DE1966310A1

DE1966310A1 - Erythromycylamin-Hydrazinaddukt-Derivate

Info

Publication number: DE1966310A1
Application number: DE19691966310
Authority: DE
Inventors: Koert Gerzon; Murphy Hubert William
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1968-08-29
Filing date: 1969-08-28
Publication date: 1972-04-06
Also published as: IE33572B1; ZA695765B; SE363629B; FR2016612A1; IE33572L; DE1943781C3; NL148896B; IL32865A; GB1275473A; IL32865A0; DE1943781A1; AT301021B; DE1966310B2; NL6913124A; CA918651A; CH520135A; DE1966310C3; DE1943781B2; DK125852B; BE738083A

Description

PATENTANWÄLTE

DR-I. MAAS
nR W PFEIFFER

drfvoWhenleitner

aMÜNCHEN 23

UNQERERSTR. 25, TEU 39 02 36

X-3079

Eli Lilly and Company_y Indianapolis , Indiana, V.St.A.

Erythromycylamin-Hydrazlnaddukt-Derivate /Ausscheidung aus P 19 43 781.1)

Die Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung von Erythromycylamin vorteilhaft sind. Erythro mycylamin und seine Herstellung sind ausführlich in der DT-OS 19 43 781 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:

20981B/17S1

BAD ORIGINAL

OH

I °^^H

OH

lib	R=N-NH₂	N	-CH₃

Hc	R=IxI-N=C	R=N-NH-CH	CH₃
		^CH

Hd

CH.

0 9 815/1751

ORIGINAL

9B631Q·

Die Umwandlung von Erythromycin (I) in das Erythromycin-Hydrazin-Addukt (lib) erfolgt durch Umsetzung von Erythromycin mit Hydrazin in Methanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel. Das N'-Isopropylidenderivat (lic) des Erythromycin-Hydrazin-Addukts wird durch Umsetzung des Addukts (Hb) mit Aceton hergestellt. Die Hydrierung des N'-Isopropylidenderivats von Erythromycin-Hydrazin-Addukt liefert das Isopropylderivat (lld).

Aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten hergestellten Erythromycylamin zeichnet sich durch ausgeprägte antibiotische Aktivität aus, deren Größenordnung der des Stamm- f antibioticums entspricht. Es ist oral zur Behandlung von Infektionen bei Mäusen durch verschiedene grampositive Organismen wirksam. Die folgende Tabelle I enthält Angaben über die antibiotische Aktivität von Erythromycylamin in vivo. In Spalte 1 der Tabelle I ist die Bezeichnung des zum Infizieren der Mäuse verwendete Organismus, in Spalte 2 die ED₅₀ (Dosis, die 50 % der infizierten Tiere heilt) für Erythromycylamin in mg/kg.2 bei subkutaner Verabreichung und in Spalte 3 der entsprechende Wert bei oraler Verabreichung angegeben.

Tabelle I

Oranismus ED_crjng/kg χ 2, ED₅₀ mg/kg χ

oral

ED₅₀mg/kg	2	χ 2,
subcutan	10
10	,6
/4
,4

S. pyogenes 2,6 26

S. Aureus 10,4 93

D. pneumonia 10,4 62,3

0 9815/17 51

BAD ORIGINAL

Erythromycylamin ist zur Bekämpfung der durch S. Pyogenes verursachten Infektion ebenso wirksam wie Propionylerythromycin oder Erythromycinbase und überraschenderweise wirksamer als jede dieser Verbindungen gegen S. aureus und D. pneumonia. Daraus geht hervor, daß Erythromycylamin selbst antibakteriell wirksam ist, d.h. daß keine chemischen oder enzymatischen Veränderungen erforderlich sind, um Erythromycylamin in eine antibiotisch aktive Form überzuführen.

Erythromycylamin ist in vitro gegen gramnegative und grampositive Bakterien wirksam. Tabelle II zeigt sein antibiotisches Spektrum in vitro aufgrund von Bestimmungen nach der Scheibchenmethode unter Verwendung von Trypthicase-Soja-Agar als Kulturmedium. In Spalte 1 der Tabelle II ist die Bezeichnung des Testorganismus, in Spalte 2 die minimale Hemmkonzentration (in Mikrogramm pro Milliliter), bei der Erythromycylamin das Wachstum des in Spalte 1 angegebenen Organismus hemmt, und in Spalte 3 der entsprechende Wert für Erythromycin (in Form des Glucoheptonatsalzes) angegeben.

Tabelle II

Organismus	MIC in mcg/ml für Erythromycylamin	MIC in mcg/ml für Erythromy- cin-Glucohep- tonat
Pseudomonas sp. X-239	100,00	50,00
E. coli EC-Ol27	6,25	12,5
E. coli EC-14	6,25	12,5
Proteus sp. (Indole-)	PR-6 25,OO	50,00
Proteus sp. (Indole+)	PR-9 100,00	100,00
K. aerobacter K-I	6,25	25,00
K. aerobacter KA-14	3,13	6,25
S. aureus PS-3055	0,2	0,2
S. aureus MR-3130	3,13	1,56
S, typhimurium S-4	6,25	25,00
S.typhosa T-36	6,25	25,00
Salmonella sp. SA-12	6,25	12,5
Shigella sp. SH-3	3,13	12,5

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Erythromycylamin zeichnet sich also in vitro und in vivo durch antibiotische Aktivität gegen grampositive und gramnegative Organismen aus. Erythromycylamin kann daher zur Bekämpfung von Staphylococcen oder Streptococcen, die auf Geräten, Einrichtungen, Wänden und Böden und zahnärtüchen und ärztlichen Praxisräumen und in Krankenhäusern vorkommen angewandt werden. Zu diesem Zweck wird Erythromycylamin vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, zum Beispiel des Hydrochloride, und gewöhnlich unter Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels in Wasser gelöst. Die Lösung wird wie eine gewöhnliche Waschlösung auf die Oberflächen aufgebracht. Erythromycylamin kann ferner zur Behandlung von Infektionen bei Säugetieren, die durch verschiedene Mikroorganismen verursacht werden, verwendet werden. Wenn es für diesen Zweck verwendet wird, können die Methoden, die zur Verabreichung von Erythromycin, seiner Salze und Derivate an Tiere oder Menschen angewandt werden, direkt auf die Anwendung von Erythromycylamin übertragen werden, d.h. Erythromycylamin kann zur Behandlung von Infektionen verwendet werden, die durch pathogene Mikroorganismen, zum Beispiel Staphylococcen, Pneumococcen, Streptococcen (einschließlich hämolytische Streptococcen) sowie Stämme von Heisseria, Hemphilus, Corynebacterium, Bruceila und Clostridium verursacht werden. Wenn Erythromycylamin zur Behandlung von Infektionen bei Säugetieren verwendet wird, kann es in mehreren Dosen in Mengen von 0,5 bis 2 g pro . Tag verabreicht werden.

Erythromycylamin wird an Säugetiere gewöhnlich auf oralem Wege entweder in Form von Kapseln oder Tabletten verabreicht. Jede dieser pharmazeutischen Darreichungsformen kann nach den Methoden zubereitet werden, die zur Zubereitung ähnlicher pharmazeutischer Darreichungsformen für Erythromycin selbst angewandt werden.

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BAD ORIGINAL

Der Vorteil der Verwendung von Erythromycylamin liegt nicht nur darin, daß jede Gefahr, daß eine abnormale Leberfunktion induziert wird, praktisch vermieden wird, sondern auch darin, daß es im Vergleich zu Erythromycin die Darmbewegung nicht oder nur wenig erhöht.

Die verringerte Darmbewegung bei Verabreichung von Erythromycylamin im Vergleich zu Erythromycin zeigt der folgende Versuch, bei dem Erythromycin und Erythromycylamin an Hunde mit dauerimlantierten Induktionsspulen an den Darmwänden verabreicht werden. In Spalte 1 der Tabelle III ist die Doisis des verwendeten Antlbioticums, in Spalte 2 der Verabreichungsweg, in Spalte 3 und 4 die Stärke der Reaktion auf Erythromycin, in Spalte 5 die Zahl der mit Erythromycin getesteten Hunde, die sich von der getesteten Anzahl erbrechen, in Spalte 6 und 7 das Ausmaß und die Stärke der Reaktion auf Verabreichung von Erythromycylamin und in Spalte 8 die Zahl der Tiere, die sich von den getesteten Tieren erbrechen, angegeben.

Tabelle III

Erythromycin Erythromycylamin

Erbr chen

mg/kg ⁱⁿ Weg Stärke Dauer Erbre- ^{Stärke Dauer}

10 oral +++ 2 Stdn. 3/3 + 0/6

2-4 IV +++ 1/2

5-8 IV 0 0/3

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BAD ORIGINAL

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß Erythromycylamin den Darm nicht annähernd so reizt wie Erythromycin selbst.

Erythromycylamin ist ferner beständiger gegen Säure als Erythromycin. Diese erhöhte Beständigkeit zeigt sich, wenn man Erythromycylamin im Experiment angesammeltem menschlichem Magensaft (pH = 1,2) aussetzt. In der ersten Spalte von Tabelle IV ist das getestete Antibioticum, in Spalte 2 der Anteil des Antibioticums in Prozent, der nach 5 Minuten langer Einwirkung von angesammeltem menschlichem Magensaft noch vorhanden ist, und in Spalte 3 die nach 10 Minuten langer Einwirkung noch vorhandene Menge angegeben. "

Tabelle IV

10"

Erythromycin 3 % +

Erythromycylamin 67 % 47 %

+ nicht gemessen

Wie daraus zu ersehen ist, bleibt Erythromycylamin unter sauren Bedingungen wesentlich länger erhalten als Erythromycin .

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

209815/ 1761

BAD ORIGINAL

Beispiel ί

Das Erythromycin-Hydrazin-Addukt wird in Aceton gelöst und etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abkühlen wird das N'-Isopropylidenderivat von Erythromycin-Hydrazin-Addukt in kristalliner Form vom Schmelzpunkt 145 - 147 Grad C erhalten und durch Abfiltrieren isoliert. Das kristalline Produkt liefert bei Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck. Durch elektrometrische Titration, Röntgenbeugung und Spektralanalyse im Infrat- und Ultraviolettgebiet wird nachgewiesen, daß die Verbindung die gewünschte Struktur hat.

Analyse ber.: C 60,96; H 9,34; N 5,33. gef,: C 60,99; H 9,46; N 5,20.

40 g des N¹-Isopropylidenderivats von Erythromycin-Hydrazin-Addukt werden in 150 ml Eisessig gelöst und bei einem Was-

2
serstoffdruck von 4,2 kg/cm (60 psi) 40 Stunden bei 28 Grad C in Gegenwart von PtO₂ hydriert. Die Reduktion verläuft über ein intermediäres Dihydroderivat, nämlich über das N'-Isopropylderivat des Erythromycin-Hydrazin-Addukts. Erythromycylamln wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 der DT-OS 19 43 781 aus der Reaktionsmischung isoliert und gereinigt.

Beispiel 2

Das N'-Isopropylderivat von Erythromycin-Hydrazin-Addukt wird aus dem Reaktionsgemisch einer Hydrierung der entsprechenden N'-Isopropylidenverbindung in Äthanol unter Verwendung von PtO₂ als Katalysator isoliert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats

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BAD ORIGINAL

im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der nach Umkristallisieren aus Isopropanol das N'-Isopropylderivat von Erythromycin-Hydrazin-Äddukt liefert, das bei etwa 130 Grad C schmilzt.

Analyse ber.: C 60,80; H 9,57; N 5,32. gef.: C 60,44; H 9,56; N 5,58.

Durch Reduktion dieser Verbindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 der DT-OS 19 43 781 wird Erythromycylarain erhalten, das nach der in diesem Beispiel beschriebenen Arbeitsweise isoliert und gereinigt wird. I

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BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

Das N¹-Isopropylidenderivat von Erythromycin-Hydrazin-Addukt.
2. Das N'-Isopropylderivat von Erythromycin-Hydrazin-Addukt.

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BAD ORIGINAL