierungsmittel dienen.The pharmaceutical preparations usually consist of the complex compounds and non-toxic, pharmaceutically acceptable drug carriers used as an admixture or Diluent in solid, semi-solid or liquid form or as a coating agent for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another Container for the therapeutically active ingredient come into use. A carrier fabric can e.g. B. as a mediator for drug absorption by the body, as a formu lation aids, as sweeteners, as flavor corrections, as colorants or as cones serve as a preservative.
Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.For oral use, e.g. B. tablets, dragees, hard and soft capsules such. B. from Gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, Solutions or syrups are coming.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose, Granulierungs- und Verteilungsmittel wie z. B. Maisstärke oder Alginate, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi und Gleitmittel wie z. B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl enthalten. Sie können zusätz lich mit einem Überzug versehen sein, der so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so daß z. B. eine bessere Verträglichkeit, eine Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatine kapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie z. B. Calciumcarbonat oder Kaolin oder vermischt mit einem öligen Verdünnungsmittel wie z. B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl enthalten.Tablets can contain inert diluents such as e.g. B. calcium carbonate, calcium phosphate, Sodium phosphate or lactose, granulating and distributing agents such. B. corn starch or alginates, binders such as e.g. B. starch, gelatin or acacia and lubricants such as e.g. B. aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. You can add Lich be provided with a coating that can be such that it delayed Dissolution and absorption of the drug in the gastrointestinal tract causes so that, for. Legs better tolerance, protracting or retardation is achieved. Gelatin Capsules can be mixed with a solid diluent such as e.g. B. Calcium carbonate or kaolin or mixed with an oily diluent such as. B. Contain olive, peanut or paraffin oil.
Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganth gummi oder Akaziengummi, Dispergier- und Benetzungsmittel wie z. B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z. B. Polyoxyethylen sorbitanmonooleat) oder Lecithin, Konservierungsmittel wie z. B. Methyl- oder Propylhydroxy benzoate, Geschmacksmittel oder/und Süßungsmittel wie z. B. Saccharose, Lactose, Natrium cyclamat, Dextrose oder Invertzuckersirup enthalten.Aqueous suspensions can include suspending agents such as e.g. B. sodium carboxymethyl cellulose, Methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, tragacanth rubber or acacia, dispersing and wetting agents such. B. polyoxyethylene stearate, Heptadecaethyleneoxycetanol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (e.g. polyoxyethylene sorbitan monooleate) or lecithin, preservatives such. B. methyl or propyl hydroxy benzoates, flavoring agents and / or sweeteners such as. B. sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose or invert sugar syrup.
Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten, ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.Oily suspensions can e.g. B. peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and Thickeners such as B. beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol, further Sweeteners, flavors and antioxidants.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Komplexverbindungen in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln wie z. B. den oben genannten, sowie Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.Water-dispersible powders and granules can mix the complex compounds with dispersing, wetting and suspending agents such. B. the above, as well Contain sweeteners, flavors and colors.
Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln wie z. B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitan monooleat und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.Emulsions can e.g. B. olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers such. B. Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleat and sweetener and flavoring included.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel wie z. B. Propylen- oder Butylen glykol und/oder Lösungsvermittler (z. B. Tweene, Chremophore oder Polyvinylpyrrolidon) enthalten.Sterile injectable aqueous suspensions are used for the parenteral use of the drugs. isotonic salt solutions or other solutions, the dispersing or wetting agents and / or pharmacologically acceptable diluents such as. B. propylene or butylene glycol and / or solubilizers (e.g. tweene, chremophore or polyvinylpyrrolidone) contain.
Besonders vorteilhaft ist es, Lösungen der Komplexverbindungen in wäßrigen Lösungen von denjenigen Pentosen bzw. Hexosen, deren deprotonierte oder auch zweifach deprotonierte Form X⁻/X2- bereits als Ligand im Komplex gebunden ist, zu verabreichen. X⁻/X2- haben die vorstehend angegebenen Bedeutungen.It is particularly advantageous to administer solutions of the complex compounds in aqueous solutions of those pentoses or hexoses whose deprotonated or also twice deprotonated form X⁻ / X 2- is already bound as a ligand in the complex. X⁻ / X 2- have the meanings given above.
Der Wirkstoff kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.The active ingredient can optionally with one or more of the specified carrier or Additives can also be formulated in microencapsulated form.
x = 1, y = 2; x = 3, y = 4
x = 1, y = 2; x = 3, y = 4
Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)2(OEt)2]* (C24H28O6Ti 460,38 g/mol)
0,300 g = 2 mmol D(-)-Arabinose (C5H10O5 150,13 g/mol)
* [Ti(bzac)2(OEt)2] = cis-Diethoxybis(1-phenylbutan-1,3-dionato-O1,O3)titan(IV), Budotitan
(INN)
0,3 g D(-)-Arabinose werden bei einer Ölbadtemperatur von 90°C in 50 ml heißem, absolutem
Ethanol gelöst. Dazu tropft man innerhalb einer Stunde eine Lösung von 0,921 g
[Ti(bzac)2(OEt)2] in 30 ml absolutem Toluol. Das tiefgelbe Reaktionsgemisch wird weitere 5
Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf 40 ml eingeengt und über eine G4-Fritte filtriert.
Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, wobei ein gelber, schaumiger Feststoff zurückbleibt,
der getrocknet, zerkleinert und in einen anderen Kolben gegeben wird. Das so erhaltene gelbe
Pulver wird mit absolutem n-Hexan gewaschen und im Vakuum bei 40-60°C getrocknet.
Aussehen: gelber Feststoff, Pulver
Ausbeute: 0,890 g = 1,72 mmol = 86%
Elementaranalyse: berechnet für C25H26O9Ti 518,37 g/mol
berechnet: C 57,93; H 5,06; O 27,78; Ti 9,24
gefunden: C 57,89; H 5,19; O -; Ti 9,37.Batch: 0.921 g = 2 mmol [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] * (C 24 H 28 O 6 Ti 460.38 g / mol)
0.300 g = 2 mmol D (-) - arabinose (C 5 H 10 O 5 150.13 g / mol)
* [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] = cis-diethoxybis (1-phenylbutane-1,3-dionato-O 1 , O 3 ) titanium (IV), budotitanium (INN)
0.3 g D (-) - arabinose are dissolved in 50 ml hot, absolute ethanol at an oil bath temperature of 90 ° C. A solution of 0.921 g of [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] in 30 ml of absolute toluene is added dropwise within one hour. The deep yellow reaction mixture is heated for a further 5 hours at an oil bath temperature of 90 ° C. After cooling, the solution is stirred at room temperature overnight, concentrated to 40 ml and filtered through a G4 frit. The filtrate is evaporated to dryness, leaving a yellow, foamy solid which is dried, crushed and placed in another flask. The yellow powder thus obtained is washed with absolute n-hexane and dried in vacuo at 40-60 ° C.
Appearance: yellow solid, powder
Yield: 0.890 g = 1.72 mmol = 86%
Elemental analysis: calculated for C 25 H 26 O 9 Ti 518.37 g / mol
calculated: C 57.93; H 5.06; O 27.78; Ti 9.24
found: C 57.89; H 5.19; O -; Ti 9.37.
x = 1, 2, 3, 4 oder 5
x = 1, 2, 3, 4 or 5
Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)2(OEt)2] (C24H28O6Ti 460,38 g/mol)
0,601 g = 4 mmol D(-)-Arabinose (C5H10O5 150,13 g/mol).Batch: 0.921 g = 2 mmol [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] (C 24 H 28 O 6 Ti 460.38 g / mol)
0.601 g = 4 mmol D (-) arabinose (C 5 H 10 O 5 150.13 g / mol).
Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgen analog 1.The reaction is carried out and worked up analogously to 1.
Die Arabinose wird in 100 ml absolutem, heißem Ethanol gelöst. Die Lösung von
[Ti(bzac)2(OEt)2] in 30 ml absolutem Toluol wird über einen Zeitraum von 2 Stunden
zugetropft.
Aussehen: gelber Feststoff, Pulver
Ausbeute: 0,911 g = 1,36 mmol = 68%
Elementaranalyse: berechnet für C30H36O14Ti 668,50 g/mol
berechnet: C 53,90; H 5,43; O 33,51; Ti 7,17
gefunden: C 54,26; H 5,59; O -; Ti 6,96.The arabinose is dissolved in 100 ml of absolute, hot ethanol. The solution of [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] in 30 ml of absolute toluene is added dropwise over a period of 2 hours.
Appearance: yellow solid, powder
Yield: 0.911 g = 1.36 mmol = 68%
Elemental analysis: calculated for C 30 H 36 O 14 Ti 668.50 g / mol
calculated: C 53.90; H 5.43; O 33.51; Ti 7.17
found: C 54.26; H 5.59; O -; Ti 6.96.
x = 1, y = 2; x = 3, y = 5
x = 1, y = 2; x = 3, y = 5
Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)2(OEt)2] (C24H28O6Ti 460,38 g/mol)
0,300 g = 2 mmol D(+)-Xylose (C5H10O5 150,13 g/mol).Batch: 0.921 g = 2 mmol [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] (C 24 H 28 O 6 Ti 460.38 g / mol)
0.300 g = 2 mmol D (+) - xylose (C 5 H 10 O 5 150.13 g / mol).
Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgen analog 1.The reaction is carried out and worked up analogously to 1.
Die Xylose wird in 30 ml absolutem, heißem Ethanol gelöst.
Aussehen: gelber Feststoff, Pulver
Ausbeute: 0,456 g = 0,88 mmol = 44%
Elementaranalyse: berechnet für C25H26O9Ti 518,37 g/mol
berechnet: C 57,93; H 5,06; O 27,78; Ti 9,24
gefunden: C 58,02; H 5,09; O -; Ti 9,24.The xylose is dissolved in 30 ml of absolute, hot ethanol.
Appearance: yellow solid, powder
Yield: 0.456 g = 0.88 mmol = 44%
Elemental analysis: calculated for C 25 H 26 O 9 Ti 518.37 g / mol
calculated: C 57.93; H 5.06; O 27.78; Ti 9.24
found: C, 58.02; H 5.09; O -; Ti 9.24.
x = 1, 2, 3, 4 oder 5
x = 1, 2, 3, 4 or 5
Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)2(OEt)2] (C24H28O6Ti 460,38 g/mol)
0,601 g = 4 mmol D(+)-Xylose (C5H10O5 150,13 g/mol).Batch: 0.921 g = 2 mmol [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] (C 24 H 28 O 6 Ti 460.38 g / mol)
0.601 g = 4 mmol D (+) - xylose (C 5 H 10 O 5 150.13 g / mol).
Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgen analog 1.The reaction is carried out and worked up analogously to 1.
Die Xylose wird in 50 ml absolutem, heißem Ethanol gelöst. Die Lösung von
[Ti(bzac)2(OEt)2] in 30 ml absolutem Toluol wird über einen Zeitraum von 2 Stunden
zugetropft.
Aussehen: gelber Feststoff, Pulver
Ausbeute: 1,182 g = 1,77 mmol = 88%
Elementaranalyse: berechnet für C30H36O14Ti 668,50 g/mol
berechnet: C 53,90; H 5,43; O 33,51; Ti 7,17
gefunden: C 54,08; H 5,72; O -; Ti 7,00.The xylose is dissolved in 50 ml of absolute, hot ethanol. The solution of [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] in 30 ml of absolute toluene is added dropwise over a period of 2 hours.
Appearance: yellow solid, powder
Yield: 1.182 g = 1.77 mmol = 88%
Elemental analysis: calculated for C 30 H 36 O 14 Ti 668.50 g / mol
calculated: C 53.90; H 5.43; O 33.51; Ti 7.17
found: C 54.08; H 5.72; O -; Ti 7.00.
x = 1, y = 2; x = 2, y = 3; x = 3, y = 4
x = 1, y = 2; x = 2, y = 3; x = 3, y = 4
Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)2(OEt)2] (C24H28O6Ti 460,38 g/mol)
0,300 g = 2 mmol D(-)-Ribose (C5H10O5 150,13 g/mol).Batch: 0.921 g = 2 mmol [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] (C 24 H 28 O 6 Ti 460.38 g / mol)
0.300 g = 2 mmol D (-) - ribose (C 5 H 10 O 5 150.13 g / mol).
Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgen analog 1.The reaction is carried out and worked up analogously to 1.
Die Ribose wird in 30 ml absolutem, heißem Ethanol gelöst.
Aussehen: gelber Feststoff, Pulver
Ausbeute: 0,480 g = 0,93 mmol = 46%
Elementaranalyse: berechnet für C25H26O9Ti 518,37 g/mol
berechnet: C 57,93; H 5,06; O 27,78; Ti 9,24
gefunden: C 57,70; H 5,35; O -; Ti 9,19.The ribose is dissolved in 30 ml of absolute, hot ethanol.
Appearance: yellow solid, powder
Yield: 0.480 g = 0.93 mmol = 46%
Elemental analysis: calculated for C 25 H 26 O 9 Ti 518.37 g / mol
calculated: C 57.93; H 5.06; O 27.78; Ti 9.24
found: C 57.70; H 5.35; O -; Ti 9.19.
x = 1, 2, 3, 4 oder 5
x = 1, 2, 3, 4 or 5
Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)2(OEt)2] (C24H28O6Ti 460,38 g/mol)
0,601 g = 4 mmol D(-)-Ribose (C5H10O5 150,13 g/mol).Batch: 0.921 g = 2 mmol [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] (C 24 H 28 O 6 Ti 460.38 g / mol)
0.601 g = 4 mmol D (-) - ribose (C 5 H 10 O 5 150.13 g / mol).
Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgen analog 1.The reaction is carried out and worked up analogously to 1.
Die Ribose wird in 60 ml absolutem, heißem Ethanol gelöst. Die Lösung von
[Ti(bzac)2(OEt)2] in 30 ml absolutem Toluol wird über einen Zeitraum von 2 Stunden
zugetropft.
Aussehen: gelber Feststoff, Pulver
Ausbeute: 1,010 g = 1,51 mmol = 75%
Elementaranalyse: berechnet für C30H36O14Ti 668,50 g/mol
berechnet: C 53,90; H 5,43; O 33,51; Ti 7,17
gefunden: C 53,95; H 5,62; O -; Ti 6,98.The ribose is dissolved in 60 ml of absolute, hot ethanol. The solution of [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] in 30 ml of absolute toluene is added dropwise over a period of 2 hours.
Appearance: yellow solid, powder
Yield: 1.010 g = 1.51 mmol = 75%
Elemental analysis: calculated for C 30 H 36 O 14 Ti 668.50 g / mol
calculated: C 53.90; H 5.43; O 33.51; Ti 7.17
found: C 53.95; H 5.62; O -; Ti 6.98.
x = 1, y = 2; x = 1, y = 3; x = 2, y = 3; x = 4, y = 5
x = 1, y = 2; x = 1, y = 3; x = 2, y = 3; x = 4, y = 5
Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)2(OEt)2] (C24H28O6Ti 460,38 g/mol)
0,360 g = 2 mmol D(-)-Fructose (C6H12O6 180,16 g/mol).Batch: 0.921 g = 2 mmol [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] (C 24 H 28 O 6 Ti 460.38 g / mol)
0.360 g = 2 mmol D (-) - fructose (C 6 H 12 O 6 180.16 g / mol).
0,36 g D(-)-Fructose werden bei einer Ölbadtemperatur von 70°C in 20 ml absolutem, heißem
Ethanol gelöst. Dazu tropft man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 0,921 g
[Ti(bzac)2(OEt)2] in 20 ml absolutem Toluol. Das orangene Reaktionsgemisch wird weitere
5,5 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 70°C erhitzt. Die nach dem Abkühlen erhaltene
Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend über eine G4-Fritte
filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, wobei ein orangener, schaumiger Feststoff
zurückbleibt, der getrocknet, zerkleinert und in einen anderen Kolben gegeben wird. Das so
erhaltene orange-braune Pulver wird mit absolutem n-Hexan gewaschen und im Vakuum bei
40-60°C getrocknet.
Aussehen: orange-brauner Feststoff, Pulver
Ausbeute: 0,783 g = 1,43 mmol = 71%
Elementaranalyse: berechnet für C26H28O10Ti 548,40 g/mol
berechnet: C 56,94; H 5,15; O 29,17; Ti 8,73
gefunden: C 57,09; H 5,23; O -; Ti 8,68.0.36 g D (-) - fructose are dissolved in 20 ml absolute, hot ethanol at an oil bath temperature of 70 ° C. A solution of 0.921 g of [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] in 20 ml of absolute toluene is added dropwise over the course of 30 minutes. The orange reaction mixture is heated for a further 5.5 hours at an oil bath temperature of 70 ° C. The suspension obtained after cooling is stirred overnight at room temperature and then filtered through a G4 frit. The filtrate is evaporated to dryness, leaving an orange, foamy solid which is dried, crushed and placed in another flask. The orange-brown powder thus obtained is washed with absolute n-hexane and dried in vacuo at 40-60 ° C.
Appearance: orange-brown solid, powder
Yield: 0.783 g = 1.43 mmol = 71%
Elemental analysis: calculated for C 26 H 28 O 10 Ti 548.40 g / mol
calculated: C 56.94; H 5.15; O 29.17; Ti 8.73
found: C 57.09; H 5.23; O -; Ti 8.68.
x = 1, 2, 3, 4, 5 oder 6
x = 1, 2, 3, 4, 5 or 6
Ansatz: 0,921 g = 2 mmol [Ti(bzac)2(OEt)2] (C24H28O6Ti 460,38 g/mol)
0,721 g = 4 mmol D(-)-Fructose (C6H12O6 180,16 g/mol).Batch: 0.921 g = 2 mmol [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] (C 24 H 28 O 6 Ti 460.38 g / mol)
0.721 g = 4 mmol D (-) - fructose (C 6 H 12 O 6 180.16 g / mol).
Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgen analog 7.The reaction is carried out and worked up analogously to 7.
Die Fructose wird bei einer Ölbadtemperatur von 80°C in 80 ml absolutem, heißem Ethanol
gelöst. Eine Lösung von [Ti(bzac)2(OEt)2] in 40 ml absolutem Toluol wird über einen
Zeitraum von 2 Stunden zugetropft.
Aussehen: ockerfarbener Feststoff, Pulver
Ausbeute: 0,284 g = 0,39 mmol = 19%
Elementaranalyse: berechnet für C32H40O16Ti 728,56 g/mol
berechnet: C 52,76; H 5,53; O 35,14; Ti 6,57
gefunden: C 52,94; H 5,63; O -; Ti 6,83.The fructose is dissolved in 80 ml of absolute, hot ethanol at an oil bath temperature of 80 ° C. A solution of [Ti (bzac) 2 (OEt) 2 ] in 40 ml of absolute toluene is added dropwise over a period of 2 hours.
Appearance: ocher-colored solid, powder
Yield: 0.284 g = 0.39 mmol = 19%
Elemental analysis: calculated for C 32 H 40 O 16 Ti 728.56 g / mol
calculated: C 52.76; H 5.53; O 35.14; Ti 6.57
found: C 52.94; H 5.63; O -; Ti 6.83.
Anmerkungen zu den Herstellungsbeispielen:
Alle Synthesen wurden unter Argon-Inertgasatmosphäre und Lichtschutz in wasserfreien, or
ganischen Lösungsmitteln durchgeführt. Sowohl Aufarbeitung als auch Lagerung der Kom
plexe erfolgten unter Inertgas und Lichtschutz.Notes on the manufacturing examples:
All syntheses were carried out under an argon inert gas atmosphere and light protection in anhydrous, organic solvents. The complexes were worked up and stored under inert gas and light protection.
Claims (19)
[{R1(CH2)mC(O)CR3C(O)R2}2M(X)2-n] (I),
worin
M Titan, Zirkon oder Hafnium,
R1 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C1-C4- Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R2 C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C1- C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Phenyl,
X⁻/2- einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, C1-C3-Alkylamin, Thiol, C1-C3-Alkylthiol, Carboxyl, C1- C3-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder mehrere OH-Gruppen können durch Wasser stoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein,
m die Zahl 0 oder 1, aber nicht 0, wenn R1 die Bedeutung Wasserstoff hat, und
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten und, soweit ein Ligand X⁻/X2- eine Aminogruppe enthält, deren Hydrohalogenide.1. Medicament containing one or more metal complexes of the general formula (I),
[{R 1 (CH 2 ) m C (O) CR 3 C (O) R 2 } 2 M (X) 2-n ] (I),
wherein
M titanium, zircon or hafnium,
R 1 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl or phenyl substituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 -C 4 - may be substituted alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or trifluoromethyl mono- or polysubstituted,
R 2 C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or phenyl, which is replaced by fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 - C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or trifluoromethyl one or more times can be substituted
R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl or phenyl,
X⁻ / 2- single (for n = 0) or double (for n = 1) deprotonated pentoses or hexoses caused by hydrogen, amino, C 1 -C 3 alkylamine, thiol, C 1 -C 3 alkylthiol, carboxyl , C 1 - C 3 alkoxycarbonyl, acetoxy, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy can be mono- or polysubstituted, ie one or more OH groups can be hydrogen atoms or the groups mentioned above be replaced
m is the number 0 or 1, but not 0 if R 1 is hydrogen, and
n is the number 0 or 1
mean and, insofar as a ligand X⁻ / X 2- contains an amino group, its hydrohalides.
[{R1'(CH2)m'C(O)CR3'C(O)R2'}2M'(X')2-n] (I'),
worin
M' Titan, Zirkon oder Hafnium,
R1' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C1-C2- Alkyl, C1-C2-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R2' C1-C6-Alkyl, C1-C2-Alkoxy oder Phenyl, das durch C1-C2-Alkoxy substituiert sein kann,
R3' Wasserstoff, C1-C2-Alkoxycarbonyl oder Phenyl,
X'⁻/2- einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, Thiol, Carboxyl, C1-C2-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, Methyl oder C1-C2-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder meh rere OH-Gruppen können durch Wasserstoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein,
m' die Zahl 0 oder 1, aber nicht 0, wenn R1' die Bedeutung Wasserstoff hat, und
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten und, soweit ein Ligand X'⁻/X'2- eine Aminogruppe enthält, deren Hydrohalogenide. 2. Medicament containing one or more metal complexes of the general formula (I '),
[{R 1 ' (CH 2 ) m' C (O) CR 3 ' C (O) R 2' } 2 M '(X') 2-n ] (I '),
wherein
M 'titanium, zircon or hafnium,
R 1 'is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or phenyl, which can be mono- or polysubstituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 2 alkoxy or trifluoromethyl,
R 2 ' C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 2 alkoxy or phenyl, which can be substituted by C 1 -C 2 alkoxy,
R 3 'is hydrogen, C 1 -C 2 alkoxycarbonyl or phenyl,
X'⁻ / 2- single (for n = 0) or double (for n = 1) deprotonated pentoses or hexoses, which are replaced by hydrogen, amino, thiol, carboxyl, C 1 -C 2 alkoxycarbonyl, acetoxy, methyl or C 1 -C 2 alkoxy can be mono- or polysubstituted, ie one or more OH groups can be replaced by hydrogen atoms or the groups mentioned above,
m 'is the number 0 or 1, but not 0 if R 1' is hydrogen, and
n is the number 0 or 1
mean and, insofar as a ligand X'⁻ / X ' 2- contains an amino group, its hydrohalides.
[{R1''(CH2)m''C(O)CR3''C(O)R2''}2M''(X'')2-n] (I''),
worin
M'' Titan, Zirkon oder Hafnium,
R1'' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl, das durch C1-C2-Alkoxy substituiert sein kann,
R2'' C1-C4-Alkyl oder Phenyl,
R3'' Wasserstoff oder Phenyl,
X''⁻/2⁻ einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen,
m'' die Zahl 1, falls R1'' Wasserstoff bedeutet, und die Zahl 0, falls R1'' Phenyl bedeutet,
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten.3. Medicament containing one or more metal complexes of the general formula (I "),
[{R 1 '' (CH 2 ) m '' C (O) CR 3 '' C (O) R 2 '' } 2 M '' (X '') 2-n ] (I ''),
wherein
M '' titanium, zircon or hafnium,
R 1 ″ is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl, which may be substituted by C 1 -C 2 -alkoxy,
R 2 '' C 1 -C 4 alkyl or phenyl,
R 3 '' is hydrogen or phenyl,
X''⁻ / 2 ⁻ single (for n = 0) or double (for n = 1) deprotonated pentoses or hexoses,
m "is the number 1 if R 1" is hydrogen and the number 0 if R 1 "is phenyl,
n is the number 0 or 1
mean.
Ie15. Aqueous solutions obtained from the metal complexes of the general formula (I)
Ie
worin
M Titan, Zirkon oder Hafnium,
R1 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C1-C4- Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R2 C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C1- C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Phenyl,
X⁻/2⁻ einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, C1-C3-Alkylamin, Thiol, C1-C3-Alkylthiol, Carboxyl, C1- C3-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder mehrere OH-Gruppen können durch Wasser stoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein,
m die Zahl 0 oder 1, aber nicht 0, wenn R1 die Bedeutung Wasserstoff hat, und
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten und, soweit ein Ligand X⁻/X2- eine Aminogruppe enthält, deren Hydrohalogeniden und wäßrigen Lösungen von Zuckern/Zuckerderivaten der allgemeinen Formel HX bzw. H2X, oder auch X⁻ bzw. X2-/HX⁻ (bzw. deren Salze), wobei X⁻/X2- die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben. [{R 1 (CH 2 ) m C (O) CR 3 C (O) R 2 } 2 M (X) 2-n ] (I),
wherein
M titanium, zircon or hafnium,
R 1 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl or phenyl substituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 -C 4 - may be substituted alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or trifluoromethyl mono- or polysubstituted,
R 2 C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or phenyl, which is replaced by fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 - C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or trifluoromethyl one or more times can be substituted
R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl or phenyl,
X⁻ / 2 ⁻ single (for n = 0) or double (for n = 1) deprotonated pentoses or hexoses caused by hydrogen, amino, C 1 -C 3 alkylamine, thiol, C 1 -C 3 alkylthiol, carboxyl , C 1 - C 3 alkoxycarbonyl, acetoxy, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy can be mono- or polysubstituted, ie one or more OH groups can be hydrogen atoms or the groups mentioned above be replaced
m is the number 0 or 1, but not 0 if R 1 is hydrogen, and
n is the number 0 or 1
mean and, insofar as a ligand X⁻ / X 2- contains an amino group, its hydrohalides and aqueous solutions of sugars / sugar derivatives of the general formula HX or H 2 X, or also X⁻ or X 2- / HX⁻ (or their salts), where X⁻ / X 2- have the meanings given above.
[{R1(CH2)mC(O)CR3C(O)R2}2M(X)2-n] (I),
worin
M Titan, Zirkon oder Hafnium,
R1 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C1-C4- Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R2 C1-C8-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Phenyl, das durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C1- C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Phenyl,
X⁻/2⁻ einfach (für n=0) oder zweifach (für n=1) deprotonierte Pentosen oder Hexosen, die durch Wasserstoff, Amino, C1-C3-Alkylamin, Thiol, C1-C3-Alkylthiol, Carboxyl, C1- C3-Alkoxycarbonyl, Acetoxy, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy einfach oder mehrfach substituiert sein können, d. h. eine oder mehrere OH-Gruppen können durch Wasser stoffatome bzw. die vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein,
m die Zahl 0 oder 1, aber nicht 0, wenn R1 die Bedeutung Wasserstoff hat, und
n die Zahl 0 oder 1
bedeuten und, soweit ein Ligand X⁻/X2- eine Aminogruppe enthält, deren Hydrohalogenide zu einer wäßrigen Lösung von H2X bzw. HX oder auch X2-/HX⁻ bzw. X⁻ (bzw. deren Salze), wobei X⁻/X2- die oben angegebenen Bedeutungen haben, gibt und zwischen einem und fünf Tagen vorzugsweise zwei bis drei Tage rührt.16. A process for the preparation of aqueous solutions according to claim 15, which is characterized in that a metal complex of the general formula (I),
[{R 1 (CH 2 ) m C (O) CR 3 C (O) R 2 } 2 M (X) 2-n ] (I),
wherein
M titanium, zircon or hafnium,
R 1 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl or phenyl substituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 -C 4 - may be substituted alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or trifluoromethyl mono- or polysubstituted,
R 2 C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or phenyl, which is replaced by fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 - C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or trifluoromethyl one or more times can be substituted
R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl or phenyl,
X⁻ / 2 ⁻ single (for n = 0) or double (for n = 1) deprotonated pentoses or hexoses caused by hydrogen, amino, C 1 -C 3 alkylamine, thiol, C 1 -C 3 alkylthiol, carboxyl , C 1 - C 3 alkoxycarbonyl, acetoxy, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy can be mono- or polysubstituted, ie one or more OH groups can be hydrogen atoms or the groups mentioned above be replaced
m is the number 0 or 1, but not 0 if R 1 is hydrogen, and
n is the number 0 or 1
mean and, insofar as a ligand X⁻ / X 2- contains an amino group, the hydrohalides thereof to an aqueous solution of H 2 X or HX or also X 2- / HX⁻ or X⁻ (or their salts), where X ⁻ / X 2- have the meanings given above, and stirs between one and five days, preferably two to three days.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997101692 DE19701692A1 (en) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Anticancer pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997101692 DE19701692A1 (en) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Anticancer pharmaceutical composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19701692A1 true DE19701692A1 (en) | 1998-07-23 |
Family
ID=7817755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1997101692 Withdrawn DE19701692A1 (en) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Anticancer pharmaceutical composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19701692A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2192428C1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-11-10 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова | Method of synthesis of chelating compounds of zirconium or hafnium with d-fructose |
| RU2228757C1 (en) * | 2002-11-13 | 2004-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Арсентех" | Antitumor remedy |
-
1997
- 1997-01-20 DE DE1997101692 patent/DE19701692A1/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2192428C1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-11-10 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова | Method of synthesis of chelating compounds of zirconium or hafnium with d-fructose |
| RU2228757C1 (en) * | 2002-11-13 | 2004-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Арсентех" | Antitumor remedy |
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |