DE19636994A1

DE19636994A1 - Verfahren zur Herstellung von (2'-Fluorphenyl)-3-halogenpyridinen

Info

Publication number: DE19636994A1
Application number: DE1996136994
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr Rheinheimer; Peter Dr Schaefer; Heinz Dr Isak; Joachim Dr Gebhardt; Michael Dr Rack; Gerhard Dr Hamprecht
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1996-09-12
Publication date: 1998-03-19
Also published as: AU4300397A; WO1998011070A1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (2′-Fluorphenyl)-3-halogenpyridinen der Formel I,

in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R¹ Fluor, Chlor;
R² Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aminocarbonyloxy, N-substituiert durch Alkyl- und/oder Arylreste, wobei zwei Alkylreste direkt oder über ein Sauerstoffatom zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft sein können, und die Reste unter den Reaktionsbedingungen inerte Reste tragen können;
R³ Alkyl, Halogenalkyl und
Y Chlor, Brom oder Jod.

Die Verbindungen I sind Vorprodukte für Pflanzenschutzmittel mit herbizider Wirkung, können aber auch selbst als Herbizide verwen det werden (WO-A 95/02580).

Weiterhin betrifft die Erfindung neue 2-Fluorphenyl-zinkhalogen- Verbindungen der Formel IIIa,

worin X Chlor oder Brom bedeutet
und ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa. Die neuen Zwischenprodukte eröffnen einen vorteilhaften Reaktionsweg zur Herstellung der Verbindungen I, können aber auch in organischen Synthesen zur Herstellung von Pharmaka, Farb stoffen u. a. verwendet werden.

Zur Kupplung heterocyclischer Systeme mit substituierten Benzol derivaten werden in jüngerer Zeit häufig übergangsmetallkataly sierte Reaktionen angewandt. Aryl-Zinn-Verbindungen, Aryl-Zink- Verbindungen oder Arylboronsäuren werden dabei mit einem Aryl halogenid oder Aryltriflat zu gemischten Biarylen umgesetzt. In DE-A 43 37 321 und WO-A 95/02580 sind derartige Reaktionen be schrieben. Die Herstellung von Arylboronsäuren, ausgehend von den entsprechenden Lithium-organischen Verbindungen, wird in WO-A 93/15074 gelehrt.

Die direkte Kupplung eines annelierten 2-Chlorpyridins mit 9-An thrylmagnesiumbromid erfolgt gemäß J. Org. Chem. 55 (1990) 4789 in unbefriedigender Weise. Setzte man Brompyridine unter 1,2-Bis diphenylphosphinoethan/NiCl₂-Katalyse mit 2-Methylbutylmagnesium chlorid um, so wurden Ausbeuten im Bereich von 50-70% erhalten [Helv. Chim. Acta 65 (1982) 2102]. In diesen Literaturbeispielen waren die Reaktanden allerdings frei von weiteren reaktiven Sub stituenten, wie z. B. Halogenen.

Grignard-Verbindungen mit einem ortho-Fluor- oder auch ortho- Chloratom sind in der Literatur nur vereinzelt beschrieben worden [G. Lopez et al., Journal of Organometallic Chemistry, 241 (1983) S. 269-273; T. Ghosh & H. Hart, Journal of Organic Chemistry, 53 (1988) S. 3555-3558], da diese Zwischenstufen u. a. wegen der leichten Arin-Bildung wenig stabil sind. Deshalb sind die Ausbeu ten an Grignard-Reagenz meist schlecht. Als Sonderfall ist das in Organic Synthesis Coll., Vol. VI, 1988, S. 875 ff. erwähnte Pen tafluorphenylmagnesiumbromid anzusehen, dessen Herstellung und Umsetzung in einer Ausbeute von 63 bis 80% gelang.

Eine allgemeingültige Verfahrensweise für die Herstellung von ortho-Halogen-Grignard-Verbindungen, die als Vorstufen für die oben genannten Kupplungskomponenten denkbar sind, gibt es aus diesen Gründen bisher nicht.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein allgemein an wendbares Herstellverfahren für (2′-Fluorphenyl)-3-halogenpyri dine der Formel I aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien be reitzustellen. Insbesondere sollte ein Verfahrensweg gefunden werden, der es ermöglicht, die Produkte I über eine Eintopf synthese ohne Isolierung von Zwischenstufen, d. h. durch eine in situ-Umsetzung zugänglich zu machen.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von (2′-Fluor phenyl)-3-halogenpyridinen der Formel I gefunden, das dadurch ge kennzeichnet ist, daß man eine 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel II mit einem Pyridinderivat der Formel IV in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umsetzt.

Die Substituenten der Formeln II und IV haben dabei die bei For mel I genannte Bedeutung, daneben stehen:
X für Brom oder Chlor und
Z unabhängig von Y für Chlor, Brom oder Jod.

Als Einsatzstoffe IV kommen besonders 2-Chlorpyridine und 2-Brom pyridine in Frage.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver fahrens wird ein Pyridinderivat der Formel IV verwendet, in dem Z für Brom steht.

Als Übergangsmetall-Katalysatoren sind Eisen-, Kobalt-, Nickel-, Rhodium-, Platin- oder Palladium-Verbindungen, besonders Nickel(0)-, Nickel(II)- Palladium(0)- und Palladium(II)-Verbin dungen geeignet. Dabei können Salze wie Palladiumchlorid oder Palladiumacetat oder auch Pd-Komplexe verwendet werden. Voraus setzung ist nur, daß die Liganden am Palladium unter den Reak tionsbedingungen vom Substrat verdrängt werden können.

Besonders gut geeignet sind für das erfindungsgemäße Verfahren Phosphinliganden, wie beispielsweise Aryl-Alkylphosphine. Dabei seien beispielhaft genannt: Methyldiphenylphosphin, Isopropyldi phenylphosphin, Triarylphosphine wie z. B. Triphenylphosphin, oder im Phenylring substituierte Triphenylphosphine, wie Trito lylphosphin, Trixylylphosphin, oder Trihetarylphosphine, wie z. B. Trifurylphosphin oder auch dimere Phosphine. Weiterhin gut ge eignet sind auch olefinische Liganden, wie beispielsweise Diben zylidenaceton oder seine Salze, Cycloocta-1,5-dien oder auch ter tiäre Amine, wie Trialkylamine, hier seien beispielhaft Triethyl amin, Tetramethylethylendiamin oder N-Methylmorpholin genannt, oder Pyridin.

Man kann den verwendeten Komplex direkt bei der Reaktion einset zen. So kann man z. B. mit Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid, Bistriphenylphosphin palladiumdiacetat, einem Dibenzylidenaceton-Palladium(0)-Komplex, Tetrakismethyldiphenyl-phosphinpalladium(0) oder Bis(1,2-diphe nylphosphinoethan)palladiumdichlorid verfahren. Man kann auch ein Palladiumsalz und zusätzlich einen geeigneten Liganden verwenden, die dann erst in situ den katalytisch aktiven Komplex bilden.

Diese Vorgehensweise bietet sich z. B. bei den oben genannten Salzen und Phosphinliganden wie z. B. Trifurylphosphin oder Tri tolylphosphin an. Auch können Palladiumkomplexe wie z. B. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis(dibenzylidenaceton)pal ladium oder 1,5-Cyclooctadienpalladiumdichlorid durch die Zugabe von Liganden wie z. B. Trifurylphosphin oder Tritolylphosphin weiter aktiviert werden.

Üblicherweise werden 0,001 bis 10 mol-%, insbesondere 0.01 bis 1 mol-% der Palladiumverbindung (Salz oder Komplex), bezogen auf die Ausgangsstoffe verwendet. Höhere Mengen sind möglich, aber in der Regel nicht erforderlich. Das molare Verhältnis des Pyridin derivates der Formel IV, bezogen auf den Reaktionspartner, liegt im allgemeinen bei 0,8 bis 2, bevorzugt bei 0,95 bis 1,3 Moläqui valenten.

Als Lösungsmittel für die Kupplungsreaktion kommen die auch für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, beispielsweise Tetra hydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylether, Methyl-tert.-butyle ther, Dibutylether, Dipropylether, 1,4-Dioxan, Toluol oder N-Me thylpyrrolidon in Betracht. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan. Daneben sind auch Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Ether, wie Diethylether, Methyl-tert.-bu tylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrro lidon oder Amine, wie Triethylamin, geeignet. Vorteilhaft ist oftmals die Verwendung von Lösungsmittelgemischen, z. B. von Ethern mit Amiden.

Die Reaktionstemperatur bei der Kupplung der 2-Fluorphenyl-Ver bindungen ist nicht kritisch, sie liegt üblicherweise bei 0 bis 200°C. Die Reaktionszeiten betragen üblicherweise, je nach Substi tution und verwendetem Lösungsmittel, zwischen einigen Minuten und 50 Stunden, meist 0,5 bis 20 Stunden. Eine bevorzugte Ausfüh rungsform ist die Durchführung der Umsetzung unter Eigendruck im Autoklaven.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver fahrens wird ein 2-Brompyridin der Formel IV (Z = Br) mit einer 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel II unter Übergangs metall-Katalyse zu Phenylpyridinen der Formel I umgesetzt. Es eignen sich die vorstehend genannten Katalysatoren und Lösungs mittel. Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen zwischen 0 und 200°C, bevorzugt bei 20 bis 120°C.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefern auf einfachem und wirt schaftlichem Weg substituierte Phenylpyridine. Entgegen der Er wartung erfolgt gerade im Hinblick auf die übergangsmetallkataly sierte Kupplung zwischen dem Halogenpyridin IV und der o-Fluor aryl-Grignard-Verbindung II, oder der entsprechenden Boronsäure oder Zinkhalogenid-Verbindung III, eine selektive Reaktion nur an einem Pyridinhalogenatom und es erfolgt keine Weiterreaktion be reits gebildeten Endproduktes I mit noch in der Reaktionsmischung vorliegendem Arylmetallhalogenid.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht von ortho-Fluor-Grignard- Verbindungen der Formel II aus. Beispielsweise seien zu deren Herstellung folgende Verfahren genannt:

1. Metallisches Magnesium wird in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt. Man fügt den, ggf. in einem Lösungsmittel gelö sten, 2-Bromfluoraromaten hinzu. Als Lösungsmittel eigen sich die für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, bei spielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dibutylether, Dipropylether, 1,4-Dioxan, Toluol oder N-Methylpyrrolidon. Bevorzugt sind dabei Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan.
Die Zugabe des 2-Bromfluoraromaten erfolgt zwischen -10 und 60°C, vorzugsweise zwischen 0 und 50°C. Die Reaktionstempe ratur wird unter 60°C gehalten. Nach dem Anspringen verläuft die Reaktion auch bei niedrigerer Temperatur, etwa bei Raum temperatur, vollständig.
2. Eine Lösung des 2-Bromfluoraromaten wird in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt. Man gibt eine Lösung eines Alkymag nesiumhalogenids, z. B. Isopropylmagnesiumchlorid oder Iso propylmagnesiumbromid, dazu. Geeignete Lösungsmittel sind die unter 1. genannten. Vorteilhafte Reaktionstemperaturen liegen zwischen -30 und 60°C, vorzugsweise zwischen -10 und 30°C.

In anderen bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel II mit einem Borsäureester B(OR⁴)₃ und anschließender Hydrolyse oder einer Zn(II)-Verbindung zu einer 2-Fluorphenyl-Verbindung der Formel III umgesetzt, die anschließend oder in situ mit einem Pyridinderivat der Formel IV in Gegenwart eines Übergangsmetall katalysators zu der Verbindung der Formel I umgesetzt wird.

A in der Formel III steht für eine Gruppe B(OR⁴)₂ oder ZnX, worin R⁴ gleich oder verschieden sein kann und einen C₁-C₆-Alkylrest be deutet oder beide Reste R⁴ miteinander eine C₂-C₆-Alkylenkette zwischen den beiden Sauerstoffatomen bilden.

Die Reaktionstemperatur bei der Kupplung der 2-Fluorphenyl-Ver bindungen III mit dem Pyridinderivat IV liegt im Allgemeinen zwi schen 0 und 200°C, bevorzugt bei 40 bis 140°C.

Die 2-Fluorphenyl-zinkhalogen-Verbindungen der Formel IIIa stellt man aus den beschriebenen Grignard-Verbindungen her, indem man diese mit Zink(II)verbindungen, wie z. B. Zinkbromid oder Zink chlorid, in an sich bekannter Art und Weise in einem Lösungs mittel umsetzt.

Diese Reaktion läßt sich vorteilhaft direkt als "Eintopfsynthese" an die Herstellung der Grignard-Verbindung anschließen. Die Tem peratur liegt dabei üblicherweise zwischen -40 und 50°C, bevorzugt zwischen -15°C und 30°C.

Als Lösungsmittel für die Herstellung der 2-Fluorphenyl-zinkhalo gen-Verbindungen der Formel IIIa kommen die bei der Herstellung der Grignard-Verbindung Genannten in Betracht.

Diese Reaktionsmischung kann auch direkt für die übergangsmetall katalysierte Kupplung mit dem Pyridinderivat der Formel IV einge setzt werden, so daß die gesamte Sequenz in einem Reaktionsgefäß stattfinden kann.

In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird aus der 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel II die Borverbindungen der Formel IIIb, hergestellt, indem man II mit einem Borsäureester B(OR⁴)₃ in an sich bekannter Art und Weise in einem Lösungsmittel umsetzt, wobei die Temperatur zwischen -40 und 50°C, bevorzugt zwischen -15°C und 30°C liegen kann.

Die Reste R⁴ können gleich oder verschieden sein und stehen für C₁-C₆-Alkyl oder eine gegebenenfalls verzweigte C₂-C₆-Alkylenkette zwischen den beiden Sauerstoffatomen.

Als Lösungsmittel für die Herstellung der Borverbindungen der Formel IIIb kommen die bei der Herstellung der Grignard-Verbin dung Genannten in Betracht.

Aus Kostengründen wird man leicht verfügbare Borsäureester, wie Trialkylborate, z. B. Trimethylborat (R⁴ = Methyl) verwenden. Die freien Boronsäuren der Formel IIIc

werden unter allgemein üblichen Bedingungen durch Hydrolyse wäh rend der wäßrigen Aufarbeitung der Reaktionsmischung gewonnen. Sie lassen sich auf diese Weise isolieren, gegebenenfalls reini gen und für den nächsten Reaktionsschritt einsetzen.

Bei Verwendung der Borverbindungen zur Kupplung mit dem Pyridin derivat IV ist es oft nützlich, 0,9 bis 10 Äquivalente, bevorzugt 1 bis 3 Äquivalente, einer organischen oder anorganischen Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Natriumhydroxid, Kalium hydroxid, Kaliumphosphat, Natriumphosphat, Pyridin oder einem Amin wie Triethylamin zuzusetzen.

Außerdem wurden die bereits genannten neuen 2-Fluorphenyl-zinkha logen-Verbindungen Formel IIIa,

worin R¹, R² und X die vorgenannte Bedeutung haben, gefunden.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt 2-Fluor phenyl-zinkhalogen-Verbindungen Formel IIIa eingesetzt, in denen R² in 5-Stellung gebunden ist.

Insbesondere werden auch Verbindungen der Formel IIIa bevorzugt, in denen R¹ für Chlor steht.

Die Phenylpyridine der Formel I lassen sich sowohl aus den Zink- Verbindungen der Formel IIIa, als auch aus den Bor-Verbindungen der Formel IIIc, durch eine übergangsmetallkatalysierte Kupplung mit einem Pyridinderivat der Formel IV herstellen. Besonders be vorzugt sind die Zn-Verbindungen, da sie ein Eintopfverfahren mit besonders hohen Ausbeuten ermöglichen.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert auf einfachem und wirt schaftlichem Weg substituierte Phenylpyridine. Entgegen der Erwartung erfolgt gerade im Hinblick auf die übergangsmetall katalysierte Kupplung zwischen dem Halogenpyridin IV und der o-Fluorarylmetallhalogenidverbindung II oder III eine selektive Reaktion nur an einem Pyridinhalogenatom und es erfolgt keine Weiterreaktion bereits gebildeten Endproduktes I mit noch in der Reaktionsmischung vorliegendem Arylmetallhalogenid.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, in denen R¹ für Chlor steht.

Alkyl steht generell für C₁-C₁₀-Alkyl, bevorzugt für C₁-C₆-Alkyl, insbesondere für C₁-C₄-Alkyl. Das gilt auch für Alkylkombinatio nen, wie Alkoxy- oder Halogenalkylreste. Die Reste können wei tere, unter den Reaktionsbedingungen inerte Substituenten tragen.

Aryl steht generell für Phenyl oder substituiertes Phenyl, z. B. substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl, wie Tri fluormethyl.

Als Substituenten R² in Verbindungen der Formel I sind bevorzugt:
Alkyl, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-propyl, 1,1-Dimethyl-ethyl und höhere Homologe,
Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, 1-Propoxy, 2-Propoxy, 1-Butoxy, 2-Butoxy, 2-Methyl-propoxy, 1,1-Dimethyl-ethoxy und höhere Homologe,
Dialkylaminocarbonyloxy, wie Dimethylaminocarbonyloxy, Diethyl aminocarbonyloxy, Dipropylaminocarbonyloxy sowie Isomere, Dibutylaminocarbonyloxy sowie Isomere, (Piperidin-1-yl)carbo nyloxy, (Morpholin-4-yl)carbonyloxy und
Alkylarylaminocarbonyloxy, wie N-Methyl-N-phenylaminocarbonyloxy, N-Ethyl-N-phenylaminocarbonyloxy und höhere Homologe.

Als eventuelle Substituenten der Gruppen R² und/oder R³ in Formel I kommen solche in Frage, die unter den beschriebenen Reaktions bedingungen stabil sind. Bevorzugt sind dies Alkoxyreste, beson ders die vorstehend genannten C₁-C₄-Alkoxyreste, von denen sich auch mehrere an einem Kohlenstoffatom befinden können.

Substituenten R³ sind beispielsweise Alkyl, wie für R² im einzel nen genannt, sowie Halogenalkyl, wie Trihalogenalkyl, z. B. Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, Trifluor- oder Trichlormethyl oder Dihalogenalkyl, z. B. Dichlormethyl, Difluormethyl, Chlor fluormethyl, 2,2-Difluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2,2-Difluor propyl, 2,3-Difluorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl oder 1-(Brom methyl)-2-bromethyl, oder Monohalogenalkyl.

Im Hinblick auf die bestimmungsgemäße Verwendung der Verbindungen I sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib und Ic besonders bevorzugt,

wobei
R² für OCH₃ oder Di-C₁-C₃-alkylaminocarbonyloxy und
R³ für CH₃ oder Halogenmethyl steht.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Ver fahren.

Beispiele 1) Herstellung von 4-Chlor-2-fluor-5-methoxyboronsäure

60,0 g (0,25 mol) 5-Brom-2-chlor-4-fluoranisol wurden in 250 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Ca. 15 ml dieser Lösung wurden mit 6,5 g (0,275 mol) Magnesiumspänen in einem Rührkolben vorgelegt und auf 28°C aufgeheizt. Nach Zugabe von 2 Tropfen Ethylbromid stieg unter Rühren die Temperatur langsam an. Bei 33 bis 35°C wurde der Rest der Lösung des Anisols in THF innerhalb von 45 Mi nuten unter Kühlen zugetropft. Anschließend wurde bei 35°C 40 Mi nuten nachgerührt.

26,0 g (0,25 mol) Trimethylborat wurden innerhalb von etwa 5 Mi nuten bei 0 bis 2°C zugetropft. Nach 15-minütigem Nachrühren wurden innerhalb von etwa 30 Minuten 250 ml 4%ige Salzsäure zu gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml Methyl-tert.-butylether (MTBE) extrahiert. Die organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand in 20 ml Diisopropylether digeriert, abgesaugt, das Nutschgut mit 10 ml Diisopropylether nachgewaschen und getrocknet.

Es wurden 37 g (72,5% d. Th. bez. auf Anisol) reine Boronsäure erhalten.

2) Herstellung von 2-(4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl)-3-chlor-5-trifluormethylpyridin (Variante 1)

2,8 g (0,013 mol) 2,3-Dichlor-5-trifluormethylpyridin, 5 ml THF und 2,6 g (0,013 mol) 4-Chlor-2-fluor-5-methoxyboronsäure (aus Bsp. 1) wurden in einem Rührkolben vorgelegt. Es wurden 0,024 g (0,034 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, 3,3 g (0,04 mol) Natrium-hydrogencarbonat, sowie 0,23 g (0,013 mol) Wasser zugegeben und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die Mi schung wurde unter Rückfluß gehalten, bis die Boronsäure voll ständig umgesetzt war (HPLC-Kontrolle). Der Reaktionsmischung wurde mit MTBE/Wasser aufgearbeitet. Nach dem Einengen der orga nischen Phase blieben 4,4 g Produkt (Reinheit ca. 90%) zurück. Dies entspricht einer Ausbeute von ca. 90% d.Th.

Eine eventuelle Reinigung kann durch Eintragen des heißen Produk tes in Methanol/Wasser (ca. 2 : 1) und anschließendem Abkühlen oder durch Umkristallisation aus Cyclohexan vorgenommen werden.

3) Herstellung von 2-(4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl)-3-chlor-5-trifluormethylpyridin (Variante 2)

Zu 0,45 g (18,8 mmol) Magnesium wurden unter Stickstoff 2 ml THF und 2 ml einer Lösung von 3,0 g (12,5 mmol) 5-Brom-2-chlor- 4-fluoranisol in 5 ml THF vorsichtig hinzugefügt. Nach dem exo thermen Anspringen der Reaktion (31°C) wurde auf 10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur der Rest der Lösung des Anisols, sowie 13 ml THF kontinuierlich zudosiert und 35 min bei 0 bis 5°C nach gerührt. Bei 5°C wurden 1,3 g (12,5 mmol) Trimethylborat zuge tropft, 20 min nachgerührt, bei 0°C mit 10%iger Salzsäure ange säuert, filtriert, der Niederschlag mit 35 ml Tetrahydrofuran nachgewaschen. Die wäßrige Phase wurde nach Zugabe von etwas Kochsalzlösung abgetrennt und verworfen. Die so erhaltene organi sche Lösung wurde mit 2,5 g (29,4 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 15 ml Wasser, 180 mg (0,16 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpal ladium(0), sowie 2,11 g (9,8 mmol) 2,3-Dichlor-5-trifluormethyl pyridin versetzt und 3 h im Autoklaven auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit 10 ml Kochsalzlösung versetzt, mit 40 ml THF extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 2,6 g.

4) Herstellung von 4-Chlor-2-fluor-5-methoxybenzolboronsäure aus einer Grignard-Verbindung

Unter Schutzgas wurden 5,0 g 5-Brom-2-chlor-4-fluoranisol in 50 ml wasserfreiem THF vorgelegt. Nach dem Zutropfen von 11,5 ml einer 2,0 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in THF wurde 6,5 h bei 20°C nachgerührt, auf -20°C abgekühlt, mit 6,5 g Tri methylborat versetzt und 16 h bei 20°C nachgerührt. Anschließend wurden 50 ml 10%ige Salzsäure zugetropft, mit Methyl-tert.-bu tylether (MTBE) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 10%iger Natronlauge extrahiert. Die alkalische Lösung wurde unter Eiskühlung mit halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert (pH 1) und mit MTBE extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 2,8 g (66%) weiße Kristalle (Reinheit < 95%).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 3,83 (s, 3H); 7,25 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,80-8,80 (breit, 2H).

5) Herstellung von 2-(4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl)-3-chlor-5-trifluormethylpyridin Ic unter Verwendung einer Zinkorganischen Zwischenstufe

Zu 0,76 g (31,7 mmol) Magnesium wurden unter Stickstoff 4 ml THF und 3 ml einer Lösung von 6,0 g (25,1 mmol) 5-Brom-2-chlor- 4-fluoranisol in 10 ml THF hinzugefügt. Nach dem exothermen An springen der Reaktion (40°C) wurde der Rest der Lösung des Anisols, sowie 25 ml THF bei maximal 55°C kontinuierlich zudo siert. Anschließend wurden bei -5 bis 0°C 4,1 g (30 mmol) wasser freies Zinkchlorid, gelöst in 30 ml THF, zugetropft und die Mi schung nach Erwärmen auf Raumtemperatur mit 740 mg (0,64 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), sowie 6,5 g (30 mmol) 2,3-Dichlor-5-trifluormethylpyridin versetzt und 16 h unter Rück fluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 150 ml verdünnter Phosphorsäure versetzt, nach kurzem Rühren der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit 30 ml konzentrierter Kochsalzlösung versetzt und mit 200 ml THF extrahiert, die orga nische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (10 g) wurde mit Diethylether digeriert, filtriert und das Nutschgut im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 8,2 g gelber Feststoff. Reinheit: 69,2% (GC, NMR).

Weitere Bestandteile: 2,3-Dichlor-5-trifluormethylpyridin (9,2%), 2-Chlor-4-fluoranisol (4,3%), 3-(4-Chlor-2-fluor-5- methoxyphenyl)-2-chlor-5-trifluormethylpyridin (2,1%), 4,4′-Di chlor-2,2′-difluor-5,5′-dimethoxybiphenyl (3,3%), sowie Tri phenylphosphinoxid.

Dies entspricht einer Gesamtausbeute über alle Stufen von 66,5% d.Th.

6) Herstellung von 2-(4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl)-3-chlor-5-trifluor-methylpyridin- Ic unter Verwendung einer Zink-organischen Zwischenstufe

Zu 0,84 g (35 mmol) Magnesium wurden unter Stickstoff 0,43 g Iso propylbromid in 1 ml THF gegeben. Dann wurden 3 ml einer Lösung von 6,0 g (25,1 mmol) 5-Brom-2-chlor-4-fluoranisol in 10,0 ml THF und 4 ml THF vorsichtig hinzugefügt. Nach dem exothermen Ansprin gen der Reaktion (40°C) wurde der Rest der Lösung des Anisols so wie 30 ml THF kontinuierlich zudosiert, wobei die Temperatur auf 53°C stieg. Nun wurde innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur ab kühlen gelassen. Bei -5 bis 0°C wurden 3,4 g (25,1 mmol) wasser freies Zinkchlorid gelöst in 30 ml THF zugetropft und dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nun wurde mit 116 mg (0,1 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) sowie 5,4 g (25,1 mmol) 2,3-Dichlor-5-Lrifluormethylpyridin versetzt und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 60 ml ver dünnter Phosphorsäure versetzt, 10 min gerührt, mit Essigsäuree thylester extrahiert, die organische Phase mit 50 ml Kochsalz lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 7,5 g gelber Feststoff. Reinheit: < 80% (GC, NMR).

7) Herstellung von 2-(4-Chlor-2-fluor-5-methoxyphenyl)-3-chlor-5-trifluormethylpyridin durch Grignard-Kupplung

Eine Grignardlösung aus 0,6 g (24,2 mmol) Magnesium und 5,3 g (22 mmol) 1-Brom-4-chlor-2-fluor-5-methoxybenzol in 16 ml THF wurde innerhalb von 10 min unter Rühren bei 60°C zu einer Mischung von 4,4 g (17 mmol) 2-Brom-3-chlor-5-trifluormethylpyridin und 2 g (1,7 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) in 20 ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h unter Rückfluß gerührt und nach dem Abkühlen mit einer Eiswasser/Ammoniumchloridlösung versetzt, dann mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen mit 1 n Salzsäure, Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die organische Phase an Kieselgel chromatographiert und einge engt.
Ausbeute: 2,9 g (50,7% d.Th.), Fp.: 88 bis 93°C.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von (2′-Fluorphenyl)-3-halogenpyri dinen der Formel I, wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R¹ Fluor, Chlor;
R² Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aminocarbonyl oxy, N-substituiert durch Alkyl- und/oder Arylreste, wo bei zwei Alkylreste direkt oder über ein Sauerstoffatom zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft sein können und die Reste unter den Reaktionsbedingungen inerte Reste tragen können;
R³ Alkyl, Halogenalkyl und
Y Chlor, Brom oder Jod,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Fluorphenyl-Grignard- Verbindung der Formel II, wobei
X für Brom oder Chlor steht,
mit einem Pyridinderivat der Formel IV, in der Y und Z unabhängig voneinander für Chlor, Brom oder Jod stehen,
in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyridinderivat der Formel IV verwendet, in dem Z für Brom steht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel II nach An spruch 1 zunächst mit einem Borsäureester B(OR⁴)₃ und ansch ließender Hydrolyse oder einer Zn(II)-Verbindung zu einer 2-Fluorphenyl-Verbindung der Formel III, in der
A für eine Gruppe B(OR⁴)₂ oder ZnX steht,
worin die Reste R⁴ gleich oder verschieden sein können und für C₁-C₆-Alkyl oder eine gegebenenfalls verzweigte C₂-C₆-Alkylenkette zwischen den beiden Sauerstoffatomen stehen,
umsetzt und III anschließend oder in situ mit einem Pyridin derivat der Formel IV umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Fluorphenyl-Grignard-Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 1 mit einer Zn(II)-Verbindung zu 2-Fluorphenyl-zink halogen-Verbindungen der Formel IIIa umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die 2-Fluorphenyl-zinkhalogen-Verbindung der Formel IIIa ohne Zwischenisolierung mit dem Pyridinderivat IV umsetzt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeich net, daß man als Katalysator bei der Umsetzung der 2-Fluor phenyl-Verbindungen der Formel II oder III mit einem Pyridin derivat der Formel IV eine Palladium(O)- oder Palla dium(II)-Verbindung verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeich net, daß der Rest R² in 5-Stellung gebunden ist.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeich net, daß R¹ für Chlor steht.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeich net, daß R¹ für Chlor, R² für Methoxy oder Dialkylaminocarbo nyloxy und R³ für Methyl oder Halogenmethyl steht.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeich net, daß R¹ für Chlor, R² für Methoxy und R³ für Trifluor methyl steht.

11. Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-2-fluorphenyl-zink halogen-Verbindungen der Formel IIIa gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Fluorphenyl-Grignard- Verbindung der Formel II mit einer Zn(II)-Verbindung umsetzt.

12. 2-Fluorphenyl-zinkhalogen-Verbindungen der Formel IIIa gemäß Anspruch 4.

13. 2-Fluorphenyl-zinkhalogen-Verbindungen der Formel IIIa gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R² in 5-Stellung gebunden ist.

14. 2-Fluorphenyl-zinkhalogen-Verbindungen der Formel IIIa gemäß Anspruch 4 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Chlor steht.