DE19502662C1 - Vorrichtung zur kontinuierlichen Infusion oder Instillation und zur Steueung der Konzentration eines Medikaments - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Infusion oder Instillation und Steuerung der Konzentration eines Medikaments in die Harnblase eines Patienten.

Es gibt eine Vielzahl von medizinischen Anwendungen, bei denen ein Medikament über einen gewissen Zeitraum in die Harnblase instilliert werden sollte. Mit solchen Therapien können bakte­ rielle Infektionen lokal mit Antibiotika behandelt, Tumoren gezielt mit Zytostatika bekämpft werden etc.

Als typisches Anwendungsgebiet wird im folgenden die Behandlung von Blasenkarzinomen betrachtet. Das Harnblasenkarzinom zählt zu den bedeutendsten Erkrankungen in der Urologie, mit steigender Tendenz in der westlichen Welt. Zum Zeitpunkt der Diagnose sind etwa 60 bis 80% der Blasenkarzinome oberflächlicher Natur und somit einer operativen Behandlung relativ gut zugänglich. Im Rahmen einer transuretralen Resektion mit einer Koagulations­ schlinge wird das tumoröse Gewebe abgetragen. Die Rezidivrate läßt sich durch eine anschließende Therapie durch Instillation eines Zytostatikums, eventuell in Kombination mit einem Stoff, der die körpereigene Immunabwehr fördert, nachweislich erheblich senken. Hierzu wird in Abständen von zwei bis vier Wochen das entsprechende Zytostatikum in die Harnblase instilliert. Nach der Instillation des Medikaments in die Harnblase ergeben sich vor allem durch die permanente Harnproduktion Probleme, die dazu führen, daß die optimale Wirkkonzentration des instillierten Zytostatikums nur für einen sehr kurzen Zeitraum nach der In­ stillation erhalten bleibt. So ist bei einer Normperson von 75 kg Körpergewicht die Instillation von 20 mg Mitomycin-C in 20 ml einer isotonen Flüssigkeit vorgeschrieben. Bei einer phy­ siologisch normalen Harnproduktion von 1500 bis 2000 ml/Tag ist somit bereits nach 10 Minuten die optimale Wirkkonzentration von 1 mg Mitomycin-C/ml in der Harnflüssigkeit unterschritten. Die gewünschte und notwendige Langzeitwirkung des Medikaments wird somit nicht erreicht.

Aus DE 28 49 367 B2 ist eine Insulinpumpe bekannt, die mittels der über einen Katheter im Blut gemessenen Glukosekonzentration in vorgegebener Abhängigkeit so gesteuert wird, daß durch Varia­ tion der Insulinzugabe die Glukosekonzentration im Blutstrom des Patienten auf einem vorgegebenen Wert gehalten wird.

Aus DE 37 36 092 A1 ist eine Meßvorrichtung zur polarimetrischen Messung der Glukosekonzentration im Körperinneren eines Patien­ ten bekannt. Die Vorrichtung weist eine Meßküvette auf, die von einer semipermeablen Membran umgeben ist, um ein Ultrafiltrat der interstitiellen Flüssigkeit im Inneren der Meßküvette zu bilden. Glukose kann durch die semipermeable Membran eindiffun­ dieren, andere optisch aktive Substanzen sollen aber möglichst weitgehend abgehalten werden, was aber nur ansatzweise gelingen kann, da im Körperinneren viele optisch aktive Moleküle vorhan­ den sind. Mittels eines Polarisators und eines Analysators sowie einer Lichtquelle und eines Photodetektors, die in der Meßküvet­ te angebracht sind, wird eine von der optischen Aktivität der Substanz in der Meßküvette abhängige Größe gemessen, und mit derjenigen einer Vergleichsküvette ohne Polarisator und Analysa­ tor verglichen, um über die optische Aktivität die Konzentration der Glukose in der Meßküvette zu bestimmen. Eine derartige pola­ rimetrische Messung wäre für eine Bestimmung der Medikamenten­ konzentration in der Harnblase ungeeignet, da die im Harn vor­ handene Glukose und andere optisch aktive Substanzen eine solche Messung unbrauchbar machen würde. Überdies ist bei der in der Harnblase herrschenden hohen Stoffaustauschrate eine schnelle Messung der Konzentration und eine entsprechend schnelle Nachre­ gelung erforderlich, um befriedigende Ergebnisse einer medika­ mentösen Behandlung zu erzielen. Bei Verwendung einer Meßküvette mit semipermeabler Membran wird jeweils eine längere Einstell­ zeit benötigt, um auf einen neuen Gleichgewichtswert mit der Umgebung zu kommen, falls sich die Umgebungsbedingungen durch Stoffaustausch ändern, so daß die bekannte Vorrichtung für den Einsatz in der Harnblase ungeeignet ist.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung zur Steuerung der Konzentration eines Medikaments in der Harnblase so auszubilden, daß eine möglichst verzögerungsfreie Messung der momentanen Medikamentenkonzentration ermöglicht wird, um, falls erforderlich, eine verzögerungsarme Korrektur der Medikamenten­ zugabe über die Medikamentenpumpe zu bewirken.

Zur Lösung dieser Aufgabe dient die Vorrichtung mit den Merkma­ len des Patentanspruchs 1. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen aufgeführt.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist einen in die gewünschte Körperregion einführbaren Katheter auf, der an seinem außerhalb des Körpers liegenden Ende mit einer steuerbaren Medikamenten­ pumpe verbunden ist. Die Vorrichtung weist ferner eine Photode­ tektoranordnung zur Messung des von der Medikamentenkonzentra­ tion abhängigen Absorptionsvermögens des Substanzgemisches in der Harnblase auf. Die Photodetektoranordnung weist ein Paar von Faserlichtleitern auf, die an ihrem distalen Ende (die Begriffe distal/proximal beziehen sich auf den die Vorrichtung einsetzen­ den Arzt) in einer festen Lagebeziehung zueinander in einem für die Einströmung von Flüssigkeit offenen optischen Meßsignalauf­ nehmer gehalten sind und mit diesem Meßsignalaufnehmer in die Harnblase einführbar sind, wobei an den proximalen Enden des Lichtleiterpaars der eine Lichtleiter auf eine Lichtquelle aus­ gerichtet und der andere mit einem Photosensor gekoppelt ist. Auf diese Weise können durch Einstrahlung von Licht in den einen Wellenleiter, das in der Harnblase aus der Endfläche des einen Lichtleiters austritt, und durch Aufnehmen von Licht über die Endfläche des zweiten Lichtleiters und Nachweis des aufgenomme­ nen Lichts durch den Photosensor an der anderen Lichtleiterend­ fläche das Absorptionsvermögen der Substanzen in der Körperre­ gion zwischen den Endflächen der beiden Lichtleiter bestimmt werden. Die Photodetektoranordnung gibt somit ein für die gemes­ sene optische Eigenschaft repräsentatives Meßsignal an eine Steuereinheit weiter. Die Steuereinheit steht mit der Medikamen­ tenpumpe in Verbindung und steuert diese unter Verwendung der Meßsignale so, daß eine vorgegebene Medikamentenkonzentration in der Körperregion aufrechterhalten bleibt.

In einer vorteilhaften Ausführungsform sind die Lichtleiter in ihrem in den Körper einführbaren Bereich ebenfalls in dem Kathe­ ter geführt, wobei die Auslaßöffnung des Medikamentenschlauchs und die Lichtleiterendflächen in einem festgelegten Abstand zueinander gehalten sind, damit die Medikamentenkonzentration in einem definierten Abstand vom Austrittsort des Medikaments ge­ messen wird.

Als Lichtquellen können beispielsweise Leuchtdioden (LED) die­ nen, wobei es vorteilhaft ist, Leuchtdioden mit Emissionsmaxima in verschiedenen Wellenlängenbereichen wahlweise zuschaltbar zur Einkopplung in den einen Lichtleiter vorzusehen. Auf diese Weise ist es möglich, wellenlängenunabhängige Störeinflüsse, wie sie durch Fremdkörper im optischen Strahlengang oder Verschmutzungen an der Photodetektoranordnung verursacht werden können zu kor­ rigieren.

Die Erfindung wird im folgenden anhand eines Ausführungsbei­ spiels in den Zeichnungen beschrieben, in denen:

Fig. 1 eine schematische Darstellung einer Ausführungsform einer Instillations- bzw. Infusionsvorrichtung ist;

Fig. 2 eine Schnittdarstellung eines optischen Meßsignalauf­ nehmers am distalen Ende der Lichtleiter der Photode­ tektoranordnung ist;

Fig. 3 eine schematische Darstellung des distalen Endes des Katheters mit Infusionsschlauch, Lichtleitern und opti­ schem Meßsignalnehmer an der Spitze ist;

Fig. 4 Absorptionsspektren von Substanzen in der Harnblase zeigt; und

Fig. 5 einen Graph der gemessenen Extinktion als Funktion der Mytomicin-C-Konzentration in der Harnblase zeigt.

Fig. 1 zeigt eine schematische Übersicht über die Vorrichtung zur Infusion oder Instillation. Die Vorrichtung weist einen Katheter 42 auf, der mit seinem distalen Ende in die Harnblase einführbar ist (die Begriffe proximal und distal beziehen sich auf den die Vorrichtung anwendenden Arzt). Es kann sich dabei um einen über die Harnröhre einführbaren Katheter handeln. Der Infusionsschlauch 40 des Katheters 42 ist an eine Medikamenten­ pumpe 30 angeschlossen, die wiederum mit einem Vorratsbehälter für das Medikament 20 in Verbindung steht.

Durch den Katheter sind ferner zwei Lichtleiter 52 und 54 ge­ führt. Der eine Lichtleiter 52 ist an seinem proximalen Ende auf eine Lichtquelle 56 gerichtet gehalten, die Licht in den Licht­ leiter 52 einstrahlt. Bei der Lichtquelle kann es sich bei­ spielsweise um eine Leuchtdiode handeln. Der zweite Lichtlei­ ter 54 ist an seinem proximalen Ende an einen Photosensor 58 gekoppelt, mit dem das am distalen Ende durch den Lichtleiter 54 aufgefangene Licht aus der optischen Meßstrecke des optischen Meßsignalaufnehmers 50 nachgewiesen und in ein elektrisches Meßsignal gewandelt wird. Bei dem Photosensor 58 kann es sich z. B. um eine Photodiode handeln. Die Meßsignale der Photodiode 58 werden über einen Vorverstärker und gegebenenfalls weitere pulsformende Schaltungen zu einer Steuereinheit 12 weitergelei­ tet. In der Steuereinheit 12 wird aus den Meßsignalen ein Maß für die Konzentration des Medikaments abgeleitet, was im einzel­ nen weiter unten beschrieben wird, und mit einer Sollkonzentra­ tion verglichen. Bei Abweichung von der Sollkonzentration gibt die Steuereinheit 12 entsprechende Steuersignale an die Pumpe 30, um durch entsprechende Erhöhung oder Erniedrigung des Medikamentenstroms durch den Infusionsschlauch 40 die Konzen­ tration in der Harnblase zu regeln. Es ist offensichtlich, daß eine Medikamentenpumpe auch in der Weise realisiert werden kann, daß der Medikamentenvorratsbehälter 20 über einen Pumpmechanis­ mus unter Druck gesetzt wird und bei Bezugszeichen 30 ein steu­ erbares Ventil, etwa ein steuerbares Quetschventil, vorgesehen wird.

Im folgenden wird zunächst eine Ausführungsform eines optischen Meßsignalaufnehmers 50 unter Bezugnahme auf Fig. 2 beschrieben. Dargestellt ist der distale Endbereich der beiden Lichtlei­ ter 52, 54, die von einem Kunststoffschlauch umschlossen sind. Der Kunststoffschlauch ist mit den beiden Wellenleitern 52, 54 an seinem distalen Endbereich in eine Metallhülse 60 einge­ steckt. Die Metallhülse 60 weist eine Sackbohrung 61 auf, die den Eintritt von Körperflüssigkeit aus der Umgebung ermöglicht. An ihrem distalen Ende ist die Metallhülse 60 geschlossen und weist an der Innenseite der Endfläche eine polierte Reflexions­ fläche 62 auf. Die optische Meßstrecke des Meßsignalaufnehmers 50 liegt zwischen der distalen Endfläche 53 des Lichtlei­ ters 52, der Reflexionsfläche 62 und der distalen Endfläche 55 des Lichtleiters 54. In den Lichtleiter 52 ist mittels der Lichtquelle 56 (vgl. Fig. 1) Licht einspeisbar, das aus der distalen Endfläche 53 austritt und durch Reflexion an der Refle­ xionsfläche 62 teilweise auf die distalen Endfläche 55 des Lichtleiters 54 gerichtet wird. Der Abstand zwischen den End­ flächen 53, 55 und der Reflexionsfläche beträgt in einem typi­ schen Beispiel 3,8 mm, so daß die optische Meßstrecke für die Absorptionsmessung insgesamt 7,6 mm beträgt. In diesem Ausfüh­ rungsbeispiel hat die Metallhülse 60 einen Außendurchmesser von 1,9 mm, die Lichtleiter 52, 54 haben jeweils Außendurchmesser von 0,5 mm und sind mit ihrer Kunststoffhülle durch Epoxidharz in der Metallhülse 60 fixiert.

Der dargestellte Aufbau des optischen Meßsignalaufnehmers 50 zur Absorptionsmessung hat den Vorteil, daß er sehr kompakt, mit kleinem Außendurchmesser realisierbar ist und somit gut mittels eines Katheters in die betroffene Körperregion einführbar ist.

Der in Fig. 2 gezeigte optische Meßsignalaufnehmer ist zur Erfassung des Absorptionsvermögens der in der Meßstrecke liegen­ den Substanzen geeignet.

Im folgenden wird die optische Messung der Konzentration des Zytostatikums Mitomycin-C (MMC) in der Harnblase mittels des optischen Meßsignalaufnehmers aus Fig. 2 beschrieben. In Fig. 4 sind die Absorptionsspektren von Harnflüssigkeit, MMC und zum Vergleich von Methylen-Blau-Lösung gezeigt. Daraus ist er­ sichtlich, daß größtmögliche Sensitivität für das Medikament MMC erreicht wird, wenn sich die Messung auf einen Wellenlängenbe­ reich um 575 nm konzentriert, da hier nur eine geringfügige Überlagerung mit den Absorptionsvermögen der Harnflüssigkeit besteht. Es stehen Leuchtdioden zur Verfügung, die relativ kon­ zentriert im Bereich von 585 nm emittieren und insofern für die vorliegende Absorptionsmessung gut geeignet sind. Daneben ist es sinnvoll, bei einer zweiten Wellenlänge, in diesem Beispiel bei 770 nm, zu messen, um wellenlängenunabhängige Störeffekte, wie beispielsweise Verschmutzungen in dem Meßsignalaufnehmer 50 oder Luftblasen in der Meßstrecke auszuschalten und einen Nullab­ gleich zu erhalten.

Durch Auswertung mit dem Lambert-Beerschen Gesetz für die Ab­ sorption bzw. Extinktion konnte gezeigt werden, daß mit Hilfe des optischen Meßsignalaufnehmers 50 aus Fig. 2 eine präzise Messung der MMC-Konzentration in der Harnblase möglich ist. Dies wird durch Fig. 5 verdeutlicht, wo die mit der optischen Photo­ detektoranordnung (vgl. Fig. 2 und Fig. 1) bestimmte Extink­ tion gegen die im Experiment bekannte Konzentration aufgetragen ist. Durch Auswertung der Extinktion kann somit die im Körper vorliegende Konzentration bestimmt werden, die als Bezugsgröße zur Steuerung der therapeutisch notwendigen Konzentration ver­ wendet wird.

In Fig. 3 ist eine Ausführungsform der distalen Katheterspitze gezeigt. In dieser Ausführungsform sind die Lichtleiter 52, 54 und der Infusionsschlauch 40 in den Katheter 42 integriert. Nahe seiner distalen Spitze ist der Katheter an zwei Seitenflächen offen, wobei der optische Meßsignalaufnehmer 50 in der einen Öffnung und das distale Ende 41 des Infusionsschlauchs 40 in der anderen Öffnung liegt. Durch diese Gestaltung ist ein definier­ ter Vorgegebener Abstand zwischen der Medikamentaustrittsöff­ nung 41 und dem optischen Meßsignalaufnehmer 50 gewährleistet, so daß eine hinreichende Durchmischung von Körperflüssigkeit und einströmendem Medikament im Bereich der optischen Meßstrecke des Meßsignalaufnehmers 50 gewährleistet ist. Ferner ist eine der­ artige Gestaltung des Katheters mit integriertem Infusions­ schlauch 41 und Lichtleitern 52, 54 im Hinblick auf die Kompakt­ heit und einfache Handhabbarkeit und Einführbarkeit der Vorrich­ tung vorteilhaft.

Claims (5)

1. Vorrichtung zur kontinuierlichen Infusion oder Instillation und Steuerung der Konzentration eines Medikaments in der Harnblase eines Patienten, mit:
einem mit einem Ende in die Harnblase einführbaren Katheter (42),
einer steuerbaren Medikamentenpumpe (30), die mit dem ande­ ren Ende des Katheters verbunden ist,
einer Photodetektoranordnung (50, 52, 54, 56, 58) mit einem Paar von Lichtleitern (52, 54), die mit ihren distalen Enden in fester Lagebeziehung zueinander in einem für die Einströ­ mung von Flüssigkeit offenen optischen Meßsignalaufnehmer (50) gehalten und mit dem Meßsignalaufnehmer (50) in die Harnblase einführbar sind, wobei der eine Lichtleiter (52) mit seinem anderen Ende auf eine Lichtquelle (56) und der andere Lichtleiter (54) auf einen Photosensor (58) gerichtet ist, um das von der Medikamentenkonzentration abhängige Absorptionsvermögen der Substanzen in der Harnblase zu mes­ sen und Meßsignale abzugeben, und
einer Steuereinheit (12), die die Meßsignale aufnimmt und die Medikamentenpumpe (30) so steuert, daß eine vorgegebene Medikamentenkonzentration in der Harnblase eingehalten wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die beiden Lichtleiter (52, 54) an ihrem distalen Ende mit ihren Endflächen (53, 55) gegenüberliegend einander zugewandt in dem optischen Meßsignalaufnehmer (50) gehalten sind, um so eine Messung des Absorptionsvermögens der zwischen den Endflächen befind­ lichen Substanzen zu ermöglichen.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die beiden Lichtleiter (52, 54) an ihrem distalen Ende mit ihren Endflächen (53, 55) nebeneinanderliegend in dem optischen Meßsignalaufnehmer (50) gehalten sind und beiden Endflächen gegenüberliegend ein Spiegel (62) angeordnet ist, um so eine Messung des Ab­ sorptionsvermögens der zwischen Endflächen (53, 55) und Spiegel (62) befindlichen Substanzen zu ermöglichen.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, bei der die Lichtleiter (52, 54) der Photodetektoranordnung in dem Ka­ theter (42) geführt sind und mit diesem in die Harnblase einführbar sind, wobei die Lichtleiterendflächen (53, 55) in festgelegten Abständen zu der Auslaßöffnung des Infusions­ schlauchs (40) des Katheters liegen.

5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei die steurbare Medikamentenpumpe durch eine Ballonpumpe und ein steuerbares Quetschventil ausgeführt ist.