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DE2513940A1 - Pharmazeutische zubereitung - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung

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Publication number
DE2513940A1
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Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dopa
mepiprazole
tablets
pharmaceutical preparation
dose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752513940
Other languages
English (en)
Inventor
Herbert Dr Nowak
Christoph Dr Seyfried
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE19752513940 priority Critical patent/DE2513940A1/de
Priority to US05/641,350 priority patent/US4021555A/en
Publication of DE2513940A1 publication Critical patent/DE2513940A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Merck Patent Gesellschaft 26. März 1975 mit beschränkter Haftung
Da rm stadt
Pharmazeutische Zubereitung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Beeinflussung der bei der therapeutischen Verwendung von L-Dopa auftretenden Wirkungen sowie eine für diesen Zweck geeignete pharmazeutische Zubereitung.
L-Dopa CL-3,4-Dihydroxyphenylalanin) wird zur Behandlung des Parkinsonismus und der Parkinsonschen Krankheit verwendet. Die Ursache des Parkinsonisinus ist wahrscheinlich ein Mangel des Neurotransraitters Dopamin [2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthylamin] in den basalen Ganglien. Dopamin selbst passiert die Bluthirnschranke nicht; es ist deswegen zu einer Therapie des Parkinsonismus nicht geeignet. Zur Substitutionstherapie behandelt man daher mit hohen Dosen L-Dopa, einer Vorstufe des Dopamins, die die Bluthirnschranke passiert. L-Dopa ist jedoch als gemeinsame Vorstufe von Dopamin und Noradrenalin anzusehen und führt physiologisch auch zu einer vermehrten Bildung von Noradrenalin. Dadurch ist zwangsläufig das Gleichgewicht im Stoffwechsel der Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin im gesamten Gehirn gestört. Zusätzlich führt L-Dopa zu einer Verminderung der Aktivität serotoninerger Neuronen. Als Folge treten Agitation, motorische Unruhe,
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gesteigerte Sexualität, Schlaflosigkeit, hypomanische Reaktionen, manchmal auch Halluzinationen und delirante Zustände auf i"L-Dopa-Psychose"). Diese psychischen Störungen lassen sich in der Regel mit den herkömmlichen Psychopharmaka nicht beheben, da diese Stoffe gleichzeitig die Wirkung des Dopamins verhindern und daher der ursprüngliche Parkinsonismus wieder verstärkt auftritt.
Es wurde nun gefunden, daß das Psychopharmakon Mepiprazol [3-[2-(N'-m-Chlorphenyl-piperazino)-ethyl]-5-methyl-pyrazol] im Gegensatz zu anderen Psychopharmaka im Zentralnervensystem spezifisch dopamin- und serotonin-potenzierende und gleichzeitig noradrenalin-blockierende Eigenschaften besitzt. So wurde z.B. die Dopamin-Wiederaufnähme nach Carlsson et al. (Europ. J. Pharmacol., Band 5, Seite 367, 1969) an Ratten durch eine Gabe von 20 mg/kg Mepiprazol um 50 - 70 % gehemmt. Ferner wurde bei der Bestimmyng der Umsatzrate von Transmittern nach der Methode von Anden et al. (Metabolism of Amines in the Brain, Ed. G. Hooper, Macmillan 1969, Seite 44) an Ratten durch Verabfolgung von 2,5 mg/kg Mepiprazol eine Erniedrigung des Serotonin-Umsatzes um etwa 50 % und eine Erhöhung des Noradrenalin-Umsatzes um 60 % festgestellt. Eine Kombination dieser Wirkungen ist bei anderen Psychopharmaka bisher nicht beobachtet worden. Diese neu aufgefundenen Eigenschaften des Mepiprazols gestatten es, einen durch Zuführung von L-Dopa gestörten Noradrenalin- und Serotonintransmitter-Stoffwechsei in der gewünschten Weise zu normalisieren, das heißt, die psychischen Nebenwirkungen der L-Dopa-Therapie positiv zu beeinflussen, wobei gleichzeitig die Hauptwirkung des Dopamins verstärkt wird.
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Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Beeinflussung der bei der therapeutischen verwendung von L-Dopa auftretenden Wirkungen, dadurch gekennzeichnet, daß man neben L-Dopa eine wirksame Dosis Mepiprazol oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eiiB pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis L-Dopa in Kombination mit einer wirksamen Dosis Mepiprazol oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Mepiprazol, dessen Herstellung sowie bestimmte pharmakologische Eigenschaften und medizinische Verwendungen dieses Stoffes sind aus der US-Patentschrift 3 491 097 bekannt. Danach besitzt Mepiprazol z.B. narkose-potenzierende Wirkungen, wie sie auch von den herkömmlichen Psychopharmaka bekannt sind. Die neu beobachteten Eigenschaften des Mepiprazols, die die Grundlage der vorliegenden Erfindung bilden, können aus den in dem US-Patent genannten Eigenschaften nicht abgeleitet werden. Aufgrund der dort angegebenen Eigenschaften würde Mepiprazol keine Vorteile gegenüber anderen Neuroleptika bringen, und es war nicht vorherzusehen, daß Mepiprazol bei der L-Dopa-Therapie tatsächlich derartige Vorteile zeigt.
Erfindungsgemäß werden Mepiprazol und seine physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze zusätzlich zu L-Dopa verabreicht, wobei die Applikation in getrennten pharmazeutischen Zubereitungen oder auch in Kombination erfolgen kann.
Im einzelnen werden Mepiprazol und seine physiologisch unbedenklichen Säureadditions salze im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern, wie sie in der Human- oder Veterinärmedizin üblich sind, eingesetzt. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische
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Stoffe in Frage, die für die enterale oder parenterale Applikation geeignet sind und die mit den Wirkstoffen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Die Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. Vitamine und/oder insbesondere periphere Decarboxylase-Hemmer wie Carbidopa[(-)-L-a-Hydrazino-3,4-dihydroxy-c-methyl-hydrozimtsäure-monohydrat] oder Benserazid [l-DL-Seryl-2-(2,3,4-trihydroxybenzy1)-hydrazin].
Die Dosierung des Mepiprazole und seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze ist von der verabreichten L-Dopa-Menge abhängig. In der Regel gibt man etwa 0,1 bis 2 Gewichtsprozent der verabfolgten L-Dopa-Dosis. Da L-Dopa normalerweise in Tagesdosen zwischen etwa 500 und 6000 mg gegeben wird, liegt die erforderliche Dosis des Mepiprazols bei etwa 5 - 20 mg täglich, wobei zwischen 0,5 und 20, vorzugsweise zwischen 1 und 5 mg auf eine Dosierungseinheit entfallen. Ebenso wie die optimale Dosis L-Dopa muß auch die optimale Dosis Mepiprazol individuell eingestellt werden. Infolge der dopamin-potenzierenden Eigenschaften des Mepiprazols gelingt es, die zur Therapie erforderliche Dosis L-Dopa zu verringern. Die orale Applikation ist bevorzugt, insbesondere bei Kombinationspräparaten.
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Beispiel 1: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Mepiprazol, 4 kg Lactose, 1,2 kg Maisstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 5 mg Wirkstoff enthält.
Diese Tabletten werden zusätzlich zu den üblichen Zubereitungen, die L-Dopa enthalten, verabfolgt, so daß das Gewichtsverhältnis L-Dopa zu Mepiprazol etwa 100:1 beträgt. Die Tagesdosis liegt zwischen 1 und 3 Tabletten.
Beispiel 2: Dragees
Analog Beispiel 1 werden Drageekerne gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Ueberzug aus Rohrzucker, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen und in gleicher Weise wie die in Beispiel 1 genannten Tabletten verabreicht werden.
Beispiel 3: Kapseln
5 kg Mepiprazol-dihydrochlorid werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 2 mg des Wirkstoffs enthält. Die Kapseln werden zusätzlich zu den üblichen L-Dopa enthaltenden Zubereitungen verabfolgt.
Beispiel 4: Tabletten (Kombinationspräparat)
Man mischt 5 kg L-Dopa, 10 g Mepiprazol-dihydrochlorid, 20 kg Lactose, 5 kg Kartoffelstärke, 1 kg Talk und 0,5 kg Magnesiumstearat und preßt in üblicher Weise aus dem Gemisch Tabletten, die jeweils 500 mg L-Dopa und 1 mg Mepiprazoldihydrochlorid enthalten. Von diesen Tabletten werden täglich 4-8 verabfolgt, so daß die tägliche Dosis zwischen 2 Und 4 g L-Dopa und zwischen 4 und 8 mg Mepiprazol-dihydrochlorid liegt.
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Beispiel 5: Tabletten (Kombinationspräparat)
Man mischt 2 kg L-Dopa, 0,5 kg Benserazid-hydrochlorid, 10 g Mepiprazol-dihydrochlorid, 20 kg Lactose, 5 kg Weizenstärke, 1 kg Talk, 0,5 kg Magnesiumstearat und 1 kg_ Cellulosepulver und preßt in üblicher Weise aus dem Gemisch Tabletten, so daß jede einzelne Tablette 200 mg L-Dopa, 50 mg Benserazid-hydrochlorid und 1 mg Mepiprazol-dihydrochlorid enthält. Von diesen Tabletten werden täglich 6-8 verabfolgt, so daß die tägliche Dosis 1,2 - 1,6 g L-Dopa, 0,3 - 0,4 σ Benserazid und 6 - 8 mg Mepiprazol-dihydrochlorid beträgt.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    (T) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis L-Dopa in Kombination mit einer wirksamen Dosis Mepiprazol oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Beeinflussung der bei der therapeutischen Verwendung von L-Dopa auftretenden Wirkungen, dadurch gekennzeichnet, daß man neben L-Dopa eine wirksame Dosis Mepiprazol oder eines seiner physiologisch anbedenklichen Säureadditionssalze verabreicht.
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DE19752513940 1975-03-29 1975-03-29 Pharmazeutische zubereitung Pending DE2513940A1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752513940 DE2513940A1 (de) 1975-03-29 1975-03-29 Pharmazeutische zubereitung
US05/641,350 US4021555A (en) 1975-03-29 1975-12-16 Pharmaceutical preparation and method for treatment of parkinsonism

Applications Claiming Priority (1)

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DE19752513940 DE2513940A1 (de) 1975-03-29 1975-03-29 Pharmazeutische zubereitung

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Publication Number Publication Date
DE2513940A1 true DE2513940A1 (de) 1976-10-14

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DE (1) DE2513940A1 (de)

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US4021555A (en) 1977-05-03

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