DE19609272C2 - Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von 2,6-disubstituierten Chinolinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von 2,6-disubstituierten ChinolinderivatenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von 2,6-
disubstituierten Chinolinderivaten.
Das Chinolingerüst 1 wird in einer Vielzahl pharmakologisch interessanter Substanzen an
getroffen. Zu den wohl bekanntesten in der Natur vorkommenden Derivaten sind die
Chinchona Alkaloide zu zählen. Die ausgeprägte Antitumorwirkung von Camptothecin 2 in
einer Reihe von Tiermodellen macht das Interesse an diesem natürlichen Pyrrolochinolin und
seinen synthetischen Modifikationen verständlich (J. Med. Chem. 1991, 34, 98). Weitere
Beispiele aus der jüngeren Literatur beschreiben synthetische Chinolinderivate 3, 4 als
Inhibitoren der Dehydroorotat-Dehydrogenase (J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 963) oder als
Antagonisten des 5HT3-Rezeptors (J. Med. Chem. 1995, 38, 2692).
Verfahren zur parallelen Herstellung großer Anzahlen von Verbindungen, die dann als
Bibliotheken ("libraries") bezeichnet werden, sind unter dem Schlagwort "Kombinatorische
Chemie" schon bestens bekannt. Sie werden vor allem zur Erzeugung von Peptid-
Bibliotheken aber auch zur Herstellung großer Zahlen niedermolekularer nicht-oligomerer
Moleküle verwendet (WO 95/19359; WO 90/15070; WO 92/10092; WO 93/06121;
WO 95/16712; WO 95/12608; WO 95/13538; WO 94/08711).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren anzugeben, das die parallele
Herstellung einer großen Zahl unterschiedlicher 2,6-disubstituierter Chinolinderivate er
möglicht. Ein derartiges Verfahren für 2,6-disubstituierte Chinolinderivate ist bisher nicht
bekannt.
Es wurde zunächst gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel I in Lösung
herstellen lassen, wie nachstehend exemplarisch für den Vertreter 10 gezeigt wird:
Die phenolische Hydroxylgruppe an 5 wird etwa mit 5-Bromvaleriansäure oder günstiger mit
einem Ester, hier dem Ethylester, in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril,
Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer Base (z. B.
Kalium/Caesiumcarbonat) bei erhöhter Temperatur veräthert, 5 → 6.
Das Alkylierungsprodukt wird isoliert und einer Aldoladdition - hier mit Acetophenon in
Acetonitril, THF oder DMF in Gegenwart einer Base wie Kalium/Caesiumcarbonat unter
worfen, 6 → 7. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur erfolgen oder auch bei erhöhter
Temperatur, wenn eine kürzere Reaktionszeit erwünscht ist. Zur Bildung des Heterocyclus
läßt man ein Reduktionsmittel, vorzugsweise Zinn(II)-chlorid in Ethanol, bei erhöhter
Temperatur auf das Aldoladdukt einwirken. Als Reaktionsprodukt erhält man bei dieser
Transformation ein Gemisch aus Chinolin und dem entsprechenden N-Oxid, wobei das
letztere überwiegt (80 : 20), 7 → 8/9. Eine zweite Reduktion des Rohproduktes, etwa mit
Titan(III)-chlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, ergibt bei Raum
temperatur in einheitlicher Form das gewünschte Chinolin, 8 → 9.
Der letzte variable Baustein wird dann durch Aminolyse des Esters eingebaut, 9 → 10. Im
vorliegenden Fall wird der Ester etwa mit i-Butylamin oder 3,4,5-Trimethoxyanilin (Beispiel
6) in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart von Trimethylaluminium bei
Raumtemperatur, oder leicht darüber, gerührt und das Endprodukt nach wäßriger
Aufarbeitung schließlich chromatographisch gereinigt.
Eine ökonomische Herstellung großer Zahlen von Chinolinderivaten nach diesem Schema
erfordert die Übertragung der Synthese auf ein geeignetes festes Trägermaterial.
Es wurde nunmehr gefunden, daß sich 2,6-disubstituierte Chinolinderivate der allgemeinen
Formel I
worin
A eine Aminogruppe -NR1R2, in der R1 und R2 unabhängig voneinander für ein Wasser stoffatom oder für einen geradkettigen C1- bis C20- oder verzweigtkettigen C3- bis C20-Rest, oder C3-C20 cyclischen (Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring, Adamantylrest), gegebenenfalls aromatischen (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest) Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen aufweisen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sein und/oder einen oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen können, oder
eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR3, worin R3 dieselben Bedeutungen wie R1 bzw. R2 haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH2-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen geradkettigen oder verzweigten C1-C18 Rest, der Unsättigungen sowie durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sein und/oder eine oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen kann,
K einen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), C1- C6-Alkyl-, Aryl- (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl- , Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest), Ester- (-COOR3), Amino- (-NR1R2), Amid- (-C(O)NR1R2), Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy- (-OR3), Thioalkyl- (-SR3), Sulfonamidresten (-SO2-NH2) substituierten Aryl- oder Heteroarylrest (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest) bedeuten,
herstellen lassen, indem entweder eine ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II
A eine Aminogruppe -NR1R2, in der R1 und R2 unabhängig voneinander für ein Wasser stoffatom oder für einen geradkettigen C1- bis C20- oder verzweigtkettigen C3- bis C20-Rest, oder C3-C20 cyclischen (Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring, Adamantylrest), gegebenenfalls aromatischen (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest) Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen aufweisen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sein und/oder einen oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen können, oder
eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR3, worin R3 dieselben Bedeutungen wie R1 bzw. R2 haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH2-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen geradkettigen oder verzweigten C1-C18 Rest, der Unsättigungen sowie durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sein und/oder eine oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen kann,
K einen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), C1- C6-Alkyl-, Aryl- (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl- , Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest), Ester- (-COOR3), Amino- (-NR1R2), Amid- (-C(O)NR1R2), Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy- (-OR3), Thioalkyl- (-SR3), Sulfonamidresten (-SO2-NH2) substituierten Aryl- oder Heteroarylrest (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest) bedeuten,
herstellen lassen, indem entweder eine ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II
Hal-CH2X-COOH (II)
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom
bedeutet,
an einen mit veresterungsfähigen Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger (Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang, Propfpolymere vom Tentagel Typ) unter Erhalt einer am festen Träger fixierten ω-Halogencarbonsäure der Formel III
an einen mit veresterungsfähigen Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger (Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang, Propfpolymere vom Tentagel Typ) unter Erhalt einer am festen Träger fixierten ω-Halogencarbonsäure der Formel III
worin P den festen Träger bedeutet,
gebunden,
wobei die aus diesem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II eingegangene Bindung im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich aber im letzten Reaktionsschritt der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins der allgemeinen Formel I wieder spalten lassen muß,
und anschließend III mit 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5
gebunden,
wobei die aus diesem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II eingegangene Bindung im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich aber im letzten Reaktionsschritt der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins der allgemeinen Formel I wieder spalten lassen muß,
und anschließend III mit 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5
unter Einbindung dieses Bausteins in die und Erhalt der fixierten Funktion IV
umgesetzt
oder aber eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel IIa
oder aber eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel IIa
Hal-CH2X-COORa (IIa)
worin Hal und X die bereits angegebenen Bedeutungen haben und Ra ein Wasserstoffatom ist
oder die gleichen Bedeutungen wie R3 hat, mit 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5
unter Erhalt eines veretherten 2-Nitrobenzaldehyds der allgemeinen Formel V
gekoppelt,
und, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht, der Rest Ra unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
und, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht, der Rest Ra unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
mit einer freien Carboxylgruppe abgespalten und diese über diese Carboxylgruppe an einem
mit veresterungsfähigen Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger
(Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang, Propfpolymere
vom Tentagel Typ) unter Erhalt der am polymeren Träger, bereits den polyfunktionellen
Baustein enthaltenden fixierten Funktion der allgemeinen Formel IV
fixiert,
wobei die aus diesem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II eingegangene Bindung im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich aber im letzten Reaktionsschritt der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins der allgemeinen Formel I wieder spalten lassen muß,
und daran anschließend die Carbaldehydgruppe der fixierten Funktion mit einem Arylmethylketon der allgemeinen Formel VII
wobei die aus diesem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II eingegangene Bindung im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich aber im letzten Reaktionsschritt der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins der allgemeinen Formel I wieder spalten lassen muß,
und daran anschließend die Carbaldehydgruppe der fixierten Funktion mit einem Arylmethylketon der allgemeinen Formel VII
worin
K die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer weiterhin fixierten Verbindung der allgemeinen Formel VIII
K die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer weiterhin fixierten Verbindung der allgemeinen Formel VIII
umgesetzt, diese mit einem Reduktionsmittel (Zinn(II)chlorid, Eisen(II)salze) unter Erhalt
eines Gemisches der weiterhin fixierten Verbindungen IX und X
cyclisiert, dieses Gemisch zur vollständigen Umwandlung des N-Oxids IX in das Chinolin X
gewünschtenfalls nochmals reduziert (Titan(III)chlorid) und abschließend das letztendlich
angestrebte Chinolin der allgemeinen Formel I mit einem Amin der Formel XI, HNR1R2
(XI), oder einem Ammoniumsalz der Formel H2N+R1R2Z- (XI'),
in denen R1 und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, und
Z für ein Halogenatom Cl, Br, I oder für einen Hydrogensulfatrest steht, in Gegenwart einer Aluminiumalkyl-Verbindung (Trimethylaluminium) oder mit einem eine Hydroxygruppe oder einem eine Alkoxygruppe -OR3, worin R3 dieselben Bedeutungen wie R1 bzw. R2 haben kann, liefernden Reagenz, freigesetzt wird.
Z für ein Halogenatom Cl, Br, I oder für einen Hydrogensulfatrest steht, in Gegenwart einer Aluminiumalkyl-Verbindung (Trimethylaluminium) oder mit einem eine Hydroxygruppe oder einem eine Alkoxygruppe -OR3, worin R3 dieselben Bedeutungen wie R1 bzw. R2 haben kann, liefernden Reagenz, freigesetzt wird.
Für den geradkettigen C1- bis C20- oder verzweigtkettigen C3- bis C20-Rest oder C3-C20-
cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest kommen gemäß vorliegender Erfindung alle
unter diese Definitionen denkbaren Reste in Betracht, also zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-,
Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso- oder tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- sowie die höheren
geradkettigen und verzweigtkettigen Homologen bis zu einem C20-Rest. Es handelt sich bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren um ein breit und allgemein anwendbares Verfahren.
Im Falle eines cyclischen Vertreters für R1 und/oder R2 kommen hierfür alle gängigen C3-
bis C20-Carbocyclen und deren Kombinationen infrage; insbesondere ist dies ein
Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring. Es kann sich auch um ein
carbopolycyclisches System wie z. B. den Adamantylrest handeln. Sowohl in den
offenkettigen wie auch in den cyclischen Strukturen können eine oder, bei entsprechender
Kohlenstoffanzahl, mehrere C-C-Doppelbindungen enthalten sein, und zwar maximal soviele,
daß ein vollständig durchkonjugiertes System entsteht.
Als aromatische Reste für R1 und/oder R2 kommen alle denkbaren carbocyclischen und
heterocyclischen Aromaten in Betracht. In erster Linie sind dies ein Phenyl-, Naphthyl- oder
Biphenylrest; als Vertreter für einen Heteroarylrest sind beispielsweise die Reste Furyl-,
Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-,
Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-,
Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und
Pyrazinyl- zu nennen.
Für den Substituenten R3 sind dieselben Reste wie für die Substituenten R1 und/oder R2
möglich.
Die Angabe "Heteroatome in und/oder an den Grundgerüsten" bedeutet, daß die geradkettigen
C1- bis C20- oder verzweigtkettigen C3- bis C20-Rest oder C3-C20-cyclischen Reste durch
ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3
unterbrochen sind und/oder eine oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten
tragen.
Bedeutet X einen geradkettigen oder verzweigten C1-C18-Rest, der Unsättigungen oder
cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente aufweisen kann, so ist dies eine
Methylen- oder Ethylengruppe oder eine lineare oder ein- oder mehrfach verzweigte
-(CH2)3- bis -(CH2)18-Gruppe. Es handelt sich um die zu R1 und/oder R2 analogen, aber
zweibindigen Reste.
Bezüglich der Unsättigungen oder cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Strukturelemente
sowie Heteroatome in und/oder an diesen Resten gelten ebenfalls die für R1 und/oder R2
gemachten Ausführungen.
Beim gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest K ist gemäß vorliegender
Erfindung in erster Linie an einen der bereits unter R1 und/oder R2 genannten
carbocyclischen oder heterocyclischen Arylreste gedacht, die alle einen oder mehrere der
genannten Substituenten tragen können.
Als Halogene kommen alle Halogene, nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Iod in Betracht.
Für die Alkylsubstitution an C sind alle bereits unter R1 und/oder R2 genannten offenkettigen
oder cyclischen Reste möglich; insbesondere ist hier an eine C1- bis C6-Alkylgruppe gedacht.
Arylsubstituenten können alle die ebenfalls unter R1 bzw. R2 genannten carbocyclischen oder
heterocyclischen Aromaten sein.
Für die Estergruppen als Substituenten am Arylrest K kommen alle Reste infrage, die unter
die Definition -COOR3 fallen, wobei R3 die bereits angegebene Bedeutung hat inclusive der
unter R1 bzw. R2 angegebenen aromatischen Reste.
Aminosubstituenten können alle die unter die Definition von A fallenden Aminogruppen
-NR1R2 sein.
Als Amidreste am Arylrest K kommen alle Reste infrage, die unter die Definition
-C(O)NR1R2 fallen, wobei R1 und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben inclusive der
unter R1 bzw. R2 angegebenen aromatischen Reste.
Trägt K einen oder mehrere Alkoxy- und/oder Thioalkyl-Substituenten, ist das Sauerstoff-
bzw. Schwefelatom mit einem der unter R1 bzw. R2 angegebenen geradkettigen C1- bis C20-
oder verzweigtkettigen C3- bis C20-Resten, oder C3-C20-cyclischen, gegebenenfalls
aromatischen Resten sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder
Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, substituiert.
Im Falle, daß es sich um einen Sulfonamid-Substituenten handelt, kommen für die Amino
gruppe darin alle unter die Aminogruppe A passenden Bedeutungen infrage.
Bei den Phosphor-haltigen Resten, die als Substituenten am Aryl- oder Heteroarylrest
möglich sind, handelt es sich um entsprechende einbindige Reste von Phosphinen,
Phosphanen, Phosphiten, Phosphonaten, Phosphonsäuren sowie Phosphonsäureamiden. Die
Wasserstoffatome in diesen phosphorhaltigen Substituenten können teilweise oder ganz durch
Substituenten der Bedeutung R1 bzw. R2 ersetzt sein.
Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigte ω-Halogencarbon
säure der allgemeinen Formel II wird aus der Gruppe der Verbindungen HOOCXCH2Br,
worin X die in Anspruch 1 angegebene Beutung hat, ausgewählt.
Der ω-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel IIa wird aus der Gruppe der
Verbindungen
worin Ra bis auf ein Wasserstoffatom die in Formel IIa und X die in Formel I in Anspruch 1
angegebene Bedeutungen haben, ausgewählt.
Vorzugsweise steht in den Verbindung der allgemeinen Formel II und IIa X für eine direkte
Bindung, eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder eine lineare -(CH2)3- bis -(CH2)9-Gruppe.
Ra ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel IIa vorzugsweise eine Methyl- oder
Ethylgruppe.
Beispielhaft für die Breite des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 5-Bromvaleriansäure oder
N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure als Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. 5-
Bromvaleriansäuremethyl- oder ethylester oder
N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester als Verbindung der allgemeinen Formel IIa
eingesetzt.
Das Methylarylketon der allgemeinen Formel VII ist beispielsweise aus der Gruppe der
Verbindungen Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-
Acetylindol, 1-Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol ausgewählt. Es ist wiederum zu betonen, daß
die Tauglichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht auf diese speziellen Verbindungen
als mögliche Methylarylketone beschränkt ist, sondern sich alle denkbaren Methylarylketone
umsetzen lassen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden vorzugsweise mit Zinn(II)chlorid
cyclisiert. Auch andere Reduktionsmittel wie z. B. Eisen(II)salze können verwendet werden.
Als Lösungsmittel für die Cyclisierungsreaktion kommt beispielsweise Ethanol in Betracht.
Die vollständige Umwandlung des N-Oxids IX zum Chinolin X wird dann gegebenenfalls in
einem zweiten Reaktionsschritt mit Titan(III)chlorid bewerkstelligt.
Für die Freisetzung des letzendlich gewünschten Chinolin-Derivats der allgemeinen Formel I
und den Einbau der dritten variablen Funktion (nämlich A) in das Chinolin-Grundgerüst
kommen erfindungsgemäß alle gängigen primären und sekundären Amine bzw.
Ammoniumsalze, zusammengefaßt unter der allgemeinen Formel XI bzw. XI', in Frage.
Diese Freisetzung wird in Gegenwart einer Aluminiumalkylverbindung, beispielsweise
Trimethylaluminium, durchgeführt.
Soll A letztendlich für eine Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe -OR3 stehen, erfolgt die
Abspaltung des Chinolins vom Träger beispielsweise mit Natrium- und/oder Kaliumhydroxid,
bzw. dem entsprechenden Alkohol R3OH und einer katalytischen Menge Base, beispielsweise
Natriumhydrid, zur Erzeugung des entsprechenden Alkoholats.
Daß es gelingt, die in Lösung reibungslos ablaufende Synthese von 2,6-disubstituierten
Chinolin-Derivaten an einem festen Träger durchzuführen, ist überraschend. Die Auswahl
eines geeigneten Trägers ist dabei von entscheidender Bedeutung. Der Träger muß eine
hydroxygruppenfunktionalisierte, in gewissen Lösungsmitteln [Ether/halogenierte Kohlen
wasserstoffe] lösliche oder vollständig unlösliche Verbindung sein und die aus dem Träger
und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II bzw. VI eingegangene Bindung muß
im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich andererseits aber im letzten
Reaktionsschritt, der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins,
wieder spalten lassen.
Der erfolgreiche Verlauf der erfindungsgemäßen Chinolinsynthese war auch deshalb kei
neswegs zu erwarten, weil es sich bei dieser Reaktion am Träger zum Teil um mehrfach
heterogene Reaktionen handelt, da sowohl Träger als auch basischer Katalysator
K2CO3/Cs2CO3 in fester Form vorliegen.
Die erfindungsgemäße Synthese der Chinolinderivate nutzt 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd als
zentralen konstanten Baustein sowie variable Komponenten aus drei Substanzgruppen, die in
großer Zahl kommerziell oder nach dem Fachmann geläufigen Methoden erhältlich sind:
die ω-halogenierte Fettsäuren oder -ester der allgemeinen Formel IIa,
die Arylmethylketone der allgemeinen Formel VII und
die primären/sekundären Amine bzw. Ammoniak oder Ammoniumsalze der allgemeinen Formel (XI) bzw. (XI').
die ω-halogenierte Fettsäuren oder -ester der allgemeinen Formel IIa,
die Arylmethylketone der allgemeinen Formel VII und
die primären/sekundären Amine bzw. Ammoniak oder Ammoniumsalze der allgemeinen Formel (XI) bzw. (XI').
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zunächst eine ω-Halogenfettsäure an einen
funktionalisierten Träger gebunden. Hierfür kommen dem Kundigen geläufige, häufig
kommerziell erhältliche Träger auf organischer oder anorganischer Basis infrage, die sämtlich
über veresterungsfähige Hydroxylgruppen verfügen müssen (J. S. Früchtel, G. Jung; Angew.
Chem. 1996, 108, 19-46). Zu nennen sind beispielsweise Hydroxymethylpolystyrol,
Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang oder auch Propfpolymere vom Tentagel Typ.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise Hydroxyethylpolystyrol
verwendet.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen für diesen Schritt erfordern ein Lösungsmittel, in dem der
Träger quillt, etwa Dichlormethan, ein Kondensationsreagens, etwa ein Carbodiimid, und zur
Beschleunigung der Veresterung auch DMAP [4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin].
Anschließend erfolgt dann die Substitution des Halogenatoms durch die phenolische
Hydroxylgruppe des Hydroxyaldehyds in Gegenwart einer Base (Kalium/Caesiumcarbonat)
bei erhöhter Temperatur.
Günstiger im Hinblick auf die Gesamtausbeute des Chinolins kann es sein, die Kupplung von
ω-Halogenfettsäure oder -ester der allgemeinen Formel IIa und Hydroxyaldehyd 5, gefolgt
von einer Aufreinigung des Ethers durch Chromatographie oder Kristallisation, vorzunehmen,
anschließend zu verseifen, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht und dann an den
Träger zu kuppeln.
Durch Variation der Fettsäurebausteine IIa, der Aldolkomponente VII und schließlich der
Amine XI bzw. der Ammoniumsalze XI', die im letzten Schritt bei der Ablösung vom Träger
zum Einsatz gelangen, läßt sich so eine Vielzahl von Derivaten parallel herstellen.
Die Verbindungen können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren in paralleler Weise ent
weder als isolierte Einzelsubstanzen oder als Gemisch synthetisiert werden, und anschließend
einem Screening auf biologische Aktivität unterzogen werden.
Kleinere Anzahlen von Derivaten lassen sich parallel als individuelle isolierte Einzelver
bindungen mit manueller (Beispiel 15) oder automatisierter Arbeitsweise realisieren.
Große Zahlen von Verbindungen lassen sich bis vor den Abspaltungsschritt am besten durch
"split-mix" Verfahren (auch als "Divide-Couple-and-Recombine"-Methode beschrieben)
gewinnen, so daß eine auf dem Träger verteilte Mischung aller möglichen Kombinationen
resultiert, wobei idealerweise pro Polymerkorn nur eine Verbindung anzutreffen ist. Die
Aminolyse muß dann ebenso wie die sich anschließende biologische Testung poolweise
erfolgen.
Im Falle des poolweisen Vorgehens wird aber immer so verfahren, daß eine gezielte Reaktion
pro neu hinzukommendem Reaktionspartner stattfindet.
Derartige Synthesestrategien durch "split-mix" Verfahren sind beispielsweise beschrieben in:
Angew. Chem. 1996, 108, 19-46; J. S. Früchtel und G. Jung; WO 94/08711 sowie WO
95/13538).
Daß sich das erfindungsgemäße Verfahren für eine solche Parallelsynthese eignet, wurde
experimentell überprüft.
Wie bereits ausgeführt, greift das vorliegende Verfahren auf Bausteine aus drei unter
schiedlichen Substanzklassen zurück. Eine willkürliche Auswahl von zwei ω-Halogen
methylcarbonsäuren, nämlich 5-Bromvaleriansäure als kommerziell erhältlichem Vertreter
und N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure als für diesen Zweck synthetisiertem Beispiel, sowie
sechs Arylmethylketonen, und zwar Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-
Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol und 1-Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol, schließlich
zwei Aminen, nämlich iso-Butylamin und N-(2-Aminoethyl)morpholin liegt dieser
Überprüfung zugrunde.
Die eigentliche Parallelsynthese beginnt mit der Aufteilung einer Charge Hydroxyethylpo
lystyrol in zwei gleiche Teile und der Veresterung der einen Hälfte mit 5-Bromvaleriansäure
und der anderen mit dem eigens synthetisierten Pyroglutaminsäureabkömmling. An beiden
Chargen erfolgt dann getrennt aber parallel (zeitgleich) die Bildung der entsprechenden
Phenolether durch Kupplung mit 5.
Alternativ lassen sich auch die Ether aus 5 und 5-Bromvaleriansäureethylester bzw. aus 5 und
N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester in Lösung synthetisieren, verseifen und dann
am Polymer immobilisieren.
Der nächste Schritt der Parallelsynthese am Träger beinhaltet die Aldolreaktion. Da im
vorliegenden Beispiel sechs Arylmethylketone parallel zur Umsetzung gebracht werden
sollen, ist zunächst eine Aufteilung der beiden bereits vorliegenden derivatisierten
Polymerchargen in jeweils sechs weitere vorzunehmen und mit den oben benannten Ketonen
in Gegenwart von Base (K2CO3/Cs2CO3) zu behandeln.
Auf diese Weise werden zwölf unterschiedlich strukturierte Aldoladdukte am Träger erzeugt,
die räumlich getrennt sind/bleiben und in zwei Folgeschritten einer reduktiven Cyclisierung
zu Chinolinderivaten unterzogen werden.
Die endgültige Diversifizierung erfolgt nach einer letzten Aufteilung sämtlicher Poly
merchargen - hier in zwei Hälften - da die abschließende Spaltung vom Träger mit zwei
Aminen stattfinden soll.
Man erhält nach wäßrig-saurer Aufarbeitung aller Reaktionslösungen 24 diskrete Roh
produkte in einer Reinheit zwischen 40-80% (HPLC).
Die Aminolyseprodukte können auf chromatographischem Weg nötigenfalls analytisch rein
erhalten werden.
Die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Chinoline können dann entweder
einzeln oder als Gemisch in einem "screening" auf ihre biologische Aktivität (Massen-
Screening) geprüft werden. Die Testung der biologischen Aktivität, einzeln oder im Gemisch,
kann dabei auch bei trägergebundenen Verbindungen durchgeführt werden, wenn das
biologische Target im wesentlichen die Chinolindomäne erkennen soll.
Als biologisch relevant erkannte Verbindungen können mit einer Variante des Verfahrens in
Lösung ohne den Träger dann in beliebiger Menge hergestellt werden. Zur Vorgehensweise
bei Gemischen, die biologische Aktivität zeigen, für die Identifizierung der aktiven
Substanz(en) bzw. gezielten Einengung der kombinatorischen Synthese auf die biologische
Aktivität zeigende Untergruppen, wird etwa auf WO 95/13538 verwiesen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens:
Zu einer Lösung von 5,0 g (29,9 mmol) 5-Hydroxy-2-nitro-benzaldehyd 5 und 12,0 ml (74,9
mmol, 2,5 eq.) 5-Bromvaleriansäure-ethylester in 350 ml CH3CN werden 20,7 g (152,0
mmol, 5 eq.) K2CO3 gegeben. Die orange gefärbte Suspension wird 24 Stunden unter
kräftigem Rühren am gelinden Rückfluß gehalten.
Anschließend werden ca. 200 ml des Lösungsmittels vorsichtig im Vakuum abdestilliert und
der Rückstand mit 300 ml H2O aufgenommen. Nachdem sich das überschüssige K2CO3
komplett gelöst hat, wird 3 × mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden in folgender Reihenfolge 2 × mit je 200 ml H2O, 2 × mit je 200 ml 20%iger wässriger
NaOH-Lösung, 2 × mit je 200 ml H2O und abschließend 1 × mit 100 ml ges. NaCl-Lösung
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Der braune, viskose Rückstand wird vor der chromatographischen Reinigung zunächst durch
Extraktion mit Hexan vorgereinigt. Dazu wird das Öl in einem 1 l-Kolben mit 200 ml Hexan
überschichtet und das Hexan unter kräftigem Rühren kurz zum Sieden erhitzt. Nach dem
Abkühlen auf ca. 30°C wird die sich trübende, überstehende Lösung abdekantiert. Dieses
Verfahren wird 10 × wiederholt. Der dunkelbraune, glasartige Rückstand wird verworfen. Die
vereinigten Extraktionslösungen werden auf ca. 250 ml eingeengt und auf 0°C abgekühlt.
Dabei scheiden 6,9 g eines dunkelgelben Öls aus, das chromatographisch nachgereinigt wird
(Eluens: CH2Cl2/Essigester, 97 : 3, ohne Gradient).
Man erhält 6,0 g (20,0 mmol, 67%) der gewünschten Titelverbindung, die nach einiger Zeit
kristallisiert (Fp.: 26-28°C).
42,9 g (max 145 mmol) 6 (Rohprodukt) und 250 ml 14%ige NaOH [in MeOH/H2O/THF
5 : 1 : 1 (m/v)] werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach erfolgter Verseifung wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren zu 500 ml einer
eisgekühlten, 10%igen wässrigen HCl-Lösung gegeben. Dabei fällt die gewünschte
Carbonsäure als braunes Öl aus. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Gemisch 4 ×
mit je 200 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3 × mit je 200 ml H2O und
1 × mit 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom
Lösungsmittel befreit.
Zurück bleiben 32,2 g eines dunkelbraunen, hochviskosen Rückstandes, der nach folgendem
Verfahren gereinigt wird: Zunächst wird der Rückstand in 300 ml siedendem Aceton gelöst.
Die siedende Lösung wird dann unter Schwenken mit soviel siedendem Hexan versetzt, bis
eine Trübung einsetzt. Man läßt die Lösung langsam abkühlen, wobei ein großer Anteil des
Rückstandes wieder ausölt (= R1). Der Überstand wird abdekantiert und in kleinen Portionen
bis zur erneuten Trübung mit Hexan versetzt. Im allgemeinen kristallisiert die gewünschte
Titelverbindung in diesem Schritt bereits aus. Sollte sich wieder ein öliger Rückstand bilden
(= R2) wird erneut dekantiert und wie oben verfahren. Die Rückstande (R1, R2, ...) mit etwa
gleichem Reinheitsgrad werden in Fraktionen zusammengefaßt und analog dem oben
beschriebenen Verfahren gereinigt.
Auf diese Weise werden 17,2 g (64 mmol, 44%) der gewünschten Titelverbindung 11 erhalten
(Fp.: 100-101°C, Aceton/Hexan).
Eine Suspension von 4,3 g (14,6 mmol) 6,34 ml (291 mmol, 20 eq.) Acetophenon, 25 ml
CH3CN und 8,7 g (63,0 mmol, 4 eq.) K2CO3 wird 24 Stunden bei Raumtemperatur kräftig
gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml H2O versetzt. Nachdem sich das
überschüssige K2CO3 vollständig gelöst hat, wird 3 × mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden 2 × mit je 200 ml H2O und 1 × mit 200 ml ges. NaCl-Lösung
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Es bleiben 40,0 g eines gelblichen Rückstands. Zur Abtrennung des überschüssigen
Acetophenons wird das Produkt durch Zugabe von Hexan ausgefällt. Nach zweimaliger
Umkristallisation aus Aceton/Hexan wird 4,4 g (10,6 mmol, 73%) der gewünschten
Titelverbindung 7 erhalten (Fp.: 70-71°C, Aceton/Hexan).
Eine Suspension von 2.0 g (4,8 mmol) 7 und 5,4 g (24,0 mmol, 5 eq.) SnCl2-2 H2O in 80 ml
EtOH wird eine Stunde am gelinden Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reak
tionsgemisch in 250 ml eisgekühlter ges. Na2CO3-Lösung gegeben und 5 × mit je 100 ml
Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2 × mit je 100 ml 10%iger wäßriger
NaOH-Lösung, 2 × mit je 100 ml H2O und 1 × mit 100 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen,
über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1,7 g eines festen,
gelblichen Rückstands, der sowohl das gewünschte Chinolin 9 als auch das entsprechende
Chinolin-N-Oxid 8 enthält.
Die beiden Verbindungen werden chromatographisch voneinander getrennt (Eluens:
CH2Cl2/Essigester, 7 : 3). Es werden 1,49 g (4,1 mmol, 85%) des N-Oxids 8 gewonnen
(Schmelzpunkt: 89-90°C, Hexan/Essigester).
Die Fraktionen des unpolareren Chinolins 9 enthalten noch andere Verunreinigungen und
müssen nochmals chromatographiert werden (Eluens: CH2Cl2/Essigester, 95 : 5). Es werden
0,23 g (0,6 mmol, 11%) 9 isoliert (Fp.: 78-80°C, Hexan/Essigester)
9/8 = 1,0 : 7,5 (Gesamtausbeute: 96%).
Zu einer unter Inertgas stehenden Lösung von 324 mg (2,1 mmol, 5 eq.) TiCl3 in 3 ml Toluol
wurde eine Lösung 150 mg (0,4 mmol) 8 in 2 ml CH2Cl2 injiziert und 24 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird die Reaktionslösung in 25 ml einer eisgekühlten ges. Na2CO3-Lösung
gegeben und 3 × mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden filtriert
und 2 × mit 50 ml H2O und 1 × mit 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4
getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 257 mg eines gelblichen, festen
Rückstandes, der chromatographisch gereinigt wird (Eluens: Hexan/Essigester, 8 : 2, ohne
Gradient). Es werden 135 mg (0,39 mmol, 94%) der gewünschten Titelverbindung 9
gewonnen (Schmelzpunkt: 81-82°C, Hexan/Aceton).
Zu einer unter Inertgas stehenden und auf -10°C abgekühlten Lösung von 4 mmol (14 eq.)
AlMe3 in 2 ml Toluol wird langsam eine Lösung von 213 mg (1.16 mmol, 4 eq.) 3,4,5-
Trimethoxyanilin in 2 ml CH2Cl2 injiziert. Nach langsamer Erwärmung auf Raumtemperatur
wird eine Lösung von 100 ml (0,29 mmol) 9 in 2 ml CH2Cl2 zugegeben und 24 Stunden bei
Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter heftigem
Rühren vorsichtig auf 200 ml H2O (0°C) gegeben und nach Erwärmung auf Raumtemperatur
2 × mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2 × mit je 50 ml H2O
und 1 × mit 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom
Lösungsmittel befreit.
Man erhält 160 mg eines schwarz-gefärbten Öls. Nach chromatographischer Reinigung
(Eluens: CH2Cl2/TBME 7 : 3, ohne Gradient) werden 136 mg (0,28 mmol, 96%) 12 gewonnen
(Fp.: 147-148°C, CH2Cl2/Et2O/Hexan).
Zu einer auf 50°C erwärmten Suspension von 130 g (0.40 mol, 3 eq.) Cs2CO3 und 250 ml (2.1
mol, 15 eq.) 1,4-Dibrombutan in 1 l DMF/THF 2 : 8 (v/v) wird unter starkem Rühren und mit
einer Tropfgeschwindigkeit von ca. 1 ml/min eine Lösung von 20 g (0.14 mol) rac-
Pyroglutaminsäuremethylester in 200 ml THF getropft. Nach 24 Stunden Rühren bei 50°C
wird das eingesetzte THF vorsichtig unter Vakuum entfernt. Anschließend wird die
Reaktionslösung in 1 l H2O gegeben und 3 × mit je 200 ml H2O und 2 × mit je 200 ml ges.
NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Anschließend wird das überschüssige 1,4-Dibrombutan destillativ aus dem Rückstand entfernt
(Sdp. 63-65°C/6 mm). Man erhält 15,5 g eines braunen viskosen Öls, das chromatographisch
gereinigt wird (Eluens: CH2Cl2/Aceton 85 : 2 → 8 : 2). Es werden 11,8 g (42,4 mmol, 30%) der
gewünschten Titelverbindung als schwach gelbes, viskoses Öl gewonnen.
Zu einer Lösung von 14,2 g (85,0 mmol, 2 eq.) 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd und 11,5 g
(41,3 mmol) 13 in 500 ml THF werden 29,4 g (213,0 mmol, 5 eq.) K2CO3 gegeben. Die
orange gefärbte Suspension wird 24 Stunden unter kräftigem Rühren am gelinden Rückfluß
gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 1 l einer eisgekühlten ges. NaCl-
Lösung gegeben und 3 × mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
in folgender Reihenfolge 2 × mit je 200 ml H2O, 2 × mit je 200 ml 20%iger wässriger NaOH-
Lösung, 2 × mit je 200 ml H2O und abschließend 1 × mit 100 ml ges. NaCl-Lösung
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Man erhält 11,5 g eines braunen, viskosen Rückstandes, der chromatographisch gereinigt wird
(Eluens: CH2Cl2/Essigester 10 : 1 → 8 : 2). Es werden 9,9 g (27,1 mmol, 66%) der ge
wünschten Titelverbindung 14 als schwach gelbes Öl erhalten.
9,9 g (27,1 mmol) 14 und 60 ml 14%ige NaOH [in MeOH/H2O 3 : 1 (m/v)] wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Verseifung wird die Reaktionslösung unter kräftigem
Rühren zu 1 l einer eisgekühlten, 10%igen wäßrigen HCl-Lösung gegeben. Dabei fällt die
gewünschte Carbonsäure als braunes, viskoses Öl aus. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur
wird das Gemisch 3 × mit je 500 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3 ×
mit je 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel
befreit. Zurück bleiben 9,3 g (26,5 mmol, 98%) eines dunkelbraunen, hochviskosen
Rückstandes, der NMR-spektroskopisch rein ist und daher ohne weitere Reinigung umgesetzt
wird.
Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 20,0 g Hydroxyethylpolystyrol (Besetzungsdichte
B = 1 mmol/g, Firma Rapp), 8,0 g (30,0 mmol) 11 und 0,4 g (3,2 mmol) 4-(N,N-Dimethyl
amino)-pyridin (DMAP) in 500 ml CH2Cl2 wird unter kräftigem Rühren 8 ml (51,0 mmol)
Diisopropylcarbodiimid (DIPC) getropft. Nach 15 Minuten wird langsam auf
Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden nachgerührt.
Das Polymer wird durch Unterdruck über eine D3-Fritte abfiltriert und auf der Fritte in
folgender Reihenfolge 2 × mit je 100 ml DMSO, 2 × mit je 100 ml DMF, 3 × mit je 200 ml
H2O, wiederum 2 × mit je 100 ml DMF sowie je 2 × mit je 200 ml H2O, dann 3 × mit je 200
ml EtOH, 2 × mit je 200 ml Essigester, 3 × mit je 200 ml Aceton, 2 × mit je 200 ml CH2Cl2
und abschließend 2 × mit je 200 ml Et2O gewaschen.
Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit
telresten befreit und getrocknet (30 min).
Man erhält 27,8 g des gewünschten, schwach gelben Polymers 16.
Zu einer Suspension von 4,0 g 16 und 8,9 g (64,4 mmol) feingemörsertem K2CO3 in 80 ml
CH2Cl2/THF (1 : 1) werden 20 ml (171 mmol) Acetophenon gegeben und 36 Stunden bei
Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird das Polymer durch Unterdruck über eine
D3-Fritte abfiltriert und auf der Fritte in folgender Reihenfolge 3 × mit je 200 ml H2O, 3 ×
mit je 100 ml Aceton/EtOH (1 : 1), wiederum 3 × mit je 200 ml H2O sowie 3 × mit je 100 ml
Aceton/EtOH (1 : 1), dann 1 × mit 100 ml EtOH, 2 × mit je 100 ml Aceton, 1 × mit 100 ml
Essigester, 2 × mit je 200 ml CH2Cl2 und abschließend 2 × mit je 100 ml Et2O gewaschen.
Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit
telresten befreit und getrocknet (30 Minuten).
Man erhält 4,5 g des gewünschten, ockerfarbenen Polymers 17.
Eine Suspension von 4,51 g 17 und 7,5 g (33,2 mmol) SnCl2 . H2O in 75 ml EtOH/CH2Cl2
(4 : 1) wird unter starkem Rühren 4 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht. Das Polymer wird
zunächst über eine D3-Fritte abfiltriert und auf der Fritte 3 × mit H2O (50°C) gewaschen dann
in ein Becherglas umgefüllt, dort in 200 ml EtOH/H2O (1 : 1, 50°C) suspendiert und 5 Minuten
mit Ultraschall behandelt. Anschließend wird der Waschvorgang auf der Fritte vorgesetzt. Es
wird in folgender Reihenfolge 1 × mit H2O (50°C), 4 × mit je 100 ml 20%iger wässriger
NaOH-Lösung, 2 × mit 100 ml H2O (50°C), 2 × mit je 100 ml EtOH, 2 × mit je 100 ml
Aceton, 1 × mit 100 ml Essigester, 2 × mit je 200 ml CH2Cl2 und abschließend 2 × mit je 100
ml Et2O gewaschen.
Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit
telresten befreit und getrocknet (30 Minuten).
Man erhält 5,6 g des gewünschten, ockerfarbenen Polymers 18.
Zu einer unter Inertgas stehenden Suspension von 5,6 g 18 in 30 ml CH2Cl2/THF (2 : 1)
werden 2,5 g (16,2 mmol) TiCl3 (in Substanz) gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Polymer wird zunächst über eine D3-Fritte abfiltriert und dort 1 × mit CH2Cl2/THF
(1 : 1), 1 × mit 100 ml Aceton, 1 × mit 200 ml H2O, 2 × mit je 200 ml ges. Na2CO3-Lösung
(50°C) und 3 × mit je 200 ml H2O (50°C) gewaschen, dann in ein Becherglas umgefüllt, dort
in 200 ml EtOH/H2O (1 : 1, 50°C) suspendiert und 3 Minuten mit Ultraschall behandelt.
Anschließend wird der Waschvorgang auf der Fritte vorgesetzt. Es wird in folgender
Reihenfolge 1 × mit 100 ml H2O (50°C), 3 × mit je 100 ml 20%iger wässriger NaOH-Lösung,
2 × mit 100 ml H2O (50°C), 2 × mit je 100 ml EtOH, 2 × mit je 100 ml Aceton, 1 × mit 100
ml Essigester, 2 × mit je 200 ml CH2Cl2 und abschließend 2 × mit je 100 ml Et2O
gewaschen.
Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit
telresten befreit und getrocknet (30 Minuten).
Man erhält 5,10 g des gewünschten, ockerfarbenen Polymers 19.
Zu einer unter Inertgas stehenden und auf -10°C abgekühlten Suspension von 2,5 g 19 und in
30 ml CH2Cl2 wird zunächst 20 ml (40 mmol) AlMe3 (c = 2 M in Toluol) und dann 3,2 ml
(31,9 mmol) iso-Butylamin getropft. Nach 15 Minuten wird langsam auf Raumtemperatur
erwärmt. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, wobei die Reaktionslösung in
den ersten 3 Stunden alle 30 Minuten jeweils 2 Minuten mit Ultraschall behandelt wird.
Unmittelbar vor der Aufarbeitung wird nochmals 5 Minuten Ultraschall angewendet.
Die Reaktionsmischung wird vorsichtig unter starkem Rühren auf 250 ml H2O (0°C) gegeben
und nach Erwärmung auf Raumtemperatur 4 × mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden 2 × mit je 100 ml H2O und 1 × mit 100 ml ges. NaCl-Lösung
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Man erhält 548 mg eines gelben Feststoffes. Nach chromatographischer Reinigung (Eluens:
CH2Cl2/Essigester 8 : 2, ohne Gradient) werden 388 mg (1,04 mmol, 65%) 10 gewonnen (Fp.:
140-142°C, Aceton/Hexan).
Die exemplarische Parallelsynthese von 24 Chinolinderivaten wird in direkter Anlehnung an
die in den Einzelbeispielen 10-14 aufgeführten Reaktionsbedingungen simultan im split-
Verfahren durchgeführt. Als variable Bausteine kommen zum Einsatz:
5-Bromvaleriansäure, N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure;
Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol, 1- Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol;
iso-Butylamin und N-(2-Aminoethyl)morpholin.
5-Bromvaleriansäure, N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure;
Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol, 1- Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol;
iso-Butylamin und N-(2-Aminoethyl)morpholin.
Eine repräsentative Liste letztlich erhaltener Produkte, die einer chromatographischen
Endreinigung an Kieselgel unterworfen wurden, belegt die Leistungsfähigkeit des
erfindungsgemäßen Verfahrens:
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (10) (Ausbeute 65%)
Fp.: 141-142°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 45%) Fp.: 158-159°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 62%) Fp.: 147-148°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 35%) Fp.: 116-117°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(3-Indolyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 21%) Fp.: 184-185°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 52%) Fp.: 138-139°C (Dichlormethan/Hexan)
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 63%) Fp.: 125-126°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 40%) Fp.: 145-146°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 60%) Fp.: 121-122°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 35%) Fp.: 132-134°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(3-Indoyl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 15%) Fp.: 196-197°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N- morpholino)ethylamid (Ausbeute 50%) Fp.: 169-170°C (Dichlormethan/Hexan)
N-[4-[(2-Phenyl)chinolinyl-6-oxy]butyl-pyroglutaminsäure-isobutylamid (Ausbeute 34%) sowie alle anderen zu den obenstehenden Valeriansäureamiden analogen Verbindungen.
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 45%) Fp.: 158-159°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 62%) Fp.: 147-148°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 35%) Fp.: 116-117°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(3-Indolyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 21%) Fp.: 184-185°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 52%) Fp.: 138-139°C (Dichlormethan/Hexan)
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 63%) Fp.: 125-126°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 40%) Fp.: 145-146°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 60%) Fp.: 121-122°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 35%) Fp.: 132-134°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(3-Indoyl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 15%) Fp.: 196-197°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N- morpholino)ethylamid (Ausbeute 50%) Fp.: 169-170°C (Dichlormethan/Hexan)
N-[4-[(2-Phenyl)chinolinyl-6-oxy]butyl-pyroglutaminsäure-isobutylamid (Ausbeute 34%) sowie alle anderen zu den obenstehenden Valeriansäureamiden analogen Verbindungen.
Claims (18)
1. Verfahren zur Herstellung 2,6-disubstituierter Chinolinderivate der allgemeinen Formel I
worin
A eine Aminogruppe -NR1R2, in der R1 und R2 unabhängig voneinander für ein Wasser stoffatom oder für einen geradkettigen C1- bis C20- oder verzweigtkettigen C3- bis C20-Rest, oder C3-C20 cyclischen (Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring, Adamantylrest), gegebenenfalls aromatischen (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest) Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen aufweisen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sein und/oder einen oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen können, oder
eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR3, worin R3 dieselben Bedeutungen wie R1 bzw. R2 haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH2-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen geradkettigen oder verzweigten C1-C18 Rest, der Unsättigungen sowie durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sein und/oder eine oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen kann,
K einen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), C1- C6-Alkyl-, Aryl- (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl- , Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest), Ester- (-COOR3), Amino- (-NR1R2), Amid- (-C(O)NR1R2), Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy- (-OR3), Thioalkyl- (-SR3), Sulfonamidresten (-SO2-NH2) substituierten Aryl- oder Heteroarylrest (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest) bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß entweder eine ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II
Hal-CH2X-COOH (II)
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
an einen mit veresterungsfähigen Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger (Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang, Propfpolymere vom Tentagel Typ) unter Erhalt einer am festen Träger fixierten ω-Halogencarbonsäure der Formel III
worin P den festen Träger bedeutet,
gebunden,
wobei die aus diesem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II eingegangene Bindung im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich aber im letzten Reaktionsschritt der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins der allgemeinen Formel I wieder spalten lassen muß,
und anschließend III mit 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5
unter Einbindung dieses Bausteins in die und Erhalt der fixierten Funktion IV
umgesetzt
oder aber eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel IIa
Hal-CH2X-COORa (IIa)
worin Hal und X die bereits angegebenen Bedeutungen haben und Ra ein Wasserstoffatom ist oder die gleichen Bedeutungen wie R3 hat, mit 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5
unter Erhalt eines veretherten 2-Nitrobenzaldehyds der allgemeinen Formel V
gekoppelt,
und, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht, der Rest Ra unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
mit einer freien Carboxylgruppe abgespalten und diese über diese Carboxylgruppe an einem mit veresterungsfähigen Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger (Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang, Propfpolymere vom Tentagel Typ) unter Erhalt der am polymeren Träger, bereits den polyfunktionellen Baustein enthaltenden fixierten Funktion der allgemeinen Formel IV
fixiert,
wobei die aus diesem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II eingegangene Bindung im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich aber im letzten Reaktionsschritt der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins dr allgemeinen Formel I wieder spalten lassen muß,
und daran anschließend die Carbaldehydgruppe der fixierten Funktion mit einem Arylmethylketon der allgemeinen Formel VII
worin
K die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer weiterhin fixierten Verbindung der allgemeinen Formel VIII
umgesetzt, diese mit einem Reduktionsmittel (Zinn(II)chlorid, Eisen(II)salze) unter Erhalt eines Gemisches der weiterhin fixierten Verbindungen IX und X
cyclisiert, dieses Gemisch zur vollständigen Umwandlung des N-Oxids IX in das Chinolin X gewünschtenfalls nochmals reduziert (Titan(III)chlorid) und abschließend das letztendlich angestrebte Chinolin der allgemeinen Formel I mit einem Amin der Formel XI, HNR1R2 (XI), oder einem Ammoniumsalz der Formel H2N+R1R2Z- (XI'), in denen R1 und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, und
Z für ein Halogenatom Cl, Br, I oder für einen Hydrogensulfatrest steht, in Gegenwart einer Aluminiumalkyl-Verbindung (Trimethylaluminium) oder mit einem eine Hydroxygruppe oder einem eine Alkoxygruppe -OR3, worin R3 dieselben Bedeutungen wie R1 bzw. R2 haben kann, liefernden Reagenz, freigesetzt wird.
worin
A eine Aminogruppe -NR1R2, in der R1 und R2 unabhängig voneinander für ein Wasser stoffatom oder für einen geradkettigen C1- bis C20- oder verzweigtkettigen C3- bis C20-Rest, oder C3-C20 cyclischen (Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring, Adamantylrest), gegebenenfalls aromatischen (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest) Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen aufweisen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sein und/oder einen oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen können, oder
eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR3, worin R3 dieselben Bedeutungen wie R1 bzw. R2 haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH2-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen geradkettigen oder verzweigten C1-C18 Rest, der Unsättigungen sowie durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sein und/oder eine oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen kann,
K einen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), C1- C6-Alkyl-, Aryl- (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl- , Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest), Ester- (-COOR3), Amino- (-NR1R2), Amid- (-C(O)NR1R2), Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy- (-OR3), Thioalkyl- (-SR3), Sulfonamidresten (-SO2-NH2) substituierten Aryl- oder Heteroarylrest (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest) bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß entweder eine ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II
Hal-CH2X-COOH (II)
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
an einen mit veresterungsfähigen Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger (Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang, Propfpolymere vom Tentagel Typ) unter Erhalt einer am festen Träger fixierten ω-Halogencarbonsäure der Formel III
worin P den festen Träger bedeutet,
gebunden,
wobei die aus diesem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II eingegangene Bindung im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich aber im letzten Reaktionsschritt der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins der allgemeinen Formel I wieder spalten lassen muß,
und anschließend III mit 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5
unter Einbindung dieses Bausteins in die und Erhalt der fixierten Funktion IV
umgesetzt
oder aber eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel IIa
Hal-CH2X-COORa (IIa)
worin Hal und X die bereits angegebenen Bedeutungen haben und Ra ein Wasserstoffatom ist oder die gleichen Bedeutungen wie R3 hat, mit 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5
unter Erhalt eines veretherten 2-Nitrobenzaldehyds der allgemeinen Formel V
gekoppelt,
und, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht, der Rest Ra unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
mit einer freien Carboxylgruppe abgespalten und diese über diese Carboxylgruppe an einem mit veresterungsfähigen Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger (Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang, Propfpolymere vom Tentagel Typ) unter Erhalt der am polymeren Träger, bereits den polyfunktionellen Baustein enthaltenden fixierten Funktion der allgemeinen Formel IV
fixiert,
wobei die aus diesem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II eingegangene Bindung im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich aber im letzten Reaktionsschritt der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins dr allgemeinen Formel I wieder spalten lassen muß,
und daran anschließend die Carbaldehydgruppe der fixierten Funktion mit einem Arylmethylketon der allgemeinen Formel VII
worin
K die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer weiterhin fixierten Verbindung der allgemeinen Formel VIII
umgesetzt, diese mit einem Reduktionsmittel (Zinn(II)chlorid, Eisen(II)salze) unter Erhalt eines Gemisches der weiterhin fixierten Verbindungen IX und X
cyclisiert, dieses Gemisch zur vollständigen Umwandlung des N-Oxids IX in das Chinolin X gewünschtenfalls nochmals reduziert (Titan(III)chlorid) und abschließend das letztendlich angestrebte Chinolin der allgemeinen Formel I mit einem Amin der Formel XI, HNR1R2 (XI), oder einem Ammoniumsalz der Formel H2N+R1R2Z- (XI'), in denen R1 und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, und
Z für ein Halogenatom Cl, Br, I oder für einen Hydrogensulfatrest steht, in Gegenwart einer Aluminiumalkyl-Verbindung (Trimethylaluminium) oder mit einem eine Hydroxygruppe oder einem eine Alkoxygruppe -OR3, worin R3 dieselben Bedeutungen wie R1 bzw. R2 haben kann, liefernden Reagenz, freigesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ω-Halogencarbonsäure
der allgemeinen Formel II ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen HOOCXCH2Br,
worin X die in Anspruch 1 angegebene Beutung hat.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der ω-Halogencarbon
säureester der allgemeinen Formel IIa ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen
worin Ra bis auf ein Wasserstoffatom die in Formel IIa in Anspruch 1 und X die in Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben.
worin Ra bis auf ein Wasserstoffatom die in Formel IIa in Anspruch 1 und X die in Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel II umgesetzt wird, worin X eine direkte Bindung, eine -(CH2)-,
-(CH2)2- oder eine lineare -(CH2)3- bis -(CH2)9-Gruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mit
N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß mit 5-Bromvaleriansäure
umgesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel IIa umgesetzt wird, worin Ra eine Methyl- oder Ethylgruppe ist und X
eine direkte Bindung, eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder eine lineare -(CH2)3- bis -(CH2)9-Gruppe
bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mit
N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß mit 5-Bromvaleriansäure
ethyl- oder methylester umgesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Hydroxygruppen
funktionalisierte Polymer Hydroxyethylpolystyrol ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Methylarylketon der
allgemeinen Formel VII ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen Acetophenon, 4-
Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol, 1-Phenyl-3-acetyl-
4-methylpyrazol.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der
allgemeinen Formel VIII mit Zinn(II)chlorid cyclisiert wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß in Ethanol cyclisiert wird.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur vollständigen
Umwandlung des N-Oxids IX zum Chinolin X mit Titan(III)chlorid reduziert wird.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit iso-Butylamin oder N-
(2-Aminoethyl)morpholin als Amin der Formel XI das gewünschte Chinolin freigesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Chinolin der
allgemeinen Formel I in Gegenwart der Aluminiumalkylverbindung Trimethylaluminium
freigesetzt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn A letztendlich für
eine Hydroxygruppe stehen soll, die Abspaltung des Chinolins vom Träger mit Natrium-
und/oder Kaliumhydroxid erfolgt.
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn A letztendlich für
eine Alkoxygruppe -OR3 stehen soll, die Abspaltung des Chinolins vom Träger mit dem
entsprechenden Alkohol R3OH und einer katalytischen Menge Base zur Erzeugung des
entsprechenden Alkoholats erfolgt.
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1996
- 1996-02-27 DE DE1996109272 patent/DE19609272C2/de not_active Expired - Fee Related
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chem. Abstr. 112 (1990), 100659 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19609272A1 (de) | 1997-08-28 |
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