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DE19502795A1 - Benzolsulfonamid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents

Benzolsulfonamid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Info

Publication number
DE19502795A1
DE19502795A1 DE19502795A DE19502795A DE19502795A1 DE 19502795 A1 DE19502795 A1 DE 19502795A1 DE 19502795 A DE19502795 A DE 19502795A DE 19502795 A DE19502795 A DE 19502795A DE 19502795 A1 DE19502795 A1 DE 19502795A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
independently
alkyl
methyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19502795A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Werner Dr Kleemann
Hans Jochen Dr Lang
Jan-Robert Dr Schwark
Andreas Dr Weichert
Wolfgang Dr Scholz
Udo Dr Albus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE19502795A priority Critical patent/DE19502795A1/de
Priority to TW084107346A priority patent/TW326445B/zh
Priority to ES96100956T priority patent/ES2139965T3/es
Priority to AT96100956T priority patent/ATE185557T1/de
Priority to DE59603311T priority patent/DE59603311D1/de
Priority to DK96100956T priority patent/DK0723956T3/da
Priority to EP96100956A priority patent/EP0723956B1/de
Priority to NZ280887A priority patent/NZ280887A/en
Priority to CN96101243A priority patent/CN1087285C/zh
Priority to AR33520996A priority patent/AR001073A1/es
Priority to PL96312491A priority patent/PL183422B1/pl
Priority to FI960369A priority patent/FI960369A7/fi
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Priority to JP01325296A priority patent/JP3860619B2/ja
Priority to RU96101807/04A priority patent/RU2161604C2/ru
Priority to AU42218/96A priority patent/AU699406B2/en
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Publication of DE19502795A1 publication Critical patent/DE19502795A1/de
Priority to US08/903,438 priority patent/US6057322A/en
Priority to GR990403308T priority patent/GR3032221T3/el
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die Erfindung betrifft Benzoylguanidine der Formel I
worin bedeuten:
einer der drei Substituenten R(1), R(2) und R(3)
-Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl],
wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(37)R(38);
R(37) und R(38)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH₃;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(8) SOa[(NR(6)]bNR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6), R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)- Alkyl, Benzyl, -(C₂-C₈)-Alkylen-NR(11)R(12), (C₂- C₈)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₈)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₈)-Alkylen-C-R(39)R(40)- CR(41)R(42)(C₀-C₈)-Alkylen-NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)-Alkyl oder Benzyl:
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)-Alkyl oder -(C₀-C₃)-Alkylen- Phenyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N- CH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
und
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₈)-Alkanoyl, (C₂-C₈)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃, Methyl, Methoxy;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander -(C₁-C₈)-Alkyl, -(C₂-C₈)-Alkenyl oder -(CH₂)mR( 14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH₃;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander R(18)R(19)N-(C = Y′)-NH-SO₂-;
Y′ Sauerstoff, -S- oder -N-R(20);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)-Alkyl, -(C₃-C₆)-Alkenyl oder -(CH₂)t-R(21);
t Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(21) -(C₅-C₇)-Cycloalkyl oder Phenyl,
welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methoxy und Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(18) und R(19)
gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH₃ oder -N- Benzyl ersetzt sein kann;
R(20)
wie R(18) definiert oder Amidin;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, X-(CH₂)p- (CqF2q+1), R(22)SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO₂, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;
X eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(28);
u Null, 1 oder 2;
p Null, 1 oder 2;
q 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
R(22), R(23), R(25) und R(26)
unabhängig voneinander -(C₁-C₈)-Alkyl, -(C₃-C₆)Alkenyl, (CH₂)nR(29) oder -CF₃;
n Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(28) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(29) -(C₃-C₇)-Cycloalkyl oder Phenyl,
welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(30)R(31);
R(30) und R(31)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(23), R(25) und R(26)
Wasserstoff;
R(24) und R(27)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-7 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(4) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CrF2r+1;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
r 1, 2, 3 oder 4;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
R(1) Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl;
oder
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(1) Wasserstoff, F, Cl, -CF₃, R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO₂;
R(22) und R(25)
unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(26) und R(27)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(1) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
einer der Substituenten R(2) oder R(3)
-Y-[4-R(8)-Phenyl],-Y-3-[R(8)Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl];
wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R(9) Wasserstoff oder Methyl;
R(8) SOa[NR(6)]b-NR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C- Atomen oder Benzyl;
R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Benzyl, (C₂-C₃)-Alkylen- NR(11)R(12), (C₂-C₃)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₃)- Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₂)-Alkylen- CR(39)R(40)-CR(41)R(42)-(C₀-C₂)-Alkylen- NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Benzyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, oder -N-CH₃ ersetzt sein kann;
und der jeweils andere Substituent R(2) oder R(3) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Wasserstoff, CF₃, F oder Cl;
R(4) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
R(1) Pyrrol-1-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl;
oder
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(1) Wasserstoff, F, Cl, -CF₃, R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO₂;
R(22) und R(25)
unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(26) und R(27)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(1) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(2)
-Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl], wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff oder -S-;
R(8) SOa[(NR(6)]b-NR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Benzyl, (C₂-C₃)-Alkylen- NR(11)R(12), (C₂-C₃)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₃)- Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₂)-Alkylen- CR(39)R(40)-CR(41)R(42)-(C₀-C₂)-Alkylen- NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Benzyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, oder -N-CH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Wasserstoff, CF₃, F oder Cl;
R(4) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel, in welcher bedeuten:
R(1) Pyrrol-1-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl;
oder
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(1) Wasserstoff, F, Cl, CF₃, R(22)SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO₂;
R(22) und R(25)
unabhängig voneinander Methyl oder CF₃;
R(23), R(24), R(26) und R(27)
unabhängig von einander Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(1) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder ersetzt sein kann;
R(2) -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl], wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff oder -S-;
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(8) SOa[NR(6)]bNR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder C-Atomen;
R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, -(C₂-C₃)-Alkylen-NR(11)R(12), (C₂- C₃)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₃)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₂)-Alkylen-C-R(39)R(40)-CR(41)R(42)- (C₀-C₂)-Alkylen-NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Benzyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N- CH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff;
R(4) Wasserstoff;
R(5) Wasserstoff,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Enthält einer der Substituenten R(1) bis R(5) ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Die bezeichneten Alkyl- und Perfluoralkylreste können sowohl geradkettig als auch verzweigt vorliegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
worin R(1) bis R(5) die oben angegebenen Bedeutungen haben und L für eine leicht nucleophil substituierbare Fluchtgruppe steht, mit Guanidin umsetzt.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe oder Phenoxygruppe, eine Phenylthio-, Methylthio-, 2- Pyridylthiogruppe, oder einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann. Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoesäurederivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH₃ durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351-367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit Cl-COOC₂H₅ oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoesäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)-methylen)amino]-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat] ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel I mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Benzoesäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol, Isopropanol oder THF zwischen 20°C und Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreien Guanidin wurde vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan oder Isopropanol gearbeitet. Aber auch Wasser kann als Lösungsmittel dienen.
Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigen Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.
Die unbekannten Verbindungen der Formel II können nach literatur-bekannten Methoden hergestellt werden, indem man beispielsweise 4-Halogen-3- chlorsulfonylbenzoesäuren mit Ammoniak oder Aminen in 3-Aminosulfonyl-4- Halogen-Benzoesäuren bzw. mit einem schwachen Reduktionsmittel wie Natriumbisulfit und anschließende Alkylierung in 3-Alkylsulfonyl-4-Halogen- Benzoesäuren überführt und nach einer der oben beschriebenen Verfahrensvarianten zu erfindungsgemäßen Verbindungen 1 umsetzt.
Die Einführung der im Phenylteil mit Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffnucleophilen substituierten Benzolsulfonamid-Derivate gelingt durch literaturbekannte Methoden der nucleophilen Substitution am Aromaten. Als Abgangsgruppe am Benzoesäurederivat haben sich bei dieser Substitution Halogenide und Trifluormethansulfonate bewährt. Man arbeitet vorteilhaft in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, wie DMF oder TMU, bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt von 80°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Als Säurefänger dient vorteilhaft ein Alkali- oder Erdalkalisalz mit einem Anion hoher Basizität und geringer Nucleophilie, zum Beispiel K₂CO₃ oder CsCO₃.
Die Einführung der Alkyl- oder Arylsubstituenten gelingt durch literaturbekannte Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden mit beispielsweise Organozinkverbindungen, Organostannanen, Organoboronsäuren oder Organoboranen.
Benzoylguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren in Frage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Ascorbate, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.
Die Verbindungen I sind substituierte Acylguanidine.
Prominentester Vertreter der Acylguanidine ist das Pyrazinderivat Amilorid, das als kaliumsparendes Diuretikum in der Therapie Verwendung findet. Zahlreiche weitere Verbindungen vom Amilorid-Typ werden in der Literatur beschrieben, wie beispielsweise Dimethylamilorid oder Ethylisopropylamilorid.
Amilorid: R′,R′′ = H
Dimethylamilorid: R′,R′′ = CH₃
Ethylisopropylamilorid: R′ = C₂H₅, R′′ = CH(CH₃)₂
Darüberhinaus sind Untersuchungen bekannt geworden, die auf antiarrhythmische Eigenschaften von Amilorid hinweisen (Circulation 79, 1257 63 (1989). Einer breiten Anwendung als Antiarrhythmikum steht jedoch entgegen, daß dieser Effekt nur schwach ausgeprägt ist und von einer blutdrucksenkenden und saluretischen Wirkung begleitet auftritt und diese Nebenwirkungen bei der Behandlung von Herz-Rhythmusstörungen unerwünscht sind.
Hinweise auf antiarrhythmische Eigenschaften des Amilorids wurden auch bei Experimenten an isolierten Tierherzen erhalten [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. So wurde beispielsweise an Rattenherzen gefunden, daß ein künstlich ausgelöstes Kammerflimmern durch Amilorid völlig unterdrückt werden konnte. Noch potenter als Amilorid war in diesem Modell das oben erwähnte Amiloridderivat Ethylisopropylamilorid.
In der US-Patentschrift 5 091 394 (HOE 89/F 288) sind Benzoylguanidine beschrieben, die in der den Resten R(1), R(4) und R(5) entsprechenden Stellung ein Wasserstoff-Atom tragen. In der europäischen Offenlegungsschrift 0 556 674 (HOE 92/F 034) werden Benzoylguanidine beschrieben, in welchen aber die Substituenten nicht die nach der vorliegenden Erfindung beanspruchten Bedeutungen haben. Es sind keine Benzolsulfonamid-Derivate beschrieben. Außerdem läßt die Wasserlöslichkeit dieser bekannten Benzoylguanidine zu wünschen übrig.
Im US-Patent 3 780 027 werden Acylguanidine beansprucht, die strukturell den Verbindungen der Formel I ähnlich sind und sich von im Handel befindlichen Schleifendiuretika, wie Bumetanid, ableiten. Entsprechend wird für diese Verbindungen eine starke salidiuretische Wirksamkeit berichtet.
Es war daher überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine unerwünschten und nachteiligen salidiuretischen, jedoch sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen, die für die Behandlung von Krankheiten wichtig sind, die beispielsweise bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na⁺/H⁺-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ- Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in Frage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na⁺/H⁺-Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.
Gegenüber den bekannten Verbindungen weisen die Verbindungen nach der Erfindung eine signifikant verbesserte Wasserlöslichkeit auf. Daher sind sie wesentlich besser für i.v.-Applikation geeignet.
Arzneimittel, die eine Verbindung 1 enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen 1 können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0, 1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise mindestens 0,01 mg/kg Körpergewicht, bis höchstens 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bis höchstens 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 100 mg pro Tag notwendig werden.
Liste der Abkürzungen:
MeOH
Methanol
DMF N,N-Dimethylformamid
TMU N,N,N′,N′-Tetramethylharnstoff
NBS N-Bromsuccinimid
AIBN a,a-Azo-bis-isobutyronitril
El electron impact
DCl Desorption-Chemical Ionisation
RT Raumtemperatur
EE Ethylacetat (EtOAc)
DIP Diisopropylether
MTB Methyltertiärbutylether
mp Schmelzpunkt
HEP n-Heptan
DME Dimethoxyethan
FAB Fast Atom Bombardment
CH₂Cl₂ Dichlormethan
THF Tetrahydrofuran
eq Äquivalent
ES Elektrospray-Ionisation
Me Methyl
Et Ethyl
Bn Benzyl
ZNS Zentralnervensystem
Brine gesättigte wäßrige NaCl-Lösung
Experimenteller Teil Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I) Variante A: aus Benzoesäuren (II, L = OH)
0,01 M des Benzoesäurederivates der Formel II löst bzw. suspendiert man in 60 ml wasserfreiem THF und versetzt sodann mit 1 ,78 g (0,011 M) Carbonyldiimidazol. Nach dem Rühren über 2 Stunden bei RT werden 2,95 g (0,05 M) Guanidin in die Reaktionslösung eingetragen. Nach dem Rühren über Nacht destilliert man das THF unter vermindertem Druck (Rotationsverdampfer) ab, versetzt mit Wasser, stellt mit 2N HCl auf pH 6 bis 7 und filtriert das entsprechende Benzoylguanidin (Formel I) ab. Die so erhaltenen Benzoylguanidine können durch Behandeln mit wäßriger, methanolischer oder etherischer Salzsäure oder anderen pharmakologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I) Variante B: aus Benzoesäure-alkylestern (II, L = 0-Alkyl)
5 mmol des Benzoesäure-alkylesters der Formel II sowie 25 mmol Guanidin (freie Base) werden in 15 ml Isopropanol gelöst oder in 15 ml THF suspendiert und bis zum vollständigen Umsatz (Dünnschichtkontrolle) unter Rückfluß gekocht (typische Reaktionszeit 2 bis 5 h). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (Rotationsverdampfer) abdestilliert, in 300 ml EE aufgenommen und 3× mit je 50 ml NaHCO₃-Lösung gewaschen. Es wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und an Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel, z. B. EE/MeOH 5 : 1 chromatographiert. (Salzbildung vergleiche Variante A)
Beispiel 1 4-(4-Aminosulfonyl)phenoxy-3-trifluormethyl-benzoylguanidin a) 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzoesäuremethylester
5 g 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzoesäure und 9 ml SOCl₂ werden in 50 ml MeOH 8 h bei 60°C gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und man erhält 5,1 g eines farblosen Öls, das ohne Reinigung weiter eingesetzt wird.
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.74
MS (DCl) 223 (M+H)⁺
b) 4-(4-Aminosulfonyl)phenoxy-3-trifluormethyl-benzoesäuremethylester
890 mg Fluorid a), 690 mg 4-Hydroxybenzolsulfonamid und 1.1 g K₂CO₃ werden in 5 ml DMF 2 h bei 120°C gerührt. Man läßt auf RT abkühlen, gibt 100 ml Brine hinzu und extrahiert 3× mit je 50 ml EE. Über Na₂SO₄ wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 1.2 g eines farblosen Öls.
Rf (MTB) = 0.45
MS (DCl) 376 (M+H)⁺
c) 4-(4-Aminosulfonyl)phenoxy-3-trifluormethyl-benzoylguanidin
550 mg Methylester 1 b) werden nach Variante B guanyliert. Man erhält 170 mg eines amorphen Pulvers.
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.50
MS (ES) 403 (M+H)⁺
Wird in das Hydrochlorid überführt.
mp 170°C (Zersetzung)

Claims (19)

1. Benzoylguanidine der Formel I worin bedeuten:
einer der drei Substituenten R(1), R(2) und R(3)
-Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl],
wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(37)R(38);
R(37) und R(38)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH₃;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(8) SOa[(NR(6)]bNR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6), R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)- Alkyl, Benzyl, -(C₂-C₈)-Alkylen-NR(11)R(12), (C₂-C₈)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₈)-Alkylen- NR(37)R(38) oder (C₀-C₈)-Alkylen-C-R(39)R(40)- CR(41)R(42)(C₀-C₈)-Alkylen-NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)-Alkyl oder Benzyl:
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)-Alkyl oder -(C₀-C₃)-Alkylen- Phenyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N- CH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
und
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₈)-Alkanoyl, (C₂-C₈)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander -(C₁-C₈)-Alkyl, -(C₂-C₈)-Alkenyl oder (CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16)
Wasserstoff oder -CH₃;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander R(18)R(19)N-(C =Y′)-NH-SO₂-;
Y′ Sauerstoff, -S- oder -N-R(20);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C₁-C₈)-Alkyl, -(C₃-C₆)-Alkenyl oder -(CH₂)t-R(21);
t Null, 1,2,3 oder 4;
R(21) -(C₅-C₇)-Cycloalkyl oder Phenyl,
welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methoxy und Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(18) und R(19)
gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH₃ oder -N- Benzyl ersetzt sein kann;
R(20)
wie R(18) definiert oder Amidin;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -CN, X-(CH₂)p- (CqF2q+1), R(22)SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26) R(27) N-SO₂, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;
X eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(28);
u Null, 1 oder 2;
p Null, 1 oder 2;
q 1, 2, 3,4, 5 oder 6;
R(22), R(23), R(25) und R(26)
unabhängig voneinander -(C₁ -C₈)-Alkyl, -(C₃-C₆)Alkenyl, (CH₂)nR(29) oder -CF₃;
n Null, 1, 2, 3 oder 4;
R(28) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R(29) -(C₃-C₇)-Cycloalkyl oder Phenyl,
welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(30)R(31);
R(30) und R(31)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(23), R(25) und R(26)
Wasserstoff;
R(24) und R(27)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27)
gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
oder
die jeweils anderen Reste R(1), R(2) und R(3)
unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-7 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(4) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CrF2r+1;
R(32), R(33) und R(34)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
r 1, 2, 3 oder 4;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
R( 1) Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl;
oder
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(1) Wasserstoff, F, Cl, R(22)SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26) R(27)N-SO₂;
R(22) und R(25)
unabhängig voneinander Methyl oder CF₃;
R(23), R(24), R(26) und R(27)
Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(1) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder ersetzt sein kann;
einer der Substituenten R(2) oder R(3)
-Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl],
wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
R(37) und R(38)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(8) SOa[(NR(6)]bNR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder C-Atomen;
R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Benzyl, -(C₂-C₃)-Alkylen- NR(11)R(12), (C₂-C₃)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₃)- Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₂)-Alkylen-C- R(39)R(40)-CR(41)R(42)-(C₀-C₂)-Alkylen- NR(43) R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Benzyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N- CH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
und der jeweils andere Reste R(2) und R(3)
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Wasserstoff;
R(4) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
R(1) Pyrrol-1-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃, Methyl;
oder
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(1) Wasserstoff, F, Cl, CF₃, R(22)SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26) R(27)N-SO₂;
R(22) und R(25)
unabhängig voneinander Methyl oder CF₃;
R(23), R(24), R(26) und R(27)
unabhängig von einander Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(1) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder ersetzt sein kann;
R(2) -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl],
wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff oder -S-;
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(8) SOa[NR(6)]bNR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder C-Atomen;
R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen, Benzyl, -(C₂-C₃)-Alkylen- NR(11)R(12), (C₂-C₃)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₃)- Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₂)-Alkylen-C- R(39)R(40)-CR(41 )R(42)-(C₀-C₂)-Alkylen- NR(43) R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Benzyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N- CH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Wasserstoff, CF₃, F oder Cl;
R(4) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CF₃;
R(32), R(33) und R(34)
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
R(1) Pyrrol-1-yl,
welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C₂-C₅)-Alkanoyl, (C₂-C₅)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF₃ und Methyl;
oder
R(1) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R(1) Wasserstoff, F, Cl, CF₃, R(22)SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO₂;
R(22) und R(25)
unabhängig voneinander Methyl oder CF₃;
R(23), R(24), R(26) und R(27)
unabhängig von einander Wasserstoff oder Methyl;
oder
R(1) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
oder
R(35) und R(36)
gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder ersetzt sein kann;
R(2) -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2-R(8)-Phenyl],
wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
Y eine Bindung, CH₂, Sauerstoff oder -S-;
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen;
R(8) SOa[NR(6)]bNR(7)R(10);
a 1 oder 2;
b 0 oder 1;
a + b = 2;
R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder C-Atomen;
R(7) und R(10)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl, -(C₂-C₃)-Alkylen-NR(11)R(12), (C₂- C₃)-Alkylen-NR(13)-(C₂-C₃)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C₀-C₂)-Alkylen-C-R(39) R(40)-CR(41)R(42)- (C₀-C₂)-Alkylen-NR(43) R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(39), R(40), R(41) und R(42)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Benzyl,
wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
oder
R(7) und R(10)
gemeinsam 4-6 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N- CH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff;
R(4) Wasserstoff;
R(5) Wasserstoff.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R(1) bis R(5) die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und worin L für eine leicht nucleophil substituierbare Fluchtgruppe steht, mit Guanidin umsetzt.
6. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arrhythmien.
7. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder der Angina Pectoris.
8. Methode zum Behandeln von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 mit den üblichen Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.
9. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
10. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
11. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
12. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
13. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
14. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
15. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.
16. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
17. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und somit ihre Verwendung als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.
18. Verwendung einer Verbindung 1 nach Anspruch 1 zur Herstellung eines wissenschaftlichen Tools zur Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers, zur Diagnose der Hypertonie und proliferativer Erkrankungen.
19. Heilmittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung 1 nach Anspruch 1.
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