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DE19504805A1 - Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents

Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Info

Publication number
DE19504805A1
DE19504805A1 DE1995104805 DE19504805A DE19504805A1 DE 19504805 A1 DE19504805 A1 DE 19504805A1 DE 1995104805 DE1995104805 DE 1995104805 DE 19504805 A DE19504805 A DE 19504805A DE 19504805 A1 DE19504805 A1 DE 19504805A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hydrogen
zero
atoms
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1995104805
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Werner Dr Kleemann
Hans-Jochen Dr Lang
Jan-Robert Dr Schwark
Andreas Dr Weichert
Wolfgang Dr Scholz
Udo Dr Albus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE1995104805 priority Critical patent/DE19504805A1/de
Priority to EP96100956A priority patent/EP0723956B1/de
Priority to DE59603311T priority patent/DE59603311D1/de
Priority to DK96100956T priority patent/DK0723956T3/da
Priority to ES96100956T priority patent/ES2139965T3/es
Priority to AT96100956T priority patent/ATE185557T1/de
Priority to NZ280887A priority patent/NZ280887A/en
Priority to FI960369A priority patent/FI960369L/fi
Priority to AR33520996A priority patent/AR001073A1/es
Priority to CN96101243A priority patent/CN1087285C/zh
Priority to PL96312491A priority patent/PL183422B1/pl
Priority to CZ1996265A priority patent/CZ290268B6/cs
Priority to SI9600027A priority patent/SI9600027B/sl
Priority to CA002168315A priority patent/CA2168315A1/en
Priority to AU42218/96A priority patent/AU699406B2/en
Priority to HR960041A priority patent/HRP960041B1/xx
Priority to IL11694096A priority patent/IL116940A/xx
Priority to NO960364A priority patent/NO305948B1/no
Priority to SK131-96A priority patent/SK281567B6/sk
Priority to MYPI96000308A priority patent/MY117715A/en
Priority to HU9600192A priority patent/HUP9600192A1/hu
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Priority to BR9600254A priority patent/BR9600254A/pt
Priority to KR1019960002548A priority patent/KR100457122B1/ko
Publication of DE19504805A1 publication Critical patent/DE19504805A1/de
Priority to US08/903,438 priority patent/US6057322A/en
Priority to GR990403308T priority patent/GR3032221T3/el
Withdrawn legal-status Critical Current

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
R(1) Wasserstoff, F, Cl, NH₂, CF₃, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, -OH, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
einer der Substituenten R(2) oder R(3)
R(5)-A-B-D-;
R(5) ein basischer protonierbarer Rest, d. h. eine Aminogruppe -NR(6)R(7), eine Amidinogruppe R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- oder eine Guanidinogruppe
R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(6) und R(7) eine Gruppe CαH₂α;
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CaH₂α durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann, oder
R(7) und R(8) oder R(8) und R(9) oder R(6) und R(9) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5;
wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann;
m Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(5) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1-9 C- Atomen;
  • A eine Gruppe CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    wobei in der Gruppe CbH2b ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, -NR(10)-CO-NH-SO₂- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann;
  • B einen Phenylenrest, oder
  • B einen Naphthylenrest R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J, CF₃ oder -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14)R(15);
    R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 2, 3 oder 4 C-Atomen;
  • D -CdH2d-Xf-;
    d Null, 1, 2, 3 oder 4;
    X -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm- oder -NR(10)-;
    f Null oder 1;
und der jeweils andere Substituent R(2) und R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN oder
R(16)-CgH2g-Zh-;
g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k+1-;
k 1, 2 oder 3, oder
R(16) 1-Pyrrolyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Reihe Halogen, CH₃-, -CF₃-, CN; oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert ist oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; oder mehrfach substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
R(1) H oder Cl;
R(2) und R(4) gleich oder verschieden Wasserstoff, F, Cl oder R(16)-CgH2g-Zh-;
g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
m Null, 1 oder 2;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CkF2k+1-;
k 1, 2 oder 3;
oder, wenn g und h gleich Null sind,
R(16) 1-Pyrrolyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Halogen, CH₃-, -CF₃-, CN oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert ist oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-;
R(3), R(5)-A-B-D-;
R(5) -NR(6)R(7), R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- oder eine Guanidinogruppe
R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(6) und R(7) eine Gruppe CaH₂α;
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH₂α durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann,
oder
R(7) und R(8) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5;
wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann;
m Null oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(5) Imidazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl oder Isochinolyl;
  • A eine Gruppe CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4 oder 5;
    worin 1 C-Atom der Gruppe CbH2b durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, -NR(10)- CO-NH-SO₂- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann;
  • B Phenylen; oder
  • B Naphthylen R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, CF₃-, F, Cl, -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14)R(15);
    R(14) und R(15) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
  • D -CdH2d-Xf-;
    d Null, 1, 2, 3 oder 4;
    X -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm- oder -NR(10)-;
    f Null oder 1;
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
R(1) Wasserstoff;
R(2) und R(4) gleich oder verschieden Wasserstoff, F, Cl oder R(16)-CgH2g-Zh-;
g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
m und R(10) wie oben definiert;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CF₃, oder 1-Pyrrolyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CH₃-, -CN; oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-, oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-;
R(3), R(5)-A-B-D-;
R(5) -NR(6)R(7), R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- oder eine Guanidinogruppe
R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(6) und R(7) eine Gruppe CaH₂α
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von α gleich 5, 6 oder 7 ein C- Atom der Gruppe CαH₂α durch NR(10) ersetzt sein kann; oder
R(7) und R(8) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5;
oder
R(5) Imidazolyl;
  • A CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4 oder 5;
    worin 1 C-Atom durch eine Gruppierung -CH[OR(10)]-, -CO- oder -SO₂- ersetzt sein kann, oder
    worin 1 C-Atom durch eine Gruppierung -O-, S, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann, wenn b gleich 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
    m 1 oder 2;
    R(10) Wasserstoff oder Methyl;
  • B Phenylen; R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, CF₃-, F, Cl, -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14), R(15);
    R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
  • D -CH₂-, -O-, -CO-, -SOm- oder -NR(10)-;
    m Null oder 2;
    R( 10) Wasserstoff oder Methyl;
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der Formel I:
3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin,-
2-Trifluormethyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin,-
4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- methylsulfonylbenzoylguanidin,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguani-din,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylsulfonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylg-uanidin,
4-[(4-Guanidinocarbonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin,
3-Trifluormethyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethyl­ phenoxy]benzoylguanidin,
3-Trifluormethyl-4-[4-(2-dimethylaminoethylthio)phenoxy]benzoylguani-din
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Die bezeichneten Alkylreste können sowohl geradkettig wie verzweigt vorliegen.
Unter (C₁-C₉)-Heteroaryl werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Cyclopentyl, Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH- Gruppen durch N ersetzt sind. Als Heteroaryl gelten insbesondere Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl.
Halogen bedeutet F, Cl, Br oder J.
Enthalten die Verbindungen der Formel I asymmetrische Zentren, so beschreibt Formel I sowohl die einzelnen optischen Antipoden als auch deren mögliche Enantiomerengemische.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
mit Guanidin umsetzt, worin R(1) bis R(4) die angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht, und daß man gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio, Methylthio, 2- Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH), beispielsweise mit Thionylchlorid, herstellen kann.
Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoesäurederivaten (Formel II, L = OH) herstellen, beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH₃ durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit ClCOOC₂H₅ oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoesäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)aminol-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborat ("TOTU")[Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II ist unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel I mit Guanidin erfolgt in bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren, aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Benzoesäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol, Isopropanol oder THF bei Temperaturen von 20°C bis zur Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreiem Guanidin wurde vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln, wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan, gearbeitet. Aber auch Wasser kann unter Gebrauch einer Base, beispielsweise NaOH, als Lösungsmittel bei der Umsetzung von II und III verwendet werden.
Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigen Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.
Die zugrundeliegenden Benzoesäurederivate sind teilweise bekannt. Sie werden nach literaturbekannten Methoden dargestellt, indem man beispielsweise den fertigen Rest R(5)-A-B-CdH2d-Xf- oder eine Vorstufe davon durch Austausch von Halogen in ein 3- oder 4-Halogenbenzoesäurederivat der Formel
worin einer der Substituenten R′ oder R′′ die Bedeutung von R(2) oder R(3) hat und der jeweils andere Halogen bedeutet. Die Reaktionen sind in der Literatur beschrieben, beispielsweise als nucleophile Substitutionsreaktion, als radikalisch verlaufende Ullmann-Reaktion oder palladium-katalysierte Reaktionen. Analog können auch in Verbindungen R(5)-A-B-CdH2d-Hal oder deren Vorstufen mit Verbindungen der Formel III umgesetzt werden, in denen einer der Substituenten R′ oder R′′ die Bedeutung von R(2) oder R(3) hat und der jeweils andere für einen Substituenten X steht mit der Bedeutung -O⁻, -S⁻, -SO₂⁻, R(10)NH-.
Die als Vorstufen verwendeten Verbindungen R(5)-A-B-CdH2d-Xf- und R(5)-A-B- CdH2d-Hal sind größtenteils bekannt und z. T. auch als Reagenzien käuflich. Ihre Herstellung erfolgt nach literaturbekannten Methoden, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Einführung einiger Substituenten in 4- und 5-Stellung gelingt durch literaturbekannte Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden mit beispielsweise Organostannanen, Organoboronsäuren oder Organoboranen oder Organokupfer- bzw. -zink-verbindungen.
Benzoylguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren infrage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.
Die Verbindungen I sind substituierte Acylguanidine.
Prominentester Vertreter der Acylguanidine ist das Pyrazinderivat Amilorid, das als kaliumsparendes Diuretikum in der Therapie Verwendung findet. Zahlreiche weitere Verbindungen vom Amilorid-Typ werden in der Literatur beschrieben, wie beispielsweise Dimethylamilorid oder Ethylisopropylamilorid.
Amilorid: R′, R′′ = H
Dimethylamilorid: R′, R′′ = CH₃
Ethylisopropylamilorid: R′ = C₂H₅, R′′ = CH(CH₃)₂
Darüberhinaus sind Untersuchungen bekannt geworden, die auf antiarrhythmische Eigenschaften von Amilorid hinweisen (Circulation 79, 1257 bis 1263 (1989)). Einer breiten Anwendung als Antiarrhythmikum steht jedoch entgegen, da dieser Effekt nur schwach ausgeprägt ist und von einer blutdrucksenkenden und saluretischen Wirkung begleitet auftritt und diese Nebenwirkungen bei der Behandlung von Herz-Rhythmusstörungen unerwünscht sind.
Hinweise auf antiarrhythmische Eigenschaften des Amilorids wurden auch bei Experimenten an isolierten Tierherzen erhalten (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). So wurde beispielsweise an Rattenherzen gefunden, daß ein künstlich ausgelöstes Kammerflimmern durch Amilorid völlig unterdrückt werden konnte. Noch potenter als Amilorid war in diesem Modell das oben erwähnte Amiloridderivat Ethylisopropylamilorid.
In der US-Patentschrift 5 091 394 (HOE 89/F 288) sind Benzoylguanidine beschrieben, die in der dem Rest R(1) entsprechenden Stellung nur ein Wasserstoff-Atom tragen, und in denen keiner der Substituenten die Bedeutung von R(5)-A-B-D- hat. In der Europäischen Offenlegungsschrift 0 556 674 A (HOE 92/F 034) werden 3,5-substituierte Benzoylguanidine vorgeschlagen, in welchen aber der Substituent R(2) nicht die nach der vorliegenden Erfindung beanspruchte Bedeutung von R(5)-A-B-D- hat.
In der US-Patentschrift 3 780 027 werden Acylguanidine beansprucht, die strukturell den Verbindungen der Formel I ähnlich sind und sich von im Handel befindlichen Schleifendiuretika, wie Bumetanid, ableiten. Entsprechend wird für diese Verbindungen eine starke salidiuretische Wirksamkeit berichtet.
Es war daher überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine unerwünschten und nachteiligen salidiuretischen, jedoch sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften gegen solche Arrhythmien aufweisen, wie sie beispielsweise bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na⁺/H⁺-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten infrage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na⁺/H⁺-Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.
Neben einer sehr starken inhibitorischen Wirkung auf den Na⁺/H⁺-Austauscher weisen die Verbindungen nach der Erfindung gegenüber den bekannten Verbindungen eine signifikant verbesserte Wasserlöslichkeit auf. Daher sind sie wesentlich besser für i.V.-Applikationen geeignet.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnonblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
Liste der Abkürzungen:
AIBN
Azo-bis-isobutyronitril
CH₂Cl₂ Dichlormethan
DCI Desorption-Chemical Ionisation
DIP Diisopropylether
DMA Dimethylacetamid
DME Dimethoxyethan
DMF N,N-Dimethylformamid
EE Ethylacetat (EtOAc)
EI electron impact
eq Äquivalent
ES Elektrospray-Ionisation
FAB Fast Atom Bombardment
HEP n-Heptan
MeOH Methanol
mp Schmelzpunkt
MTB Methyltertiärbutylether
NBS N-Bromsuccinimid
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
TMU Tetramethylharnstoff
Experimenteller Teil Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I) Variante A: aus Benzoesäuren (II, L = OH)
0,01 M des Benzoesäurederivates der Formel II löst bzw. suspendiert man in 60 ml wasserfreiem DMF, DMA oder TMU und versetzt sodann mit 1 ,78 g (0,011 M) Carbonyldiimidazol. Nach dem Rühren über 2 Stunden bei RT werden 2,95 g (0,05 M) Guanidin in die Reaktionslösung eingetragen. Nach dem Rühren über Nacht destilliert man das THF unter vermindertem Druck (Rotavapor) ab, versetzt mit Wasser, stellt mit 2N HCl auf einen pH zwischen 8 und 9 und filtriert das entsprechende, sich bei Eiskühlung langsam abscheidende Benzoylguanidin (Formel I) ab. Die so erhaltenen Benzoylguanidine können durch Behandeln mit wäßriger, methanolischer oder etherischer Salzsäure oder anderen pharmakologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I) Variante B: aus Benzoesäure-alkylestern (II, L = O-Alkyl)
5 mmol des Benzoesäure-alkylesters der Formel II sowie 25 mmol Guanidin (freie Base) werden in 15 ml Isopropanol gelöst oder in 15 ml THF suspendiert und bis zum vollständigen Umsatz (Dünnschichtkontrolle) unter Rückfluß gekocht (typische Reaktionszeit 2 bis 5 h). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (Rotavapor) abdestilliert, in 300 ml EE aufgenommen und 3 × mit je 50 ml NaHCO₃-Lösung gewaschen. Es wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und an Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel, z. B. EE/MeOH 5 : 1 chromatographiert. (Salzbildung vergleiche Variante A).
Beispiel 1 3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin Bis- methansulfonat
1a) Darstellung von 5-Carboxy-2-fluorbenzolsulfinsäure
15,6 g (0,124 M) Natriumsulfit werden bei 70°C in 120 ml Wasser gelöst. Unter Beibehaltung der Temperatur gibt man gleichzeitig und portionsweise 23,8 g (0,1 M) 4-Fluor-3-chlorsulfonylbenzoesäure und 10 n NaOH so zu, daß der pH zwischen 9 und 10 gehalten wird (exotherme Reaktion). Man rührt weitere 3 Stunden bei 70°C, läßt weiter 15 Minuten mit A-Kohle rühren und filtriert sodann. Das Filtrat wird unter Außenkühlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 0-1 gestellt und die kristalline 5-Carboxy-2-fluorbenzolsulfinsäure abfiltriert. Farblose Kristalle, Fp.: 167-170°C.
1b) Darstellung von 5-Carboxy-2-fluorbenzolsulfinsäure Dinatriumsalz:
erhält man durch Eintragen von 17,2 g (0,084 M) Carboxy-2- fluorbenzolsulfinsäure in eine gerührte Lösung von 6,72 g (0,168 M) NaOH in einem Gemisch aus 150 ml Methanol und 30 ml Wasser: Nach Filtration von Schwebestoffen destilliert man das Lösungsmittel ab und bringt den Rückstand unter Aceton zur Kristallisation. Farblose kristalline Substanz, Fp.: <320°C.
1c) Darstellung von 4-Fluor-3-methylsulfonylbenzoesäuremethylester:
Eine Suspension von 15 g (0,06 M) 5-Carboxy-2-fluorbenzolsulfinsäure Dinatriumsalz in 80 ml trockenem DMF gibt man 30 g (0,21 M) Methyliodid, rührt über 6 Stunden bei 60°C, destilliert das Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Man rührt 30 Min. unter Eiskühlung und filtriert den Niederschlag ab.
Farblose kristalline Substanz, Fp.: 102-105°C.
1d) Darstellung von 3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]­ benzoesäuremethylester
4,64 g (0,02 M) 4-Fluor-3-methylsulfonylbenzoesäuremethylester werden in eine Mischung aus 60 ml Dimethylacetamid, 3,6 g (0,022 M) N,N-Dimethyl-2- (4-hydroxyphenyl)ethylamin und 9,08 g (0,066 M) gepulvertes wasserfreies K₂CO₃ gegeben und die Suspension für 4 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Versetzen des Rückstandes mit Wasser extrahiert man mehrmals mit Essigsäureethylester, engt die vereinigten organischen Phasen unter vermindertem Druck ein und erhält die Substanz als gelbe ölige Flüssigkeit.
1e) Darstellung von 3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy] benzoesäure Hydrochlorid
1,88 g (0,005 M) 3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy] benzoesäuremethylester werden in 40 ml halbkonzentrierter Salzsäure über 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, die wäßrige Salzsäure abdestilliert und der Rückstand unter Aceton zur Kristallisation gebracht. Farblose kristalline Substanz, Fp.: 246-248°C.
1f) 3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin
erhält man analog der in Variante A angegebenen Vorschrift aus 3- Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoesäure bei einem pH zwischen 7 und 8. Farblose Kristalle, Fp.: 214-218°C.
3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin Bis- methansulfonat
erhält man analog der in Variante A angegebenen Vorschrift aus 3- Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin durch Behandeln mit 2,5 eq Methansulfonsäure in Ethanol. Farbloser Feststoff, Fp.: 102°C.
Beispiel 2 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3-methylsulfonylbenzo-yl­ guanidin Dihydrochlorid
2a) Darstellung von 4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenol
Eine Mischung aus 200 mg p-Toluolsulfonsäure, 14,1 g (0,1 M) 2- Dimethylaminoethylmercaptan Hydrochlorid und 12,4 g (0,1 M) 4- Hydroxybenzylalkohol in 250 ml Toluol wird über ca. 5 Stunden am Wasserabscheider nach Kutscher und Steudel unter Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel vertrieben und der Rückstand nach Auflösung in Methanol filtriert. Nach erneutem Einengen bringt man den Rückstand unter Aceton zur Kristallisation, filtriert das kristalline Produkt ab und trocknet die leicht hygroskopische Masse über NaOH unter Luftabschluß. Fp.: 134-140°C.
2b) Darstellung von 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- methylsulfonylbenzoesäuremethylester.
Eine Mischung aus 3,48 g (0,015 M) 4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl- phenol, 40 ml wasserfreiem Tetramethylharnstoff, 6,8 g (0,049 M) wasserfreiem gepulvertem K₂CO₃ und 3,48 g (0,015 M) 4-Fluor-3- methylsulfonylbenzoesäure-methylester wird 6 Stunden bei 90-100°C gerührt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser. Nach Extraktion mit Essigester, Trocknen und Einengen der vereinigten organischen Phasen erhält man das gewünschte Produkt als Öl.
2c) Darstellung von 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- methylsulfonylbenzoesäure Hydrochlorid
erhält man analog der in Beispiel 1 d) beschriebenen Vorschrift durch Hydrolyse von 4-Fluor-3-methylsulfonylbenzoesäure-methylester in 20%iger HCl. Farblose bis hellgelbe kristalline Substanz, Fp.: 179-185°C.
2d) 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3-methylsulfonylbenzo-yl­ guanidin Dihydrochlorid
erhält man analog der in Beispiel 1e) beschriebenen Vorschrift aus 4-[4-(2- Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoesäure Hydrochlorid. Hygroskopische Substanz, Fp.: 230°C.
Beispiel 3 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguani-din Dihydrochlorid
3a) Darstellung von N,N-Dimethyl-2-(4-hydroxyphenylthio)ethylamin
Zu einer Lösung aus 12,6 g (0,1 M) 4-Mercaptophenol in 100 ml wasserfreiem DMF gibt man unter Schutzgasatmosphäre (Argon) 17,28 g (0,11 M) 2- Diethylaminoethylchlorid Hydrochlorid und anschließend 19,38 g (0,15 M) Ethyldiisopropylamin und erhitzt die Reaktionsmischung für 12 Stunden unter magnetischer Rührung auf 110°C. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels versetzt man den Rückstand mit Wasser, stellt mit 2n NaOH auf pH 8-9, extrahiert den amorphen Niederschlag mit mehrfach Ethylacetat und trocknet die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel säulenchromatografisch mit einem Gemisch bestehend aus 8 Teilen Ethylacetat und 1 Teil Methanol eluiert. Farblose Kristalle, Fp. 108-110°C.
3b) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoesäure­ methylester
erhält man als gelbes Öl analog der in 1d) beschriebenen Vorschrift durch Umsetzung von N,N-Dimethyl-2-(4-hydroxyphenylthio)ethylamin mit 4-Fluor-3- methylsulfonylbenzoesäure-methylester, wobei DMF anstelle von Dimethylacetamid als Reaktionsmedium verwendet wurde. Gelbe ölige Flüssigkeit.
3c) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoesäure
6,8 g 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoesäure­ methylester werden in 10 ml Eisessig und 70 ml halbkonzentrierter HCl 5 Stunden unter Rückflußbedingungen gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Substanz als amorphen Feststoff ohne definierten Schmelzpunkt.
3d) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguani-din Dihydrochlorid
erhält man analog der als Variante A angegeben Vorschrift. Farbloser Feststoff, Zersetzungspunkt: 160°C unter Aufschäumen.
Beispiel 4 4-[4-(2-Dimethylaminoethylsulfonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylg-uanidin Dihydrochlorid
4a) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylsulfonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoesä-ure
Zu einer Lösung von 3,8 g (0,008 M) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]- 3-methylsulfonylbenzoesäure in 50 ml Eisessig gibt man portionsweise bei 5- 10°C 6,9 g (0,028 M) 3-Chlorperbenzoesäure und rührt 12 Stunden bei RT. Nach Zugabe von Wasser filtriert man den Niederschlag der 3-Chlorbenzoesäure ab und extrahiert aus dem Filtrat weitere Verunreinigungen mit Essigester. Die wäßrige Phase wird eingeengt und der amorphe Rückstand unter Ethylacetat zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Fp.: 167-171°C.
4b) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylsulfonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoyl­ guanidin Dihydrochlorid
erhält man analog der in Variante A angegebenen Vorschrift aus 4-[4-(2- Dimethylaminoethylsulfonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoesäure in TMU als Reaktionsmedium. Das Dihydrochlorid wird unter Methanol zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Fp.: 233-240°C (Zersetzung).
Beispiel 5 4-[(4-Guanidinocarbonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin Dihydrochlorid
5a) Darstellung von 4-(4-Carboxyphenoxy)-3-methylsulfonylbenzoesäure
Durch Umsetzung von 4-Hydroxybenzoesäureethylester mit 4-Fluor-3- methylsulfonylbenzoesäuremethylester erhält man analog der unter 1,d) angegebenen Vorschrift den 4-(4-Ethoxycarbonylphenoxy)benzoesäure­ methylester als farbloses bis hellgelbes Öl, das ohne weitere Reinigungsmaßnahmen analog der in der Vorschrift 3c) angegebenen Weise zur 4- (4-Carboxyphenoxy)-3-methylsulfonylbenzoesäure hydrolysiert wird. Farblose Kristalle, Fp.: 272-275°C.
5b) 4-[(4-Guanidinocarbonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin Dihydrochlorid
erhält man analog der in Variante A beschriebenen Vorschrift durch Umsetzung von 0,74 g (0,0022 M) (4-Carboxyphenoxy)-3-methylsulfonylbenzoesäure mit 0,78 g (0,0048 M) Carbonyldiimidazol und 1,55 g (0,026 M) Guanidin in DMA. Farblose Kristalle, Fp.: 252°C (Zersetzung).
Beispiel 6 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3-trifluormethylbenzo-ylguanidin Dihydrochlorid
6a) 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- trifluormethylbenzoesäure-methylester
erhält man analog der in Beispiel 2b) beschriebenen Vorschrift aus 4-(2- Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenol und 4-Fluor-3- trifluormethylbenzoesäuremethylester in DMU als Reaktionsmedium als amorphes, öliges Produkt.
6b) 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- trifluormethylbenzoesäure
erhält man analog der in Beispiel 1d) beschriebenen Vorschrift durch saure Hydrolyse von 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- trifluormethylbenzoesäure-methylester. Farblose, hygroskopische Kristalle, Fp.: 158-168 (Zersetzung).
6c) 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3- trifluormethylbenzoylguanidin Dihydrochlorid
erhält man analog der in Variante A beschriebenen Vorschrift aus 4-[4-(2- Dimethylaminoethyl)thiomethyl]phenoxy]-3-trifluormethylbenzoesäure in TMU als Reaktionsmedium. Amorpher, stark hygroskopischer Feststoff, Zersetzung bei 80-85°C.
Beispiel 7 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguani-din Dihydrochlorid
7a) Darstellung von 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethyl- benzoesäuremethylester
erhält man analog der in Beispiel 2b) beschriebenen Vorschrift aus 4-(2- Dimethylaminoethylthio)phenol und 4-Fluor-3- trifluormethylbenzoesäuremethylester in DMU als Reaktionsmedium als amorphes, öliges Produkt.
7b) Darstellung von 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethyl- benzoesäure
erhält man analog der in Beispiel 1d) beschriebenen Vorschrift durch saure Hydrolyse von 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethyl- benzoesäuremethylester. Die gewünschte 4-[4-(2- Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethyl-benzoesäure kommt unter Aceton zur Kristallisation. Farblose Kristalle, Fp. 174-182°C (Zersetzung).
7c) 4-[4-(2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguani-din Dihydrochlorid
erhält man analog der in Variante A beschriebenen Vorschrift aus 4-[4-(2- Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-trifluormethyl-benzoesäure in THF als Reaktionsmedium. Amorpher, hygroskopischer kristalliner Feststoff, Fp.: 240°C.
Beispiel 8 3-Trifluormethyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin Dihydrochlorid
a) 4-Chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure
Aus 100 g 5-Brom-2-chlor-benzotrifluorid und 10,2 g Magnesium in 600 ml Diethylether wird zunächst die Grignard-Verbindung hergestellt. Anschließend wird in diese Lösung bei RT ein Strom von 60 g wasserfreiem CO₂ eingeleitet. Man tropft 500 ml gesättigte wäßrige NaHSO₄-Lösung zu, trennt die Phasen und extrahiert noch mit 2 × 100 ml Diethylether. Die organische Phase wird 3 × mit je 300 ml 1 n NaOH extrahiert, anschließend die wäßrige Phase 3 × mit je 100 ml Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird nun mit HCl auf pH 2 gebracht und mit Wasser auf 4 l verdünnt. Das Produkt wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. 75 g weißes Pulver. Rf(MTB 2% HOAc) = 0.68.
b) 4-Chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-methylester
75 g 4-Chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure werden in 500 ml MeOH gelöst und 75 ml SOCl₂ zugetropft. 5 h wird unter Rückfluß gekocht, anschließend die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Mit 1 l EE wird aufgenommen und mit 500 ml gesättigter wäßriger Na ¥CO₃-Lösung gewaschen. Über Na₂SO₄ wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und im Vakuum destilliert. Sdp. 94°C (2 Torr). Rf (DlP) = 0.49 MS (DCl): 239 (M+H)⁺.
c) 4-[4-(2-(Dimethylamino)ethyl]phenoxy-3-trifluormethyl-benzoesäure­ methylester
1.9 g 4-Chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-methylester, 1.3 g 4-(2- Dimethylamino)ethyl-phenol, 7.8 g Cs₂CO₃ werden in 50 ml Tetramethylharnstoff 5 h lang bei 140°C gerührt. Man läßt abkühlen, dann werden 300 ml gesättigte wäßrige NaHCO₃-Lösung und 150 ml Wasser zugegeben, und es wird 3 × mit je 100 ml EE extrahiert. Über Na₂SO₄ wird getrocknet, anschließend die Lösemittel im Vakuum entfernt. Chromatographie mit Aceton/Wasser 10 : 1 liefert 2.0 g eines farblosen Öls. Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.15 MS (DCl) : 368 (M+H)⁺.
d) 4-[4-(2-(Dimethylamino)ethyl]phenoxy-3-trifluormethyl-benzoylguanidi-n
2.0 g 4-[4-(2-(Dimethylamino)ethyl]phenoxy-3-trifluormethyl-benzoesäure­ methylester werden mit 1.6 g Guanidin in 60 ml Isopropanol nach Variante B guanyliert. Das Rohprodukt wird in das Dihydrochlorid überführt und aus 1,2- Dimethoxyethan/Wasser 9 : 1 umkristallisiert. mp (freie Base): 164°C mp (Dihydrochlorid): 236°C MS (DCl): 395 (M+H)⁺ Wasserlöslichkeit des Dihydrochlorids 49 mg/ml (pH = 5.3).
Pharmakologische Daten Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers von Kaninchenerythrocyten
Weiße Neuseeland-Kaninchen (Ivanovas) erhielten eine Standard-Diät mit 2% Cholesterin für sechs Wochen, um den Na⁺/H⁺-Austausch zu aktivieren und so den Na⁺-Influx in die Erythrocyten via Na⁺/H⁺-Austausch flammenphotometrisch bestimmen zu können. Das Blut wurde den Ohrarterien entnommen und durch 25 IE Kalium-Heparin ungerinnbar gemacht. Ein Teil jeder Probe wurde zur Doppelbestimmung des Hämatokrits durch Zentrifugieren benutzt. Aliquots von jeweils 100 µl dienten zur Messung des Na⁺- Ausgangsgehalts der Erythrocyten.
Um den Amilorid-sensitiven Natrium-Influx zu bestimmen, wurden 100 µl jeder Blutprobe in jeweils 5 ml eines hyperosmolaren Salz-Mediums (mmol/l: 140 NaCl, 3 KCl, 150 Sucrose, 0,1 Ouabain, 20 Tris-hydroxymethyl-aminomethan) bei pH 7,4 und 37°C inkubiert. Die Erythrocyten wurden danach dreimal mit eiskalter MgCl₂-Ouabain-Lösung (mmol/l: 112 MgCl₂, 0,1 Ouabain) gewaschen und in 2,0 ml destilliertem Wasser hämolysiert. Der intrazelluläre Natriumgehalt wurde flammenphotometrisch bestimmt.
Der Na⁺-Nettoinflux wurde aus der Differenz zwischen Natrium- Ausgangswerten und dem Natriumgehalt der Erythrocyten nach Inkubation errechnet. Der Amilorid-hemmbare Natrium-Influx ergab sich aus der Differenz des Natriumgehalts der Erythrocyten nach Inkubation mit und ohne Amilorid 3 × 10-4 mol/l. Auf diese Weise wurde auch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen verfahren.
Ergebnisse
Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers

Claims (21)

1. Benzoylguanidine der Formel I worin bedeuten:
R(1) Wasserstoff, F, Cl, NH₂, CF₃, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, -OH, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
einer der Substituenten R(2) oder R(3)
R(5)-A-B-D-;
R(5) ein basischer protonierbarer Rest, d. h. eine Aminogruppe -NR(6), R(7), eine Amidinogruppe R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- oder eine Guanidinogruppe R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(6) und R(7) eine Gruppe CαH₂α;
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CaH₂α durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann, oder
R(7) und R(8) oder R(8) und R(9) oder R(6) und R(9) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5;
wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann;
m Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(5) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1-9 C- Atomen;
  • A eine Gruppe CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    wobei in der Gruppe CbH2b ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, NR(10), -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, -NR(10)-CO-NH-SO₂- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann;
  • B einen Phenylenrest, oder
  • B einen Naphthylenrest R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J, CF₃ oder -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14)R(15);
    R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
  • D -CdH2dXf-;
    d Null, 1, 2, 3 oder 4;
    X -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm- oder -NR(10)-;
    f Null oder 1;
und der jeweils andere Substituent R(2) und R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN oder R(16)-CgH2g-Zh-;
g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-,-NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k+1-;
k 1, 2 oder 3, oder
R(16) 1-Pyrrolyl,
das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Reihe Halogen, CH₃-, -CF₃-, CN; oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert ist oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; oder mehrfach substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
R(1) Wasserstoff, F, Cl, NH₂, CF₃, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, -OH, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
einer der Substituenten R(2) oder R(3) R(5)-A-B-D-;
R(5) -NR(6)R(7), R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- oder eine Guanidinogruppe R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
R(6) und R(7)
eine Gruppe CαH₂α;
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH₂α durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR (10) ersetzt sein kann, oder
R(7) und R(8) oder R(8) und R(9) oder R(6) und R(9) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5;
wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann;
m Null, 1 oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(5) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1-9 C- Atomen;
  • A eine Gruppe CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    wobei in der Gruppe CbH2b ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, -NR(10)-CO-NH-SO₂- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann;
  • B einen Phenylenrest, oder
  • B einen Naphthylenrest R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J, CF₃ oder -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14)R(15);
    R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
  • D -CdH2d-Xf-;
    d Null, 1, 2, 3 oder 4;
    x -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm- oder -NR(10)-;
    f Null oder 1;
und der jeweils andere Substituent R(2) und R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN oder R(16)-CgH2g-Zh-;
g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k+1-;
k 1, 2 oder 3, oder
R(16) 1-Pyrrolyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Reihe Halogen, CH₃-, -CF₃-, CN; oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert ist oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; oder mehrfach substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-.
3. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
R(1) H oder Cl;
R(2) und R(4) gleich oder verschieden Wasserstoff, F, Cl oder R(16)-CgH2g-Zh-;
1g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
m Null, 1 oder 2;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CkF2k+1-;
k 1, 2 oder 3;
oder, wenn g und h gleich Null sind,
R(16) 1-Pyrrolyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Halogen, CH₃-, CF₃-, CN; oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert ist oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-; oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-, HO-, CH₃-O-;
R(3) R(5)-A-B-D-;
R(5) -NR(6)R(7), R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- oder eine Guanidinogruppe R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(6) und R(7) eine Gruppe CαH₂α
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH₂α durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann, oder
R(7) und R(8) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5;
wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(10) ersetzt sein kann;
m Null oder 2;
R(10) Wasserstoff oder Methyl; oder
R(5) Imidazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl oder Isochinolyl;
  • A eine Gruppe CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4 oder 5;
    worin 1 C-Atom der Gruppe CbH2b durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, -NR(10)- CO-NH-SO₂- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann;
  • B Phenylen; oder
  • B Naphthylen R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, CF₃-, F, Cl, -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14)R(15);
    R(14) und R(15) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
  • D -CdH2d-Xf-;
    d Null, 1, 2, 3 oder 4;
    X -O-, -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm- oder -NR(10)-;
    f Null oder 1.
4. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
R(1) Wasserstoff;
R(2) und R(4) gleich oder verschieden Wasserstoff, F, Cl oder R(16)-CgH2g-Zh-;
g Null, 1, 2, 3 oder 4;
h Null oder 1;
Z -O-, -CO-, -SOm-, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH-, oder -NR(10)-SO₂-;
m und R(10)
wie oben definiert;
R(16) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CF₃, oder 1-Pyrrolyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CH₃-, -CN; oder
R(16) Phenyl, das unsubstituiert oder monosubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF₃-, CH₃SO₂-, H₂NO₂S-, oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH₃-;
R(3) R(5)-A-B-D-;
R(5) -NR(6)R(7), R(6)R(7)N-C[= N-R(8)]- oder eine Guanidinogruppe R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(6) und R(7) eine Gruppe CαH₂α
α 4, 5, 6 oder 7;
wobei im Falle von a gleich 5, 6 oder 7 ein C- Atom der Gruppe CαH₂α durch NR(10) ersetzt sein kann; oder
R(7) und R(8) eine Gruppe CaH2a;
a 2, 3, 4 oder 5; oder
R(5) Imidazolyl;
  • A CbH2b;
    b 1, 2, 3, 4 oder 5;
    worin 1 C-Atom durch eine Gruppierung -CH[OR(10)]-, -CO- oder -SO₂- ersetzt sein kann, oder
    worin 1 C-Atom durch eine Gruppierung -O-, S, -NR(10)-, -NR(10)-CO-, -NR(10)-CO-NH- oder -NR(10)-SO₂- ersetzt sein kann, wenn b gleich 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
    m 1 oder 2;
    R(10) Wasserstoff oder Methyl;
  • B Phenylen; R(11) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, CF₃-, F, Cl, -SOm-R(13);
    R(13) Methyl oder NR(14)R(15);
    R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
  • D -CH₂-, -O-, -CO-, -SOm- oder -NR(10)-;
    m Null oder 2;
    R(10) Wasserstoff oder Methyl.
5. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus folgender Gruppe ausgewählt ist: 3-Methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin,- 2- Trifluormethyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenoxy]benzoylguanidin, 4-[4-(2- Dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanid-in, 4-[4- (2-Dimethylaminoethylthio)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 4-[4-(2- Dimethylaminoethylsulfonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin,- 4-[(4- Guanidinocarbonyl)phenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin, 3-Trifluormethyl- 4-[4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethyl-phenoxy]benzoylguanidin, 3- Trifluormethyl-4-[4-(2-dimethylaminoethylthio)phenoxy]benzoylguanidi-n,sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R(1) bis R(4) die angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht,
mit Guanidin umsetzt
und daß man gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arrhythmien.
8. Methode zum Behandeln von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
17. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und somit ihre Verwendung als Antiatherosklerotika, Mittel gegen Diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.
18. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines wissenschaftliches Tools zur Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers, zur Diagnose der Hypertonie und proliferativer Erkrankungen.
19. Heilmittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5.
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