DE19518018A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin (N-Methylhomove­ ratrylamin) durch Umsetzung von 3,4-(Dimethoxyphenyl)-methylni­ tril (Veratrylcyanid) mit einem substituierten Methylamin, wobei der Substituent eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe ist, und Wasserstoff in Gegenwart eines Trägerkatalysa­ tors, der Kupferchromit, ein Element der Gruppe IB oder VIII des Periodensystems der Elemente oder deren Gemische enthält, bei erhöhten Temperaturen hydriert.

Aus der DE-A-33 38 681 ist die katalytische Hydrierung von Veratrylcyanid mit dem zehnfach molarem Überschuß an Methylamin an einem Nickelkatalysator bekannt. Als Nebenprodukt erhält man mit über 3% Selektivität das Homoveratrylamin, welches durch Zu­ gabe von Benzaldehyd entfernt werden muß.

Aus Arch. Pharm., 271 (1933) 442 bis . . . ist die Hydrierung von Veratrylcyanid zu N-Methylhomoveratrylamin in Anwesenheit von Methylamin und Palladium-Mohr als Katalysator bekannt. In Bezug auf das eingesetzte Palladium läßt jedoch die Ausbeute zu wün­ schen übrig.

Aus Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 6 (1967) 142 bis 144 ist die katalytische Nitrilhydrierung zu primären, sekundären und tertiären Aminen an Palladium- und Platinkatalysatoren bekannt, die in erster Linie zu tertiären Aminen führt. Methanol ist hierin als ein Katalysatorgift beschrieben. Zur Herstellung von sekundären Aminen sei Rhodium geeignet.

Demgegenüber führt die Hydrierung von Valeronitril mit Butylamin an Palladium und Platin zu Butylpentylamin, die Umsätze bleiben jedoch mit 54% bzw. 23% gering.

In Catalysis of Organic Reactions, Seite 93 bis 104 (1992) wird insbesondere bei der Herstellung sekundärer Amine aus Nitrilen und primären Aminen vor der Verwendung von aciden Katalysator­ trägern, wie beispielsweise Titanoxid oder Aluminiumoxid, und der Verwendung polarer Lösungsmittel im allgemeinen und von Me­ thanol im speziellen abgeraten.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, den zuvor genannten Nachteilen abzuhelfen.

Demgemäß wurde ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstel­ lung von N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3,4-Dimethoxyphe­ nyl)-methylnitril mit einem Methylamin der allgemeinen Formel I

in der R¹ Benzyl oder tert.-Butyl bedeuten, und Wasserstoff in Gegenwart eines Trägerkatalysators, der 0,05 bis 50 Gew.-% Kup­ ferchromit, Kupfer, Silber, Gold, Eisen, Cobalt, Nickel, Ruthe­ nium, Rhodium, Palladium, Osmium, Iridium, Platin oder deren Ge­ mische enthält, bei Temperaturen von 50 bis 200°C und Drücken von 1 bis 300 bar hydriert.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich wie folgt durchführen:
3,4-Dimethoxyphenyl)-methylnitril mit einem Methylamin I und Wasserstoff können in Gegenwart eines Trägerkatalysators, der Kupferchromit, ein Element der Gruppe IB oder VIII des Perioden­ systems der Elemente oder deren Gemische enthält, diskontinuier­ lich oder kontinuierlich, bevorzugt in einem Druckgefäß oder Druckreaktor wie beispielsweise einem Autoklaven oder einem Rohrreaktor, besonders bevorzugt kontinuierlich in einem Rohr­ reaktor, bei Temperaturen von 20 bis 200°C, bevorzugt 50 bis 180°C, besonders bevorzugt 70 bis 160°C und Drücken von 1 bis 300 bar, bevorzugt 30 bis 300 bar, besonders bevorzugt 50 und 270 bar und gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels um­ gesetzt werden. Die Aufarbeitung kann nach an sich bekannten Me­ thoden, beispielsweise durch Destillation erfolgen.

Als Methylamine I eignen sich solche substituierten Methyl­ amine I, deren Substituent eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe wie Benzyl und tert.-Butyl, also Benzylmethy­ lamin und tert.-Butyl-methylamin, bevorzugt Benzyl-methylamin.

Die Abspaltung der Benzyl- oder der tert.-Butylgruppe kann be­ vorzugt unter den Hydrierbedingungen, thermisch oder in Gegen­ wart von anorganischen oder organischen Säuren wie Schwefel­ säure, Salzsäure, Methylsulfonsäure oder Essigsäure, oder sauren Katalysatoren wie Ionenaustauschern oder Zeolithen durchgeführt werden.

Das Molverhältnis von Methylamin zum 3,4-Dimethoxyphenyl)-me­ thylnitril beträgt in der Regel 1 : 1 bis 15 : 1, bevorzugt 1,5 : 1 bis 10 : 1, besonders bevorzugt 2 : 1 bis 5 : 1.

Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole mit 1 bis 8 C-Atomen, be­ vorzugt Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, N-substituierte Pyrroli­ done wie N-Methylpyrrolidon, Ether wie Tetrahydrofuran, aromati­ sche Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder die Xylole, oder das verwendete Methylamin selbst. Besonders bevorzugt sind Methanol, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran und Methylbenzyl­ amin.

Als Trägerkatalysatoren, die Kupferchromit, ein Element der Gruppe IB oder VIII des Periodensystems der Elemente oder deren Gemische enthalten, eignen sich solche, die Kupferchromit, Kup­ fer, Silber, Gold, Eisen, Cobalt, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Osmium, Iridium, Platin oder deren Gemische, bevor­ zugt Kupferchromit, Kupfer, Palladium, Platin oder deren Gemi­ sche, besonders bevorzugt Palladium, Platin oder deren Gemische, insbesondere Platin in einem Gesamtgehalt in der Regel von 0,05 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 und 2 Gew.-% auf einem Träger enthalten, bevorzugt daraus bestehen.

Als Träger eignen sich beispielsweise Aktivkohlen, Siliciumcar­ bid oder Oxide wie Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Titandioxid, Zirconiumdioxid, Zinkoxid, Magnesiumoxid oder deren Gemische,die gegebenenfalls mit Alkali- und/oder Erdalkalimetalloxiden do­ tiert sind, bevorzugt y-Aluminiumoxid, Siliciumdioxid oder Alu­ miniumoxid/Siliciumdioxid-Gemische, besonders bevorzugt Silici­ umdioxid. Die Träger können z. B. als Extrudate, Pellets oder Ta­ bletten eingesetzt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Katalysatoren kann vor zu­ geweise mit Hilfe des Verfahrens der Porentränkung erfolgen. Da­ bei können die Metall-Precursor in einer dem Porenvolumen des Trägers entsprechenden Wassermenge gelöst, der Träger mit der Lösung getränkt und der Katalysator anschließend z. B. 1 bis 48 h, bevorzugt 12 bis 24 h, bei Temperaturen von beispielsweise 80 bis 170°C, bevorzugt 100 bis 150°C, getrocknet werden. Die Trocknung kann ruhend oder bewegt durchgeführt werden. Alterna­ tiv zur Porentränkung kann auch mit einer Lösungsmittelmenge ge­ tränkt werden, die größer ist als das Porenvolumen des Trägers (Tränkung mit über stehender Lösung). Der getrocknete Katalysator kann danach z. B. 0,5 bis 10 h, bevorzugt 1 bis 3 h, in der Regel im Luftstrom bei einer Temperatur zwischen 300 und 700°C, bevor­ zugt 400 und 600°C, calciniert werden.

Als Metall-Precursor eignen sich Metallsalze wie Nitrate, Nitro­ sylnitrate, Halogenide, Carbonate, Carboxylate, Acetylacetonate, Chlorokomplexe, Nitritokomplexe oder Aminkomplexe, bevorzugt Ni­ trate, Chloride oder Chlorokomplexe.

Bei Katalysatoren, die mehrere Metalle als Aktivkomponenten ent­ halten, können die Metall-Precursor gleichzeitig oder nacheinan­ der aufgetränkt werden. Bei der getrennten Auftränkung wird der Katalysator nach jedem Tränkschritt 1 bis 48 h, bevorzugt 12 bis 24 h, bei Temperaturen zwischen 80 und 170°C, bevorzugt 100 bis 150°C, getrocknet. Die Reihenfolge, in der die Aktivkomponenten aufgetränkt werden, ist beliebig wählbar.

N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin [N-Methylhomo­ veratrylamin] ist ein Zwischenprodukt in der Synthese des Wirk­ stoffes Verapamil (US-A-3 261 859).

Beispiele Beispiel 1

Durch einen vertikalen Hydrierreaktor (Durchmesser: 16 mm; Füll­ höhe: 600 mm; ölbeheizter Doppelmantel), der mit 511 g (800 ml) Katalysator (0,5 Gew.-% Palladium auf Aluminiumoxid) gefüllt war, wurden in Sumpffahrweise bei 200 bar und 160°C stündlich 205 ml einer 28%igen Lösung von Veratrylcyanid in Methylbenzyla­ min (Molverhältnis 1 : 3,7) gepumpt. Gleichzeitig leitete man 100 Nl/h Wasserstoff von unten nach oben durch den Reaktor. Nach Entspannung auf Normaldruck wurde überschüssiges Methylbenzyla­ min abdestilliert und der Hydrieraustrag durch quantitative Ga­ schromatographie analysiert. Man erhielt stündlich 40 g (70%) N-Methylhomoveratrylamin.

Beispiel 2

In einem 300 ml Autoklaven wurden 7 g (40 mmol) Veratrylcyanid und 25 g (200 mmol) Methylbenzylamin zusammen mit 3 g eines Ka­ talysators mit 4 Gew.-% Palladium auf Aluminiumoxid auf 100°C erhitzt und 10 h bei 200 bar mit Wasserstoff hydriert. Nach Ent­ spannung erhielt man 6,2 g (81%) N-Methylhomoveratrylamin bei 100% Umsatz.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2-(3,4-dlmethoxy­ phenyl)-ethylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Di­ methoxyphenyl)-methylnitril mit einem Methylamin der allge­ meinen Formel I in der R¹ Benzyl oder tert.-Butyl bedeuten, und Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, der 0,05 bis 50 Gew.-% Kup­ ferchromit, Kupfer, Silber, Gold, Eisen, Cobalt, Nickel, Ru­ thenium, Rhodium, Palladium, Osmium, Iridium, Platin oder deren Gemische enthält, bei Temperaturen von 20 bis 200°C und Drücken von 1 bis 300 bar hydriert.

2. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)-ethylamin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Methylamin der allgemeinen Formel I die Verbin­ dung, in der R¹ für Benzyl steht, einsetzt.

3. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)-ethylamin nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der Trägerkatalysators, der 0,1 bis 10 Gew.-% Kupferchromit, Kupfer, Silber, Gold, Eisen, Co­ balt, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Osmium, Iri­ dium, Platin oder deren Gemische enthält.

4. Verfahren zur Herstellung von N-Methy1-2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)-ethylamin nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der Trägerkatalysator Kupferchromit, Kup­ fer, Nickel, Palladium, Platin oder deren Gemische enthält.

5. Verfahren zur Herstellung von N-Methy1-2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)-ethylamin nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der Trägerkatalysator Palladium, Platin oder deren Gemische enthält.

6. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)-ethylamin nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der Trägerkatalysator Palladium enthält.

7. Verfahren zur Herstellung von N-Methy1-2-(3′4-dimethoxy­ phenyl)-ethylamin nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man Methylamin zum 3,4-Dimethoxy­ phenyl)-methylnitril im Molverhältnis von l:l bis 15 : 1 ein­ setzt.

8. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)-ethylamin nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man als Träger Aktivkohle, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Titandioxid, Zirkondioxid, Zinkoxid, Magne­ siumoxid, Siliciumcarbid oder deren Gemische einsetzt.

9. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)-ethylamin nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man als Träger Aluminiumoxid, Siliciumdio­ xid oder Aluminiumoxid/Siliciumdioxid-Gemische einsetzt.