DE19533639A1

DE19533639A1 - Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE19533639A1
Application number: DE1995133639
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Guenter Dipl Chem Dr Linz; Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Brian Dr Guth; Johannes Dipl Che Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-09-12
Publication date: 1997-03-13
Also published as: YU78695A; DE4446301A1; CO4700299A1; KR987000970A; DE19526678A1; PE63996A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate der allge meinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physiolo gisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharma kologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregations hemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R_a eine 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-He xamethyleniminyl- oder 4-Hexamethyleniminylgruppe, wobei je weils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkylenimi noringe durch eine C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, N,N-Di- (C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Substituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkyl amino- oder Di-(C_1-3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-5-alkylgruppen oder
R_b und R_c zusammen mit der dazwischen liegenden Ethylenbrücke eine o-Phenylengruppe, wobei zusätzlich in der 1,4-Piperaziny lengruppe der obigen allgemeinen Formel I eine oder zwei Methy lengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kön nen
Y₁ eine -A₁-, -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -SO₂-A₂-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO-, -CO-A₂-NR₁-CO-, -CO-A₂-O- oder -CO-A₂-NR₁-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Cyclohexyl- C_1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe oder auch durch eine K₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylen gruppe und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylen gruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -NR₁-B- oder -O-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe oder über das Sauerstoffatom der -O-B-Gruppe erfolgt, in denen
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder Pyridinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- oder mit dem Sauerstoffatom erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NR₁-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-, Pyri dyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Al kylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-C_1-3-alkyl-, Aryl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Aryl- C_1-3-alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, eine gegebe nenfalls durch eine C_1-4-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-al kylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂- A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbo nylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgrup pe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi tuiert sein kann, eine Cycloalkenyloxygruppe, in der der Cyclo alkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalki nyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauer stoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkoxygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1- isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester.

Unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Ausdrücken "eine Arylgruppe," "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Tri fluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Al kanoylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonylalkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vor stehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Koh lenstoffatome enthalten können,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminogruppe deren C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy carbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxy carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycar bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxy carbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a eine 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-He xamethyleniminyl- oder 4-Hexamethyleniminylgruppe, wobei je weils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkylenimi noringe durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Substituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di- (C_1-3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen oder
R_b und R_c zusammen mit der dazwischen liegenden Ethylenbrücke eine o-Phenylengruppe, wobei zusätzlich in der 1,4-Piperaziny lengruppe der obigen allgemeinen Formel I eine oder zwei Methy lengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kön nen,
Y₁ eine -A₁-, -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-A₂-O- oder -CO-A₂-NR₁-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe, wobei die Phenylgruppe durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe sub stituiert sein kann, und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe dar stellen,
Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, wobei
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder Pyri dinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperi dinylengruppe jeweils über die 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stick stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl gruppe ersetzt sein kann,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NR₁-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Phenyl- C_1-3-alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe, eine gegebe nenfalls durch eine C_1-4-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen so wie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO- Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wo bei jedoch eine -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- und Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkyleniminoringe durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen oder
R_b und R_c zusammen mit der dazwischen liegenden Ethylenbrücke eine o-Phenylengruppe, wobei zusätzlich in der 1,4-Piperaziny lengruppe der obigen allgemeinen Formel I eine oder zwei Methy lengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kön nen,
Y₁ eine -A₁-, -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -CO-CH₂-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-A₂-O- oder -CO-A₂-NR₁-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-2-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-2-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe, wobei die Phenylgruppe durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, und
A₂ eine n-C_1-3-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe, eine 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pi perazinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoff atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe er setzt sein kann, oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, wobei
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NR₁-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-, Py ridyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder C_1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cycloal kylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkyleniminoringe durch eine C_1-3-Alkyl- oder Benzylgruppe oder durch eine tert.- Butyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
R_b und R_c jeweils ein Wasserstoffatom,
Y₁ eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Ethylengruppe, eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -CO-CH₂-CO-, -CO-NH-A₂-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂-NH-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxyben zylgruppe substituierte C_1-2-Alkylengruppe und
A₂ eine C_1-2-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NH-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NH-Gruppe erfolgt und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 4-Stellung mit dem Rest -NH- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NH-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ wie eingangs definiert ist,
A₃ eine C_1-2-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder Acetylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO- Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy-, Benzyloxy- oder C_5-7-Cyc loalkoxygruppe oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R_a eine 4-Piperidinylgruppe,
R_b und R_c jeweils ein Wasserstoffatom,
Y₁ eine -CO-, -COCH₂- oder -COCH₂CH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NH-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NH-Gruppe erfolgt und
B eine 1,4-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe darstellt,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -O-CH₂-CO- oder -CO-NH-CH₂CH₂-CO-Gruppe,
und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise fol gende erwähnt:

(a) [4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl] amino]cyclohexancarbonsäure,
(b) [3-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]cyclohexyl]propionsäure,
(c) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-4-(4-pipe ridinyl)-buttersäure,
(d) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperi din-4-yloxy)-propionsäure,
(e) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperi dinyl]-β-alanin,
(f) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure,
(g) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]essig säure,
(h) [4-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl] ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure,

deren C_1-5-Alkyl- und C_5-6-Cycloalkylester,
insbesondere jedoch die Verbindung

(f) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure, deren Butyl-, Isobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylester,

deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbin dungen nach folgenden Verfahren:

a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y₁ eine -CO-CO-, -A₁-CO-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe darstellt und die Carbonylgruppe der Restes Y₁ mit einem Sauerstoff- oder Stick stoffatom des Restes Y₂ verbunden ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a bis R_c wie eingangs definiert sind und
Y₁′ -CO-CO-, -A₁-CO-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe darstellt, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-Y₂′-Y₃-E′ (III)

in der
Y₃ wie eingangs definiert ist,
Y₂′ die für Y₂ eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß das Wasserstoffatom an ein basisches Stickstoff atom oder an ein Sauerstoffatom des Restes Y₂ gebunden ist, und
E′ mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist.

Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclo hexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc cinimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor borat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-te trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenen falls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu ren zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel II wie deren Ester, Imidazolide oder Ha logeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel III wird vor zugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gege benenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Me thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a, R₂ und E ein reaktions fähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a bis R_c und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind und
E′′ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Car bonylgruppe des Restes Y₃ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspalt baren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste R_a, R₂ oder E′′ einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a, R₂ und E ein reaktionsfähiges Wasserstoff atom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E eingangs erwähnten Bedeutun gen aufweist.

Als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe können beispielsweise die funktionelle Derivate einer Carb oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imino ester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro genolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder C_1-5-Alkoxycarbonyl gruppen wie eine N-Trifluoracetylamino- oder tert.Butyloxycar bonylgruppe in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt wer den.

Bedeutet E′′ in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert.Butyloxygruppe, so kann die tert.Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Amei sensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phos phorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem iner ten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lö sungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, ab gespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedin gungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbo nylaminogruppen in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt werden.

Bedeutet E′′ in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxygruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogeno lytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palla dium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse kön nen gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt werden.

c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie eingangs definiert ist und Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Piperidinylengruppe, die über ein Sauerstoffatom oder die NR₂-Gruppe des Restes Y₃ an Y₃ gebunden ist und A₃ eine gege benenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-, Pyridyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Ethylengruppe bedeuten:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a bis R_c und Y₁ wie eingangs definiert sind,
Y₂′ eine Phenylen-, Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Pi peridinylengruppe und
X eine Hydroxy- oder HNR₂-Gruppe darstellen, wobei
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Arylgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

A₃′-CO-E (VI)

in der
E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie eingangs definiert ist und
A₃′ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-, Pyri dyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Vinylgruppe darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

d. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a bis R_c wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₁-Y₁-Y₂-Y₃-E (VIII)

in der
Y₁, Y₂, Y₃ und E wie eingangs definiert sind und
Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sulfonsäureestergruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine Imidazolyl-, Triazolyl- oder 4-Nitrophenyloxygruppe oder auch, wenn Y₁ eine Carbonylgruppe darstellt,
Z₁ zusammen mit R₁ einer -NR₁-B-Gruppe eine weitere Kohlen stoff-Stickstoff-Bindung bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, oder mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VIII wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetra hydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulf oxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropyl amin bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie eingangs definiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a bis R_c und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

HO-R_d (X)

oder mit dessen Formamidacetal
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂-R_e (XI)

in denen
R_d eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl alkylgruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent halten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffato men, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloal kylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkyl teil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauer stoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Al kyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloal kylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloal kenylgruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenylalkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alke nyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkylgruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, oder eine 1,3-Dihydro- 3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe,
R_e die für R_d vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ bis R₅ wie eingangs definiert sind, und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.

Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel X wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel X, gegebenen falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexyl carbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol- oder N,N′-Thionyldiimidazol, Triphe nylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azo dicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dime thylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird die Umset zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A₁ eine durch eine Hydroxygruppe substituierte n-C_1-5-Alkylgruppe darstellt:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a bis R_c, E, Y₂ und Y₃ wie eingangs definiert sind und
A₁′ eine n-C_1-5-Alkylgruppe darstellt, in der eine Methy lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Was ser oder Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische mit Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetempera tur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Die Reduktion wird jedoch vorzugsweise mit einem komplexen Me tallhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid zweck mäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysa tors, z. B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasser stoffdruck von 1 bis 5 bar und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs mittel, durchgeführt.

g. Reduktive Alkylierung eines Ketons der allgemeinen Formel

R_a′-H (XI)

in der
R_a′ die für R_a mit der Maßgabe eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, daß eine Ringmethylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel

in der
R_b, R_c, E und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind.

Die reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem Lösungs mittel wie Wasser oder Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Schwefel säure oder deren Gemische mit Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Die reduktive Alkylierung wird jedoch vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan-IV-isopropylat und bei Raumtem peratur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungska talysators, z. B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs mittel, durchgeführt.

h. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe darstellt:
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a bis R_c, E, Y₁ und Y₂ wie eingangs definiert sind und
Y₃′ eine -CH₂CH(NH₂)-CO- oder -NH-A₃-CO-Gruppe darstellt, in der A₃ wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allge meinen Formel

Z₃-R_f (XIV)

in der
R_f eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe und
Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäure estergruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfo nyloxygruppe, oder auch Z₃ zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatoms ein Sauerstoffatom einer Car bonylgruppe darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base und, wenn Z₃ zusammen mit einem Wasserstoffatom des be nachbarten Kohlenstoffatoms ein Sauerstoffatom darstellt, in Gegenwart eines Reduktionsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der Z₃ zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlen stoffatoms ein Sauerstoffatom darstellt, wird die reduktive Aminalkylierung vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Me tallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium cyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 ge gebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan-IV-isopropylat und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysa tors, z. B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasser stoffdruck von 1 bis 5 bar vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs mittel, durchgeführt. Die Methylierung kann auch mit Formalde hyd in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei er höhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.

i. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der das Wasserstoffatom der Iminogruppe des Restes R_a durch eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-6-Alkanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alk oxycarbonylgruppe ersetzt ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, R_c, E und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind und
R_a′′ die für R_a eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß die Iminogruppe unsubstituiert ist, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel

R_g-Z₄ (XVI)

in der
R_g eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe oder einen durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-6-Alkanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonylgruppe und
Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sulfonsäureestergruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder auch, wenn R_g eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkyl gruppe darstellt, Z₄ zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatoms ein Sauerstoffatom bedeuten.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetoni tril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethyl sulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrium hydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diiso propylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der Z₄ zu sammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoff atoms ein Sauerstoffatom darstellt, wird die Umsetzung vorzugs weise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natrium borhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhy drid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßi gerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan- IV-isopropylat und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetem peratur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Me thylierung kann auch mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisen säure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.

k. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in R_a eine 4-Piperidinylgruppe darstellt:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
E, R_b, R_c und Y₁ bis Y₃ wie eingangs definiert sind und
R_a′′′ eine N-Benzyl-pyridiniumgruppe darstellt.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Was ser oder Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische mit Wasser in Gegenwart eines Reduktionsmittel wie Na triumborhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Besonders vorteil haft wird die Umsetzung jedoch ohne vorherige Isolierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII durchgeführt.

l. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y₃ eine -NR₂-CH₂-CO-Gruppe darstellt, in der R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkyl gruppe bedeutet:
Reduktive Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a bis R_c, Y₁ und Y₂ wie eingangs definiert sind und
R_h ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl- C_1-3-alkylgruppe bedeutet, mit Glyoxalsäure oder dessen Hydrat.

Die reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem Lösungs mittel wie Wasser oder Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dio xan oder deren Gemische mit Wasser in Gegenwart eines Reduk tionsmittel wie Natriumborhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te trahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium hydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgrup penakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Ge genwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Tem peraturen zwischen 20 und 70°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu ren zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Koh lenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chro matographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz gemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mit tel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XLVI).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Piperazinderi vate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wir kungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 ml werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, 100 ml Testsubstanzlösung, 50 ml ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 ml ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10 000 × g zentri fugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0,2N NaOH gelöst, 450 ml werden mit 2 ml Szintillator und 25 ml 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch ver bliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspe zifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzen tration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi ty".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche mie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sin ne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Außerdem weisen die Verbindungen der Beispiele 4(6) bis 4(13) an Rhesus-Affen nach peroraler Gabe von 1 mg/kg hohe Plasma spiegel der entsprechenden Säure (siehe Beispiel 1(23)) über einen Zeitraum von mehr als 8 Stunden auf.

Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 200 mg/kg der erfindungsgemäßen Ver bindung des Beispiels 1(23) an der Maus keine toxischen Neben wirkungen beobachtet werden konnten.

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen klei nere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Ma trixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herz infarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Meta stasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fi brinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angio plastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, a-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Anta gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-Amino-piperidin-1-yl-es 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019533639 00004 99880sigsäure-methylester-dihydrochlorid a) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-N-benzyl-piperidin

Zu einer Lösung von 50 g (0,26 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin in 300 ml trockenem Dioxan tropft man unter Rühren und Kühlen mit Wasser eine Lösung von 60 g (0,276 Mol) Di-tert.Butyldi carbonat in 150 ml trockenem Dioxan. Man rührt nach beendeter Zugabe 4 Stunden bei Raumtemperatur und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mit wenig Ether und Petrolether verrieben, abgesaugt und mit Petrolether ge waschen.
Ausbeute: 70,6 g (92,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 114-115°C
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-piperidin

Eine Lösung von 5 g (0,017 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonylamino- N-benzyl-piperidin in 50 ml Methanol wird mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert und über Palladium auf Kohle (10%ig) unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi bei Raumtem peratur erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfil triert, das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Ether verrieben und der Festkörper abgesaugt.
Ausbeute: 3,3 g (95,7% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 200
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c) 4-tert.Butyloxycarbonylamino-piperidin-1-yl-essigsäure methylester

Eine Lösung von 3,0 g (0,013 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl amino-piperidin, 1,9 g (0,13 Mol) Bromessigsäure-methylester (1,2 ml) und 2,6 g (0,025 Mol) Triethylamin (3,4 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird unter Va kuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essig ester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 3,1 g (89,8% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 272
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

d) 4-Aminopiperidin-1-yl-essigsäure-methylester-dihydrochlorid

Eine Lösung von 3,1 g (0,011 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl amino-piperidinessigsäure-methylester in 30 ml Methanol wird mit 30 ml ethericher Salzsäure angesäuert und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Ether und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 2,4 g (100% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 140
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel II 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester a) 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure

50 g (0,335 Mol) 3-(4-Pyridyl)-acrylsäure werden in 800 ml 50%iger Essigsäure unter Zusatz von 10 g Platindioxid als Katalysator bei Raumtemperatur und unter 50 psi Wasserstoff druck bis zur beendeten Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand aus wenig Methanol nach Zusatz von Ether kristallisiert.
Ausbeute: 47 g (89,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 157

b) 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester

500 ml Methanol werden bei -20°C langsam und unter Rühren mit 46,7 g (0,39 Mol) Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zu gabe rührt man weitere 20 Minuten und gibt anschließend, eben falls bei -20°C, langsam 56,1 g (0,357 Mol) 3-(4-Piperidinyl)- propionsäure zu. Man rührt eine weitere Stunde bei -20°C und läßt anschließend unter weiterem Rühren über Nacht die Tempe ratur auf Raumtemperatur ansteigen. Die so erhaltene klare Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rück stand aus Aceton kristallisiert.
Ausbeute: 57 g (77,2% der Theorie)
Massenspektrum: M⁺ = 171

Beispiel III N-[4-Nitrophenyloxycarbonyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure- methylester

Zu einer Lösung von 4,75 g (0,0229 Mol) 3-(4-Piperidinyl)-pro pionsäure-methylester und 4,93 g (0,0229 Mol) Chlorameisen säure-p-nitrophenylester in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C und unter Rühren 8 ml (0,0573 Mol) Tri ethylamin und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. An schließend erhitzt man während 4 Stunden auf Raumtemperatur und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 9 g Öl, das als Verunreinigung 4-Nitrophenol ent hält.
Massenspektrum: M⁺ = 336
R_f-Wert: 0,93 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel IV N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-4-(4-piperidinyl)-buttersäure methylester

Hergestellt aus 4-(4-Piperidinyl)-buttersäuremethylester-hy drochlorid, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester und N-Ethyl diisopropylamin analog Beispiel III.
Öl, das langsam kristallisiert.
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel V N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methyl ester-hydrochlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-β-alanin-methylester-hydro chlorid

Eine Lösung von 50 g (0,263 Mol) 4-Amino-1-benzyl-piperidin und 28,5 ml (0,263 Mol) Acrylsäure-ethylester in 300 ml Me thanol wird 4 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Aceton, säuert mit etherischer Salzsäure bis pH 3 an und engt erneut unter Vakuum zur Trockne ein. Der ver bleibende Rückstand wird mit Aceton verrieben. Das ausge schiedene kristalline Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 48,7 g (50,2% der Theorie),
Schmelzpunkt 172-180°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxycarbonyl-β-ala ninmethylester-hydrochlorid

Eine Lösung aus 25 g (0,0716 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]- β-alanin-methylester-hydrochlorid, 15,8 g (0,072 Mol) Di- tert.butyldicarbonat und 20 ml (0,138 Mol) Triethylamin in 100 ml Dioxan und 100 ml Wasser wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natrium sulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert. Man engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein, verrührt den Rückstand mit Aceton und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 24,1 g (81,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c) N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methyl ester-hydrochlorid

24 g (0,05 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxy carbonyl-β-alanin-methylester-hydrochlorid werden in 900 ml Methanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi über Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator erschöp fend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 20,4 g Öl,
R_f-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel VI N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-glycin-methylester- hydrochlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylester-dihydro chlorid

Hergestellt aus 4-Amino-1-benzyl-piperidin, Bromessigsäure methylester und N-Ethyl-diisopropylamin.

b) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-tert.butyloxycarbonyl-glycin- methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylester- hydrochlorid, Di-tert.butyldicarbonat und Triethylamin.

c) N-tert.Butyloxycarbonyl-N-(4-piperidinyl)-glycinmethyl ester-hydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester- hydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

Beispiel VII N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-β-alaninmethylester-dihydrochlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-β-alaninmethylester-di hydrochlorid

Eine Suspension von 28,8 g (0,026 Mol) N-[1-Benzyl-4-piperi dinyl]-β-alaninmethylester-dihydrochlorid, 2,7 g (0,09 Mol) Paraformaldehyd und 5,2 g (0,083 Mol) Natriumcyanoborhydrid in 100 ml Ethanol wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und säuert mit 1n Salzsäure bis pH 2 an. Man extrahiert mit Essigester, macht die wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 3% und mit 5% Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Die vereinigten Eluate werden mit etherischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und abgesaugt.
Ausbeute: 20,8 g (69,5% der Theorie)
Schmelzpunkt: 224-227°C
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)

b) N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-β-alaninmethylester-dihydro chlorid

Hergestellt durch Hydrieren von N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N- methyl-β-alaninmethylester-dihydrochlorid mit Palladium auf Kohle (10%ig).
Ausbeute: 15,8 g (95,4% der Theorie)
Schmelzpunkt: 194-195°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel VII kann folgende Verbindung hergestellt wer den:

(1) N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-glycinmethylester-dihydro chlorid a) N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-glycinmethylester-di hydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester- dihydrochlorid, Paraformaldehyd und Natriumcyanoborhydrid.

b) N-Methyl-N-(4-piperidinyl)-glycinmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]-N-methyl-glycin methylester-dihydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

Beispiel VIII N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methylester-hydrochlorid a) N-Acetyl-N-[1-benzyl-4-piperidinyl]-β-alanin-methylester- hydrochlorid

Eine Lösung von 25 g (0,0716 Mol) N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)- β-alanin-methylester-hydrochlorid, 20 ml (0,143 Mol) Triethyl amin und 8,1 ml (0,0859 Mol) Acetanhydrid in 300 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und an schließend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Was ser gelöst, mit 2n Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Essigester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigester- Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne ein geengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule mit Me thylenchlorid, das 3% Methanol enthält, gereinigt. Die Eluate werden eingeengt, der Rückstand in Aceton gelöst, mit ethe rischer Salzsäure auf pH 6 angesäuert und eingeengt. Der Rück stand wird mit Aceton/Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 19 g (74,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 138-140°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-β-alanin-methylester-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel Vc durch Hydrieren mit Palladium auf Kohle (10%ig).
Ausbeute: 13,2 g (93,2% der Theorie),
Sehr hygroskopischer Festkörper
Massenspektrum: M⁺ = 228
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel IX N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-glycin-methylester-hydrochlorid a) N-Acetyl-N-[1-benzyl-4-piperidinyl]-glycin-methylester- hydrochlorid

Hergestellt aus N-[1-Benzyl-4-piperidinyl]glycin-methylester- hydrochlorid und Acetanhydrid.

b) N-Acetyl-N-(4-piperidinyl)-glycin-methylester-hydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[1-benzyl-4-piperidinyl]glycin- methylester-hydrochlorid durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).

Beispiel X 3-[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]propionsäure- dihydrochlorid a) 3-[4-(1-Benzyl)-piperazin-1-yl]propionsäure-methylester-di hydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-piperazin und Acrylsäure-methylester analog Beispiel Va.
Ausbeute: 14,7 g (71,5% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 262
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

b) 3-(Piperazin-1-yl)-propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-(1-Benzyl)-piperazin-1-yl]propionsäure- methylester-dihydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel Vc.
Ausbeute: 10,5 g (99% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 172
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

c) 3-[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]propion säure-methylester

Zu einer Lösung von 1,9 g (0,01 Mol) N-Benzyl-4-piperidon (1,9 ml) und 2,5 g (0,01 Mol) 3-(Piperazin-1-yl)-propionsäure- methylester-dihydrochlorid in 200 ml Methanol gibt man ca. 4 g Molsieb 3 A. Man versetzt mit 1,2 g (0,03 Mol) Natriumcyano borhydrid und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach saugt man das Molsieb ab und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird zwischen Essig ester und Wasser verteilt. Die Essigester-Lösung wird getrock net und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Me thylenchlorid/Methanol = 20 : 1 und Methylenchlorid/Methanol/ konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel verwendet werden.
Ausbeute: 2 g Öl (57,7% der Theorie),
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

d) 3-[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]propion säure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin- 1-yl]propionsäure-methylester und halbkonzentrierter Salzsäure analog Beispiel 1.
Ausbeute: 2,2 g (94,0% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 331
R_f-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,1)

Beispiel XI 4-[4-[(1-Benzyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl]essigsäure a) (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-essigsäure-methylester

Eine Lösung von 6 g (0,034 Mol) N-Benzyl-piperazin (6 ml), 5,2 g (0,034 Mol) Bromessigsäure-methylester (3,3 ml) und 3,5 g (0,034 Mol) Triethylamin (4,8 ml) in 100 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließ end wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält).
Ausbeute: 7 g Öl (82,8% der Theorie),
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

b) Piperazinoessigsäure-methylester-dihydrochlorid

7 g (0,028 Mol) (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-essigsäure-methyl ester werden in 100 ml Methanol, das 1 ml etherische Salzsäure enthält, über Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi er schöpfend hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme und Entfernung des Katalysators engt man zur Trockne ein.
Ausbeute: 4,5 g amorpher Festkörper (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0,26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

c) 4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazinoessigsäure-methyl ester

Eine Lösung von 4,5 g (0,028 Mol) Piperazinoessigsäure-methyl ester-dihydrochlorid und 5,4 g (0,028 Mol) N-Benzyl-4-piperi don (5,3 ml) in 100 ml trockenem Methanol wird mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert. Unter Rühren und bei Raumtem peratur gibt man in diese Lösung 1,8 g (0,028 Mol) Natriumcy anoborhydrid und ca. 4 g Molsieb 3 A und setzt das Rühren über Nacht fort. Nach Abfiltrieren des Molsiebs wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne ein geengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt (Elutionsmittel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 30 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 6,4 g (81,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 331
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

d) 4-[4-[(1-Benzyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl]essigsäure

Zu einer Lösung von 3,1 g (0,0094 Mol) 4-[4-(1-Benzyl)-piperi dinyl]piperazinoessigsäure-methylester in 30 ml Tetrahydro furan und 35 ml Wasser gibt man 2 g (0,047 Mol) Lithiumhy droxid und rührt während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Danach fügt man 2,5 g (0,047 Mol) Ammonchlorid zu und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird 2 mal mit absolutem Ethanol extrahiert. Die vereinigten Ethanol-Extrakte werden unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutions mittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,1).
Ausbeute: 2 g (67,4% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 317
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)

Beispiel XII N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin a) 1-Benzyl-4-[4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl]- piperazin

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidon, N-Benzyl piperazin und Natriumcyanoborhydrid analog Beispiel XIc.
Ausbeute: 4,8 g (83,1% der Theorie),
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin

Hergestellt aus 1-Benzyl-4-[4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-pipe ridinyl]piperazin durch Hydrieren mit Palladiumdihydroxid auf Kohle als Katalysator analog Beispiel 3.
Ausbeute: 3,0 g (83,3% der Theorie),
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XIII [4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl] malonsäure a) [4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin- 1-yl]malonsäureethylester

Eine Lösung von 2,8 g (0,0104 Mol) N-[4-(1-tert.Butyloxycarbo nyl)-piperidinyl]piperazin, 1,8 g (0,0104 Mol) Malonsäure monoethylester-Kaliumsalz, 3,3 g (0,0104 Mol) 2-(1H-Benzotria zol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 1,4 g (0,0104 Mol) 1-Hydroxy-1-H-benzotriazol und 1 g (0,01 Mol) N-Methyl-morpholin in 100 ml trockenem Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 2% bzw. 4% Methanol enthält.
Ausbeute: 1,5 g (37,1% der Theorie),
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) [4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin- 1-yl]malonsäure

Eine Lösung von 1,5 g (0,039 Mol) [4-[(4-(1-tert.Butyloxycar bonyl)-piperidinyl]piperazin-1-yl]malonsäure-ethylester in 50 ml Methanol wird mit 5 ml einer 1n Natronlauge (0,042 Mol) versetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen ge lassen. Danach gibt man 5 ml einer 1n Salzsäure zu und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird 3 mal mit absolutem Ethanol versetzt und unter Vakuum einge engt. Anschließend verrührt man mit einer Mischung aus abso lutem Ethanol und Methylenchlorid (1 : 1), saugt die ungelösten anorganischen Salze ab und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1,2 g schaumige Substanz (87,4% der Theorie),
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)

Beispiel XIV [4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]piperidin a) N-Benzyl-[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidin

Hergestellt aus 4-Amino-N-benzyl-piperidin, N-[4-(1-tert. Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin, N,N′-Carbonyldiimi dazol und Imidazol analog Beispiel 6.
Ausbeute: 5,7 g (63,8% der Theorie),
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

b) [4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]piperidin

Hergestellt aus N-Benzyl-[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)- piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidin durch Hy drieren über Palladiumdihydroxid auf Kohle analog Beispiel 3.
Ausbeute: 4,3 g (92,6% der Theorie),
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

Beispiel XV 4-(4-Piperidinyl)-buttersäuremethylester-hydrochlorid a) 2-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]malonsäure-diethylester-hydrochlorid

In 180 ml absolutem Ethanol löst man 13,4 g (0,583 Mol) Natrium und gibt zu der so entstandenen Lösung portionsweise 204 ml (1,35 Mol) Malonsäure-diethylester, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Diesen Niederschlag bringt man durch Er wärmen auf 30-40°C und Verdünnen mit absolutem Ethanol in Lösung und tropft innerhalb von 1,5 Stunden unter Rühren eine Lösung von 63 ml (0,583 Mol) 4-Vinylpyridin in 120 ml absolu tem Ethanol zu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während 3 Stunden auf Rückflußtemperatur, engt anschließend auf ein kleines Volumen ein und verdünnt mit 450 ml halbkonzentrierter Salzsäure. Man extrahiert zweimal mit Ether, um überschüssigen Malonsäure-diethylester zu entfernen, stellt die wäßrige Phase mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kiesel gel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird. Der ölige Rückstand (78,6 g = 50,8% der Theorie) wird in Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH 3,5 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert über Nacht, wird mit Aceton/Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 65 g (37% der Theorie),
R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 2-[2-(4-Piperidinyl)-ethyl]malonsäure-diethylester-hydro chlorid

64,5 g (0,21 Mol) 2-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]malonsäure-diethyl ester-hydrochlorid werden in 400 ml absoluten Ethanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi über Platindioxid als Katalysator erschöpfend hydriert. Nach Ab saugen des Katalysators wird die verbleibende Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton zur Kristallisation gebracht und abgesaugt.
Ausbeute: 62,8 g (95,5% der Theorie) sehr hygroskopischer Kristalle, die an der Luft zerfließen,
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c) 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-hydrochlorid

Eine Lösung von 62 g (0,201 Mol) 2-[2-(4-Piperidinyl)-ethyl] malonsäure-diethylester-hydrochlorid in 600 ml konzentrierter Salzsäure wird während 24 Stunden auf Rückflußtemperatur er hitzt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und eingeengt. Diese Opera tion wird noch dreimal wiederholt.
Ausbeute: 44,3 g farblose Kristalle, die noch etwas Toluol enthalten,
R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

d) 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-methylester-hydrochlorid

In 800 ml Methanol werden unter Rühren bei -10°C langsam 18 ml (0,242 Mol) Thionylchlorid eingetropft. Anschließend tropft man bei gleicher Temperatur eine Lösung von 44,3 g (0,201 Mol) 4-(4-Piperidinyl)-buttersäure-hydrochlorid in 100 ml Methanol zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter und engt dann unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen 50%iger Kaliumcarbonat-Lösung und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ver bleibende Rückstand wird mit Aceton verrieben. Die ausgeschie denen Kristalle werden abgesaugt.
Auswaage: 35,5 g (88,7% der Theorie)
Schmelzpunkt 99-105°C (Zers.)

Beispiel XVI 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid a) N-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyloxyessigsäure-methyl ester

Zu einer Lösung von 10 g (0,05 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinol in 100 ml trockenen Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren 2,3 g (0,05 Mol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) und rührt weitere 2 Stunden. Anschließend tropft man unter weite rem Rühren 7,6 g (0,05 Mol) Bromessigsäure-methylester (5 ml) zu und rührt über Nacht weiter. Das nicht umgesetzte Natrium hydrid wird durch Zugabe von Wasser zerstört. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die vereinigten Essigester-Extrakte und engt diese unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält).
Ausbeute: 4,9 g (36,1% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 273
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5)

b) 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 4,9 g (0,018 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinyloxyessigsäure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 30 ml etherische Salzsäure versetzt und während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Ether und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 3,1 g farbloser Festkörper (82,5% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 173
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XVII α-Brom-4-methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon

Zu einer Lösung von 8 g (0,06 Mol) 4-Hydroxy-acetophenon in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 9 g (0,06 Mol) Bromessigsäure-methylester (5,6 ml) und 8 g (0,06 Mol) Kalium carbonat. Man erhitzt 5 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur und rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rück stand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 8,6 g amorpher Festkörper (70,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 208
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

b) α-Brom-4-methoxycarbonylmethyloxy-acetophenon

Zu einer Lösung von 2 g (0,0096 Mol) 4-Methoxycarbonylmethyl oxy-acetophenon in 40 ml Ether und 10 ml Dioxan tropft man unter Rühren und bei Raumtemperatur ein Suspension von 0,0106 Mol Bromdioxan (hergestellt aus 1,7 g Brom und 8 ml Dioxan) in Dioxan. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und engt anschließend unter Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1,3 g Rohprodukt,
R_f-Wert: 0,60 Doppelfleck (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

Analog Beispiel XVII kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) 4-(α-Brom-acetyl)-phenylessigsäuremethylester

Hergestellt aus 4-Acetyl-phenylessigsäuremethylester und Bromdioxan.

Beispiel XVIII 3-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin a) 3-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol

Zu einer Lösung von 9 g (0,065 Mol) m-Nitrophenol in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 8,8 g (0,065 Mol) Kalium carbonat und rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 10,9 g (0,07 Mol) Bromessigsäure-methylester (6,7 ml) zu und erhitzt 5 Stunden lang auf 80°C. Anschließend engt man die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rück stand zwischen Essigester und Wasser. Die vereinigten orga nischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 9,2 g (67,3% der Theorie),
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid)

b) 3-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin

9,2 g (0,046 Mol) 3-Methoxycarbonylmethoxy-nitrobenzol werden in Methanol über 1,5 g Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi und bei Raumtemperatur erschöpfend hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Lösung eingeengt.
Ausbeute: 7,0 g Öl (88,7% der Theorie),
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

Beispiel XIX 4-Methyloxycarbonylmethyloxy-anilin a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol

Hergestellt aus 4-Nitrophenol, Bromessigsäure-methylester und Cäsiumcarbonat analog Beispiel XVIIIa.
Ausbeute: 10,4 g (91,2% der Theorie),
Schmelzpunkt 86-88°C

b) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin

Hergestellt aus 4-Methoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol durch Hydrieren über Raney-Nickel analog Beispiel XVIIIb.
Ausbeute: 9,5 g Harz (98,4% der Theorie),
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XX 3-(4-Amino-phenyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 15 g (0,0991 Mol) 3-(4-Amino-phenyl)-propion säure in 100 ml Methanol wird unter Rühren und Kühlen mit Methanol/Eis tropfenweise mit 12,96 g (0,11 Mol) Thionylchlo rid (7,93 ml) versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man wei tere 30 Minuten unter Kühlung und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Ether.
Ausbeute: 16,8 g (85,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-167°C

Beispiel XXI 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-piperidin-trifluoracetat a) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-N-tert.butyloxycarbonyl piperidin

Zu einer Lösung von 10 g (0,0497 Mol) N-tert.Butyloxycarbonyl- 4-piperidinol in 20 ml Dioxan gibt man 0,3 g (0,0027 Mol) Kalium-tert.butylat und anschließend tropfenweise und unter Rühren 13,5 ml (0,124 Mol) Acrylsäure-ethylester und erhitzt während 7 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne ein geengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser ver teilt. Die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester = 10 : 3).
Ausbeute: 4,5 g Öl (30% der Theorie),
R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-piperidin-trifluoracetat

4,5 g (0,015 Mol) 4-(Ethoxycarbonyl-2-ethyloxy)-N-tert.butyl oxycarbonyl-piperidin werden in einer Mischung aus 30 ml Me thylenchlorid und 20 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und erhält 4,5 g eines farblosen Öls.
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XXII 4-Amino-1,2-phenylendioxy-diessigsäuredimethylester-hydrochlo rid a) 4-Nitro-1,2-phenylendioxy-diessigsäuredimethylester

Eine Lösung von 10 g (0,0645 Mol) 4-Nitrobenzkatechin, 12,8 ml (0,135 Mol) Bromessigsäuremethylester und 18,7 g (0,135 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird während 5 Stun den auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 11,4 g (59% der Theorie),
R_f-Wert: 0,90 (Kieselgel; Methylenchlorid)

b) 4-Amino-1,2-phenylendioxy-diessigsäuredimethylester-hydro chlorid

11,4 g (0,0381 Mol) 4-Nitro-1,2-phenylendioxy-diessigsäuredi methylester werden in 160 ml Methanol und 40 ml 1N Salzsäure bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi über Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator erschöpfend hy driert. Nach Absaugen des Katalysators wird die verbleibende Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 10,6 g (93,9% der Theorie),
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XXIII 3-(4-Amino-phenyloxy)-propionsäureethylester-hydrochlorid a) 3-(4-Nitro-phenyloxy)-propionsäureethylester

Eine Mischung aus 10 g (0,0719 Mol) p-Nitrophenol, 2 ml Tri ton B und 20 ml (0,1797 Mol) Acrylsäuremethylester wird 20 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigester verteilt. Anschließend wird die organische Phase getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kie selgelsäule chromatographiert, wobei Methylenchlorid als Elu tionsmittel dient. Der verbleibende Rückstand wird mit Pe trolether verrieben und abgesaugt.
Schmelzpunkt: 50-53°C
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid)

b) 3-(4-Amino-phenyloxy)-propionsäureethylester-hydrochlorid

Hergestellt aus 3-(4-Nitro-phenyloxy)-propionsäureethylester durch erschöpfende Hydrierung analog Beispiel XXIIb, wobei Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird.
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XXIV 4-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäure a) 4-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäurebenzylester

Eine Mischung aus 10 g (0,0438 Mol) 4-Hydroxy-benzoesäureben zylester, 12 ml (0,1095 Mol) Acrylsäuremethylester und 2 ml Triton B wird während 20 Stunden auf Rückflußtemperatur er hitzt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organi sche Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elu tionsmittel verwendet wird. Öl.
R_f-Wert: 0,85 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 4-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäure

Hergestellt aus 4-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäure benzylester durch erschöpfende Hydrierung analog Beispiel XXIIb, wobei Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird.
Schmelzpunkt: 141-143°C,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XXV 4-[[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]- anilin a) 4-[[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]- tert.butyloxycarbonyl-anilin

Hergestellt aus 4-tert.Butyloxycarbonylamino-benzoesäure, (4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-dihydrochlorid, Tri ethylamin und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium-tetrafluorborat analog Beispiel XIIIa.
Schmelzpunkt: 270-276°C (Zers.)

b) 4-[[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]- anilin

Hergestellt aus 4-[[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperazin- 1-yl]-carbonyl]-tert.butyloxycarbonyl-anilin und 50%iger Tri fluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel 2. Schaum.
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XXVI 3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-anilin a) 3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-nitrobenzol

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]- piperazin-hydrochlorid, 3-Nitro-benzoesäure, Triethylamin und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1.1.3.3-tetramethyluronium-tetra fluorborat analog Beispiel XIIIa. Gelber Schaum.
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-anilin

Hergestellt aus 3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-nitrobenzol durch erschöpfende Hydrierung analog Beispiel XXIIb. Schaum.
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 95 : 5 : 0,5)

Beispiel XXVII 3-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäure a) 3-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäurebenzylester

Hergestellt aus 3-Hydroxy-benzoesäurebenzylester, Acrylsäure ethylester und Triton B analog Beispiel 8.
R_f-Wert: 0,90 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 3-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäure

Hergestellt aus 3-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-benzoesäure benzylester durch erschöpfende Hydrierung analog Beispiel XXIIb, wobei Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird.
Schmelzpunkt: 88-90°C

Beispiel XXVIII 3-[(4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]-propionsäure-hydro chlorid a) 3-[(4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]-propionsäure- tert.-butylester

Hergestellt aus 4-Piperidinyl-essigsäuremethylester-hydrochlo rid, Acrylsäure-tert.butylester und Triton B analog Beispiel 8.
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 3-[[4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]-propionsäure-hy drochlorid

Hergestellt aus 3-[[4-Methoxycarbonylmethyl)-piperidinyl]-pro pionsäure-tert.butylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel 2.
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XXIX 3-[4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl]]-propionsäure a) 3-[4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl]]-propionsäureethylester

Hergestellt aus [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-pi perazin-hydrochlorid, Acrylsäureethylester und Triton B analog Beispiel 8.
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 3-[4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl]]-propionsäure

Hergestellt aus 3-[4-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl]-piperazin-1-yl]]-propionsäureethylester und 1n Natron lauge analog Beispiel XIIIb.
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XXX [4-trans-[2S-(4-Piperazinyl)-propionyl]amino-cyclohexancarbon säuremethylester a) 4-trans-(N-tert.Butyloxycarbonyl-L-alanyl)-amino-cyclohe xancarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 2,5 g (0,013 Mol) N-tert.Butyloxycarbon yl-L-alanin und 3,9 ml (0,028 Mol) Triethylamin in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man bei -50°C unter Rühren 1,8 ml (0,0145 Mol) Chlorameisensäureisobutylester und rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur weiter. Anschließend gibt man 2,6 g (0,013 Mol) 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethyl ester-hydrochlorid zu und läßt über Nacht stehen. Nach Ein engen und Verteilen des Rückstandes zwischen Wasser und Essig ester wird die organische Phase getrocknet und erneut zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 3,47 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 136-137°C
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 4-trans-(L-Alanyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester trifluoracetat

Hergestellt aus 3,4 g (0,01 Mol) 4-trans-(tert.Butyloxycarbon yl-L-alanyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel 2.
Ausbeute: 6 g öliges Rohprodukt.
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c) 4-trans-[2S-(4-(1-Benzyl-piperazinyl))-propionyl]amino cyclohexancarbonsäuremethylester

Eine Lösung des rohen Rückstandes aus Beispiel XXXb (0,01 Mol), 14 ml (0,08 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin und 2,8 g (0,01 Mol) N-Benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid in 40 ml Ethanol wird während 20 Stunden auf Rückflußtempera tur erhitzt. Anschließend wird die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essig ester verteilt. Der nach Trocknen und Einengen verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 8% Methanol und 0,8% konz. Ammoniak enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 2,1 g öliges Produkt (52,1% der Theorie),
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

d) 4-trans-[2S-(4-Piperazinyl)-propionyl]amino-cyclohexancar bonsäuremethylester

Hergestellt durch erschöpfendes Hydrieren von 2,05 g (0,0053 Mol) 4-trans-[2S-(4-(1-Benzyl-piperazinyl))-pro pionyl]amino-cyclohexancarbonsäuremethylester mit Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 3.
Ausbeute: 1,4 g (88,8% der Theorie) eines öligen Produktes,
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XXXI 4-trans-[2S-(4-Piperazinyl)-3-(4-methoxyphenyl)propionyl]- amino-cyclohexancarbonsäuremethylester a) 4-trans-(N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)-amino- cyclohexancarbonsäuremethylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin, 4-Amino-cyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid, Chlor ameisensäureisobutylester und Triethylamin analog Beispiel XXXa.
Schmelzpunkt 151-153°C,
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 4-trans-(O-Methyl-L-tyrosyl)-amino-cyclohexancarbonsäure methylester-trifluoracetat

Hergestellt aus 4-trans-(N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl- L-tyrosyl)-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel 2.
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c) 4-trans-[2S-(1-Benzyl-piperazin-4-yl)-3-(4-methoxy-phenyl)- propionyl]-amino-cyclohexancarbonsäuremethylester

Hergestellt aus 4-trans-[(O-Methyl-L-tyrosyl)-amino]-cyclo hexancarbonsäuremethylester-trifluoracetat, N-Ethyl-diisopro pylamin und N-Benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid analog Beispiel XXXc.
Schmelzpunkt:
R_f-Wert:

d) 4-trans-[2S-(4-Piperazinyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]- amino-cyclohexancarbonsäuremethylester

Hergestellt durch erschöpfendes Hydrieren von 4-trans- [2S-(4-(1-Benzylpiperazinyl))-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]- amino]-cyclohexancarbonsäuremethylester mit Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt:
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

Beispiel XXXII N-[2S-(4-Piperazinyl)-propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure methylester a) N-(tert.Butyloxycarbonyl-L-alanyl)-4-piperidinyloxyessig säure-methylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxy-L-alanin, 4-Piperidinyl oxyessigsäure-methylester-hydrochlorid, Chlorameisensäure isobutylester und Triethylamin analog Beispiel XXXa.

b) N-(L-Alanyl)-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-tri fluoracetat

Hergestellt aus N-(tert.Butyloxycarbonyl-L-alanyl)-4-pipe ridinyloxyessigsäure-methylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel 2.

c) N-[2S-(4-(1-Benzyl-piperazinyl))propionyl]-4-piperidinyl oxyessigsäure-methylester

Hergestellt aus N-[L-Alanyl)-4-piperidinyloxyessigsäure-me thylester-trifluoracetat, N-Ethyl-diisopropylamin und N-Ben zyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid analog Beispiel XXXc.

d) N-[2S-(4-Piperazinyl)propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure methylester

Hergestellt durch erschöpfendes Hydrieren von N-[2S-(4-(1-Ben zyl-piperazinyl))-propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-me thylester mit Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 3.

Beispiel XXXIII N-[2S-(4-Piperazinyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-4-pipe ridinyloxyessigsäure-methylester a) N-(tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyl oxyessigsäure-methylester

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosin, 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid, Chlor ameisensäureisobutylester mit Triethylamin analog Beispiel XXXa.

b) N-(O-Methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxyessigsäure-methyl ester-trifluoracetat

Hergestellt aus N-(tert.Butyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)- 4-piperidinyloxyessigsäure-methylester und 50%iger Trifluores sigsäure in Methylenchlorid analog Beispiel 2.

c) N-[2S-(4-(1-Benzyl-piperazinyl))-3-(4-methoxyphenyl-pro pionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester

Hergestellt aus N-(O-Methyl-L-tyrosyl)-4-piperidinyloxy essigsäure-methylester-trifluoracetat, N-Ethyl-diisopropylamin und N-Benzyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid analog Beispiel XXXa.

d) N-[2S-(4-Piperazinyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-4-pi peridinyloxyessigsäure-methylester

Hergestellt durch erschöpfendes Hydrieren von N-[2S-(4-Pipera zinyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-4-piperidinyloxyessig säure-methylester mit Palladium auf Kohle (10%ig) analog Bei spiel 3.

Beispiel XXXIV [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]- oxalsäure a) [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]-oxalsäuremethylester

Zu einer Suspension aus 5 g (16,3 mMol) 4-(1-tert.Butyloxy carbonyl)-piperidinyl]-piperazin-hydrochlorid und 4,6 ml (32,7 mMol) Triethylamin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen mit Eis 2 g (16,3 mMol) Oxalsäuremethylester-chlorid. Anschließend rührt man weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft unter reduziertem Druck zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Was ser und Essigster. Die organische Phase wird über Natriumsul fat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne ein gedampft.
Ausbeute: 5,8 g Öl (99,8% der Theorie)
R_f-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

b) [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]-oxalsäure

Zu einer Lösung von 5,8 g (16,3 mMol) [4-(4-(1-tert.Butyloxy carbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-oxalsäuremethylester in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 49 ml einer 1n Natronlauge und rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur. Anschließend fügt man 49 ml einer 1n Salzsäure zu und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit absolutem Ethanol ver setzt und erneut zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Methy lenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3,0 g (53,9% der Theorie),
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)
Massenspektrum: M⁺ = 341

Beispiel XXXV 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäure a) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäurebenzylester

Zu einer Suspension von 8,4 g (0,035 Mol) 4-Hydroxy-phenyles sigsäurebenzylester und 4,8 g (0,035 Mol) getrocknetem Kalium carbonat in 100 ml Dimethylformamid gibt man nach 45 Minuten Rühren bei Raumtemperatur langsam 5,3 g (0,038 Mol) Bromessig säuremethylester und erhitzt anschließend unter weiterem Rüh ren während 5 Stunden auf 80°C. Hiernach wird über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Man filtriert vom Festkörper ab und engt die Mutterlauge unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel dient.
Ausbeute: 7,9 g amorpher Festkörper (72,9% der Theorie)

b) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäure

7,8 g (0,025 Mol) 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenylessigsäure benzylester werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 8 g Palladiumhydroxid auf Kohle bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Nach Entfer nen des Katalysators wird die Mutterlauge unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt. Es verbleiben 4,7 g (89,5% der Theorie) eines harzigen Rohproduktes.

Beispiel XXXVI 1-Jod-2-(4-methoxycarbonylmethyloxyphenyl)-ethan a) 2-(4-Methoxycarbonylmethyloxyphenyl)-ethanol

Hergestellt aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-ethanol, Kaliumcarbonat und Bromessigsäuremethylester analog Beispiel XXXVa.

b) 1-Jod-2-(4-methoxycarbonylmethyloxyphenyl)-ethan

Zu einer Lösung von 4,16 g (19,6 mMol) 2-(4-Methoxycarbonyl methyloxyphenyl)-ethanol, 5,7 g (21,6 mMol) Triphenylphosphin und 1,84 g (29,3 mMol) Imidazol in 200 ml Toluol gibt man un ter Rühren bei Raumtemperatur 5,5 g (21,6 mMol) Jod und rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur weiter. Es scheidet sich ein Niederschlag aus, der abgesaugt und verworfen wird. Die Mutterlauge wird unter reduziertem Druck zur Trockne ein geengt und mit Petrolether erhitzt. Das ausgefallene Triphe nyloxid wird abgesaugt und die Mutterlauge wieder zur Trockne eingeengt. Es verbleibt ein rohes Öl.
Ausbeute: 2,8 g (55% der Theorie).

Beispiel XXXVII N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]-amin a) 4-trans-Benzyloxycarbonylaminocyclohexyl-isocyanat

Zu einer Lösung von 3 g (10,8 mMol) 4-trans-Benzyloxycarbonyl aminocyclohexyl-carbonsäure und 1,1 g (10,8 mMol) Triethylamin in 30 ml Dioxan gibt man 2,9 g (10,8 mMol) Diphenylphosphoryl azid und erhitzt während 5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen wird unter vermindertem Druck zur Trockne einge engt. Das Rohprodukt (3,1 g) wird ohne weitere Reinigung wei ter verwendet.

b) N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]-benzyloxycarbonylamin

Eine Lösung von 3 g (10,8 mMol) rohem 4-trans-Benzyloxycarbo nylaminocyclohexyl-isocyanat, 3,3 g (10,8 mMol) [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin-hydrochlo rid und 1,1 g (10,8 mMol) Triethylamin in 10 ml Dioxan wird 60 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wo bei Methylenchlorid/Methanol 9 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 4,1 g (69% der Theorie),
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

c) N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]-amin

4,1 g (7,5 mMol) N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)- piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]-benzyl oxycarbonylamin werden in 100 ml Methanol über Palladium auf Kohle (10%ig) erschöpfend hydriert.
3,3 g amorpher Festkörper (100% der Theorie)
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

d) N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]-amin

3,3 g (8,1 mMol) N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)- piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]-amin wer den zusammen mit 0,9 g (8,1 mMol) Benzaldehyd in 100 ml Metha nol über Raney-Nickel bei 50°C und 50 psi Wasserstoff-Druck erschöpfend hydriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatogra phie über Kieselgel gereinigt, wobei Methylenchlorid/Metha nol/konz. Ammoniak = 100 : 4,5 : 0,45 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 2,1 g (52,2% der Theorie),
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

Beispiel XXXVIII 2-(4-Isocyanato-phenoxy)-essigsäurebutylester

240 ml (0,462 mMol) einer 1,93 molaren Lösung von Phosgen in Toluol werden unter Kühlen und Rühren bei 0°C langsam mit ei ner Lösung von 40 g (0,154 mMol) 2-(4-Aminophenoxy)essigsäure benzylester in 450 ml Toluol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Kühlung abgebrochen und die Reaktionslösung in einem Ölbad am Rückfluß erhitzt. Nach 3,5 Stunden wird das Ölbad ab geschaltet und die Lösung über Nacht nachgerührt, wobei sie langsam auf Raumtemperatur kommt. Danach wird im Vakuum das Toluol abdestilliert.
Ausbeute: 43,7 g rohes Öl (100% der Theorie).

Beispiel XXXIX 2-(4-Aminophenoxy)-essigsäurebenzylester a) 2-(4-Nitrophenoxy)-essigsäurebenzylester

27,6 g (0,2 Mol) 4-Nitrophenol werden in 300 ml Dimethylform amid gelöst und nach Zugabe von 27,6 g (0,2 Mol) getrocknetem Kaliumcarbonat 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unter Rühren 50,4 g (0,22 Mol = 34,9 ml) Bromessigsäu rebenzylester zugetropft, um dann die Suspension 5 Stunden auf 80°C (Ölbadtemperatur) zu erhitzen. Das Ölbad wird dann abge schaltet und die Suspension weitere 15 Stunden gerührt, wobei das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur kommt. Die un gelösten anorganischen Salze werden abgesaugt und die Mutter lauge im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und nach zweimaligem Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das angefallene Produkt wird in Ether suspendiert und abgesaugt.
Ausbeute: 55,4 g (96,4% der Theorie).

b) 2-(4-Aminophenoxy)-essigsäurebenzylester

27,0 g (0,094 mMol) 2-(4-Nitrophenoxy)-essigsäurebenzylester werden in 1200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Rhodium auf Kohle mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und 3 bar hydriert. Nach ca. 2 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme be endet und nach Absaugen des Katalysators wird die Mutterlauge im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in ca. 300 ml Methylenchlorid suspendiert und nach Filtration zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 19,9 g Öl (82,3% der Theorie).

Beispiel XL N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-piperazin-dihydrochlorid a) N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-N-ethoxycarbonyl-piperazin- hydrochlorid

Zu einer Lösung von 9,4 g 1-Benzyl-3-pyrrolidinon, 8,8 g Pipe razin-N-carbonsäureethylester und 3,0 ml Eisessig in 100 ml Te trahydrofuran gibt man portionsweise 14,5 g Natriumtriacetoxy borhydrid. Die Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Natriumcarbonat-Lösung zu und extrahiert die wäßrige Phase mit Essigester. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Zugabe von wenig Methanol wird mit etherischer Salzsäure ein pH-Wert von 3 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rück stand wird mit Aceton verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 15,4 g (87% der Theorie),
R_f-Wert: 0,56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

b) N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-piperazin-dihydrochlorid

Eine Lösung von 21,4 g N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-N-ethoxy carbonyl-piperazin-hydrochlorid in 200 ml konzentrierter Salz säure wird unter Druck 8 Stunden auf 130°C erwärmt. Die Lösung wird über Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 16,5 g (91% der Theorie),
R_f-Wert: 0,58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25)

Beispiel XLI 1-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-carbonsäure a) 1-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-carbonsäure benzylester

Eine Lösung von 2,2 g 4-Piperidinyl-carbonsäurebenzylester, 1,95 g 4-Brombuttersäure-ethylester und 2,22 g Triethylamin in 25 ml Chloroform wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es werden 0,5 ml 4-Brombuttersäureethylester zugegeben und weitere 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wird zwischen Methylen chlorid und 0,5 M Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und über Natri umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Metha nol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 2,7 g (81% der Theorie) eines Öls,
R_f-Wert: 0,14 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2)

b) 1-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-carbonsäure

Eine Lösung von 2,7 g 1-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-piperidin- 4-yl-carbonsäurebenzylester in 40 ml Ethanol wird in Gegenwart von 0,4 g Palladium auf Kohle bei einem Druck von 50 psi bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.2) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 1,7 g (85% der Theorie),
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak 4 : 1 : 0.2)

Beispiel XLII 4-[2-(Carboxy)-ethyl]-1-[(ethoxycarbonyl)-methyl]-piperidin a) 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)-ethyl]-piperidin

9,7 g 4-(2-Carboxyethyl)-piperidin-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 240-250°C, hergestellt durch Hydrierung von 3-(4-Pyridyl)- acrylsäure in Eisessig in Gegenwart von Platinoxid und an schließender Behandlung mit Salzsäure), 30 ml Benzylalkohol, 3 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Toluol werden 1,5 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter ver mindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand gibt man 50 ml Eiswas ser und extrahiert mit tert.Butyl-methylether. Die wäßrige Phase wird alkalisch gestellt und mit tert.Butyl-methylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalz-Lösung gewaschen, ge trocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abge dampft.
Ausbeute: 9,0 g (73% der Theorie),
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 95 : 5 : 1)

b) 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)-ethyl]-1-[(ethoxycarbonyl)-methyl]- piperidin

Zu 9,0 g 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)-ethyl]-piperidin und 5,2 g N-Ethyl-diisopropylamin in 70 ml Acetonitril werden unter Rüh ren im Eisbad 6,35 g Bromessigsäureethylester in 20 ml Acetoni tril zugetropft und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand rasch zwischen tert.Butyl-methylether, Eiswasser und 10 ml 2N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird mit Eiswasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 10,5 g (83% der Theorie),
R_f-Wert: 0,84 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 95 : 5 : 1)

c) 4-[2-(Carboxy)-ethyl]-1-[(ethoxycarbonyl)-methyl]-piperidin

10 g 4-[2-(Benzyloxycarbonyl)-ethyl]-1-[(ethoxycarbonyl)-me thyl]-piperidin werden in 150 ml Tetrahydrofuran 4 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi in Gegen wart von 1,3 g Palladium auf Aktivkohle hydriert. Das Lösungs mittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück stand mit Diethylether und wenig Aceton kristallisiert.
Ausbeute: 5,8 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 65-67°C

Beispiel XLIII 4-[2-(Carboxy)-ethyl]-1-[(cyclohexyloxycarbonyl)-methyl]-pipe ridin

Die Herstellung erfolgt analog den Beispielen XLIIa bis c. An stelle des Bromessigsäureethylesters wird der Bromessigsäure cyclohexylester (Siedepunkt: 102-104°C bei 16 mbar, herge stellt durch Umsetzung von Bromessigsäurechlorid mit Cyclo hexanol in Pyridin/Essigsäureethylester in Gegenwart einer ka talytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin) eingesetzt.
Schmelzpunkt: 85-88°C

Beispiel XLIV trans-4-[[4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-pipera zin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexancarbonsäure (a) trans-4-[[4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]- piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexancarbonsäureethylester

1,68 g N-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-piperazin, 1,0 g trans-4-Cyclohexandicarbonsäuremonoethylester, 1,93 g 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetraflu oroborat und 1,5 g Triethylamin werden in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Re aktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 0,5N Natronlauge und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter ver mindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Methylen chlorid/Methanol/konz. Ammoniak (20 : 1 : 0.1) über Kieselgel chro matographiert.
Ausbeute: 2,1 g (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.87 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2)

(b) trans-4-[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-pi perazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexancarbonsäure

Hergestellt aus trans-4-[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperi din-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexancarbonsäureethyl ester durch Verseifung mit Lithiumhydroxid analog Beispiel 24.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 424
R_f-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2)

Beispiel XLV 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-[(piperidin-4-yl)-carbonyl]- piperazin-trihydrochlorid (a) 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-[[1-(tert.butyloxycarbonyl)- piperidin-4-yl]carbonyl]-piperazin

Hergestellt analog Beispiel XIII. Der Rückstand wird mit Me thylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatographiert.
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1)

b) 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-[(piperidin-4-yl)-carbonyl]- piperazin-trihydrochlorid

Eine Suspension von 1,7 g 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)- 4-[[1-(tert.butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-carbonyl]-pipe razin in 20 ml Dioxan, 400 ml Methanol und 50 ml etherischer Salzsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt soviel Wasser zu bis eine klare Lösung entsteht. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand getrocknet.
Ausbeute: 1,8 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 326-330°C
Massenspektrum: M⁺ = 370
R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2)

Beispiel XLVI [4-(Aminomethyl)-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butylester (a) [4-(Aminocarbonyl)-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butyl ester

9,0 g Piperidin-4-carbonsäureamid, 11,3 g Bromessigsäure-tert. butylester und 10,4 g Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester extra hiert, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kiesel gel chromatographiert.
Ausbeute: 15,0 g (88% der Theorie),
R_f-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1)

b) [4-(Aminomethyl)-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butylester

Zu 20 ml einer 1M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 2,42 g [4-(Aminocarbonyl)-piperidin-1-yl]- essigsäure-tert.butylester in 30 ml Tetrahydrofuran und erhitzt 4 Stunden zum Rückfluß. Man gibt 10 ml einer 1M Lösung von Di boran in Tetrahydrofuran zu und refluxiert weitere 5 Stunden. Man gibt Wasser dazu und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.25) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 0,95 g (42% der Theorie),
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1)

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 [4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl] amino]cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Eine Lösung von 0,22 g (0,00058 Mol) [4-trans-[3-[4-(Piperi dinyl)-piperazin-1-yl]propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure methylester in 20 ml halbkonzentrierter Salzsäure wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeent. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton versetzt und erneut zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,21 g (82,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 286-288°C
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) [3-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]cyclohexyl]propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3-[4-trans-[4-[4-(Piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-methylester-dihy drochlorid.
Schmelzpunkt: 318-320°C
Massenspektrum: M⁺ = 366
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(2) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]malonylamino] cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(Piperidinyl)-piperazin-1-yl] malonylamino]cyclohexancarbonsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 256-258°C
Massenspektrum: M⁺ = 380
R_f-Wert: 0,07 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(3) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pi peridino-propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nylamino]piperidinopropionsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt 281-283°C
Massenspektrum: M⁺ = 335
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(4) [4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] piperidinoessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nylamino]piperidinoessigsäure-methylester-trihydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 353
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,25)

(5) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperi dinyl]-β-alanin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonyl]-piperidinyl]-β-alaninmethylester-trihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 282-284°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 367
R_f-Wert: 0,60 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)

(6) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-3-(4-pi peridinyl)-propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- 3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 293-294°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,57 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)

(7) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nyl]piperidinyl]-β-alanin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester-dihydrochlorid.
Öl,
Massenspektrum: M⁺ = 409
R_f-Wert: 0,70 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(8) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nyl]piperidinyl]-β-alanin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester-trihydro chlorid.

(9) N-[[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-(piperi din-4-yl)-carbonyl]-β-alanin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonyl]-(piperidin-4-yl)-carbonyl]-β-alanin-methylester-di hydrochlorid.
Schmelzpunkt 272-274°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 395
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25

(10) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperi dinyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonyl]piperidinyl]glycin-methylester-trihydrochlorid.

(11) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nyl]piperidinyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-trihydrochlorid.

(12) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbon yl]piperidinyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.

(13) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-4-(4-pipe ridinyl)-buttersäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbo nyl]-4-(4-piperidinyl)-buttersäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 296-298°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,45 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)

(14) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperi dinyloxyessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 368
R_f-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(15) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperi dinylessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 4-piperidinylessigsäure-methylester-trihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 352
R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(16) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]piperazino essigsäure-tetrahydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl] piperazinoessigsäure-methylester-tetrahydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 354

(17) [4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] acetyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-trihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 352
R_f-Wert: 0,85 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(18) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-3-(4-piperi dinyl)-propionsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 3-(4-piperidiny)-propionsäure-methylester-trihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 367
R_f-Wert: 0,63 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(19) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy] essigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl] phenoxy]essigsäure-methylester-trihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 265-270°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362
R_f-Wert: 0,075 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(20) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]phenoxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 240-242°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363
R_f-Wert: 0,07 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(21) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenylessig säure-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl] phenylessigsäure-methylester-trihydrochlorid.

(22) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phe nyl]propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]phenyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 289-292°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 360
R_f-Wert: 0,80 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)

(23) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]phenoxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 263-265°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 362
R_f-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 6 : 4)

(24) N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminocyclohexyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyl]glycin-methylester-trihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368
R_f-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(25) N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminocyclohexyl]sarkosin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyl]sarkosin-methylester-trihydrochlorid.

(26) N-Acetyl-N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-pipe razin-1-yl]carbonylaminocyclohexyl]glycinmethylester-dihydro chlorid.

(27) N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino phenyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonylaminophenyl]glycinmethylester-dihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362

(28) N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminophe nyl]sarkosin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nylaminophenyl]sarkosin-methylester-dihydrochlorid.

(29) N-Acetyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminophenyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylaminophenyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.

(30) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperi din-4-yloxy)-propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- 3-(piperidin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 288-290°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 368
R_f-Wert: 0,65 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(31) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino cyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 290-296°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 369
R_f-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(32) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-(piperidin- 4-yloxy)-essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- (piperidin-4-yloxy)-essigsäure-methylester-dihydrochlorid.

(33) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-(piperidin- 4-yl)-carbonyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]- (piperidin-4-yl)-carbonyl]glycin-ethylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 276-278°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 382
R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(34) N-Benzyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl aminophenyl]glycin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylaminophenyl]glycin-methylester-dihydrochlorid.

(35) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino cyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylamino-cyclohexyloxy]essigsäure-tert.butylester.
Schmelzpunkt: 290-296°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 369
R_f-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(36) [3,4-[[4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] phenylendioxy]diessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3,4-[[4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]phenylendioxy]diessigsäure-dimethylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 70-80°C (Zers.)
Massenspektrum: (M-H)^- = 435

(37) 3-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] phenoxy]propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonylamino]phenoxy]propionsäureethylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 190-192°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 377
R_f-Wert: 0,55 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(38) 3-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-phen oxy]propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonyl]phenoxy]propionsäureethylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 277-280°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362
R_f-Wert: 0,45 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(39) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen ylessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nylamino]phenylessigsäureethylester-dihydrochlorid.

(40) [4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]cyclohexyl]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylamino]cyclohexyl]essigsäuremethylester-dihydrochlorid.

(41) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]- β-alanin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonyl]phenyl]-β-alaninethylester-dihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 361
R_f-Wert: 0,52 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(42) N-[3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]- β-alanin-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonyl]phenyl]-β-alanmethylester-dihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 360
R_f-Wert: 0,75 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(43) 3-[3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phen yloxy]propionsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nyl]phenyloxy]propionsäureethylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 262-264°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(44) N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylethyl] piperidinylessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nylethyl]piperidinylessigsäureethylester-trihydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 366
R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(45) N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-malonyl]pipe ridinylessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]malo nyl]piperidinylessigsäuremethylester-dihydrochlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 380
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(46) N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-ethylcarbonyl] piperidinylessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]ethyl carbonyl]piperidinylessigsäure-trihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 229-233°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 367
R_f-Wert: 0,55 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(47) [4-trans-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl amino]-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin- 1-yl]propionylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester-trihydro chlorid.
Amorphe Substanz.
Massenspektrum: M⁺ = 366
R_f-Wert: 0,70 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(48) [4-trans-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]- (3-(4-methoxyphenyl))propionylamino]cyclohexancarbonsäure trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin- 1-yl)]-(3-(4-methoxyphenyl))propionylamino]cyclohexancarbon säuremethylester-trihydrochlorid.
Amorphe Substanz.
Massenspektrum: M⁺ = 472
R_f-Wert: 0,55 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(49) N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl]- 4-piperidinyloxyessigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester trihydrochlorid.

(50) N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-(3-(4-meth oxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]- (3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure methylester-trihydrochlorid.
Schmelzpunkt:
Massenspektrum:
R_f-Wert:

(51) [N-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]oxalylamino]- cyclohexancarbonsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] oxalylamino]-cyclohexancarbonsäuremethylester-dihydrochlorid.

(52) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]oxalyl]-4-piperidin yloxyessigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]oxalyl]- 4-piperidinyloxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid.

(53) 4-[[4-[4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylmethyl]- phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nylmethyl]-phenoxy]essigsäuremethylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt ab 148°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 361
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(54) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl]phenoxy] essigsäure-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]- 2-ethyl]phenoxy]essigsäuremethylester-trihydrochlorid.
Schmelzpunkt:
Massenspektrum:
R_f-Wert:

(55) [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl] piperidin-4-carbonsäure

Hergestellt durch Umsetzung von [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidin-4-carbonsäure-methyl ester mit halbkonzentrierter Salzsäure.

(56) [4-[[[-4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-amino methyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure-trihydrochlorid

Es wird [4-[[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-pi perazin-1-yl]-carbonyl]-aminomethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäu re-tert.butylester eingesetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wird mit Methanol verrieben und abge nutscht.
Schmelzpunkt: Sinterung ab 270°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 3 : 1 : 0.2)

(57) [4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-3-on-1-yl]-carbonyl amino]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid (58) [4-[[2-Methyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-3-on-1-yl]- carbonylamino]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid (59) [4-[[2-Methyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]- carbonylamino]-phenoxy]-essigsäure-dihydrochlorid (60) [4-[[2-[[4-Methoxy-phenyl]-methyl]-4-(piperidin-4-yl)- piperazin-3-on-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäure-hydro chlorid (61) [4-[[4-(Piperidin-4-yl)-tetrahydrochinoxalin-1-yl]-car bonylamino]-phenoxy]-essigsäure-dihydrochlorid (62) 4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-2,5-dion-1-yl]- methylcarbonyl]-phenoxy]-essigsäure-hydrochlorid Beispiel 2 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Zu einer Lösung von 1,6 g (0,0033 Mol) 3-[4-trans-[4-[4-(1- tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]cyclohexyl]propionsäure-methylester in 10 ml Methanol gibt man 20 ml etherische Salzsäure und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Aceton und engt wieder zur Trockne ein. Der feste Rückstand wird mit Aceton verrie ben, abgesaugt und getrocknet.
Schmelzpunkt: 311-313°C
Massenspektrum: M⁺ = 380
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]malonylamino] cyclohexylcarbonsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-pi peridinyl)-piperazin-1-yl]malonylamino]cyclohexylcarbonsäure methylester und etherischer Salzsäure in Methanol.
Schmelzpunkt: 254-256°C
Massenspektrum: M⁺ = 394
R_f-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(2) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pipe ridinopropionsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinopropionsäure- methylester und etherischer Salzsäure in Methanol.
Schmelzpunkt: 275-277°C
Massenspektrum: M⁺ = 381
R_f-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(3) [4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]piperi dinoessigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl]piperazin-1-yl]carbonylamino]piperidinoessigsäure-methyl ester und etherischer Salzsäure in Methanol.
Schmelzpunkt: 260-265°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 367
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(4) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]piperi dinyl]-β-alanin-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[4-[4-[4-(1-tert. butyloxycarbonyl-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperi dinyl]-β-alanin-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 273-275°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 381

(5) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl] piperidinyl]-β-alanin-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin- methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 260-262°C (Zers.)

(6) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbo nyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-pipe ridinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-N-methyl-β- alanin-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methy lenchlorid.

(7) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi peridinyl]glycin-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-tert.Butyloxycarobnyl-N-[4-[[4-(4-(1-tert. butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]pi peridinyl]glycin-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

(8) N-Methyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonyl]piperidinyl]glycin-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-pipe ridinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-N-methyl-glycin methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

(9) N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonyl]piperidinyl]glycin-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[[4-(4-(1-tert.butyloxycar bonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-(piperidinyl] glycin-methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methy lenchlorid.

(10) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-4-(4-pi peridinyl)-buttersäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-4-(4-piperidinyl)-buttersäure- methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 306-307°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,15 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 6 : 4)

(11) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy] essigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]essigsäure-methylester und etherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 245-247°C
Massenspektrum: M⁺ = 375
R_f-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(12) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy]essigsäure-methylester und etherische Salzsäure.
Schmelzpunkt: 250-252°C
Massenspektrum: M⁺ = 376
R_f-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(13) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-acetyl]phenylessig säure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]acetyl]phenylessigsäure-methylester und etherischer Salzsäure.

(14) [3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phe nyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenyl]propionsäure-methyl ester und etherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 292-295°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 374
R_f-Wert: 0,80 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchlorid-Lösung = 3 : 2)

(15) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-3-(pipe ridin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(piperidin-4-yloxy)-propion säure-ethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylen chlorid.
Amorpher Festkörper
Massenspektrum: M⁺ = 390
R_f-Wert: 0,12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(16) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-piperidin- 4-yl)-carbonyl]-β-alaninmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-piperidin-4-yl)-carbonyl]- β-alaninethylester und etherischer Salzsäure in Methanol.
Schmelzpunkt 288-290°C
Massenspektrum: M⁺ = 409
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(17) [3,4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]- phenylendioxy]diessigsäuredimethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [3,4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenylendioxy]diessig säuredimethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylen chlorid.
Schmelzpunkt 240-242°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 465

(18) 3-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] phenoxy]propionsäureethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]propionsäureethyl ester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 245-250°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 404
R_f-Wert: 0,85 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(19) 3-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phen oxy]propionsäureethylester-hydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]propionsäureethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 304-306°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 389
R_f-Wert: 0,09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(20) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] phenylessigsäureethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenylessigsäureethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

(21) [4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]cyclohexyl]essigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)pi peridinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]essigsäure methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

(22) N-[3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyl]- β-alaninethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-pi peridinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-phenyl]-β-alaninethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 388

(23) 3-[3-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phen yloxy]propionsäureethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]phenyloxy]propionsäureethyl ester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 290-296°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 389
R_f-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1<

(24) N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylethyl]pi peridinylessigsäuremethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]carbonylethyl]piperidinylessigsäure methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 380
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(25) N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]malonyl]piperidi nylessigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]malonyl]piperidinylessigsäuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Schaum:
Massenspektrum: M⁺ = 394
R_f-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(26) N-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]ethylcarbonyl]pi peridinylessigsäuremethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]ethylcarbonyl]piperidinylessigsäure methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Schaum
Massenspektrum: M⁺ = 394
R_f-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(27) [4-trans-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]propio nylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl) piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionylamino]cyclohexancarbon säuremethylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylen chlorid.
Schmelzpunkt: 262-266°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 380
R_f-Wert: 0,06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(28) [4-trans-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)-(3-(meth oxyphenyl))]propionylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester- trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-trans-[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl) piperidinyl)-piperazin-1-yl]-(3-(4-methoxyphenyl))-propionyl amino]-cyclohexancarbonsäuremethylester und 50%iger Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: M⁺ = 486
R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(29) N-[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-propionyl]- 4-piperidinyloxyessigsäuremethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl]propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure methylester und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.

(30) N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-(3-(4-meth oxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester- trihydroch 69126 00070 552 001000280000000200012000285916901500040 0002019533639 00004 69007lorid

Hergestellt aus N-[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl)]-(3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-pi peridinyloxyessigsäuremethylester und 50%iger Trifluoressig säure in Methylenchlorid.

(31) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]oxalylamino] cyclohexancarbonsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-pi peridinyl)-piperazin-1-yl)]oxalylamino]cyclohexancarbonsäure methylester und etherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 325°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 380
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(32) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]oxalyl]-4-piperi dinyloxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl)]oxalyl]-4-piperidinyloxyessigsäure methylester und etherischer Salzsäure.

(33) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-4-piperi dinyloxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl)]carbonyl]-4-piperidinyloxyessigsäure methylester und etherischer Salzsäure.

(34) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylmethyl] phenoxy]essigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl)]carbonylmethyl]phenoxy]essigsäuremethyl ester und etherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 265-267°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 375
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(35) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-2-ethyl]phenoxy] essigsäuremethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl)]-2-ethyl]phenoxy]essigsäuremethylester und etherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt:
Massenspektrum:
R_f-Wert:

(36) N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxy carbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminocyclo hexyl]glycin und 50%iger Trifluoressigsäure in Methylen chlorid. Öl.
R_f-Wert: 0,19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(37) N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino phenyl]glycinmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminophenyl]glycinmethylester und etherischer Salzsäure.
Massenspektrum: M⁺ = 375

(38) N-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino phenyl]sarkosinmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminophenyl]sarkosinmethylester und etherischer Salzsäure.

(39) N-Benzyl-N-[4-[4-(4-piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonylaminophenyl]glycinmethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-N-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-pi peridinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminophenyl]glycinmethyl ester und etherischer Salzsäure.

(40) [4-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]- ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäurecyclohexylester-trihydrochlo rid

Die Umsetzung wird in Dioxan/etherischer Salzsäure (3 : 1) durch geführt. Der Niederschlag wird abgenutscht und getrocknet.
Massenspektrum: M⁺ = 448
R_f-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2)

(41) [trans-4-[[4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl] cyclohexylcarbonylamino]-essigsäuremethylester-hydrochlorid

Die Umsetzung wird in einem Gemisch aus wasserfreiem Metha nol/Dioxan/etherischer Salzsäure (1 : 1 : 1) durchgeführt. Nach 1,5 Stunden wird der Niederschlag abgenutscht und getrocknet.
Schmelzpunkt: 303-306°C
Massenspektrum: M⁺ = 394
R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2)

Beispiel 3 [4-trans-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]propionyl] amino]cyclohexancarbonsäure-methylester

0,8 g (0,0017 Mol) [4-trans-[3-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl) piperazin-1-yl]propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methyl ester werden in 20 ml Methanol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi über Palladiumdihydroxid auf Kohle als Katalysator erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt.
Ausbeute: 0,42 g (65% der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-178°C
Massenspektrum: M⁺ = 380
R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)

Analog Beispiel 3 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) N-[[-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-3-(4-piperi dinyl)-propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester dihydrochlorid durch Hydrierung über Palladium auf Kohle (10%ig).
Schmelzpunkt: 284-286°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(2) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperi dinyloxyessigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).
Amorpher Festkörper
Massenspektrum M⁺ = 382
R_f-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)

(3) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-4-piperi dinylessigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]-4-piperidinylessigsäure-methylester durch Hydrie ren über Palladium auf Kohle (10%ig).
Schmelzpunkt: 250-253°C
Massenspektrum: M⁺ = 366
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)

(4) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]piperazino essigsäure-methylester-tetrahydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]piperazinoessigsäure-methylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).
Schmelzpunkt: 130-135°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 367
R_f-Wert: 0,065 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(5) [4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]amino] cyclohexancarbonsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl]acetyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester-tri hydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).
Schmelzpunkt: 275-277°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 366

(6) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]-3-(4-piperi dinyl)-propionsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]-3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-tri hydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle.
Schmelzpunkt: 247-249°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 380

(7) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-methylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-methylester durch Hy drieren über Palladiumdihydroxid auf Kohle.
Schmelzpunkt: 266-269°C
Massenspektrum: M⁺ = 376
R_f-Wert: 0,65 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Kochsalz-Lösung)

(8) 1-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-[(piperi din-4-yl)-carbonyl]glycin-ethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-[(piperidin-4-yl)-carbonyl]glycin-ethylester und Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator.
Schmelzpunkt: 295-296°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 409
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(9) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-pivaloyloxymethylester

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-pivaloyloxymethylester durch Hydrieren über Palladiumdihydroxid auf Kohle.

(10) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure-(1-ethoxy)-carbonyloxyethylester

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure-1-ethoxy)-carbonyloxy ethylester durch Hydrieren über Palladiumdihydroxid auf Kohle.

(11) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phen oxy]essigsäure-tert.butylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-tert.butylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig) in Wasser.
Schmelzpunkt: 288-290°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419
R_f-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(12) N-[4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonyl] phenyl]-β-alaninethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]phenyl]-β-alaninethylester-dihydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).
Schmelzpunkt: 286-290°C
Massenspektrum: M⁺ = 388

(13) N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-(3-(4-meth oxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-tert.butyl ester

Hergestellt aus N-[[2S-(4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl)]-(3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxy essigsäure-tert.butylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig)
Schmelzpunkt:
Massenspektrum:
R_f-Wert:

(14) [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]cyclohexyloxy]essigsäure-tert.butylester

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyloxy]essigsäure-tert.butyl ester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).
Schmelzpunkt: 139-141°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 424

(15) N-[4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonyl] aminocyclohexyl]glycin-trihydrochlorid

Hergestellt aus N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-piperidinyl)-pipe razin-1-yl)]carbonylaminocyclohexyl]glycin-trihydrochlorid durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).
Amorpher Festkörper.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368
R_f-Wert: 0,095 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(16) 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonyl amino]cyclohexyl]propionsäure-tert.butylester

Hergestellt aus 3-[4-trans-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-pi perazin-1-yl)]carbonylamino]-cyclohexyl]propionsäure-tert.bu tylester durch Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig).
R_f-Wert: 0,16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(17) [4-[[4-(3-Pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino] phenoxy]-essigsäureethylester

Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Rohprodukt über Kie selgel chromatographiert.
Massenspektrum: M⁺ = 376
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25)

(18) 4-[4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-pi peridin-1-yl]-buttersäureethylester

Eine Lösung von 0,65 g 4-[4-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-pi perazin-1-yl]-carbonyl]-piperidin-1-yl]-buttersäureethylester in 40 ml Ethanol wird in Gegenwart von 0,2 g Palladium auf Ak tivkohle bei einem Druck von 50 psi bei Raumtemperatur hy driert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.2) über Kiesel gel chromatographiert.
Ausbeute: 0,31 g (59% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 394
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2)

(19) [4-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl] ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäureethylester

Hergestellt analog Beispiel 3(17)
Schmelzpunkt ab 240°C Sinterung
Massenspektrum: M⁺ = 394
R_f-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2)

(20) 3-[[4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-pi peridin-1-yl]-carbonyl]-propionsäuremethylester-hydrochlorid

Die Hydrierung wird in Methanol unter Zugabe von einem Molequi valent 1M Salzsäure durchgeführt. Der Rückstand wird mit wenig Essigsäureethylester/Methanol verrieben und abgenutscht.
Schmelzpunkt ab 275°C Sinterung
Massenspektrum: M⁺ = 394
R_f-Wert: 0,41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2)

(21) [4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-3-on-1-yl]-carbonyl amino]-phenoxy]-essigsäuremethylester (22) [4-[[2-Methyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-3-on-1-yl]- carbonylamino]-phenoxy]-essigsäureethylester (23) [4-[[2-Methyl-4-(piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-car bonylamino]-phenoxy]-essigsäureethylester (24) [4-[[2-[[4-Methoxy-phenyl]-methyl]-4-(piperidin-4-yl)- piperazin-3-on-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäuremethyl ester (25) [4-[[4-(Piperidin-4-yl)-tetrahydrochinoxalin-1-yl]-car bonylamino]-phenoxy]-essigsäuremethylester (26) 4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-2,5-dion-1-yl]-methyl carbonyl]-phenoxy]-essigsäuremethylester Beispiel 4 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino] cyclohexyl]propionsäure-cyclohexylester-dihydrochlorid

Durch eine Suspension von 300 mg (0,7 mMol) 3-[4-trans-[[4-(4- Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propion säure-dihydrochlorid in 20 ml Cyclohexanol leitet man während einer halben Stunde einen schwachen Strom von Salzsäure-Gas. Nach etwa 5 Minuten tritt klare Lösung ein. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und erwärmt anschließend noch zwei Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur. Nach dem Abkühlen gießt man auf Ether und saugt den Niederschlag ab.
Ausbeute: 240 mg (67,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 324-326°C
Massenspektrum: M⁺ = 448
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)

Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]cyclohexyl]propionsäure-isobutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-trans-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.
Schmelzpunkt: < 315°C
Massenspektrum: M⁺ = 422
R_f-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)

(2) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pi peridinopropionsäure-isobutylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinopropionsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.

(3) 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pi peridinopropionsäure-cyclohexylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 3-[4-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]car bonylamino]piperidinopropionsäure-dihydrochlorid und Cyclo hexanol.

(4) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pi peridinoessigsäure-isobutylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinoessigsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.

(5) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]pi peridinoessigsäure-cyclohexylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]piperidinoessigsäure-dihydrochlorid und Cyclohexanol.

(6) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phen oxy]essigsäure-isopropylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Isopropanol.
Schmelzpunkt: 296-298°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 405
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(7) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phen oxy]essigsäure-isobutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Isobutanol.
Schmelzpunkt 308-310°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(8) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phen oxy]essigsäure-neopentylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Neopentylalkohol.
Schmelzpunkt: 250-252°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 433
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(9) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phen oxy]essigsäure-cyclopentylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Cyclopentanol.
Schmelzpunkt: 298-300°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 431
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,2)

(10) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phen oxy]essigsäure-cycloheptylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Cycloheptanol.
Harz
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 459
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,2)

(11) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phen oxy]essigsäure-butylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und 1-Butanol.
Schmelzpunkt: 300-301°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

(12) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phen oxy]essigsäure-cyclohexylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Cyclohexanol.
Schmelzpunkt: 291-293°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 445
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(13) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phen oxy]essigsäure-ethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und Ethanol.
Schmelzpunkt: 288-290°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 391
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(14) [4-trans-[4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino cyclohexyloxy]essigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und Me thanol.

(15) N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]-(3-(4-meth oxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäureethylester trihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[2S-(4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl)]- (3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäure trihydrochlorid und Ethanol.
Schmelzpunkt:
Massenspektrum:
R_f-Wert:

(16) [4-trans-[4-(Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino cyclohexyloxy]essigsäureethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und Etha nol.

(17) [4-trans-[4-(Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino cyclohexyloxy]essigsäureisopropylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und Iso propanol.

(18) [4-trans-[4-(Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino cyclohexyloxy]essigsäureisobutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und Iso butanol.
Schmelzpunkt:
Massenspektrum:
R_f-Wert: 0, (Kieselgel.

(19) [4-trans-[4-(Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino cyclohexyloxy]essigsäurecyclohexylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und Cyc lohexanol.
Schmelzpunkt:
Massenspektrum:
R_f-Wert: 0, (Kieselgel;

(20) [4-trans-[4-(Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino cyclohexyloxy]essigsäurecyclopentylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und Cyc lopentanol.
Schmelzpunkt:
Massenspektrum:
R_f-Wert: 0, (Kieselgel.

(21) [4-trans-[4-(Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino cyclohexyloxy]essigsäurebutylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-trans-[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl] carbonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-dihydrochlorid und 1-Bu tanol.

Beispiel 5 N-tert.Butyloxycarbonyl-N-[[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)- piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin- methylester

Eine Mischung von 4,2 g (0,0068 Mol) rohem N-tert.Butyloxy carbonyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)-piperidinyl]]- β-alanin-methylester, 1,8 g (0,0068 Mol) N-[4-(1-tert.Butyl oxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin und 2,3 ml (0,0136 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin wird während 4 Stunden auf 140°C er hitzt. Nach dem Abkühlen wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die organische Phase mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlo rid mit 2,5%, 3%, 4% Methanol)
Ausbeute: 1,3 g farbloser Schaum (33,6% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 581
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel 5 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) N-Acetyl-N-[[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-β-alanin-methylester

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)- piperidinyl]]-β-alanin-methylester (Herstellung analog Bei spiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidyl]-pipe razin.
Ausbeute: 500 mg (9,1% der Theorie),
R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(2) N-[[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl) piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-N-methyl-β-alanin- methylester

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl)- piperidinyl]]-β-alanin-methylester (Herstellung analog Bei spiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]- piperazin

(3) N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-[[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycar bonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl] glycin-methylester

Hergestellt aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-[4-[1-(4-nitro phenyloxycarbonyl)-piperidinyl]]glycin-methylester (Herstel lung analog Beispiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl) piperidinyl]-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin.

(4) N-[[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]-N-methyl-glycin-methylester

Hergestellt aus N-Methyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl) piperidinyl]]-glycinmethylester (Herstellung analog Beispiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin.

(5) N-Acetyl-N-[[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidinyl]glycin-methylester

Hergestellt aus N-Acetyl-N-[4-[1-(4-nitrophenyloxycarbonyl) piperidinyl]]-glycinmethylester (Herstellung analog Beispiel III), N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin und N-Ethyl-diisopropylamin.

(6) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-4-(4-piperidinyl)]buttersäure-methylester

Hergestellt aus N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-4-(4-piperidi nyl)-buttersäure-methylester und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbo nyl)-piperidinyl]piperazin.
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(7) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-3-(piperidin-4-yloxy)-propionsäure-ethylester

Hergestellt aus N-(4-Nitro-phenyloxycarbonyl)-3-(piperidin- 4-yloxy)-propionsäure-ethylester (Herstellung analog Beispiel III) und N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin.
Öl
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1 : 0,1)

(8) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]-piperidin-4-yl)-carbonyl]-β-alanin-ethylester

Hergestellt aus N-[1-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-piperidin- 4-yl)carbonyl]-β-alaninethylester (Herstellung analog Beispiel III) und N-[-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin.
Amorphe Substanz.
R_f-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(9) [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]car bonyl]phenoxy]essigsäure-methylester

Hergestellt durch Umsetzen von 4-Methyloxycarbonylmethyloxy anilin mit Chlorameisensäure-p-nitro-phenylester in Gegenwart von Triethylamin in 4-(4-Nitrophenyloxycarbonylamino)-phenoxy essigsäure-methylester und anschließender Umsetzung dieses Zwischendproduktes mit N-(4-(1-Benzyl-piperidinyl)]piperazin in Gegenwart von Triethylamin.
Ausbeute: 1,2 g (37,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 466
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(10) [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]car bonyl]piperidin-4-carbonsäure-methylester

Hergestellt durch Umsetzen von Piperidin-4-carbonsäuremethyl ester mit Chlorameisensäure-p-nitro-phenylester in Gegenwart von Triethylamin zu N-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-piperidin- 4-carbonsäure-methylester und anschließender Umsetzung dieses Zwischenproduktes mit (4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin.

Beispiel 6 [3-[4-trans-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]pipe razin-1-yl]carbonylamino]cyclohexyl]-propionsäure-methylester

Zu einer Lösung von 2 g (0,0123 Mol) N,N′-Carbonyldiimidazol und 1,2 g (0,0176 Mol) Imidazol in 150 ml absolutem Dimethyl formamid tropft man unter Rühren und bei -5°C eine Lösung von 2,5 g (0,0093 Mol) 3-[4-trans-Amino-cyclohexyl]propionsäure methylester in 20 ml absolutem Dimethylformamid und rührt eine weitere Stunde bei -5°C und anschließend 3 Stunden bei Raum temperatur. Nun tropft man eine Lösung von 3 g (0,0135 Mol) N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]piperazin in 20 ml absolutem Dimethylformamid zu und läßt über Nacht bei Raum temperatur rühren. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand über eine Kieselgel-Säule, wobei Methy lenchlorid, das 2% und 4% Methanol enthält, als Elutions mittel dient.
Ausbeute: 1,75 g (32,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 480
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel 6 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) [4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]piperidinoessigsäure-methylester

Hergestellt aus N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin, 4-Amino-piperidinoessigsäure-methylester-dihydro chlorid, N,N′-Carbonyldiimidazol und Imidazol.
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel 7 [4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl]malonylamino]cyclohexylcarbonsäure-methylester

Hergestellt aus 4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin-1-yl]malonsäure, trans-4-Aminocyclohexylcarbonsäure methylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-te tramethyluronium-tetrafluorborat, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel XIIIa.
Ausbeute: 0,6 g (35,9% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

Analog Beispiel 7 können folgende Verbindungen hergestellt wer den:

(1) 3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonyl]phenoxy]propionsäureethylester

Hergestellt aus [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-pi perazin-hydrochlorid, 4-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]benzoe säure, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel XIIIa. Öl.
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(2) 3-[3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl]carbonyl]phenoxy]propionsäureethylester

Hergestellt aus [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pi perazin-hydrochlorid, 3-[2-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-oxy]benzoe säure, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel XIIIa.
Öl;
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(3) N-4-[[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipe razin-1-yl)]carbonylethyl]piperidinylessigsäuremethylester

Hergestellt aus [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-pi perazin-hydrochlorid, 3-[(4-Methoxycarbonylmethyl)piperidi nyl]propionsäure-hydrochlorid, Triethylamin und 2-(1H-Benzo thiazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat ana log Beispiel XIIIa.
Schmelzpunkt: 214-216°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(4) N-4-[[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pi perazin-1-yl)]malonyl]piperidinylessigsäuremethylester

Hergestellt aus 4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin-1-yl)]malonsäure, 4-Piperidinylessigsäuremethyl ester-hydrochlorid, Triethylamin und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel XIIIa.
Öl;
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(5) N-4-[[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipe razin-1-yl)]ethylencarbonyl]piperidinylessigsäuremethylester

Hergestellt aus 3-[4-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl)]propionsäure, 4-Piperidinylessigsäure methylester-hydrochlorid, Triethylamin und 2-(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluranium-tetrafluorborat analog Bei spiel XIIIa.
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(6) [4-trans-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pi perazin-1-yl)]oxalylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester

Hergestellt aus [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin-1-yl)]oxalsäure, trans-4-Aminocyclohexancarbonsäure methylester-hydrochlorid, Triethylamin und 2(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Bei spiel XIIIa.
Massenspektrum: M⁺ = 480
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(7) N-[[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl)]oxalyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester

Hergestellt aus [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin-1-yl)]oxalsäure, 4-Piperidinyloxyessigsäuremethyl ester-hydrochlorid, Triethylamin und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel XIIIa.

(8) [4-[[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipera zin-1-yl]carbonylmethyl]-phenoxy]essigsäuremethylester

Hergestellt aus [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin-hydrochlorid, 4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyles sigsäure, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel XIIIa.
Öl
Massenspektrum: M⁺ = 475

(9) N-[4-trans-[3-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl] propionyl]amino]cyclohexancarbonsäure-methylester

Hergestellt aus [3-[4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]propionsäure-dihydrochlorid, 4-trans-Aminocyclohexylcar bonsäuremethylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 1-Hydroxy-1H-ben zotriazol und N-Methyl-morpholin analog Beispiel XIIIa.
Ausbeute: 0,9 g (70,3% der Theorie),
Massenspektrum: (M⁺+H) = 471
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

(10) N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 4-piperidinyloxyessigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl] essigsäure, 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlo rid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-te trafluorborat und Triethylamin analog Beispiel XIIIa.
Ausbeute: 0,7 g (40,7% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 472
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(11) N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 4-piperidinyl-essigsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl] essigsäure, 4-Piperidinyloxyessigsäuremethylester-hydrochlo rid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel XIIIa.
Ausbeute: 1 g (59,9% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 456
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(12) N-[[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl] piperazin-1-yl]essigsäure-methylester-tetrahydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl] essigsäure, Piperazinoessigsäure-methylester-dihydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra fluorborat und Triethylamin analog Beispiel XIIIa.

(13) [4-trans-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl] acetylamino]cyclohexancarbonsäure-ethylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl] essigsäure, 4-trans-Amino-cyclohexancarbonsäure-methylester hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluro nium-tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel XIIIa.

(14) N-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]acetyl]- 3-(4-piperidinyl)-propionsäure-methylester-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl] essigsäure, 3-[4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester-hydro chlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborat und Triethylamin analog Beispiel XIIIa.

(15) [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbon yl]-[(4-piperidin-4-yl)-carbonyl]-glycinmethylester

Hergestellt durch Umsetzung von [N-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]piperidin-4-carbonsäure, Glycin methylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat und 1-Hydroxy-1H-benzotria zol analog Beispiel XIIIa.

(16) 4-[4-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-car bonyl]-piperidin-1-yl]-buttersäureethylester

Hergestellt aus N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin, 1-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-piperidin-4-yl-carbonsäure, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetraflu oroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel XIIIa.
Massenspektrum: (M+H⁺) =
R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1)

(17) [4-[2-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-car bonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäureethylester

Hergestellt aus N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin, 4-[2-(Carboxy)-ethyl]-1-[(ethoxycarbonyl)-methyl]-piperidin, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetraflu oroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel XIIIa. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 0,5N Natronlauge und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rück stand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatographiert.
Massenspektrum: (M+H⁺) = 484
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1)

(18) [4-[2-[[4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-pi perazin-1-yl]-carbonyl]-ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäurecyclo hexylester

Hergestellt aus N-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]- piperazin, 4-[2-(Carboxy)-ethyl]-1-[(cyclohexyloxycarbonyl) methyl]-piperidin, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrame thyluronium-tetrafluoroborat und Triethylamin in trockenem Di methylformamid analog Beispiel XIIIa. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 0,5N Natronlauge und Essigsäureethylester verteilt. Die organi sche Phase wird mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, ge trocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abge dampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatographiert.
Massenspektrum: M⁺ = 548
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1)

(19) [trans-4-[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]- piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexylcarbonylamino]-essigsäure methylester

Hergestellt aus trans-4-[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-pipe ridin-4-yl]-piperazin-1-yl]-carbonyl]-cyclohexancarbonsäure, Glycinmethylester-hydrochlorid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel XIIIa. Die Reakti onslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 0,5N Natronlauge und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter ver mindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird weiter umge setzt.
Massenspektrum: M⁺ = 494
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1)

(20) 3-[[4-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-car bonyl]-piperidin-1-yl]-carbonyl]propionsäuremethylester

Hergestellt aus 1-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-4-(piperidin-4-yl)- piperazin-trihydrochlorid, Bernsteinsäuremonomethylester, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetraflu oroborat und Triethylamin in trockenem Dimethylformamid analog Beispiel XIIIa.
Massenspektrum: M⁺ = 484
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1)

Beispiel 8 3-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]-carbonylamino]-piperidinopropionsäure-methylester

Zu einer Lösung von 4,3 g (0,011 Mol) 4-[4-[4-(4-(1-tert.Bu tyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazino]carbonylamino]piperi din in 100 ml Methanol gibt man unter Rühren und bei Raumtem peratur 1 g (0,011 Mol) Acrylsäure-methylester (1 ml) und läßt während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutions mittel: Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 0,5 : 0,05).
Ausbeute: 2,5 g (47,8% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 481
R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt wer den:

(1) [N-[3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipe razin-1-yl]carbonyl]phenyl]-β-alaninethylester

Hergestellt aus 3-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl]carbonyl]-anilin, Acrylsäureethylester und Triton B.
Öl
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(2) N-[4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)car bonyl]-phenyl]-β-alaninethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl-piperazin- 1-yl)carbonyl]anilin und Acrylsäureethylester und Triton B.
Amorpher Festkörper.
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

Beispiel 9 [4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]phenoxyessigsäure-methylester

Eine Lösung von 1,3 g (0,0048 Mol) α-Brom-4-methoxycarbonyl methyloxy-acetophenon, 1,3 g (0,0048 Mol) N-(4-(1-tert.Butyl oxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin und 0,62 g (0,0048 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin (0,82 ml) in 50 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschlie ßend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der verblei bende Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylen chlorid, das 3% Methanol enthält). Die Substanz enthaltenden Eluate werden eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Metha nol gelöst, diese Lösung wird mit etherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 350 mg farbloser Festkörper (15,3% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 475
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel 9 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) [4-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]phenylessigsäure

Hergestellt aus N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin und 4-(α-Brom-acetyl)-phenylessigsäure-methylester.

Beispiel 10 [3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]acetyl]phenoxyessigsäure-methylester

Zu einer Lösung von 1.8 g (0,011 Mol) 1,1′-Carbonyldi-(1,2,4- triazol) in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran, welche auf -5°C abgekühlt ist, tropft man unter Rühren eine Lösung von 2 g (0,011 Mol) 3-Methoxycarbonylmethyloxy-anilin in 20 ml abso lutem Tetrahydrofuran. Man rührt eine weitere halbe Stunde bei -5°C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur und versetzt dann mit einer Lösung aus 2,95 g (0,011 Mol) N-[4-(1-tert.Bu tyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin in 20 ml Tetrahydro furan und erhitzt anschließend 2,5 Stunden auf Rückflußtem peratur. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur engt man unter Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Essig ester und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, ge trocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei als Elutionsmittel Me thylenchlorid, das 2,5% Methanol enthält, verwendet wird.
Ausbeute: 1,8 g (34,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 476
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel 10 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) [3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]phenylpropionsäure-methylester

Hergestellt aus 3-[4-Amino-phenyl]-propionsäure-methylester hydrochlorid, N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]- piperazin, N-Ethyl-diisopropylamin und 1,1-Carbonyldi-(1,2,4- triazol).

(2) [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]-phenoxy]essigsäure-tert.butylester

Hergestellt aus N-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin, 4-tert. Butyloxycarbonylmethyloxy-anilin, 1,1-Carbonyldi(1,2,4-triazol) und Triethylamin.
Schmelzpunkt: 295-298°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol= 9 : 1)

(3) [3,4-[[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pipe razin-1-yl)carbonylamino]-phenylendioxy]-diessigsäuredime thylester

Hergestellt aus 4-Amino-1,2-phenylendioxy-diessigsäure-dime thylester-hydrochlorid, N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl]-piperazin, N-Ethyl-diisopropylamin und 1,1-Carbonyldi- (1,2,4-triazol).
Öl
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(4) 3-[4-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl)carbonylamino]-phenoxy]-propionsäureethylester

Hergestellt aus 3-(4-Amino-phenoxy)propionsäureethylester hydrochlorid, N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]- piperazin, Triethylamin und 1,1-Carbonyldi-(1,2,4-triazol).
Schmelzpunkt: 86-88°C,
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(5) 4-[[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl)carbonylamino]-phenylessigsäureethylester

Hergestellt aus N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]- piperazin, 4-Amino-phenylessigsäureethylester-hydrochlorid, Triethylamin und 1,1-Carbonyldi-(1,2,4-triazol).

(6) [4-trans-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pi perazin-1-yl)carbonylaminocyclohexyl]-essigsäuremethylester

Hergestellt aus trans-4-Amino-cyclohexylessigsäuremethylester hydrochlorid, N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]- piperazin, Triethylamin und 1,1-Carbonyldi-(1,2,4-triazol).

(7) [4-trans-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)car bonylaminocyclohexyloxy]essigsäure-tert.butylester

Hergestellt aus trans-4-Amino-cyclohexylessigsäure-tert.butyl ester, 4-(1-Benzyl)-piperidinyl]piperazin-dihydrochlorid, N-Ethyl-diisopropylamin und 1,1-Carbonyldi-(1,2,4-triazol).
Schmelzpunkt: 110-120°C
R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

(8) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperazin- 1-yl]carbonyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester

Hergestellt aus N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]- piperazin-hydrochlorid, 4-Piperidinyloxyessigsäure-methyl ester-hydrochlorid, Triethylamin und 1,1-Carbonyldi- (1,2,4-triazol).

(9) N-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-pipe razin-1-yl]carbonylaminophenyl]-glycinmethylester

Hergestellt aus N-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]- piperazin-hydrochlorid, N-4-Aminophenyl-glycinmethylester, Triethylamin und 1,1-Carbonyldi-(1,2,4-triazol).

(10) [4-[[[-4-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-pipe razin-1-yl]-carbonyl]-aminomethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure- tert.butylester

Schmelzpunkt: °C
Massenspektrum:
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1)

Beispiel 11 [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy] essigsäure-(R)-sec.butylester-dihydrochlorid

Eine Suspension von 0,5 g (13 mMol) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-pi perazin-1-yl]carbonylamino]-phenoxy]essigsäure-dihydrochlorid und 10 ml Thionylchlorid wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend während 2 weiteren Stunden auf Rück flußtemperatur erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird anschließend unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 40 ml Methylenchlorid suspendiert. Man gibt 1 ml (R)-Butan-2-ol zu und erhitzt 6 Stunden lang auf Rückflußtem peratur. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rück stand in Aceton verrieben und abgesaugt. Die so erhaltene Fest substanz wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0,25 als Elutionsmittel verwendet wird. Der nach Eindampfen erhaltene Festkörper wird in Methylenchlorid gelöst, mit etherischer Salzsäure ins Dihydrochlorid übergeführt und nach erneutem Ein dampfen mit Ether verrieben.
Ausbeute: 120 mg (21% der Theorie),
Schmelzpunkt: 294-296°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

Analog Beispiel 11 wird folgende Verbindung hergestellt:

(1) [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]- phenoxy]essigsäure-(S)-sec.butylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl amino]-phenoxy]-essigsäure-dihydrochlorid, Thionylchlorid und (S)-Butan-2-ol.
Amorpher Festkörper
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0,25)

Beispiel 12 [4-[[4-(4-Piperidinyl]-piperazin-1-yl]-2-hydroxymethyl) phenoxyessigsäure-dihydrochlorid

Zu einer Lösung von 100 mg (0,22 mMol) [4-[[4-(4-Piperidinyl]- piperazin-1-yl]acetyl]phenoxy-essigsäure-trihydrochlorid in 10 ml Methanol gibt man 8,5 mg (0,22 mMol) Natriumborhydrid und läßt über Nacht rühren. Anschließend gibt man 2 ml einer 0,1N Salzsäure zu und engt die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man verteilt zwischen gesättigter Natrium chlorid-Lösung und Essigester und engt die organische Phase nach Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne ein.
Massenspektrum: (M+H)⁺ =364

Beispiel 13 [4-trans-[2S(4-(4-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pi perazin-1-yl]-propionylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von 0,7 g (0,0026 Mol) 4-trans-[2S-(4-Pipe razinyl)-propionylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester, 0,53 g (0,0026 mMol) N-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-on und 0,9 ml (0,0029 Mol) Titan-(IV)-isopropylat in 20 ml abso lutem Ethanol gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 0,3 g Natriumcyanborhydrid und rührt über Nacht weiter. Anschließend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die orga nische Phase wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Methy lenchlorid, das 2% bzw. 4% Methanol enthält, als Elutions mittel dient.
Ausbeute: 0,73 g (58% der Theorie),
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel 13 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) [4-trans-[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperazin-1-yl)]-(3-(4-methoxyphenyl))propionylamino]cyclo hexancarbonsäuremethylester

Hergestellt aus 4-trans-[2S-(4-Piperazinyl)-(3-(4-methoxy phenyl))propionylamino]cyclohexancarbonsäuremethylester und N-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on.
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

(2) N-[[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pi perazin-1-yl)]-propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethyl ester

Hergestellt aus N-[2S-(4-Piperazinyl)-propionyl]-4-piperi dinyloxyessigsäuremethylester und N-tert.Butyloxycarbonyl-pi peridin-4-on.

(3) N-[[2S-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-pi perazin-1-yl)]-(3-(4-methoxyphenyl))propionyl]-4-piperidi nyloxyessigsäure-methylester

Hergestellt aus N-[2S-(4-Piperazinyl)-(3-(4-methoxy phenyl))propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäuremethylester und N-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on.

Beispiel 14 [4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl)]-2-ethyl]-phenoxy]essigsäuremethylester

Eine Lösung aus äquimolaren Mengen [4-(1-tert.Butyloxycarbon yl)-piperidinyl]-piperazin und 2-(4-Methoxycarbonylmethyloxy phenyl)-ethyljodid und 2 Äquivalenten N-Ethyl-diisoipropylamin in Dimethylformamid wird 1 Tag lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man die Lösung unter reduziertem Druck zur Trockne ein und reinigt den Rückstand mittels Säu lenchromatographie über Kieselgel.

Beispiel 15 N-Benzyl-N-[4-trans-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-pipe ridinyl)-piperazin-1-yl)]-carbonylaminocyclohexyl]-glycin

Eine Lösung von 21, g (4,2 mMol) N-[4-trans-[4-(1-tert.Butyl oxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminocyclo hexyl]benzylamin und 0,8 g (8,4 mMol) Glyoxylsäure-hydrat in 100 ml Methanol wird über 0,4 g Raney-Nickel bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/ konz. Ammoniak 9 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 450 mg (20,4% der Theorie),
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0,2)

Beispiel 16 N-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]-carbonylaminophenyl]sarkosinmethylester

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-pipe ridinyl)-piperazin-1-yl]carbonylaminophenyl]glycinmethylester, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid analog Beispiel VIIa.

Analog Beispiel 16 kann folgende Verbindung hergestellt wer den:

(1) N-Benzyl-N-[4-[4-(4-(1-tert.butyloxycarbonyl)-piperidi nyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminophenyl]-glycinmethylester

Hergestellt aus N-[4-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi dinyl)-piperazin-1-yl)]carbonylaminophenyl]-glycinmethylester, Benzaldehyd und Natriumcyanborhydrid analog Beispiel VIIa.

Beispiel 17 [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]phenoxy]- essigsäure

30 g (0,0553 Mol) [4-[[4-(1-Benzyl)piperidinyl)-piperazin- 1-yl]-carbonylamino]phenoxy]-essigsäurebenzylester werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 6 g Palladium/Koh le (10%ig) bei Raumtemperatur und 5 bar mit Wasserstoff aufhy driert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Hydrie rung kurz unterbrochen, um 810 ml Wasser zuzugeben. Anschlie ßend wird die Hydrierung ca. 1,5 Stunden bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge fortgesetzt. Danach wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton (ca. 500 ml) suspen diert und abgesaugt. Das Produkt wird in 300 ml Methanol sus pendiert, kurz aufgekocht und dann heißt abgesaugt. Man erhält 19,5 g (97,3%) des gewünschten Produktes, das zur Befreiung von Restlösungsmittel 15 Stunden bei 90°C im Vakuumtrocken schrank getrocknet wird.
Schmelzpunkt: 313-315°C (Zers.)
Massenspektrum. M⁺ = 362

Beispiel 18 3-[4-[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonyl piperidinyl]propionsäure-methylester-dihydrochlorid

Eine Lösung von 0,7 g (0,0018 Mol) 3-[4-[4-(4-Pyridyl)-pi perazin-1-yl]carbonylpiperidinyl]propionsäure-methylester-hy drochlorid, 0,21 ml (0,0018 Mol) Benzylbromid und 0,3 ml N-Ethyl-diisoproylamin in 30 ml Acetonitril wird 2 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 30 ml Metha nol gelöst. Die Lösung wird mit 1 g Natriumborhydrid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man erneut 0,6 g Natriumborhydrid zu und rührt über Nacht. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Essigester und Wasser. Die Essigester Phase wird ab getrennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei Methylenchlorid mit 5% Methanol als Elutionsmittel diente. Nach Eindampfen der Eluate erhält man einen Rückstand, der in Methanol aufgenommen und mit etherischer Salzsäure angesäuert wird. Nach Eindampfen verbleibt ein farbloser Schaum.
Ausbeute: 0,3 g (36,6% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 456
R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel 19 [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylami no]phenoxy]essigsäure-pivaloyloxymethylester

Eine Mischung aus äquimolaren Teilen [4-[[4-(4-(1-Benzyl)- piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure, Pivalinsäure-chlormethylester, Kaliumjodid und Kaliumcarbonat wird in Dimethylformamid bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. An schließend wird in Wasser gegossen und mit Essigester extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgelsäure gerei nigt.

Analog Beispiel 19 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbo nylamino]phenoxy]-essigsäure-(1-ethoxy)-carbonyloxyethylester

Hergestellt aus [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin- 1-yl]carbonylamino]phenoxy]essigsäure und 1-Chlorethyl-ethyl carbonat.

Beispiel 20 3-[4-trans-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]- carbonylamino]cyclohexyl]propionsäure-tert.butylester

Zu einer Suspension von 0,45 g (1 mMol) 3-[4-trans-[[4-(4- (1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]cyclo hexyl]propionsäure in 6 ml Toluol tropft man unter Rühren bei 80°C 0,8 g (4 mMol) N,N-Dimethylformamid-di-tert.butylacetal und erhitzt eine weitere Stunde auf 80°C. Anschließend gibt man erneut 0,8 ml N,N-Dimethylformamid-di-tert.butylacetal zu und erhitzt eine weitere Stunde auf 80°C. Man engt unter redu ziertem Druck zur Trockne ein und reinigt den verbleibenden Festkörper durch Chromatographie über Kieselgel, wobei Methy lenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 95 : 5 : 0,5 als Elutionsmit tel verwendet wird.
Ausbeute: 0,5 g (49,5% der Theorie),
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0,1)

Beispiel 21 [4-[[4-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl amino]phenoxy]essigsäurebenzylester

57,4 g (0,172 Mol) 1-(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperazin × 2 HCl werden in 500 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlösung aufgenommen und dann 5 × mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na triumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Dioxan gelöst und unter kräftigem Rühren bei Raumtem peratur zu einer Lösung von 44 g (0,155 Mol) 2-(4-Isocyanato phenoxy)-essigsäurebenzylester in 100 ml Dioxan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionslösung noch 3 Stunden bei 60°C (Ölbadtemperatur) und dann über Nacht bei Raumtem peratur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abde stilliert und der Rückstand mit Ether verrührt. Das ungelöste Material wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 72,0 g (85,4% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 542

Analog Beispiel 21 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) [4-[[4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl amino]-phenoxy]-essigsäureethylester

Anstelle des 2-(4-Isocyanato-phenoxy)-essigsäurebenzylesters wird der entsprechende Ethylester eingesetzt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert.
Massenspektrum: (M+H⁺) = 467
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1)

Beispiel 22 [4-[[4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylami no]-phenoxy]-essigsäure

Zu einer Emulsion von 300 mg [4-[[4-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)- piperazin-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäureethylester in 10 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml 1M Natronlauge gibt man soviel Methanol, daß eine klare Lösung entsteht. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 2,5 ml 1M Salzsäure zu und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit einen Gemisch aus wasserfreiem Ethanol/Methylenchlorid ver rieben und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und getrock net.
Ausbeute: 280 mg (99% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H⁺) = 439
R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25)

Analog Beispiel 22 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) [4-[[4-(3-Pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonylamino]- phenoxy]-essigsäure

Der Rückstand wird mit einen Gemisch aus wasserfreiem Metha nol/Methylenchlorid verrieben.
Massenspektrum: (M+H⁺) = 349
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25)

(2) [4-[[4-(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbo nylamino]-phenoxy]-essigsäure

Der Rückstand wird mit einen Gemisch aus wasserfreiem Metha nol/Methylenchlorid verrieben.
Massenspektrum: (M+H⁺) = 363
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25)

Beispiel 23 [4-[[4-(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl amino]-phenoxy]-essigsäureethylester

Zu einer Suspension von 700 mg [4-[[4-(3-Pyrrolidinyl)-pipe razin-1-yl]-carbonylamino]-phenoxy]-essigsäureethylester in 30 ml Ethanol gibt man 320 mg 37%iges Formalin und 270 mg Na triumcyanborhydrid. Es wird mit etherischer Salzsäure angesäu ert und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Metha nol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 250 mg (34% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 390
R_f-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25)

Beispiel 24 3-[[4-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]- piperidin-1-yl]-carbonyl]-propionsäure

Eine Lösung von 120 mg 3-[[4-[[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-carbonyl]-piperidin-1-yl]-carbonyl]-propionsäu reethylester und 42 mg Lithiumhydroxid-hydrat in einem Gemisch aus 4 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man neutralisiert mit 1N Salzsäure und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rück stand wird mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.2) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 70 mg (52% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H⁺) = 471
R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2)

Analog Beispiel 24 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) [4-[2-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]- ethyl]-piperidin-1-yl]-essigsäure-trihydrochlorid

Die Reaktionslösung wird mit 1M Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rück stand wird mehrmals mit Aceton verrieben und getrocknet.
Massenspektrum: (M+H⁺) = 367
R_f-Wert: 0,06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2)

(2) 4-[4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-pi peridin-1-yl]-buttersäure-trihydrochlorid

Die Reaktionslösung wird mit 1M Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rück stand wird mehrmals mit Aceton verrieben und getrocknet.
Massenspektrum: (M+H⁺) = 367

(3) [trans-4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]- cyclohexylcarbonylamino]-essigsäure

Schmelzpunkt: 260-270°C (Sinterung)
Massenspektrum: M⁺ = 380
R_f-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2)

(4) 3-[[4-[[4-(Piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-carbonyl]-pi peridin-1-yl]-carbonyl]propionsäure

Massenspektrum: (M+H)⁺ = 381
R_f-Wert: 0,05 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 3 : 1 : 0.2)

Beispiel 25

Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung:

Wirkstoff\|2,5 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	1,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 26

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:

Wirkstoff\|35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	2,0 ml

Herstellung

Beispiel 27

Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
	215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 28

Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
	600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (.4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 29

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
	160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 30

Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
	430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel in der
R_a eine 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-He xamethyleniminyl- oder 4-Hexamethyleniminylgruppe, wobei je weils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkylenimi noringe durch eine C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, N,N-Di- (C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Substituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkyl amino- oder Di-(C_1-3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-5-alkylgruppen oder
R_b und R_c zusammen mit der dazwischen liegenden Ethylenbrücke eine o-Phenylengruppe, wobei zusätzlich in der 1,4-Piperaziny lengruppe der obigen allgemeinen Formel I eine oder zwei Methy lengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,
Y₁ eine -A₁-, -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -SO₂-A₂-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-NR₁-A₂-CO-, -CO-A₂-NR₁-CO-, -CO-A₂-O- oder -CO-A₂-NR₁-Gruppe, in denen R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Cyclohexyl- C_1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylen gruppe und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylen gruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -NR₁-B- oder -O-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe oder über das Sauerstoffatom der -O-B-Gruppe erfolgt, in denen
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder Pyridinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 3- oder 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- oder mit dem Sauerstoffatom erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NR₁-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-, Pyri dyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Al kylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-C_1-3-alkyl-, Aryl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Aryl- C_1-3-alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, eine gegebe nenfalls durch eine C_1-4-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-al kylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂- A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbo nylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgrup pe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi tuiert sein kann, eine Cycloalkenyloxygruppe, in der der Cyclo alkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalki nyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauer stoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkoxygruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1- isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren Ester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze,
wobei unter den bei der Definition der vorstehenden Resten er wähnten Ausdrücken "eine Arylgruppe," "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenen falls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonylalkoxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vor stehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Koh lenstoffatome enthalten können,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminogruppe deren C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy carbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxy carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycar bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxy carbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen ist.

2. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a eine 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-He xamethyleniminyl- oder 4-Hexamethyleniminylgruppe, wobei je weils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkylenimi noringe durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxy carbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder N,N-Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Substituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten a-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di- (C_1-3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen oder
R_b und R_c zusammen mit der dazwischen liegenden Ethylenbrücke eine o-Phenylengruppe, wobei zusätzlich in der 1,4-Piperaziny lengruppe der obigen allgemeinen Formel I eine oder zwei Methy lengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kön nen,
Y₁ eine -A₁-, -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-A₂-O- oder -CO-A₂-NR₁-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe, wobei die Phenylgruppe durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe sub stituiert sein kann, und
A₂ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-4-Alkylengruppe dar stellen,
Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridinylengruppe, eine 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, wobei
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Piperidinylen- oder Pyri dinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperi dinylengruppe jeweils über die 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt und in der zusätzlich eine zu einem Stick stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl gruppe ersetzt sein kann,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -CH₂-CH(NHR₂)-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NR₁-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Phenyl- C_1-3-alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe, eine gegebe nenfalls durch eine C_1-4-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe substituierte Formylgruppe darstellen so wie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO- Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wo bei jedoch eine -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, eine C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₅ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- und Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

3. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkyleniminoringe durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome, C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppen oder
R_b und R_c zusammen mit der dazwischen liegenden Ethylenbrücke eine o-Phenylengruppe, wobei zusätzlich in der 1,4-Piperaziny lengruppe der obigen allgemeinen Formel T eine oder zwei Methy lengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kön nen,
Y₁ eine -A₁-, -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -CO-CH₂-CO-, -CO-NR₁-A₂-, -CO-A₂-O- oder -CO-A₂-NR₁-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-2-alkylgruppe,
A₁ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl- C_1-2-alkylgruppe oder auch durch eine R₁O-Gruppe, sofern diese nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, substituierte n-C_1-5-Alkylengruppe, wobei die Phenylgruppe durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, und
A₂ eine n-C_1-3-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine 1,4-Phenylengruppe, eine 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pi perazinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoff atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe er setzt sein kann, oder eine -NR₁-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NR₁-Gruppe erfolgt, wobei
R₁ wie eingangs definiert ist und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 4-Stellung mit dem Rest -NR₁- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NR₁-A₃-CO-Gruppe, in denen
R₁ und A₂ wie eingangs definiert sind,
A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-, Py ridyl- oder Phenyl-C_1-2-alkylgruppe substituierte n-C_1-3-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder C_1-3-Alkanoylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO-Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe oder eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder C_5-7-Cycloal kylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom und
R₅ eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe darstellen,
oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

4. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a eine 3-Pyrrolidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe, wobei jeweils das Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Alkyleniminoringe durch eine C_1-3-Alkyl- oder Benzylgruppe oder durch eine tert.- Butyloxycarbonylgruppe ersetzt sein kann,
R_b und R_c jeweils ein Wasserstoffatom,
Y₁ eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Ethylengruppe, eine -CO-, -CO-CO-, -A₁-CO-, -CO-A₁-, -CO-CH₂-CO-, -CO-NH-A₂-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂-NH-Gruppe, in denen
A₁ eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxyben zylgruppe substituierte C_1-2-Alkylengruppe und
A₂ eine C_1-2-Alkylengruppe darstellen,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NH-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NH-Gruppe erfolgt und
B eine 1,3-Phenylen-, 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 4-Piperidinylengruppe darstellt, wobei die Verknüpfung der Piperidinylengruppe jeweils über die 4-Stellung mit dem Rest -NH- erfolgt,
Y₃ eine -CO-, -A₂-CO-, -NR₂-A₃-CO-, -O-A₃-CO-, -CO-A₃-CO- oder -CO-NH-A₃-CO-Gruppe, in denen
A₂ wie eingangs definiert ist,
A₃ eine C_1-2-Alkylengruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder Acetylgruppe darstellen sowie die Verknüpfung der -A₂-CO- Gruppe über den Rest A₂, der -NR₂-A₃-CO-Gruppe über die NR₂-Gruppe und der -O-A₃-CO-Gruppe über das Sauerstoffatom mit dem Rest Y₂ erfolgt, wobei jedoch eine -NR₂-A₃-CO- oder -O-A₃-CO-Gruppe nicht mit einem Stickstoffatom des Restes Y₂ verknüpft sein kann,
und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy-, Benzyloxy- oder C_5-7-Cyc loalkoxygruppe oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen Aminosäure und deren C_1-6-Alkyl- oder Benzylester bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

5. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a eine 4-Piperidinylgruppe,
R_b und R_c jeweils ein Wasserstoffatom,
Y₁ eine -CO-, -COCH₂- oder -COCH₂CH₂-Gruppe,
Y₂ eine 1,4-Phenylen-, 4-Piperidinylen-, 1,4-Piperazinylen- oder -NH-B-Gruppe, wobei die Verknüpfung mit der Y₁-Gruppe über das Stickstoffatom der -NH-Gruppe erfolgt und
B eine 1,4-Phenylen- oder 1,4-Cyclohexylengruppe darstellt,
Y₃ eine -CO-, -CH₂CO-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂CO-, -O-CH₂-CO- oder -CO-NH-CH₂CH₂-CO-Gruppe,
und E eine Hydroxy-, C_1-5-Alkoxy- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

6. Folgende Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

deren C_1-5-Alkyl- und C_5-6-Cycloalkylester,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

7. [4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperazin-1-yl]carbonylamino]phen oxy]essigsäure, deren Butyl-, Isobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylester, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 7 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit tel eingearbeitet wird.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y₁ eine -CO-CO-, -A₁-CO-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe darstellt und die Carbonylgruppe der Restes Y₁ mit einem Sauerstoff- oder Stick stoffatom des Restes Y₂ verbunden ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c wie wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
Y₁′ -CO-CO-, -A₁-CO-, -A₂-SO₂-, -CO-A₁-CO-, -CO-NR₁-A₂-CO- oder -CO-A₂-NR₁-CO-Gruppe darstellt, oder deren reaktionsfähige De rivate mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-Y₂′-Y₃-E′ (III)in der
Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist,
Y₂′ die für Y₂ in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß das Wasserstoffatom an ein basi sches Stickstoffatom oder an ein Sauerstoffatom des Restes Y₂ gebunden ist, und
E′ mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, umgesetzt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a, R₂ und E ein reaktions fähiges Wasserstoffatom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den An sprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Verbin dung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
E′′ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit der benachbarten Car bonylgruppe des Restes Y₃ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspalt baren Schutzrest in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet, wobei jedoch mindestens einer der Reste R_a, R₂ oder E′′ einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a, R₂ und E ein reaktionsfähiges Wasserstoff atom mit der Maßgabe enthalten muß, daß E mit Ausnahme der R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe die für E in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen aufweist, übergeführt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und Y₂ eine Phenylen-, Cyclohexylen-, 3-Pi peridinylen- oder 4-Piperidinylengruppe, die über ein Sauer stoffatom oder die NR₂-Gruppe des Restes Y₃ an Y₃ gebunden ist und A₃ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-, Pyri dyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Ethylengruppe be deuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c und Y₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind,
Y₂′ eine Phenylen-, Cyclohexylen-, 3-Piperidinylen- oder 4-Pi peridinylengruppe und
X eine Hydroxy- oder HNR₂-Gruppe darstellen, wobei
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl-C_1-3-alkyl- oder Arylgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen FormelA₃′-CO-E (VI)in der
E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und
A₃′ eine gegebenenfalls durch eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-, Pyri dyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Vinylgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
d. eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁-Y₁-Y₂-Y₃-E (VIII)in der
Y₁, Y₂, Y₃ und E wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt,
Z₁ zusammen mit R₁ einer -NR₁-B-Gruppe eine weitere Kohlen stoff-Stickstoff-Bindung bedeutet, umgesetzt wird oder
e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einem Alkohol der allgemeinen FormelHO-R_d (X)oder mit dessen Formamidacetal
oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₂-R_e (XI)in denen
R_d eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl alkylgruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent halten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffato men, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloal kylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkyl teil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauer stoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Al kyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloal kylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloal kenylgruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenylalkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alke nyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkylgruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, oder eine 1,3-Dihydro- 3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe,
R_e die für R_d vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine R₅-CO-O-(R₃CR₄)-O-Gruppe, in der
R₃ bis R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, und
Z₂ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A₁ eine durch eine Hydroxygruppe substituierte n-C_1-5-Alkylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c, E, Y₂ und Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
A₁′ eine n-C_1-5-Alkylgruppe darstellt, in der eine Methy lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, reduziert wird oder
g. eine Keton der allgemeinen FormelR_a′-H (XI)in der
R_a′ die für R_a in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine Ringmethylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der
R_b, R_c, E und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, reduktiv alkyliert wird oder
h. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c, E, Y₁ und Y₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
Y₃′ eine -CH₂CH(NH₂)-CO- oder -NH-A₃-CO-Gruppe darstellt, in der A₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist, mit einer Ver bindung der allgemeinen FormelZ₃-R_f (XIV)in der
R_f eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe und
Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe oder auch Z₃ zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatoms ein Sauerstoffatom einer Carbonylgruppe darstellt, alkyliert wird oder
i. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der das Wasserstoffatom der Iminogruppe des Restes R_a durch eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-6-Alkanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alk oxycarbonylgruppe ersetzt ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_b, R_c, E und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
R_a′′ die für R_a in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß die Iminogruppe unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR_g-Z₄ (XVI)in der
R_g eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe oder einen durch einen in vivo abspaltbaren Rest wie eine C_1-6-Alkanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonylgruppe und
Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe oder auch, wenn R_g eine n-C_1-5-Alkyl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe darstellt, Z₄ zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatoms ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder
k. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in R_a eine 4-Piperidinylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
E, R_b, R_c und Y₁ bis Y₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
R_a′′′ eine N-Benzyl-pyridiniumgruppe darstellt, reduziert wird oder
l. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y₃ eine -NR₂-CH₂-CO-Gruppe darstellt, in der R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkyl gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c, Y₁ und Y₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und
R_h ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Aryl- oder Aryl- C_1-3-alkylgruppe bedeutet, mit Glyoxalsäure oder dessen Hydrat reduktiv alkyliert wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.