DE1965941A1 - Substituierte Diguanide und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Triazinderivaten - Google Patents
Substituierte Diguanide und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von TriazinderivatenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
"Substituierte Biguanide und Verfahren zu ihrer Herstellung
und-ihre Verwendung zur Herstellung von Triazinderivaten "
Priorität: 1. Januar 1969, Grossbritannien,. -Ur. 102/69
Die Erfindung betrifft substituierte Biguanide und ein Verfahren
zu .ihrer Herstellung. .
Gegenstand der Erfindung sind somit substituierte Diguanide der
; 1
allgemeinen Formel I -
R1 R9ONH - C - NH - C - NH
NH
Il
NH
(D
in der R-^ einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder
heterocyclischen Hest oder nicht-aromatischen carbocyclischen
C* Q-Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R9 einen gegebenenfalls
substituierten zweiwertigen aliphatischen C2-i6-Kok"Le:aWasser'~
Stoffrest darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R9 ein nichtsubstituierter
Rest ist, R1 keine nicht-substituierte Phenyl-
009836/2287 if
BAO ieW IAiMRO
1965341
gruppe ist, sowie dass, wenn Rp eine Äthylengruppe ist, R1 keini
l-Methyl-2-naphthylgruppe ist.
V Der Rest E1 kann ein gegebenenfalls teilweise hydrierter mono-·
oder polycyclischer Arylrest, ein gesättigter oder ungesättigte: cycloaliphatischer Rest oder ein heteroeyclischer Rest sein.
Spezielle Beispiele für geeignete Reste R-, sind die Phenyl-,
Naphthyl-, Phenanthryl-, Pyrenyl-, Anthryl-, Tetrahydronaphthyl-
ψ und Tetrahydrophenylgruppe, Cyeloalkylreste, wie die Cyclopentyl
Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Methylcyelohexylgruppe, Cycloalkenylreste,
wie die Cyelohexeny!gruppe, heterocyclische Reste,
wie die Pyridyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Iraidazol'yl-,
Benzimidazolyl-, Phthalimido-, Chinolyl-, Fury1- oder Thienyl- '
gruppe. - .
Der Rest R-, kann bei geeigneter Struktur die verschiedensten
Substituenten aufweisen. Er kann z.B. ein- oder mehrfach substituiert sein durch aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Aryl-
oder Aryloxyreste, aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylreste, z.B. Methyl- oder Äthylgruppen, Cycloalkylreste mit
3 bis 8 C-Atomen, wie Cyclohexyl-, Cyelopentyl- oder Cyclohepty]
gruppen, Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome, Nitrogruppen, Halogen—(nieder-alkyl)-Reste, wie Mono-, Di- oder Trichlor-,
-brom- oder -fluor-(nieder-alkyl)-Reste, niedere Alkoxyreste, wi Methoxy-, Äthoxy- oder Propyloxygruppen, niedere Alkoxycarbony1-reste,
wie Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Propyloxycarbonylgruppen,
Aryl-(nieder-alkyl)-Reste, wie Benzyl- oder Phenyl äthylgruppen, Carboxylgruppen, Oxygruppen, Mercaptogruppen, Cyan
gruppen, Nieder-alkyl-thioreste, wie Methylthio- oder Äthylthio-
009836/2237 <,
bad mmffi
965941
gruppen, Diieder-alkyl-sulfonylreste, Alkoxysulfonylalkylreste,
Oxy-nieder-alkyl-Reste, wie 2-Oxyäthylgruppen, !ieder-älkoxyalkyl-Reste,
Cyan-nieder-alkyl-Reste, Sulfonamldogruppen, Aminogruppen
oder Mono- bzw. "Di-(nieder-alkyl)-aminoreste, wie
Methylamino- oder Äthy!aminogruppen, Wenn R1 mehr als einen
Substituenten aufweist, können diese gleich, oder verschieden
sein. Wenn nichts anderes angegeben ist, enthalten die
vorgenannten Reste im allgemeinen 1 bis 6 C-Atome, wenn sie als "niedere" Reste bezeichnet werden, sowie 1 bis 24 C-Atome, wenn
die vorgenannte Bezeichnung nicht verwendet wird.
Der Rest R2" ist ein unverzweigter oder verzweigter, gesättigter
oder ungesättigter zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest.
Spezielle Beispiele für Reste R2 sind die Propylen- und
Vinylengruppe, sowie Reste -(CH2)n-, wobei n·eine ganze Zahl von
2 bis 16 ist, z.B. die Tetramethylengruppe oder 3-Methylpropylengruppe.
.
Der Rest R^ kann eine oder mehrere Substituenten aufweisen, z.B.
Halogenatome, Hydroxylgruppen oder "niedere" Alkoxyreste, d.h.
Alkoxyreste mit ί bis 6 C-Atomen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen als
Reste R1 durch eines oder mehrere Halogen-, insbesondere Chloratome,
substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppen und als Reste
R2 gesättigte aliphatische C2_Q-Kohlenwasserstoffreste auf.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Bromid der allgemeinen Formel II
R1R^Br . (II)
009836/2287
- A Q ρ γ; ο 7, ·ι
in der R-, und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, mit Benzhydroxansäure'umsetzt,
das erhaltene Produkt durch Behandlung mit
einer Säure zu einem Oxyamin der allgemeinen Formel III
R1R2OWH2 (III) =-
umwandelt und dieses Oxyamin mit Dicyandiamid zur Umsetzung
"bringt.
Die Erfindung betrifft- schliesslich die Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I zur Herstellung von
ψ 1,2-Dihydro-l,3,5-triazin-Derivaten, die in Arzneimitteln einsetzbar sind.
Die vorgenannten Triazinderivate werden aus den Verbindungen
der Erfindung durch Umsetzung dieser Verbindungen mit bestimmten Carbonylverbindungen in Gegenwart von sauren Katalysatoren
erhalten..'. " =
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
3-(3,4-Dichlor phenyl )-propyloxydlguanid
Eine Lösung von 13,7g Benzhydroxamsäure in 100 ml Methanol wird
unter Rühren mit einer Lösung von 4,0 g NaOH in 10 ml Wasser versetzt.
Anschliessend werden 26,8 g 3-(3»4-Dichlorphenyl)-propyloxybromid
unter Rühren zugetropft, und das Gemisch wird anschliessend
3 Stunden lang«unter'Rückfluss gekocht. Danach wird
das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und danach mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man.erhält ein blassgelbes viskoses Öl, in dem sich lang-
009836/2287 *
L. 5 — '
sam Kristalle bilden. Das gewünschte Benzhydroxamat wird durch Anreiben dieses Öls mit Äther und Filtration isoliert. Dabei
erhält man eine weisse feste Substanz, aus der die reine Verbindung
durch Umkristallisation aus Äthanol geWonnen werden
kann. '
16,2 g 3~(3»4-Dichlorphenyl)—propylbenzhydroxamat werden nun mit
einem Gemisch aus 120 ml Methanol und 40 ml konzentrierter Salzsäure
2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend filtriert und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Äther· angerieben,
filtriert und gut mit Äthervgewaschen. Man erhält 12,8 g
3—(3j4-Dichlorphenyl)-propyloxyamin-hydrochlorid. Diese Verbindung
wird-nun gemeinsam mit 6,3 g Dicyandiamid in 10 ml Äthanol
gelöst und das erhaltene Gemisch wird 3 Stundenlang unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand,
eine gummiartige Substanz, wird in Wasser gelöst. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit 4n Natronlauge alkalisch gemacht, wobei
sich ein Öl abscheidet, das langsam fest wird. Die feste Substanz wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und in
einem Vakuumexsikkator getrocknet. Die cremefarbene Verbindung
ist das gewünschte 3-(3,4-Diohlorphenyl)-propyloxydiguanid. Bei
längerer Lichteinwirkung färbt- sich die Verbindung dunkel. Aus
dem Rohprodukt kann die reine Verbindung durch Umkristallisation
aus einem Gemisch von Äthylacetat und Benzin erhalten werden.
009836/2287
SAD
Das nachstehende Beispiel erläutert die Herstellung eines
Triazinderivats aus einer erfindungsgemässen Verbindung.
4 } 6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-l-Z^-(3,4-dichlorphenyl -propyloxy)7-l
>3>5-triazin-hydrochlorid
15j2 g des reinen 3-(3,4-Dichlorphenyl)-propyloxydiguanids vors
Beispiel 1 werden in 50 ml Methanol gelöst und nacheinander mi
8,6 ml konzentrierter .Salzsäure und 50 ml Aceton versetzt. Das
erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss^gekocht,
anschliessend filtriert und danach unter vermindertem Druck zx
Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Aceton
angerieben und wird filtriert. Die erhaltene weisse feste Sut
stanz wird gvct mii; Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanc
umkristallisiert. Man erhält die gewünschte Verbindung von Pp. 235 - 2360C (Zersetzung).
009836/2287
Claims (1)
- Substituierte Diguanide der allgemeinen Formel IR1R0OKH - G - EfH - C - NH0 /Tsx <- ir it *- - ■ Λ·1- /NH HH .in der R-, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen,^pder heterocyclischen Rest oder nicht-aromatischen carbocyclischen C-zg-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und Rg einen gegebenenfalls substituierten zweiwertigen aliphatischen C2_-*g-Kohlenwasserstoffrest darstellt, mit der Hassgabe, dass, wenn Rp ein niehtsubstituierter Rest ist, R-, keine nicht-substituierte Phenylgruppe ist, sowie dass, wenn R2 eine Äthylengruppe ist, R-. keine l-Methyl-2-naphthylgruppe ist. ·2ο Verbindungen nach Anspruch 1, d a d u r' c h g e k e η η ze i c h η e t, dass R-^ eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe_ist.3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, d a du r c h g e -. kennzei chnet, dass R-, durch mindestens ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom, substituiert ist.4. Verbindungen nach Anspruch 1 bls~35 da du r c h g e k e η η ζ e i c h η e t, dass R^ ein gesättigter aliphatiseher Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise ein unverzweigter C2-Q-Alkylenrest ist, ·5. 3-(3>4-Dichlorphenyl)-propyloxydiguanid.009836/22876. Verbindungen nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e η η ζ e i c h η e t, dass,R-, ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, ein gegebenenfalls substituierter C-z g-Cyeloalkylrest oder ein Arylrest ist, der substituiert oder in jenem Falle, wenn Rp substituiert ist, substituiert oder nicht substituiert ist, und Ro einen zweiwertigen, unverzweigten oder verzweigten aliphatischen C2--,/--Kohlenwassers toff re st bedeutet, der gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen und/oder eine oder mehrere Methoxygruppen substituiert ist.7. Verfahren zur Herstellung der substituierten Piguanide nach Anspruch 1 bis 6, d a d u r c h gekennzeichnet, dass man ein Bromid der allgemeinen Formel IIR1R2Br (II)in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit Benzhydroxamsäure umsetzt, das erhaltene Produkt durch Behandlung mit einer Säure in ein Oxyamin der allgemeinen Formel III1 R1 R2 O NH2 (III)umwandelt und dieses Oxyamin mit Dicyandiamid zur Umsetzung bringt.8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 zur Herstellung von in Arzneimitteln einsetzbaren 1,2-Dihydro-1,3»5-triazin-Derivaten.009836/22ST
BAD ORKälNAt
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