DE19503995C2 - Verwendung von Carvedilol zur Verminderung der Mortalität bei Patienten mit eingeschränkter myocardialer Funktion - Google Patents

Description

Carvedilol (chem. Name: 1-(4-Carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl­ amino]-2-propanol) ist Gegenstand des europäischen Patentes Nr. 0 004 920 und wird als Arzneimittel zur Behandlung der Hypertonie und Angina Pectoris beschrieben. Die pharmakologische Wirkung ist auf eine β-rezeptorenblockie­ rende Aktivität mit vasolilatierenden Eigenschaften zurückzuführen. Die Sub­ stanz ist zwischenzeitlich unter der Bezeichnung Dilatrend® in Deutschland auf dem Markt (vgl. Rote Liste 1994). Als Indikation ist die Behandlung der essentiellen Hypertonie angegeben in einer Dosierung von 25 mg Carvedilol pro Tag, beginnend mit 12,5 mg an den ersten beiden Tagen.

Obwohl β-Rezeptorenblocker generell bei herzinsuffizienten Patienten kontra­ indiziert sind, gibt es Hinweise dafür, daß einzelne Patienten von einer Be­ handlung mit β-Rezeptorenblockern profitieren (z. B. durch Erhöhung der Ejektions-Fraktion).

In J. Cardiovasc. Pharmacol. 19 (Suppl.), 138-141(1992); Cardiology 82 (Suppl.), 24-28 (1993); and J. Hypertension 11 (Suppl. 4), 41-48 (1993) wird gezeigt, daß Carvedilol bei akuter Anwendung in der Lage ist, die Größe eines experimentell erzeugten Herzinfarktes bei Versuchstieren zu vermindern.

In Drugs 45 (2), Seiten 232-258 (1993) wird erwähnt, daß Carvedilol bei Patienten mit einer ischämischen Herzinsuffizienz die Auswurfleistung des Herzens erhöht. Keine dieser Publikationen weist auf den Nutzen einer Langzeitbehandlung von Carvedilol zur Vermeidung der Mortalität bei verschiedenen Formen der eingeschränkten myocardialen Funktion hin.

Zwei Mortalitätsuntersuchungen mit den β-Blockern Metoprolol und mit Biso­ prolol haben folgendes ergeben: In der Studie mit Metoprolol (Waagstein et al. 1993) wurden nur Patienten mit eingeschränkter myocardialer Funktion auf der Grundlage nicht-ischämischer Herzerkrankungen eingeschlossen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Mortalität im Vergleich zu einer Place­ bo-Gruppe gefunden. In der Bisoprolol-Studie (CIBIS investigators, 1994) wur­ den auch Patienten mit eingeschränkter myocardialer Funktion auf der Grund­ lage ischämischer Herzerkrankungen (z. B. nach Myocard-Infarkt) eingeschlos­ sen. In dieser Studie ergab sich ebenfalls im Gesamtkollektiv kein signifikanter Unterschied in der Mortalität zwischen Bisoprolol- und Placebo-Behandlung.

Die Senkung des Mortalitätsrisikos in solchen Patientenkollektiven ist ein medizinischer Behandlungszweck, weil es - unabhängig von den β-Blockern - mehrere andere Medikamente gibt, die eine vorübergehende Verbesserung der Befindlichkeit der Patienten bewirken, aber das Mortalitätsrisiko sogar eher erhöhen (z. B. Phosphodiesterase-Hemmer wie Milrinon, milde β-Sympa­ tho-mimetica wie Xamoterol oder Flosequinan).

Überraschenderweise wurde nun in mehreren Studien mit Carvedilol bei Pati­ enten mit eingeschränkter myocardialer Funktion gefunden, daß die Mortali­ tätsrate deutlich gesenkt wird (im Mittel um 60% gegenüber einer Placebo- Behandlung).

Die Studien wurden folgendermaßen durchgeführt:

Alle Patienten waren mit den z. Zt. in der Therapie zur Behandlung einer eingeschränkten myocardialen Funktion etablierten Medikamenten vorbehan­ delt (Digitalis-Glykoside + Diuretica + ACE-Hemmer). Trotz dieser intensiven Therapie war der Therapieerfolg unzureichend. In dem doppelblinden Studien­ design erhielten die Patienten zusätzlich Carvedilol oder ein Placebo. Alle Pa­ tienten wurden über einen Zeitraum von ca. 6 Monaten behandelt. Im Gegen­ satz zu den Dosen bei der Behandlung der Hypertonie wurden die Patienten mit Eingangsdosen von 3,125 mg oder 6,25 mg Carvedilol pro Tag über 14 Tage behandelt. Danach waren Dosissteigerungen jeweils im Abstand von 14 Tagen möglich bis zu einer Maximal-Dosis von 2 × 25 mg Carvedilol/Tag.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Mortalitätsraten in vier repräsentativen Studien. Aus den Daten kann eine überraschende Verminderung des Mortali­ tätsrisikos abgeleitet werden.

221 ist eine in den USA durchgeführte Studie und ist im Protokoll ähnlich wie die anderen US-Studien (220, 239, 240). Die Studie 223 wurde in Australien und Neuseeland durchgeführt. Auf den beiden Zusammenfassungen gibt es den Absatz "Prior and Concomitant Medications". Es geht daraus hervor, daß in der US-Studie über 90% der Patienten mit der Dreierkombination Digoxin + Diuretikum + ACE-Hemmer vorbehandelt waren. Anders war es in der Australien/Neuseeland-Studie. Dort bekamen weit weniger Patienten Digitalis- Glykoside und auch Diuretika wurden nur bei rund 75% eingesetzt. Daraus läßt sich ableiten, daß Carvedilol in verschiedenen Kombinationen mit den einzelnen anderen Substanzen eingesetzt worden ist. Die Ergebnisse dieser Studien 221 und 223 sind auch kurz erläutert.

Überraschend war ferner, daß die Mortalitätsrate bei Patienten mit einge­ schränkter myocardialer Funktion auf der Grundlage ischämischer Herzerkran­ kungen im gleichen Umfang zu beobachten war wie die auf der Grundlage ei­ ner nicht ischämischen Herzerkrankung. Außerdem ist anzumerken, daß die Senkung der Mortalitätsrate höher ist als die in den bisherigen mit ACE-Hem­ mern durchgeführten Studien (Anmerkung: In der CONSENSUS-Studie waren nur Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz eingeschlossen).

Zum Vergleich des mortalitätsmindernden Effektes bei Patienten mit einge­ schränkter myocardialer Funktion wird auf die nachfolgenden verschiedenen Studien hingewiesen:

Von besonderer Bedeutung ist, daß der Nutzen von Carvedilol zusätzlich zu den der ACE-Hemmer eintritt, da alle Patienten in den Carvedilol-Studien mit ACE-Hemmern während der gesamten Studiendauer behandelt waren.

Claims (1)

1. Verwendung von Carvedilol in Kombination mit Arzneimitteln ausgewählt aus der Gruppe der ACE-Inhibitoren, Diuretica und/oder Digitalisglykosi­ den zur Verminderung der Mortalität bei Patienten mit eingeschränkter myocardialer Funktion.