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DE19616133A1 - Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number
DE19616133A1
DE19616133A1 DE1996116133 DE19616133A DE19616133A1 DE 19616133 A1 DE19616133 A1 DE 19616133A1 DE 1996116133 DE1996116133 DE 1996116133 DE 19616133 A DE19616133 A DE 19616133A DE 19616133 A1 DE19616133 A1 DE 19616133A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
optically active
leukotriene
pyridyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1996116133
Other languages
English (en)
Inventor
Josef Dr Heindl
Werner Dr Skuballa
Bernd Dr Buchmann
Wolfgang Dr Froehlich
Roland Dr Ekerdt
Claudia Dr Giesen
Matthias Dr Gottwald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE1996116133 priority Critical patent/DE19616133A1/de
Priority to AU28861/97A priority patent/AU2886197A/en
Priority to PCT/DE1997/000770 priority patent/WO1997037976A1/de
Publication of DE19616133A1 publication Critical patent/DE19616133A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B₄-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind optisch aktive Struktur-analoge von vorbekannten Leukotrien-B₄-Agonisten (WO 91/146 76). Leukotrien-B₄ (LTB₄) wurde von B. Samuelson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien-A₄ gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB₄ umgewandelt wird.
Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden:
  • a) B. Samuelson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979)
  • b) C. N. Serhan et al., Prostaglandins 34 201 (1987).
Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien-B₄ wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leukotriens, Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D. M. Bailey, Academic Press (1984). b) J. W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987). c) B. Samuelson, Sciences 237, 1171 (1987). d) C. W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB₄ ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.
Die Effekte von LTB₄ werden auf zellulärer Ebene durch die Bindung von LTB₄ an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.
Von LTB₄ weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefaßwand verursacht. LTB₄ ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E² beobachtet wird. LTB₄ spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.
Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrien-Konzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Dermatitis gemessen.
Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z. B. Gelenkerkrankungen (Athritis); Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma, Rhinitis und Allergien); entzündliche Darmerkrankungen (Colitis); sowie Reperfusionsschäden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen.
Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB₄ bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken).
Leukotriene und insbesondere LTB₄ haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskelzellen, von Keratinozyten und B-Lymphozyten. LTB₄ ist daher bei Erkrankungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt.
Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukemie oder Artherosklerose dar.
Die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B₄-Agonisten zur Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut ist beschrieben (H. Katayama, Prostaglandin 34, 797 (1988).
Weitere Anwendungen für LTB₄-Agonisten ergeben sich aus der LTB₄-stimulierten Aktivierung von Komponenten des Immunsystems bei verschiedenen Indikationen, wie Infektionserkrankungen, Brandverletzungen, in der Tumortherapie oder z. B. in der AIDS-Therapie. Bei AIDS-Kranken wurde z. B. eine verminderte Freisetzung von LTB₄ bei der Stimulation von Neutrophilen berichtet (AIDS, 1989, 3, 651).
Die Erfindung betrifft neue, optisch aktive Leukotrien-B₄-Derivate der allgemeinen Formel I
worin R¹ den Rest COOR³ mit R³ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer (C₁-C₄)- Alkylgruppe oder R¹ den Rest CH₂OH,
R² ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1-4 C-Atomen,
A eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen in der Kette,
X N oder CH,
    eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen.
Die Verbindungen der Formel I sind bereits in der WO 91/146 762 beschrieben. Nach dem in dieser Publikation beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I jedoch als Diastereomerengemische erhalten.
Die erfindungsgemäßen optisch aktiven Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I können nun nach einem neuen Verfahren als reine Enantiomere erhalten werden.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das Racemat der allgemeinen Formel II,
worin R¹, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Bromatom oder ein Jodatom symbolisiert, in Gegenwart einer Lipase mit Vinylacetat mittels kinetischer Racematspaltung in die optisch aktiven Verbindungen der Formel II und II,
worin R¹, A, X und Z die oben angegebene Bedeutungen haben überführt und die optisch aktiven Verbindungen der Formel II nach Veresterung oder die optisch aktiven Verbindungen der Formel III direkt mit einer optisch aktiven Zinnverbindung der Formel IV oder V
in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, wie zum Beispiel 1,1′-Bis-(disphenylphos-phino)- ferrocen-palladium-II-chlorid umsetzt (EPA 046.069; F. Sato et. al., Chemistry Letters 1987, 1523f).
Die recemischen Ausgangsverbindungen der Formel II werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel VI,
worin X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Kupfer-Zink-organischen Verbindung der Formel VII
R¹-A-Cu(CN)ZnJ (VII)
worin R¹ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben umgesetzt.
Die erfindungsgemäßen, optisch aktiven Verbindungen der Formel I können auch dadurch erhalten werden, daß man sie nach dem Verfahren in der WO 91/146 762 erhaltenen Diastereomerengemische mit Hilfe der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) an "Kromasil" in die Diastereomeren trennt und die Diastereomeren mittels HPLC an optisch aktiven Säulen in die Enantiomeren spaltet.
Beispiel 1 (5S)-5-Hydroxy-5-{6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyndyl}-pentansäure a) 5-(6-Brom-2-pyridyl)-(5RS)-5-hydroxy-pentansäuremethylester
14,2 g kleingeschnittene Zinkfolie (Firma Aldrich 0,25 mm, 99,999%) in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) wird mit 1,68 g 1,2-Dimbromethan eine Minute auf 65°C erhitzt, auf 25°C abgekühlt, mit 0,9 ml Chlortrimethylsilan versetzt und 15 Minuten unter Argon gerührt. Zu diesem aktivierten Zink wird bei 30°C eine Lösung von 48 g 4-Jodbuttersäure-methylester in 90 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und die Mischung 16 Stunden bei 35-40°C gerührt. Die so erhaltene Lösung von 3-Methoxycarbonylpropylzinkjodid in Tetra-hydrofruan bei -20°C zu einer Lösung von 11,07 g Kupfer-I-cyanid und 11.07 g Lithiumchlorid in 120 ml THF getropft. Die Mischung wird 5 Minuten bei 0°C gerührt, wieder auf -20°C gekühlt, mit einer Lösung von 20 g 6- Brompyridin-2-aldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran und 51 ml Bortrifluorid-Diethylether-Komplex versetzt, 5 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen, der Niederschlag über Kieselgur abgesaut, der Filterrückstand mit Ethylacetat gewaschen, die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase noch dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-40% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 24,7 g (80% der Th.) 5-(6-Brom-2-pyridyl)-(5RS)-5- hydroxypentansäuremethylester als hellgelbes Öl erhalten, in dem ca. 12% 5-(6-Brom-2-pyridyl)- (5RS)-5-hydroxypentansäurelacton enthalten sind.
IR (Film): 3440 (breit), 2945, 2870, 1725, 1580, 1550, 1455, 1405, 1158, 1118, 982, 790, 690 cm-1
5-(6-Brom-2-pyridyl-(5S)-5-hydoxypentansäuremethylester und 5-(6-Brom-2- pyridyl)-(5R)-5-acetoxypentansäuremethylester
7,5 g 5-(6-Brom-2-pyridyl-(5RS)-5-hydoxypentansäuremethylester werden in 150 ml Vinylacetat gelöst und 4,8 g Lipase PS (Amano) zugesetzt. Der Ansatz wird 22 Stunden unter Rühren bei 40°C inkubiert. Das Enzym wird durch Filtration entfernt und das Filtrat bei 50°C im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit Hexan +10% Aceton als Eluens gereinigt. Man erhält 1,59 g 5-(6-Brom-2-pyridyl-(5R)-5-acetoxy-pentansäuremethylester, [α]D = +57,2° (c = 2,015 in CHCl₃) sowie 5,0 g 5-(6-Brom-2-pyridyl-(5S)-5- hydoxypentansäuremethylester, [α]D =+1,2° (c = 2.025 in CHCl₃). Da letztere Verbindung nach HPLC noch 13-15% vom unerwünschten Enantiomeren enthält, werden 4,7 g dieses Materials erneut eingesetzt, nach Lösen in 94 ml Vinylacetat und Zugabe von 3 g Lipase PS wird 44 Stunden bei 40°C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog zur ersten Stufe. Man erhält nach Säulenchromatographie 1 g 5-(6-Brom-2-pyridyl-(5R)-5-acetoxy-pentansäuremethylester, [α]D =+49,8° (c = 2,030 in CHCl₃) sowie 2,2 g 5-(6-Brom-2-pyridyl-(5S)-5-hydoxypentansäuremethylester, [α]D = -3,0° (c = 2.030 in CHCl₃). Letztere Verbindung ist nach HPLC 91%ig und enthält 1,4% des falschen Enantiomeren (HPLC: Chiralcel OD, Hexan/2-Propanol/Ethanol = 900/15/25, 1 ml/min).
c) 5-(6-Brom-2-pyridyl)-(5S)-5-acetoxypentansäuremethylester
Zu einer Lösung von 2,1 g 5-(6-Brom-2-pyridyl)-(5S)-5-hydroxypentansäuremethylester in 25 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 6 ml Essigsäureanhydrid getropft und die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methanol versetzt, eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird dreimal mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/0-25% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 1,83 g farblose Kristalle als Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus n-Hexan erhält man 1,27 g 5- (6-Brom-2-pyridyl)-(5S)-5-acetoxypentansäuremethylester vom Schmelzpunkt 70-71°C.
[α]D = -62,2° (c = 2,015 in Chloroform), 99,5%ee (HPLC: Chiralpak AD, Hexan/2-Propanol = 120/10, 0,5 ml/min). Die S-Konfiguration dieser Verbindung ist durch eine Röntgenstrukturanalyse abgesichert.
IR(CHCHl₃): 2945, 1728, 1582, 1555, 1433, 1370, 1160, 1120, 985 cm-1.
(5S)-5-Acetoxy-5-{6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyI]-2-pyridyl}- pentansäuremethylester
Eine Lösung von 860 mg 5-(6-Brom-2-pyridyl)-(5S)-5-hydroxypentansäuremethylester in 7 ml Toluol wird mit 1,31 g (1E)-1-(Tri-n-butylstannyl)-1-undecen-(3R)-3-ol (EP 0416.069) und 170 mg 1,1′-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen-palladium-II-chlorid versetzt und unter Argonatmosphäre 5,5 Stunden bei 100°C (Badtemperatur) gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/0-20% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 575 mg (53% d. Th.) (5S)-5-Acetoxy-5-{6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy- 1-undecenyl]-2-pyridyl}- entansäuremethylester als gelbes Öl erhalten.
[α]D= -51,0° (c = 0,5 in Aceton), 96,4%ee (HPLC: Chiralcel OD, Hexan/2-Propa­ nol/Ethanol=900/15/25, 1 ml/min).
IR(Film): 3430 (breit), 2920, 2845, 1735, 1655, 1585, 1570, 1368, 1230, 1160, 970 cm-1.
e) (5S)-5-Hydroxy-{6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}-pentansäure
Eine Lösung von 120 mg (5S)-5-Acetoxy-5-{6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}- pentansäuremethylester in 6 ml Methynol wird mit 3,7 ml 2n Natronlauge versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit wenig Wasser versetzt, mit 2n Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 95 mg (5S)-5-Hydroxy-{6- [(1E)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}-pentansäure als gelbes Öl erhalten.
[α]D= -20,1° (c = 0,565 in Aceton)
IR(Film): 3360 (breit), 1710, 1590, 1572, 1455, 970 cm-1.
Beispiel 2 (SS)-5-Hydroxy-5-{6-[(IE)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}-pentansäuremethylester
Eine Lösung von 15 mg (5S)-5-Acetoxy-5-{6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}- pentansäuremethylester in 0,5 ml absolutem Methanol wird mit 6,5 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2n Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, mit Wasser verdünnt, dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 13 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
[α]D= -16,9° (c = 0,360 in Aceton)
IR (CHCl₃): 3600, 3420 (breit), 2925, 2860, 1730, 1574, 1455, 1260, 1010 cm-1.
Beispiel 3 Präparative HPLC-Trennung von (5RS)-5-Hydroxy-5-{6-[(1E)-(3RS)-3-hydroxy- 1-undecenyl]-2-pyridyl}-pentansäuremethylester in die 4 Enantiomeren
  • a) 137 mg (5RS)-5-Hydroxy-5-{6-[(1E)-(3RS)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}-pentansäu­ remethylester (WO 91/14676) werden in 20 ml Eluent (Hexan/Chioroform/2-Propanol = 700/270/30) gelöst und in 4 ml-Injektionen an einer HPLC-Anlage über eine Kromasilsäule (100 Si, 250 mm×4,6 mm, 10 µm) mit einem Eluentenfluß von 16 ml/min und einer UV-Detektion bei 305 mm in die Diastereomeren A und B getrennt. Es werden 68 mg des Diastereomeren A (Retentionszeit: 19,6 min) und 55 mg des Diastereomeren B (Retentionszeit: 24,8 min) erhalten.
  • b) 68 mg des Diastereomeren A werden in 12 ml Eluent (Hexan/Ethanol = 800/200) gelöst und in 4 ml- Injektionen an einer HPLC-#Anlage über eine Chiralcel OD-Säule (500 mm × 20 mm, 20 µm) mit einem Eluentenfluß von 9 ml/min bei 40°C und einer UV-Detektion bei 305 mm in die Enantiomeren A1 und A2 getrennt. Es werden 31 mg des Enantiomeren A1 (Retentionszeit: 9,2 min) und 33 mg des Enantiomeren A2 (Retentionszeit: 11,8 min) erhalten.
  • c) 55 mg des Diastereomeren B werden in 10 ml Eluent (Hexan/2-Propanol = 500/500) gelöst und in 1 ml-Injektionen an einer HPLC-Anlage über eine Chiralcel OF-Säule (250 mm × 4,6 mm, 10 Mm) mit einem Eleutenfluß von 0,5 ml/min und einer UV-Detektion bei 305 mm in die Enantiomeren B1 und B2 getrennt. Es werden 23 mg des Enantiomeren B1 (Retentionszeit: 12,7 min) und 22 mg des Enantiomeren B2 (Retentionszeit, 19,1 min) erhalten.
    Das Enantiomere B1 ist nach HPLC identisch mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen (5S)-5-Hydroxy-5- {6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}-pentansäuremethylester.
Beispiel 4 (5S)-5-Hydroxy-5-{6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}-pentansäure
Unter den Bedingungen des Beispiels 1e werden 23 mg des Enantiomeren B1 in 1 ml Methynol mit 1 ml Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 14 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
[α]D= -18,4° (c = 0,19 in Aceton).
Beispiel 5 (5R)-5-Hydroxy-5-{6-[(1E)-(35)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}-pentansäure
Unter den Bedingungen des Beispiels 1e werden 22 mg des Enantiomeren B2 in 1 ml Methynol mit 1 ml Natrolauge verseift und aufbereitet. Es werden 21 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
[a]D= +17,2° (c = 0,51 in Aceton).
Beispiel 6 (5R oder 5S)-5-Hydroxy-5-{6-[(1E)-(3R oder 3S)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}- pentansäure
Unter den Bedingungen des Beispiels 1e werden 31 mg des Enantiomeren A1 in 1 ml Methanol und 1 ml Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 16 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
[α]D=+ 15,4° (c = 0,505 in Aceton).
Beispiel 7 (5R oder 5S)-5-Hydroxy-5-{6-[(1E)-(3R oder 3S)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}- pentansäure
Unter den Bedingungen des Beispiels 1e werden 33 mg des Enantiomeren A2 in 1 ml Methanol und 1 ml Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 26 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
[α]D= -13,1° (c = 0,51 in Aceton).

Claims (3)

1. Optisch aktive Leukotrien-B4-Analoga der allgemeinen Formel I, worin R¹ den Rest COOR³ mit R³ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer (C1-C4)- Alkylgruppe oder R¹ den Rest CH₂OH
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Aclyrest mit 1-4 C-Atomen
A eine Alkylengruppe mit 1-4 C-Atomen in der Kette,
X N oder CH,
    eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen.
2. Pharmagenetische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Leukotrien-B₄-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-B₄-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man das Racemat der allgemeinen Formel II worin R¹, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Bromatom oder ein Jodatom symbolisiert, in Gegenwart einer Lipase mit Vinylacetat mittels kinetische Racematspaltung in die optisch aktiven Verbindungen der Formel II und III worin R¹, A, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben überführt und die optisch aktiven Verbindungen der Formel II nach Veresterung oder die optisch aktiven Verbindungen der Formel III direkt mit einer optisch aktiven Zinnverbindung der Formel IV oder V in Gegenwart eines Palladium-Katalysators umsetzt.
DE1996116133 1996-04-11 1996-04-11 Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Withdrawn DE19616133A1 (de)

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PCT/DE1997/000770 WO1997037976A1 (de) 1996-04-11 1997-04-11 Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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