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DE10113185A1 - Composition containing a gallium (III) complex and a therapeutically active platinum complex - Google Patents

Composition containing a gallium (III) complex and a therapeutically active platinum complex

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Publication number
DE10113185A1
DE10113185A1 DE10113185A DE10113185A DE10113185A1 DE 10113185 A1 DE10113185 A1 DE 10113185A1 DE 10113185 A DE10113185 A DE 10113185A DE 10113185 A DE10113185 A DE 10113185A DE 10113185 A1 DE10113185 A1 DE 10113185A1
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DE
Germany
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composition according
general formula
composition
complex
platinum complex
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE10113185A
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German (de)
Inventor
Bernhard Keppler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
Original Assignee
Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH filed Critical Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
Priority to DE10113185A priority Critical patent/DE10113185A1/en
Priority to PCT/EP2002/003029 priority patent/WO2002074304A2/en
Publication of DE10113185A1 publication Critical patent/DE10113185A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
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Abstract

Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(III)-Komplex und einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex, wie Cisplatin oder Oxaplatin, und deren Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.Composition containing a gallium (III) complex and a therapeutically effective platinum complex, such as cisplatin or oxaplatin, and their use for the prophylaxis and / or treatment of cancer.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(III)- Komplex und einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex, sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.The present invention relates to a composition containing a gallium (III) Complex and a therapeutically effective platinum complex, and their use as a medicine for the prophylaxis and / or treatment of cancer.

In der US-A-6 087 354 werden pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die Gallium-Komplexe des 3-Hydroxy-4-pyrons umfassen. Die Zusammensetzungen sind für eine Vielzahl medizinischer Anwendungen, wie die Behandlung von Krebserkran­ kungen, geeignet.US-A-6 087 354 describes pharmaceutical compositions which Gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrone include. The compositions are for a variety of medical applications, such as cancer cancer treatment kungen, suitable.

Die US-A-5 484 778 beschreibt Gallium-Phthalocyanine und deren Verwendung zur Behandlung von Krebserkrankungen.US-A-5 484 778 describes gallium phthalocyanines and their use for Cancer treatment.

In der US-A-4 596 710 wird die Verwendung von Galliumchlorid zur Behandlung von malignen Tumoren beschrieben.US-A-4,596,710 discloses the use of gallium chloride for the treatment of malignant tumors.

Die EP-A-0525 938 beschreibt Gallium(III)-Komplexe und deren Verwendung zur Be­ handlung von Hypercalcämie und von Krebserkrankungen.EP-A-0525 938 describes gallium (III) complexes and their use for loading act of hypercalcemia and cancer.

Weiterhin ist in der WO-A-9 302 087 die tumorhemmende Wirkung der Komplex­ verbindung Tris(8-chinolinolato)-gallium(III) beschrieben.Furthermore, in WO-A-9 302 087 the anti-tumor effect is the complex Compound Tris (8-quinolinolato) gallium (III) described.

Ferner ist bekannt, dass Platin-Komplexe, wie Cisplatin (CDDP, cis- Diammindichloroplatin(II)), Oxaliplatin (1-OHP; (trans-R,R-Cyclohexan-1,2-diamin)- oxalatoplatin(II)) und Carboplatin (CBDCA, Diammin(1,1-cyclobutandi­ carboxylatoplatin(II)) zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden können.It is also known that platinum complexes, such as cisplatin (CDDP, cis- Diammine dichloroplatinum (II)), oxaliplatin (1-OHP; (trans-R, R-cyclohexane-1,2-diamine) - oxalatoplatin (II)) and carboplatin (CBDCA, diammine (1,1-cyclobutandi carboxylatoplatin (II)) can be used to treat cancer can.

In der WO-A-9 412 193 wird ferner die Verwendung einer Kombination von Cisplatin und Oxaliplatin zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben. WO-A-9 412 193 also describes the use of a combination of cisplatin and Oxaliplatin described for the treatment of cancer.  

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Wirksamkeit zur Behandlung von Krebserkrankungen aufweist.The object of the present invention is to provide a composition places that are highly effective in the treatment of cancer.

Diese Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung, enthaltend
This task is comprised of a composition

  • A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    worin R eine NH+-haltige Gruppe ist, gewählt aus:
    worin
    R1 C1-C6-Alkylen, C3-C6-Cycloalkylen, C2-C6-Alkenylen, C6-C14- Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
    R2 und R3 C1-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl, C6-C14-Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein kön­ nen, oder Wasserstoff ist;
    und R1 und R2, oder R1 und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
    und
    worin
    R4 die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt und Y wie vorstehend definiert ist, und
    R4 und R5 zusammen mit NH einen gegebenenfalls aromatischen Ring bilden können, der weitere Stickstoffatome enthalten kann;
    und Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
    und (B) einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex,    A) a compound of the general formula (I)
    where R is an NH + -containing group selected from:
    wherein
    R 1 is C 1 -C 6 alkylene, C 3 -C 6 cycloalkylene, C 2 -C 6 alkenylene, C 6 -C 14 arylene or a heterocycle, each of which may be substituted or unsubstituted;
    R 2 and R 3 are C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 6 -C 14 aryl, or a heterocycle, each of which may be substituted or unsubstituted, or is hydrogen;
    and R 1 and R 2 , or R 1 and R 3 , or R 2 and R 3 can form a heterocycle which can optionally contain further nitrogen atoms;
    and
    wherein
    R 4 has the same meaning as R 1 , R 5 has the same meaning as R 2 and Y is as defined above, and
    R 4 and R 5 together with NH can form an optionally aromatic ring which can contain further nitrogen atoms;
    and Y is halogen, pseudohalogen, HCO 3 or R'COO, wherein R 'is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or aryl, each of which may be substituted or unsubstituted;
    and (B) a therapeutically active platinum complex,

gelöst.solved.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist R in der allgemeinen Formel (I) mit mindes­ tens einer Gruppe, gewählt aus C1-C5-Alkyl, Halogen und Sulfonyl, substituiert.In a preferred embodiment, R in the general formula (I) is substituted with at least one group selected from C 1 -C 5 alkyl, halogen and sulfonyl.

Ferner ist R1 in Formel (II) bevorzugt Ethylen.Furthermore, R 1 in formula (II) is preferably ethylene.

In weiteren bevorzugten Ausführungsformen kann R in der allgemeinen Formel (I) aus
In further preferred embodiments, R in the general formula (I) can consist of

gewählt werden.to get voted.

Weiterhin ist in bevorzugten Ausführungsformen der therapeutisch wirksame Platin- Komplex Cisplatin, Carboplatin oder Oxaliplatin.Furthermore, in preferred embodiments, the therapeutically active platinum Complex cisplatin, carboplatin or oxaliplatin.

Die Verbindung des allgemeinen Formel (I) kann mit Cisplatin im Gewichtsverhältnis 1 : 99 bis 99 : 1, bevorzugt 50 : 50 bis 99 : 1, besonders bevorzugt 60 : 40 bis 99 : 1, am Ovarialkarzinom insbesondere 93 : 7, am Kolonkarzinom insbesondere 63 : 37 vorliegen.The compound of general formula (I) can with cisplatin in a weight ratio 1:99 to 99: 1, preferably 50:50 to 99: 1, particularly preferably 60:40 to 99: 1, am Ovarian carcinoma, in particular 93: 7, and colon carcinoma, in particular 63: 37.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann mit Carboplatin im Gewichtsverhältnis 1 : 99 bis 99 : 1, bevorzugt 2 : 98 bis 50 : 50, besonders bevorzugt 4 : 96 bis 40 : 60, am Ovarialkarzinom insbesondere 40 : 60, am Colonkarzinom insbesondere 4 : 96 vorliegen.The compound of general formula (I) can with carboplatin in a weight ratio 1:99 to 99: 1, preferably 2: 98 to 50:50, particularly preferably 4: 96 to 40:60, am Ovarian carcinoma, in particular 40:60, and colon carcinoma, in particular 4:96.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann mit Oxaliplatin im Gewichtsverhältnis 1 : 99 bis 99 : 1, bevorzugt 20 : 80 bis 80 : 20, besonders bevorzugt 60 : 40 bis 70 : 30, insbesondere 66 : 34 vorliegen.The compound of general formula (I) can with oxaliplatin in a weight ratio 1:99 to 99: 1, preferably 20:80 to 80:20, particularly preferably 60:40 to 70:30, especially 66:34.

Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält. Die Zusammensetzung kann zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden. Furthermore, the object of the present invention is achieved by a medicament which contains the composition according to the invention. The composition can be used Prophylaxis and / or treatment of cancer can be used.  

Überraschend wurde gefunden, dass Komplexverbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit therapeutisch wirksamen Platin-Verbindungen eine überadditive, sogenannte synergistische Wirkung zeigen.It has surprisingly been found that complex compounds of the general formula (I) in combination with therapeutically active platinum compounds, a super-additive, show so-called synergistic effect.

Im folgenden wird das Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Zusammenset­ zung, genauer beschrieben.The following is the medicament containing a composition according to the invention tongue, described in more detail.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.The medicament according to the invention is primarily intravenous, but also intramuscular, administered intraperitoneally, subcutaneously or orally. An external application is also possible. Administration by intravenous injection or intravenous is preferred Infusion.

Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfin­ dungsgemäße Zusammensetzung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthält das erfindungsge­ mäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.The medicinal product is produced by methods known per se, the inventions composition according to the invention as such or optionally in combination with suitable pharmaceutical carriers is used. Contains the fiction moderate drug in addition to the active ingredient pharmaceutical carriers, is Active ingredient content of these mixtures 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95 wt .-% of Total mixture.

Erfindungsgemäß wird der Wirkstoff in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Ver­ abreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.According to the invention, the active ingredient is used in any suitable formulation under provided that the training or maintenance of sufficient Active ingredient levels is guaranteed. This can be done, for example, by oral or parenteral Administration in suitable doses. The pharmaceutical is advantageously Preparation of the active ingredient in the form of unit doses based on the desired ver are coordinated. For example, a unit dose may be one tablet Dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of one Powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.

Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch be­ stimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Ein­ zeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheits­ dosis vorteilhafterweise teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe."Unit dose" in the sense of the present invention is a physical understood unity that an individual amount of the active ingredient in Contains combination with a pharmaceutical carrier and their active ingredient content corresponds to a fraction or multiple of a single therapeutic dose. An on zeldose preferably contains the amount of active ingredient administered in one application and usually a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose  equivalent. If for a single therapeutic administration only one Fraction of how half or a quarter of the unit dose is needed is the unit dose advantageously divisible, e.g. B. in the form of a tablet with a score line.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.The pharmaceuticals according to the invention can, if they are in unit doses and for applications e.g. B. intended for humans, about 0.1 to 500 mg, preferably 10 contain up to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.

Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdo­ sis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnli­ che Dosierungen zur Anwendung kommen.In general, the active ingredient or ingredients in human medicine in a day sis from 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight, optionally in the form several, preferably 1 to 3 single doses to achieve the desired results administered. A single dose contains the active ingredient (s) in amounts from 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. With oral treatment similar doses are used.

Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z. B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den ge­ nannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körper­ gewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Er­ krankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge über­ schritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, das Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.The therapeutic administration of the medicament according to the invention can be 1 to 4 times a day at fixed or varying times, e.g. B. each before with meals and / or in the evening. However, it may be necessary from the ge named doses vary, depending on the type, the body weight and the age of the individuals to be treated, the type and severity of the Er disease, the type of preparation and application of the drug, as well as the Period or interval within which the administration takes place. So it can be in in some cases, be sufficient with less than the above amount of active ingredient get along, while in other cases the above amount of active ingredient must be taken. It may also prove useful to take the medicine to be administered only once or at intervals of several days.

Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirk­ stoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.The determination of the required optimal dosage and type of application of the drug fabrics can be made by any specialist on the basis of their specialist knowledge.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel besteht in der Regel aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträ­ gern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den thera­ peutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Ver­ mittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.The medicament according to the invention generally consists of the medicament according to the invention Composition and non-toxic, pharmaceutically acceptable drug carriers like, as an admixture or diluent, for example in solid, semi-solid or in liquid form or as a coating agent, for example in the form of a capsule,  a pill cover, sachet or other container for the thera active ingredient. A carrier can e.g. B. as Ver medium for drug absorption by the body, as a formulation aid, as Sweetener, as a flavor corrector, as a color or as a preservative serve.

Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten Dragees, harte und weiche Kapseln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.For oral use, e.g. B. tablets coated tablets, hard and soft capsules, e.g. B. from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, Emulsions, solutions or syrups are coming.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginate; Bindemitte, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z. B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointesti­ naltrakt bewirkt, so dass z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardie­ rung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z. B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z. B. Oliven-, Erdnuss-, oder Pa­ raffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.Tablets can contain inert diluents, e.g. B. calcium carbonate, calcium phosphate, Sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, e.g. B. corn starch or alginates; Binding agents, e.g. B. starch, gelatin or acacia; and lubricants, z. As aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. You can additionally be provided with a coating, which can also be such that it delayed dissolution and absorption of the drug preparation in gastrointesti naltrakt causes so that, for. B. better tolerance, protahtion or retardation tion is achieved. Gelatin capsules can be mixed with a solid, z. As calcium carbonate or kaolin, or an oily, e.g. B. olive, peanut, or pa refined oil, contain thinners.

Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tra­ ganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B. Polyoxyethy­ lenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Leci­ thin; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmit­ tel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzucker­ sirup, enthalten.Aqueous suspensions can include suspending agents, e.g. B. sodium carboxymethyl cellulose, Methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, tra ganth or acacia; Dispersing and wetting agents, e.g. B. Polyoxyethy lenstearate, heptadecaethyleneoxycatanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate or Leci thin; Preservatives, e.g. B. methyl or propyl hydroxybenzoates; Geschmacksmit tel; Sweeteners, e.g. B. sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, included.

Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; fer­ ner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.Oily suspensions can e.g. B. peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and Thickeners such as B. beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; fer a sweetener, flavoring and antioxidant.

In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z. B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen ent­ halten.Water-dispersible powders and granules can be the composition of the invention  in a mixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. B. the above, as well as with sweeteners, flavorings and coloring ent hold.

Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z. B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethy­ lensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.Emulsions can e.g. B. olive, peanut, or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as z. B. acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethy lensorbitan monooleate, and contain sweeteners and flavors.

Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxyben­ zoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Lactose, Natiumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.Aqueous solutions can preservatives, e.g. B. methyl or propyl hydroxybene Zoate; Thickener; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. B. sucrose, lactose, Sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, as well as flavorings and colorings contain.

Zur parenteralen Anwendung des Arzneimittels dienen steril injizierbare, wässrige Lö­ sungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.Sterile injectable aqueous solutions are used for parenteral use of the drug solutions, isotonic saline solutions or other solutions.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.

BeispieleExamples

Es wurden Kombinationen von Tris(8-chinolinolato)gallium(III) mit Cisplatin, mit Car­ boplatin sowie mit Oxaliplatin untersucht. Zur Abschätzung des möglichen therapeuti­ schen Effektes der genannten Wirkstoffkombinationen wurden Zytotoxizitätsstudien an Mikrokulturen der humanen Ovarialkarzinomzellinie 41M sowie der humanen Kolonkar­ zinomzellinie SW480 unter Verwendung unterschiedlicher Verabreichungsfolgen (Sche­ dules) durchgeführt.Combinations of tris (8-quinolinolato) gallium (III) with cisplatin, with Car boplatin as well as with oxaliplatin examined. To estimate the possible therapeuti cytotoxicity studies were carried out on the effects of the drug combinations mentioned Microcultures of the 41M human ovarian cancer cell line and the human colon carcinoma Zinoma cell line SW480 using different administration sequences (Sche dules).

Beispiel 1example 1 Kombination von Tris(8-chinolinolato)gallium(III) (KP 46) mit Cisplatin (CDDP)Combination of tris (8-quinolinolato) gallium (III) (KP 46) with cisplatin (CDDP) Ovarialkarzinom (Zellinie 41M)Ovarian cancer (cell line 41M)

Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : CDDP = 8 : 1 zeigt im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 2.5 µmol/l KP 46 + 0.31 µmol/l CDDP) eine synergisti­ sche Wirkung.The combination in the molar ratio of KP 46: CDDP = 8: 1 shows a synergistic effect in the range of the 70% inhibitory concentration (IC 70 = 2.5 µmol / l KP 46 + 0.31 µmol / l CDDP).

Kolonkarzinom (Zellinie SW480)Colon carcinoma (cell line SW480)

Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : CDDP = 1 : 1 zeigt im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 2.6 µmol/l KP 46 + 2.6 µmol/l CDDP) eine stark syner­ gistische Wirkung (siehe Fig. 1).The combination in the molar ratio of KP 46: CDDP = 1: 1 shows a strong synergistic effect in the range of the 70% inhibitory concentration (IC 70 = 2.6 µmol / l KP 46 + 2.6 µmol / l CDDP) (see Fig. 1) ,

Beispiel 2Example 2 Kombination von Tris(8-chinolinolato)gallium(III) (KP 46) mit Carboplatin (CBDCA)Combination of tris (8-quinolinolato) gallium (III) (KP 46) with carboplatin (CBDCA)

Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : CBDCA = 1 : 32 zeigt an Kolonkar­ zinomzellen (Zellinie SW480) im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 1.9 µmol/l KP 46 + 62 µmol/l CBDCA) eine stark synergistische Wirkung (siehe Fig. 2).The combination in the molar ratio of KP 46: CBDCA = 1:32 shows a strong synergistic effect on colon carcinoma cells (cell line SW480) in the range of the 70% inhibitory concentration (IC 70 = 1.9 µmol / l KP 46 + 62 µmol / l CBDCA) (see Fig. 2).

Beispiel 3Example 3 Kombination von Tris(8-chinolinolato)gallium(III) (KP 46) mit Oxaliplatin (I-OHP)Combination of tris (8-quinolinolato) gallium (III) (KP 46) with oxaliplatin (I-OHP) Ovarialkarzinom (Zellinie 41M)Ovarian cancer (cell line 41M)

Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : I-OHP = 1 : 1 zeigt im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 2.7 µmol/l KP 46 + 2.7 µmol/l I-OHP) eine stark syner­ gistische Wirkung.The combination in the molar ratio of KP 46: I-OHP = 1: 1 shows a strong synergistic effect in the range of the 70% inhibitory concentration (IC 70 = 2.7 µmol / l KP 46 + 2.7 µmol / l I-OHP).

Kolonkarzinom (Zellinie SW480)Colon carcinoma (cell line SW480)

Die Kombination im molaren Verhältnis von KP 46 : I-OHP = 1 : 1 zeigt im Bereich der 70%-Hemmkonzentration (IC70 = 3.0 µmol/l KP 46 + 3.0 µmol/l I-OHP) eine stark syner­ gistische Wirkung (siehe Fig. 3).The combination in the molar ratio of KP 46: I-OHP = 1: 1 shows a strong synergistic effect in the range of the 70% inhibitory concentration (IC 70 = 3.0 µmol / l KP 46 + 3.0 µmol / l I-OHP) (see Fig. 3).

Claims (16)

1. Zusammensetzung, enthaltend
  • A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    worin R eine NH+-haltige Gruppe ist, gewählt aus:
    worin
    R1 C1-C6-Alkylen, C3-C6-Cycloalkylen, C2-C6-Alkenylen, C6-C14- Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
    R2 und R3 C1-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl, C6-C14-Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein kön­ nen, oder Wasserstoff ist;
    und R1 und R2, oder R1 und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
    und
    worin
    R4 die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt und Y wie vorstehend definiert ist, und
    R4 und R5 zusammen mit NH einen gegebenenfalls aromatischen Ring bilden können, der weitere Stickstoffatome enthalten kann;
    und Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; und
  • B) einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex.
1. Composition containing
  • A) a compound of the general formula (I)
    where R is an NH + -containing group selected from:
    wherein
    R 1 is C 1 -C 6 alkylene, C 3 -C 6 cycloalkylene, C 2 -C 6 alkenylene, C 6 -C 14 arylene or a heterocycle, each of which may be substituted or unsubstituted;
    R 2 and R 3 are C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 6 -C 14 aryl, or a heterocycle, each of which may be substituted or unsubstituted, or is hydrogen;
    and R 1 and R 2 , or R 1 and R 3 , or R 2 and R 3 can form a heterocycle which can optionally contain further nitrogen atoms;
    and
    wherein
    R 4 has the same meaning as R 1 , R 5 has the same meaning as R 2 and Y is as defined above, and
    R 4 and R 5 together with NH can form an optionally aromatic ring which can contain further nitrogen atoms;
    and Y is halogen, pseudohalogen, HCO 3 or R'COO, wherein R 'is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or aryl, each of which may be substituted or unsubstituted; and
  • B) a therapeutically effective platinum complex.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R1, R2 und/oder R3 in der allgemei­ nen Formel (I) mit mindestens einer Gruppe, gewählt aus C1-C5-Alkyl, Halogen und Sulfonyl, substituiert ist.2. Composition according to claim 1, wherein R 1 , R 2 and / or R 3 in the general formula (I) with at least one group selected from C 1 -C 5 alkyl, halogen and sulfonyl, is substituted. 3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 in Formel (II) Ethylen ist.3. The composition of claim 1 or 2, wherein R 1 in formula (II) is ethylene. 4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
4. The composition of claim 1 or 2, wherein R in the general formula (I)
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
5. The composition according to claim 1 or 2, wherein R in the general formula (I)
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
6. The composition according to claim 5, wherein R in the general formula (I)
7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
7. The composition according to claim 5, wherein R in the general formula (I)
8. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
8. The composition according to claim 1 or 2, wherein R in the general formula (I)
9. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
9. The composition according to claim 1 or 2, wherein R in the general formula (I)
10. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
10. The composition of claim 1 or 2, wherein R in the general formula (I)
11. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R in der allgemeinen Formel (I)
11. The composition according to claim 1 or 2, wherein R in the general formula (I)
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der therapeutisch wirksame Platin-Komplex Cisplatin ist.12. The composition according to any one of claims 1 to 11, wherein the therapeutic effective platinum complex is cisplatin. 13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der therapeutisch wirksame Platin-Komplex Carboplatin ist.13. The composition according to any one of claims 1 to 11, wherein the therapeutic effective platinum complex is carboplatin. 14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der therapeutisch wirksame Platin-Komplex Oxaliplatin ist.14. The composition according to any one of claims 1 to 11, wherein the therapeutic effective platinum complex is oxaliplatin. 15. Arzneimittel, enthaltend eine Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14. 15. Medicament containing a composition according to at least one of the Claims 1 to 14.   16. Verwendung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.16. Use of a composition according to at least one of claims 1 to 14 for the prophylaxis and / or treatment of cancer.
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