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DE1941625A1 - Substituierte Phenylalkansaeuren und Derivate davon - Google Patents

Substituierte Phenylalkansaeuren und Derivate davon

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Publication number
DE1941625A1
DE1941625A1 DE19691941625 DE1941625A DE1941625A1 DE 1941625 A1 DE1941625 A1 DE 1941625A1 DE 19691941625 DE19691941625 DE 19691941625 DE 1941625 A DE1941625 A DE 1941625A DE 1941625 A1 DE1941625 A1 DE 1941625A1
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DE
Germany
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phenoxyphenyl
group
acid
radical
radicals
Prior art date
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Application number
DE19691941625
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English (en)
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DE1941625C3 (de
DE1941625B2 (de
Inventor
Marshal Winston Stanley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
Priority claimed from US752800A external-priority patent/US3649679A/en
Priority claimed from US828756A external-priority patent/US3600437A/en
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE1941625A1 publication Critical patent/DE1941625A1/de
Publication of DE1941625B2 publication Critical patent/DE1941625B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1941625C3 publication Critical patent/DE1941625C3/de
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    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
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    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups

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Description

. i
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Y.St.A. n=S=3SS=SS=i=3S=SSSS3=a==S=SSSSS3S3SSS3SSSS8SSSSBSSSS
Substituierte Phenylalkansäuren und Derivate davon
SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSiSSSSSSSSSSSSSSSSSSiSSSSSSSSSS
Die Erfindung betrifft neue 3- oder 4-Pheßoxyphenyl- und 3- oder 4-Phenylthiophenylalkansäuren, ihre pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze und die entsprechenden Ester-, Amid-, Amin-, Alkohol-, Äther-, Tetrazol-, Car- . ' bamat- und Harnstoffderivate mit antiinflammatorischer Aktivität und milder aspirinartiger analgetischer und antipyretischer Aktivität. :
Es ist bekannt, daß viele Menschen und Tiere an verschiede nen rheumatischen Erscheinungen leiden, zu denen Entzündungen, Schwellungen,. Schwäche, herabgesetzte Beweglichkeit, Schmerzen und Fieber gehören. Zwar gibt es eine Reihe von zur Zeit verfügbaren antiinflammatorisehen Mitteln, die sich zur symptomatischen Behandlung von Zu- * ständen wieüheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis oder Hüftgelenksdegenerationen (Osteoarthritis) als wirksam erwiesen haben, diese Mittel weisen jedoch verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen auf. Es besteht da-
009847/2014
BAD ORIGINAL
her weiter ein Bedarf an besseren antiinflammatorischen Mitteln.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die ausgezeichnete antiinflammatorische Mittel sind und neben ihrer antiinflammatorischen Aktivität milde aspirinartige analgetische und antipyretische Aktivität aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
(CH2)n-Z Formel I
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischen Verbindungen dieser Gruppe, worin
X Sauerstoff oder Schwefel
Y1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, ' einen Methylrest, einen Athylrest, einen C1-C,-Alkoxyrsst, eine Methansulfonylgruppe, eine Methansulfonamidogruppe, einen Trifluormethylrestg eine Acetamidogrupp®, eine Methylmercapto» gruppe o
BAD ORIGINAL
R1 ein Wasserstoffatom, einen Cj-Cc-Alkylrest, Cg-Cc-Alkenylrest, C2-Cc-Alkinylreat oder C,-Cg-Cycloalkylre8t
und wenn eich der Rest/. Λ-X- in der p-Steilung befindet,
η die Zahl 0,
Y2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom, ein Jodatom, einen C1-C5-AIlCy!rest oder eine C1-C,-Alkoxygruppe
wobei nur einer der Reste Y1 und Yg ein Wasseret off atom sein kann, wenn
R1 ein Wasserstoffatom oder eine M@thylgrmppe ist, Z entweder
(a) die Gruppe -COOR21 in der B2 ein Wasserstoffatom, einen C^-Cc-Alkylrest, einen Di(C1-C--Alkyl)amino C1-C.-alkylreet oder ein Alkali-» Erdalkali-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumkation dareteilt,
(b) die Gruppe -COH
in der die Reste R-, die -untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff atome, Hydroxygruppen, Cj-Cc-Alkylreste, Cyclopropylnethylreste oder Gruppen -CH2-COOR2
darstellen, ■
(c) die Gruppe -CH2OR. in der R. ein Wasserstoffatom, einen C -Cu.-Alkylrest, Acetylrest, ^ropionylrest, 100%847/20U
Carbamylrest, N-MethylcarbamyIrest, Ν,Ν-Dimethylcarbamylrest oder CU-Gg-Alkoxyalkylrest .,dar-' stellt, oder
(d) die Gruppe
Il
und wenn der Hest{v //"*x sich in m-Steilung befindet,
η eine ganze Zahl von 0 bis 3t
Yg ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppen ein Halogenatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest, jedoch ein Wasserstoff atom, wenn Y., eine Hydroxygruppe öder einen Cj-C,-Alkoxyrest darstellt,
Eg außer den oben genannten Besten einen 2-(3~?henoxyphenyl)propyIrest und
Z zusätzlich, wenn η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
(e) die Gruppe
bedeuten, worin die Reste S5, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können,
009847/2014
(1) Wasserstoffatome, Cj-Cc-Alkylreste, Cyclo- ' prbpylreste oder Cyclopropylmethylreste oder
(2) Acetylreste, Propionylreste, N-Methylcarbamylreste oder N,N-Dimethylcarbamylreste darstellen.
Die neuen 2-(3- oder 4-Phenoxyphenyl)- oder 2-(3- oder 4-Phenylthiophenyl)alkansäuren, ihre pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze und die damit verwandten Ester, Amide, Amine, Alkohole, Äther, Tetrazole, Carbamate und und Harnstoffe sind als pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Menschen und Tieren vorteilhaft. Durch einige der erfin-
dungsgemäßen Verbindungen wird ferner die analgetische Aktivität einer Reihe von analgetischen Mitteln erheblich verstärkt.
Die neuen 3-Phenoxyphenyl- und 3-Phenylthiophenylalkansäuren, ihre pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze und die entsprechenden Ester, Amide, Amine, Alkohole, Äther, Carbamate, Tetrazole und Harnstoffe lassen sich durch folgende allgemeine Formel II wiedergeben
ρ"
CH-(CH2)n-2
II
009847/20U ' ;
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y- ein Wasser st off atom, eine Hydroxygruppe,. eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, einen ^e thy Ire st, einen Äthylrest, einen CL-Cz-Alkoxyrest, eine Methansulfonyl- : gruppe» eine Methansulfonylamidogruppe, einen !rifluormethylrest, eine Acetamidogruppe oder^ eine MethyImercaptogruppe,
Yg ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest, jedoch ein Wasserstoffatom, wenn Y1 eine Hydroxygruppe oder einen Cj-C^-Alkoxyrest darstellt,
Lj ein Wasserstoffatom, einen Cj-Cc-Alkylrest, einen €2»G5-Alkenylrestt einen Cg-Cc-Alkinylrest oder einen CU-Cg-Cycloalkylrest,
eine ganze Zahl von 0 bis 3 und
Ca) die Gruppe -COOB-, worin R0 ein Wasserstoffatom, einen Cy-C_.-Alkylrests einen Di-C1-C,-! Cj-G^-alkylrest, einen 2-(3-Phenoxyphenyl)propylreet oder ein Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumkation darstellt, .
di® Srupp® ,.--.' -COH
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worin die Reste R», die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, Hydroxygruppen, Cj-Cc-Alkylreste, CyclopropylmethyIreste oder Gruppen -CH2-COOR2 darstellen,
(c) die Gruppe .-CH2 OR., in der R, ein Wasserstoffatom, einenC.-Ce-Alkylrest, Acetylrest, Propionylrest, Carbamylrest, N-Methylearbamylreet, Ν,Ν-Dimethylcarbamylrest oder Cj-Ög-Alkoxyalkylrest darstellt,
(d) die Gruppe
N -Έ
c.
oder, wenn η eine ganse Zähl von 1 bi« stellt,
(e) die Gruppe
/R5
bedeutet, worin die Reste Rc, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können,
(1) Wasserstoffatome, C1- Cc-Alkylreete, Cyclopropylreste oder Cyclopropylmethylreste oder
(2) Ac etylgruppen,"Propionylgruppen, S-Methy1-carbamy!gruppen oder Η,Ν-Simethylcarbamylgruppen dareteilen.
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Dazu gehören auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsealze der basischen Verbindungen dieser Gruppe.
Die ηβμβη 4-Phenoxyphenyl- und 4-Phenylthioverbindungen nach der Erfindung lassen sich durch folgende allgemeine FormelIII wiedergeben; - .
CH-Z
Formel III
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y1 ein Wasserstoffatom, eine Hyd^oxygruppe, ein Halo genatom; (Chlor, Fluor, Brom, Jod), eine Aminogruppe, eine Hitrogruppe, einen C1-Cc-Alkylrest, einen C1-C,.-Alkoxyreety eine Phenoxygruppe, eine Methansulfony!gruppe, eine Hethansulfonamidogruppe, einenTrifluormethylreet, eine Acet-
^k' oder eine Methylmercaptogruppe,
Y2 eitn WaÄBeretoffaiiom, eine Hydroxygruppen eln'Halpgen-■■>-ii*iw--:i:iraiaa*t;>luört J-.;ÄPoiBfi- Jodf t einen Oj-C5-Alkylreet oder einen U1-C5-AIkÖxyreet,:
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen
, einen C2-Cc-AlkenylreBt, einen
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C2-C5-Alkinylrest oder einen C^-Og-Cycloalkylrest,
wobei mix einer der Reste Y
und Y2 ein Wasser
stoffatom ist, wenn H1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, und
(a) die Gruppe -COOK«, in der R2 ein Wasserstoffatom, einen- aj-Gc-Alkylrest, einen Di-C1-C5-Aikylamino-Cj-Gj-alkylrest oder ein Alkali-, '.' Erdalkali-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumkation dar8-feilt, j
(b) die Gruppe
-σου
worin die Beste R-, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff atome, Hydroxygruppen, C1-Cc-Alkylreste, Cyclopropylmethylreste oder Gruppen -CH2-COOR2 darstellen
worin R- ein Wasserstoff-4
(c) die Gruppe -GH
atom, einen C1-C -Alkylrest, Acetylrest,; Prow pionylrest, Carbamylres*, If^-Methylcarbämy!rest, N,ll-I)imethylearbamyires1; o4er C^,-Gfi-J reet darsteil*, oder
(d) die Gruppe
-0 009t47/2Q1
ORlQfNAL
a/ ■
bedeutet. Dazu gehören auch die pharmazeutisch -■ " annehmbaren Säureadditionssalze der basischen Verbindungen in dieser Gruppe.
Der Begriff "Alkalimetall", wie ei· hierin verwendet wird, bezeichnet Natrium, Kalium und Lithium.
Der Begriff "Erdalkaiimetall" bezieht sich auf Calcium, Magnesium und Barium.
Der Begriff "substituiertes Ammonium" umfaßt Methylammonium, Diäthylammoriium, Benzylammonium, Triathaholammonium und dergleichen·.
Der Begriff "Säureadditionssalze" bezieht sich auf Salze, '''■ die durch Umsetzung des freien Amins mit einer organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Zu solchen Salzen gehören beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Bisulfate, Acetate, Valerate, Oleäte, Laurate, Borate, Benzoate, Lactate, Phosphate, Tosy- . ' late, Citrate, Malea.te, Fumarate, Sucelnäte, Tar träte und Napsylate (Salze der 2-Naphthalinsulfonsäure).
Der Begriff "Cj-Cc-Alkylrest" bezeichnet sowohl gerädkettige als auch verzweigte Alkylreste, zum Beispiel Methyl, A'thyl, n-^ropyl, Isopropyl, n-Bütyl, see.-Butyl, < tert,-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, Isoamyl oder Neopentyl. ''■■-
Der Begriff "Gg-Ct-Alkenylrest" bezeichnet wie pbeii defi- ^
nierie G2-C^-Alkylgruppen, aus denen an 2 benachbarten r ' ;
Kohlenstoffatomen jeweils ein Wasserstoffatom, unter \ %Λ
Bildung einer äthylenisch ungesättigten Bindung ent- -;
,, ziui Beispiel Vinyl, Allyl, !iethaiIyI oder" \ ~ ,_ ΐ \
* m
Der Begriff "Halogenatom" umfaßt Chlor, Fluor, Brom und Jod.
Der Begriff "Cg-Cc-Alkinylrest" bezeichnet wie oben definierte Cp-Cc-Alkylgruppen, aus denen an zwei benachbarten Kohlenetoffatomen jeweils 2 Wasserstoffatome unter Bildung einer Acetylenbindung entfernt sind, zum Beispiel Äthinyl, Frogargyl, 2-Butinyl oder 1-Pentiny1«
Der Begriff "C^-Cg-Cycloalkylreet" umfaet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl·
Der Begriff "C1-C,-Alkoxyrest11 bezieht sich auf Methoxy, Äthoxy und Propoxy. .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgezeichnete antiinflamma torische Mittel, von denen viele in dem Erythem-Hemmtest eine ED50 von °»2 0A8 1»° 01SAg aufweisen. Sämtliche erfindungegemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Entzündungen bei Säugetieren geeignet. Die Säuren und.Amine, werden dafür bevorzugt. Außer ihrer antiinflammatorischen Aktivität zeigen die Verbindungen milde anaigetische und antipyretische Aktivität. Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch therapeutische Mittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff oder Wirkstoffe in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehnbaren Verdünnungemittel oder Träger enthalten. Die Verbindjungen werden an Säugetiere in allgemeinen in Dosen von 0,2 bis 50,0 mg Ag Körpergewicht täglich entweder in einer Einzeldosis oder in •mehreren Dosen über einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht.
Es wird dr<rn . Γ hingewiesen, daß sowohl die d- als auch dl· l-Ieoaeren der erfindungegemäßen a-Alkylverbindungen
009847/2 0il^% ; V^
ORfQfNAL fNS
im Rahmen der Erfindung liegen. So können beispielsweise die» crAlkylsäuren nach bekannten Methoden in ihre d- und l-Isomeren zerlegt werden. Es wurde gefunden, daß die d- und die l-Isomeren praktisch die gleiche Aktivität aufweiseni Daher kann zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Säugetieren entweder das Racemat oder das d- und l-Isoraere verwendet werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, besonders diejenigen, in denen Y1 und Y2 Wasserstoffatome, η die Zahl 0, R1 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest und Z , die Gruppe COOH oder ein Salz davon bedeutet, die anal-' getieche Wirkung verstärken, die mit bestimmten Analgetica, r»-Ji*T3 'pi-^'if-«·^*·^^-»"! /3 <-t *Ίΐ "J***** "f" f!> *ΐ "»>\ ϊγλμ Ί O ...Χ*·! irxi·* y-Λ ΐ"* t*"\ r... **^ - %-» ϊγ/^ -r* Γ: "**-·· r - ^',w!vi>w,
ο*%Λ*ϋ &U **· *** y ^-&>- -fc iitwei JUl^ W*-»4 ^ V-i* * ^ e-- '4/-JWi1^tS1Jr1S1 *- λ*^ ν, * ^**,/ " -ί *·»--- " thy1~(substituierten 4~amino)butanen, besonders a~d--Propoxyphen (chemische Bezeichnung a~d-l ,■2-Diphenyl'-2-propionoxy-i3-methyl-4~dimethylaminobutan) und bestimmten narkotisch analgetiechen Mitteln, zum Beispiel Morphin . oder Codein, erzielt wird, wenn sie zusammen mit diesen Mitteln, verabreicht werden.
Eine Verstärkung der analgetischen Wirkung erfolgt, wean etwa 1 Gewichtsteil einer erfinöungsgemäßenVerbindung praktisch gleichseitig mit 0,005 bis 20 Gewichtsteilen des anaigetischen Mittels, d.h. gleichzeitig mit diesem Mittel oder eine Stunde vor bis eine Stunde nach dessen Ver-> abreiehung gegeben wird. Zur Erzielung einer stärkeren analgetischen Wirkung werden im allgemeinen 0,5 bis 50 mg/kg einer erfindungsgemäßen Verbindung mit der üblichen thera» peutiechen Dosis des Anälgeticums verabreicht.
Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
2-Cyolohexylr;2-( 3-phenoxyphenyl) essigsäure 2-Vinyl-2«(4*chlor-5«phenyltihiophenyl}essigsäure
009847/2014
BAD
Ar1 :■
2-Propargyl~2-.(3-phenoxyphenyl)eeaigsäure~natrii*m-·
5~{ 3-?lieuüxybenzyl)-lH-tetrazül 2-(2,5-Dichlor~3-phenoxyphenyl)es.8igsäure 2-(2,5~Dimethyl-3-phenylthiophenyl)essigsäure λ 2-(2-Pluor-5-äthyl-3-phenoxyphenyl)essigsäure 2-(4-Iod-6-hydroxy-3-phenylthipphenyl)propionsäure 2- ( 2,5-Dibrom-3-plienylthiophenyl) butter säure 2-(4-Äthoxy-3-phenoxyplien.yl) propionsäure d-2-(3-Phenylthiophenyl)propionsäure d-2~(3~Phenoxyphenyl)propionsäure 2-(1-Pentyl)-2-(3-phenoxyphenyl)essigsäure 2-Gyclopropyl-'2~( 2,5-diciilor-3-piienoxyphenyl) essigsäure
2~(3-Phenoxyplienyl) essigsäure 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure-natriumsalz-dihydrat 2-(3-Phenoxypheny1)-propionsäure-calciumsala-d ihydrat 2~(4 -»Methyl-3-phenoxyphenyl)essigsäure 2-(4-Hydroxy-3-phenOxyphenyl)essigsäure 2- (4-Nitro-3-piienoxyphenyl) essigsäure 2~{4-Methoxy-3-piienoxyphenyl) essigsäure 2-(4-Chlor-3-piienoxyphenyl) propionsäure 2- (4-Chlor-3-ph.enoxyphenyl) essigsäure 1-2~(3-Phenoxyphenyl)propionsäure-natriumsalz 2~(2~Iod-5-plienylthiophenyl) essigsäure 2- (5-Ghlor-3-plienoxyphenyl) essigsäure 2- (2-Ch.lor-3-phenoxyphenyl) essigsäur e 2- (^-Methansulfonamido-^-piienoxyplaenyl) buttersäure 2-( 2-Amino-3-phenoxypiienyl )"buttersäure 2- (2-Metliyl-5-phenoxyphenyl) essigsäure 2- (3-Ph.enoxy phenyl) propionsäure 2-(5-Propoxy~3-piienylthiopheriyl) buttersäure 2-(2-Fluor-5-pJienoxyphenyl) essigsäure 2~(2-Äthyl-3~phenoxyph.enyl)propionsäure-calciumsalz 2-(5-ölilor-3™piienoxyp2ienyl 5 propionsäure
009847/2014 BAD
2-(3-Phenoxyplienyl)propanol .
Äthyl-2-(3<i-phenoxyphenyl)acetat
Ätiiyl-2-(3~phenoxyphenyl)propionat .'
2~Gyclopropyl-2~(3~phenoxyphenyl)essigsäure 2-(Diäthylamino) ä thyl-.2-( 3-ph8n.oxyphe'nyl) pr opi ona t 2- (3-Phenoxyphenyl) pr opyl-2- (3~plienoxyphenyl) pr op/ionat 2-(3~Phenoxyphenyl)propionamid 2-(3-Phenoxyphenyl)äthylcarbamat N-Methyl~2-(3~plienoxy phenyl )propion.ami<i N-Me thyl~2-(3-phenoxy phenyl )propylcarbainat I,N-Bimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionamid N-, N-Dime fchyl- 2- (3-phenoxyphenyl) -n-pentyl-carbama t N-Gyclopropylmethyl-2r(3-phenoxyphenyl)propionamid 2-(5~Methylmercapto-3-phenoxyphenyl)essigaäure 2-(3-Phenylthiophenyl)essigsäure 2-Äthiny1-2-(4-methanaulfonyl-3-phenoxyphenyl)easigsäure 2-(^3-* Phenyl thiophenyl) propionsäure 2-(3-Phenylthiophenyi)buttersäure 2-(3-Phenylthiophenyl)valeriansäure 2-(3-Phenylthiophenyl)essigsäure-ainmoniumsalz 2-(4~Hydroxy-3-phenylthiophenyl)essigsäure 2-(4-Methyl-3-phenylthiophenyl)propionsäure-natriuinsaiz 2-(2~Trifluormethyl-5-plienoxyphenyl) propionsäure 2-(4—Chlor~3-phenylthiophenyl)propionsäure 2-(4-Chlor-3-phenylthiophenyl)essigsäure 2~(5-Chlor-3-piienylthiophenyl)essigsäure-benEylaminaälz 2-(2-Chlor-3-phenylthiophenyl)propionsäure
2- {2-Methylr-5~phenylthiophenyl) essigsäure. '
2-(2-Fluor~5-phenylthiophenyl)propionsäure 2-(3->Phenoxyphenyl) äthylamin F-Gyclopropyl-2-( 3"-phenoxyphenyl5butylamimnalea1; 2-{ 5«-BroiB~3-pto.enyltbi ©phenyl) esaigsäure-calciumsälz 2«. (J-Phaaylthioplienyl) propanol
47/2014
bad ^
Methyl-2-(5-Phenylthiophenyl)p:rapiQnat Athyl-2-(3-phenylthiophenyl)propionat 2-Diäthylamlnoäthy1-2-(3-phenylthiophenyl)propionat 2^(3-Phenylthiophenyl)propyl-2-(3-phenylthiophenyl)-acetat
2-(3-PhenylthiophenylJprppionamid 2- (3-Phenoxy phenyl Jpropionohydroxanisäure N-Cyclopropylmethy1-2-(3-phenoxyphenyl)propylaminhydrochlorid
N-Methyl-2-(3-phenoxyphenylJpropylaminsulfat N,N-Dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propylamin-hydrochiorid 2-(3-Phenoxyphenyl)buttereäure 2-(3-Phenoxyphenyl)valerian8äure 2-(3^Phenoxyphenyl)capron8äure 2-(3-PhenQxyphenyl)önanthaäure 3-(3-Phenoxyphenyl)butter8äure 2-(3-Phenoxyphenyl)propylaminhydrGchlorid 2-(3-Phenoxyphenyl)butylamin-sulfat 1 -Methyl-3-Z~2-(5~Pnen°xyphenyl)propyl J^naxastoff 1tt-Dimethyl-3-Z~2-(3-phenoxyphenyl}propy£7harnetoff Xthyl-3-(3-phenoxyphenyl)butyrat 3-(3-Phenoxyphenyl)butanol . " 3-(3-Pflenoxyphenyl)butylacetat 2-(3-Phenoxyphenyl)propylpropionat N-/r3-(3~Phenylthiophenyl)butyl7acetajnId 5_(a-Methyl-'3-phenoxybenzyl)-lH-tetrazol N-Zr^^(3-Phenoxyphenyl)propyl/acetamid N-/T"2-( 3-Phenoxyphenyl) propy l/propioaamld 4 - ( 3^Phe noxyphenyi ) raleraiaid 5-(3-Phenoxyphenyl)caproneäure-aluffliniumeal2 2-(3-Phenylthiophenyl)acetamid
2-(3-Phenylthiophenyl)butyramid ,
N'-Methyl-2-( 3-phenyl thiophenyl) propionamid N-Cyclopropylae thyl-2-(3-phenylthiophenyl)propionamid 2-(2t3-Di«ethyl-4-phtnoxyphenyl)propion*äure
009847/20U
BAD
2-( 3 j 5-Dime thyl-4-phenoxyphenyl) propiöiisäure-natriumsalz 2-(S-Iod^-phinylthiöphenyl) essigsäure 2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)propionsäure 2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)essigsäure 2-Cyelohexyl-2-(2-isopropyl-4-phenoxyphenyl)essigsäure 2-(2-Methoxy-4-phenoxyphenyl)essigsäure 2- (2-Methoxy-4-i-phenylthiophenyl) propionsäure t-Buty1-2-(2-methyl-4-phenoxyphenyl)propionat 2-(3-Hethy1-4-phenoxyphenyl)essigsäure Äthyl-2-(3-brom-4-phenoxyphenyl)propionat 2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)propionsäure ' 2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)essigsäure 2-Vinyl-2-(3-chlor-4-phenoxyphenyl)essigsäure 2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)propionsäure 2-(2-Äthyl-4-phenylthiophenyl)essigsäure Methyl-2-(3-t-butyl-4-phenoxyphenyl)acetat 2-(3-Hydroxy-4-phenoxyphenyl)essigsäure-benzylammoniumsalis 2-Cyclopropyl-2-(2-fluor-4-phenylthiophenyl)essigsäure 2-(315-Dirnethyl-4-phenoxyphenyl)essigsäure 2-(3-Methylmercapto-4-phenoxyphehyl)valeriansäure 2-(2,5-Dimethoxy-4-phenoxyphenyl)essigsäure 2-(2,4-Diphenoxyphenjrl)essigsäure 2-(3-Methansulfonyl-4-phenoxyphenyl)essig8äure 2-( 3 f 4-Mphenoxy phenyl) essigsäure 2-(2-Pluor-4-phenylthiophenyl)essigsäure 2-(2-Pluor-4-phen9xyphenyl)propionsäure Methyl-2-(2-fluor-4-phenoxyphenyl)propionat Äthyl-2-(3-trifluormethyl-4-phenoxyphenyl)acetat Äthyl-2-(2-acetamido-4-phenoxyphenyl)propionat 2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)propionamid 2-(2-Chlor-4-phenoxyphenyl)propionaraid K-methyl-2-(2-fluor-4-phenoxyphenyl)propionamid H-methyl-2-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)propylcärbamat H,N-Dimethyl-2-(3-äthyl-4-phenoxyphenyl)propiönamid H ,Η-Dime thyl-2- (2,5-dlchlor-4-phenoxyphenyl) -n-pentylca.r bamat
009847/2014
- 17 -
N-Cyclopropylmethyl-2-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)-propionamid
2-(Äthinyl-2-(3-nitro-5-methansulfonyl-4-phenoxyphenyl)--essigsäure
2-(2-Propoxy-4-phenylthiophenyl)propanol Methyl-2-(2-amino-4-phenylthiophenyl)propionat Äthy1-2-(3-nitro-4-phenylthiophenyl)propionat 2-Diäthylaminoäthyl-2-(2-iod-4-phenylthiophenyl)-propionat 2-(3-Methansulfonyl-4-phenylthiophenyl)propyl-2-(3-chlor-4-phenylthiophenyl)acetat
2-(2-Methylmercapto-4-phenylthiophenyl)propionamid 2-(3-Brom-4-phenylthiophenyl)acetamid 2-(3-Chlor-4-phenylthiophenyl)butyramid N-Me thy1-2-(3-phenoxy-4-phenylthiophenyl)propionamid N,N-Dime thyl-2-(2-chlor-4-phenylthiophenyl)propionamid N-Cyclopropylmethyl-2-(2-fluor-4-phenylthiophenyl)-propionamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach bekannten Methoden zur Herstellung von Phenylessigsäure^, Phenylpropionsäuren und deren Derivaten hergestellt werden. Zwar können verschiedene Wege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden, im folgenden wird je· doch eine Reihe der bevorzugten Reaktionsfolgen dargestellt und beschrieben. In der folgenden Erläuterung sind die Reste H
bedeutet den Rest
bis R-. wie in Formel I definiert und "Ar"
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r- ■ ν ■
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der formel I.
A. Säuren I. Ar-CH, HBSv Ar-CH0-Br NaCN. Ar-CH9-CN -H9O-
• *
Ar-CH2-COOH
Die Methylgruppe eines geeigneten MethyIdiarylathers oder -diarylthioäthers wird durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Sulfurylchlorid oder ähnlichen Halögenierungsmitteln in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, zum Beispiel Benzoylperoxid, oder Azobisiso-butyronitril, in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff oder einem anderen halogenierten Kohlenwasserstoff, halogeniert. Der erhaltene Haiogenmethyldiarylather oder -thioether wird mit Natrium- oder Kaliumcyanid zur Umsetzung gebracht* vprteilhaftwrweise in Dimethylsulfoxidlösung. Das so erhaltene Nitril wird durch Einwirkung von sauren oder basischen Reagantien nach bekannten Methoden zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert.
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Das nach vorstehendem Schema hergestellte -Nifcril kann mit einem aliphatischen Halogenid oder Tosylat (R1X2) in flÜ3~ ■ sigem Ammoniak' in Gegenwart von Natriutnamid eu einem : .; oc-aliphatisch substituierten Nitril -alkyl Ie rt werden. Das alkylierte Nitril wird wie oben aur entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert (Reaktionsfolge Ha). In ähnlicher Weise kann eine Arylessigsäure oder ein Ary!acetamid in α-Stellung zur Carboxylgruppe alkyliert werden, wie es in Reaktionsfolge Hb bis lic dargestellt ist, Im ?all des Arylacetamida kann das erhaltene a-Alkylderivat gewünecbtenfalls zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert wer-P den. ' ' ,.-.-■".■
Nach einer anderen Methode, die durch Reaktionsfolge Hd und He erläutert wird, kann ein Arylacetatester, zum Beispiel der Äthylester, oder ein Arylacetonitril durch'. - Einwirkung von metallischem Natrium und Diäthylcarbonat, in den entsprechenden Malonester oder Cyanessigester übergeführt werden. Jedes dieser Derivate kann anschließend alkyliert "werden. Zur Durchführung einer solchen Alkylierung wird gewöhnlich der Malonester oder Gyanessigester mit einem stark basischen Reagens, zum Beispiel Natriumäthoxid, Matriumraethoxid, Kalium-tert.-butoxid oder Ka- '" triumhydrid, umgesetzt, wodurch sich am α-Kohlenstoffatom ein Carbanion bildet. Durch anschließende Behandlung des ; ~J intermediären Carbanions mit einem Alkylierungsmittel, zum Beispiel einem Alkylhalogenld oder -tosylat (R^Xp) wird das entsprechende a-Alkylmalonester- oder -cyanessigester-'derivat erhalten. Beide können zu der entsprechenden a-Alkylarylmalonsäure hydrolysiert werden, die dann nach bekannten ' Methoden, decarboxyliert wird und so die gewünschte a-Alkyl- < arylessigsäure liefert. -
Ein nach der Beaktionsfolge I hergestelltes Mtril ka%n ^' gegebenenfalls ,nach folgender Arbeltsweise (Reaktionsfolge III) methyliert werden? Das Hitril wird mit Xthylformiat .'-{
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unter basischen Bedingungen, zum Beispiel in-.Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriummethoxid, in einem inerten KohlejiwaaeerstofflÖBungsmittel, zuci Beiepiel Benzol, kondensiert. Das erhaltene Hydroxymetbylenderivat wird durch Einwirkung von Benzoesäureanhydrid oder von Benzoylchlorid und Pyridin benzoyliert. Der Benzoesäureester v/ird dann in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert, wodurch. das gewünschte a-Methylarylacetonitril erhalten wird, das anschließend wie oben hydrolysiert wird.
Das gewünschte a-Kethylarylaeetonitril kann gegebenenfalls auf dem folgenden Eeaktionsweg (Reaktionsfolge IV) hergestellt werden: Das Aryloxy- oder Arylthioacetophenon (durch eine Ullman-Äther-Synthese hergestellt) wird entweder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder mit einem Metallhydrid, zum Beispiel Lithiuraaluminiurabydrid oder Lithium- oder Natriumborhydride zu dein "entsprechenden Carbinol reduziert* Die Umwandlung dieses Carbinols in das entsprechende. Bromid kann durch Behandlung des Carbinols mit Phosphortribromid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, erfolgen» Das so erhaltene Bromid wird dann mit Natriumcyanid, vorteilhafterweise in Dimetbylsulfoxidlosung» zu einem Mtril umgesetzt, das wie oben zu der gewünschten Carbonsäure hydrolysiert wird.
EineN andere. Methode zur Herstellung von oc-Älkyl—phenoxyphe-* nyl- oder.-phenyltbiophenyl^essigsäuren bedient sich der ÄrndtpiBistert-Reaktiön, wie Beaktionsfolge V zeigt, unter Verwendung einer Phenoxy- oder Phenyltfaiobensoesäure als Ausgangsetoff.
Die 80 erhaltenen a-Alkylsäuren können nach bekannten Methoden in ihre d- vind 1-IeoEeren zerlegt
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Die gewünschten Phenoxyphenylalkansäuren können auch mif Hilfe der Wilgerodt-Reaktion (Reaktionsfolge Vl) hergestellt werden. Dazu wird ein Phenoxypbenyl- oder Phenylthiophenylalkylketon beispielsweise mit Morphol "in und Schwefel erwärmt und das erhaltene Thioamid zu dem gewünschten Alkansäurederivat hydrolysiert, das durch Behandlung mit zwei Äquivalenten Natriumamid in flüssigem Ammoniak und anschließende Addition des Alkylbalogenids oder -tosylats (R-X0) nach Reaktionsfolge Hb älkyliert werden kann, .
Die erfindungsgemäßen Säuren, in denen η eine andere Zahl als O bedeutetf können nach bekannten Methoden mit Hilfe der bekannten Wittig-Reaktion hergestellt werden, wie die Reaktionsfolgen VIIa und VIIb zeigen. Die intermediären ungesättigten Ester (wie in VIIa) oder Nitrile (wie in VIIb) können in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, zum Beispiel Platin, hydriert werden. Die erhaltenen gesättigten Ester und Nitrile können wie oben au den gewünschten. Carbonsäuren hydrolysiert werden«
C_.m_Bster
ι. Ar-CH-(GH9) GOOH Ro0H/HC1 Ar-CH-(CH0LCOQR0
' £mi ν I & Ti C.
R- ■ ' ' ■ ■ R
VIIIb. Ar-CH-(CH9-Y COQH .-SOCl9-- Ar-CH-(CH0) CQCl-
R2QH V
Ar-CH-.( CH2 ),a ' 'B-
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Die Carla on säuren, die nach den in den oben angegebenen -Eeaktionsfolgen dargestellten Methoden erhalten werden, werden nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Er-. wärmen der Saure mit einem Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure (Villa) oder durch Überführung der Säure in das entsprechende Säurechlorid und anschließende Umsetzung des Säurechlorids mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart eines HCl-Abfangmittsls (VIIIb) f in die entsprechenden Ester übergeführt.
D. Amide
O ' ,0
IX. Ar-CH-(CH9L-C^ (R-)0NH Ar-CH-(CH9) -C Ώ
d n \ $ * y ι * n \ Al
R1 Cl R1 F
Die erfindungsgemäßen Amide werden durch Umsetzung der oben genannten Säurechloride mit einem Amin erhalten. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart eines Säureakseptors, sum'Beispiel Pyridin oder HgCO.,, oder in einem tertiären Amin als lösungsmittel, zum Beispiel Colliding Lutidin oder Triäthylamin, durchgeführt. . ■
E. Alkohole
X.' · Ar-CH-(GH0)^-COOE0 LiAlH, Ar-CH-(CH0LCH0OH
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Ελ R» .
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2ο —
Die Ester, deren Herstellung oben erläutert wurde.,- können nach "bekannten Methoden mit einem Metallhydrid, zum Beiapiel Lithiumaluminiurohydrid, zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden.
P." Äther
XIa, Ar-GH-(CH0-K-CH9-OH 1) NaH. Ar-GH-(GH9) -,CH9OR,
4 2
Die oben erhaltenen Alkohole können durch Umsetzung des Alkohols mit einem basischen salzbildenden Reagens, zum Beispiel einem Alkalimetall, -alkoxid oder -hydrid, vorzugsweise in Dimethylformamid- oder Dirnethylacetamidlösung, und Umsetzung des so erhaltenen Salzes mit einem Alkylhalogenid oder «tosylat (R^X2) in die entsprechenden Äther übergeführt werden.
G, Ester
XIb8Ar-CH-(CHg)n-CH2-OH Ac2O Ar-CH-(CH2)n-
Die nach Reäktionsfolge X erhaltenen Alkohole können nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Behandlung des Alkohols mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyrldin oder Triäthylamin in Eaterderivate übergeführt werden. Durch Verwendung von Acetanhydrid für eine solche Reaktion wird beispielsweise der gewünschte Essigsäureester erhalten.
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■'■ \ . ': BAD
H, Carbamate
XI 0."Ar-CH-(GH9) -CH9-OH CH,N=C=Q Ar-CH-(CH9J-CH9O-C-IiHCH,
Aus den nach Reaktionsfolge X erhaltenen Alkoholen können auch Carbamate!erivate hergestellt werden, entweder durch Umsetzung des' Alkohols mit einem laocyanat oder durch Umsetzung des Alkohols mit einem Carbamoylhalogenid, zum
Beispiel N,N-Dimethylcarbaraoylchlorid. Diese Reaktionen
werden vorzugsweise in einem tertiären Amin, zum Beispiel Pyridin oder Triäthylamin, als Lösungsmittel durchgeführt.
I. Amine
XIIa. Ar-CH-(CH2)n-C
R1
XIIb. Ar-CH-
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KH Ar-CH-(CHg)11-G^
LiAlH,
Ar- CH- «
"R,
Hg/EaKi Ar-CH-(CH2 ^-
XIIo. Ar-C=O
.Ar-CeGH-NO9'*-^ Ar-CH-CH9-KiL
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1341625
Die erfindungsgemäßen Aminderivate können nach bekannten. Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Reduktion eines Amids mit einem Metallhydridreagens wie Lithiumalu~% minluinhydrid (Reaktionsfolge XIIa). Wenn primäre Amine gewünscht werden, können diese einfach durch Hydrierung.der entsprechenden Nitrile in Gegenwart.von Ammoniak und eines aktiven Katalysators, zum Beispiel Raney-Niekel-, hergestellt werden (Reaktionsfolge XIIb).
Gegebenenfalls kann ein geeignet substituiertes Arylalkylketon mit Nitrometnan kondensiert werden. Das erhaltene Nitrostyrolderivat kann anschließend entweder katalytisch oder mit einem Metallhydridreagens wie Lithiumaluminiuinbydriä su dem gewünschten Amiri reduziert v/erden (Reaktious- folge XIIc). · "-..'.
XIIIa; Ar-CH-(CHgJn-CH2-NH2
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XIIIb, Ar-CH-(CH2Jn-CH2^IH2 Ac^O Ar-CH-(CH2)a-0H2-NH-C-.CH
R1 R1
Derivate der nach üen oben angegebenen Methoden erhältlichen Amine können nach üblichen Verfahren hergestellt werden? wie die Reaktionsfolgen. XIIIa und ZIIIb zeigen. Das Amiirkaim mit einem Isocyanat, sum Beispiel Kethyl- ieocyanat, vorzwgeweiee in ?yridinlösung, zu einem Harn stoff derivat umgesetzt weraen (Reaktionefolge■ XIIIa).·. Altern&tiy kaum dae AmIn bei- Bedarf na.oh bekannten Verfahren.
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in ein Amidderivat übergeführt werden (Reaktionsfolge XIIIb). Wenn das Amin beispielsweise mit Acetanhydrid in Pyridinlösung behandelt wird, bildet sieh das entsprechende N-Acetylderivat.
K. Hydroxamsäuren
XIV. Ar-CH-(CH0) -000R0 H0NOH Ar-CH-(CH0) ι c τι c c. s. ι t η.
nnh-
Die nach den Reaktionsfolgen Villa und VIIIb erhältlichen Ester können in bekannter Weise durch Umsetzung mit Hydroxylamin in Hydroxamsäuren übergeführt werden.
L. Tetrazole „ „
XV. Ar-CH(CH0) -CN NaN, Ar-CH-(CH9) -C N
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R1 R1 ST
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Nitrile, die nach den Methoden der Reaktionsfolgen I, Ha, III oder IV oder nach anderen bekannten Methoden erhältlich sind, können in die entsprechenden Tetrazole übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumazid unter Verwendung von jDimethyif ormamid als Reaktionslösungsmittel (nach der Arbeitsweise von Pinnigan, W,G., Henry, R.A., und Lofquist, R., S. Am. Chem. Soc., 80, 3908 (1958)).
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■ . ■ 1941525
Die Ausgangsstoffe für die oben beschriebenen Reaktionen lassen sich leicht durch eine Ullman-Diarylätberoynthese erbalten, wie sie von Bacon und Steward, J. Am. Cbera. 3oc, 87, 4953 (1965) beschrieben wurde und in der folgenden Gleichung dargestellt istj
. Ar' -OH + Ar11X -——-——$> Ar'-0-Ar"
worin Ar' einen unsubstituierten Phenylrest und Ar" den substituierten Pbenylrest
aus der allgemeinen Formel I bedeutet.
Typische Zwischenprodukte, die nach dieser Reaktion hergestellt wurden sind %
3-Phenoxyacetophenon., Sdp» 117-126°c/0f08 mm; n^5 = 1,5665., 4~Chlor-5~methylaiphenyläther, Sdp. 105-113°C/0,06 mm;
n|4'5 » 1,5850, . .
2-Chlor-5~methyldiphenylätbers Sdp, 120-123-°C/0,08 mm;
n|5'5 = 1,5850, ■ ■ '. -.-■-.■..'
4-Pluor-5-me-thyldiphenyläther, Sdp. 75.^85od/0,05 mm;
nD 3^ »5565 j
4™Methyl~5~phenoxyaoetopbenony Sdp. 12O-132°G/OjO5 mm;
n*5> 1,5828, ' _
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BAD
2-^ethoxy-5-phenoxyacetophenon!! Sap., 132 - HO°C/Of 15-nan; n^5 = 1,5864.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 2~{ 3-?henoxyphenyl Jgj
26 ml T'iorpholin v/erden mit 42,4 g ifc-Pbenoxyaeetopherion und 9f6 g Schwefel versetzt. Die Reaktionsmiscbung wird unter Rübren 20 Stunden bei KückfiuStemperatur gehalten. Dann werden zu der Reaktionsmischung ?00 ml 15 $-ige wässrige Kaliunibydroxidlösung und eine kleine Kenge Äthylalkohol zugesetzt. Das Eeaktionsgemisch wird unter Rührer» weitere 20 Stunden bei Rückflußteinperatur gehalten. Es werden etwa 200 ml des Lösungsmittels aböestilliert. Die verbleibende Reaktionsmischung wirä beiß filtriert, mit 3is teilweise abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wodurch sich ein öliger Niederschlag bildet und anschließend kristallisiert. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mehrere Male Kit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 45«9 g Robprodukt-als gelbcrangefarbener Feststoff erhalten werden. Das Rohprodukt wird in siedendes Hexan suspendiert und mit Atnylacetax versetzt, bis das Produkt in Lösung gebt. Die Lösung wird mit Kehle behandelt, filtriert und abgekühlt. Es werden 22,7 g weiße Schuppen von 2-(3-Phenoxyphenyl)essigsäure vom Schmelzpunkt 84-860C erhalten. pK'a = 6,9« Analyse v be.r. für C14H12O3S C 73,66; H 5,30. gef.ϊ C 73,85; H 5,55.
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BAD ORIGINAL
B e ί s ρ i e 1 e 2-6
Die folgenden Verbindungen wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 aus den entsprechenden Phenoxyacetophenonen unter Verwendung geeigneter Mengen Schwefel und Morpbolin hergestellt..
2-(4-Methyl-3-phenoxyphenyl)essigsäure, F. 49-510C; pK'a = 7»0, aus 4-Methyl-3-pbenoxyacetophenon. Analyse ber. für O15H14O5-. C 74,36; H 5,83. gef.: C 74,45; H 5,88.
2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)essigsäure, P. 85-87,50C; pK'a = 6,9» aus 4-Methoxy-3-phenoxyacetopbenon. Analyse ber. für C1CH14O4: C 69,75; H 5,46. gef.s C 69,47; H 5,30.
2-(2-Methoxy-5-phenoxyphenyl)essigsaure, P. 9O-94°C; pK'a β 7,4, aus ^-Methoxy-S-phenoxyacetophenon. Analyse ber . für C15H14O4S C 69,75; H 5,46. gef.! C 69,58 H 5,61.
2-(2-Methyl-5-Pnenoxyphenyl)essigsäure, Sdp. 153-163°C/ 0,16 mmj pK'a » 6,9, aus ^-Methyl-S-phenoxyacetophenon. Analyse ber. für C15H14O5S C 74,36; H 5,83. gef.s C 72,08; H 5,82.
2-(3-Phenylthiophenyl)essigsäure, P. 82-84°C, pK'a = 7,1 aus 3-Phenylthiophenylacetophenön. Analyse ber. für C14H12O2Ss G 68,86; H 4,95; S 13,12. .gef.-: C 69,09; H 5,17; S 13,06.
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- 33 Beispiele 7-13
Die folgenden Verbindungen wurden nacb der Metbode von Beispiel 1 aus den entsprechenden Phenoxyacetophenorien unter Verwendung geeigneter Mengen Schwefel und Morpbolin hergestellt!
2-(2-Ätbyl-3-phenoxyphenyl)essigsaure aus 2-Äthyl-3~phenoxyacetopbenon.
2-(4-n-Propyl-3-pbenoxypbenyl)essigsaure aus 4-n-Propyl-3-phenoxyacetophenon.
2-(5-iso-Propyl-3-pbenoxyphenyl)essigsäure aus 5-iso-Propyl-3-pbenoxyacetopbenon.
2-(4-Trifluormetbyl-3-phenoxyphenyl)essigsaure aus 4-Trifluormethyl-3-phenoxyacetophenon.
2-(2-Ätbyl-5-pbenyltbiophenyl)essigsäure aus 2-Ätbyl-5-pbenyltbioacetopbenon. . ■
2-(2-n-Pentyl-3-pbenyltbiopbenyl)essigsaure aus 2-n-Pentyl-3-pbenyltbioacetophenon.
2-(2,5-Diäthyl-3-phenylthiopbenyl)essigsäure aus 2,5 ätbyl-3-pbenyltbioaoetopbenon.
Beispiel 14 2-(4-Chlof-3-phenoxyphenyl)essigsäure
1200 ml Tetrachlorkohlenstoff werden mit 232,7 g 3-Phenoxy-4-cblortoluol, 196 g N-Bromsucoinimid und 1,0 g Benzoylperoxid versetzt. Die Reaktionsmiscbung wird unter Rübren
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- 34 - ...-..■..■■■■■■
24 Stunden bei BÜokflußtemperatur gehalten und anschließend filtriert· Die Feststoffe werden mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat wird zu einem Öl eingedampft. Durch Destillation werden Fraktionen A, B und 0 von rohem 4-CblQr-»3~pbenoxybenzylbroisid erhalten.
Fraktion Sdp. (mm) (0 ,08) Gewicht ,5 S (g) .*■■■ 1V 5960
A 140-150 (0 ,07) 118 ,6 S 1,6152
B 145-153 (b ,07) 190 A S 1,6250
C 145-160 79
Die Fraktionen B und 0 werden -«reinigt und analysiert.
Analyse bar. für O13H10BrGlOs G 52,46| H 3,38 s 0 52,25i H 3,44
Dia vereinigten Fraktionen B und 0 werden in einer Vigreux-Kolonne erneut destilliert, wodurch Fraktionen A, Bg Oj D und E erhalten werden.
Fraktion Sdp. (mi a) Gewicht (g) nD
A ■
105-145		 (0,09) 24,2 1,5951
B 145-155 (0,09) 29,6 1,6114
G 130-136 (0,07) 79,4 1,6228
D 128-135 (0,07) 52,9 1,6218
£ 136-149 (0,06) 29,8 1,6274
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t * * ί
NMR-Untersuobungen ergeben, daß die Fraktionen C und D 91 bzw. 92 io 4-Chlor-3-phenoxyphenyrbromid enthalten.
In etwa 400 ral Dimethylsulföxid werden 22,2 g 95 #-iges Iiatriumcyanid gelöst, und die Reaktionsmischung wird auf etwa 500C erwärmt. Dann werden tropfenweise unter Rühren 125 g des rohen 4-Chlor-.3-pbenoxybenzylbromids zugesetzt. Die Temperatur wird während der Bromidzugabe zwischen 50 uid 600C gehalten. Unmittelbar nach Zugabe des Bromide entsteht eine rote Farbe. Nach beendeter Zugabe des Bromide wird die Reaktionsmischung auf 600C erwärmt und 3 Stunden lang gorührt. Hierauf wird die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht gerührt, anschließend auf Eis gegossen und mit Äthyläther und dann mit Hexan extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden verdampft, wodurch ein rötlioh-braunes viskoses öl erhalten wird. Die Destillation des Öls liefert Fraktionen A1 B und C von , 2-(4-Cblor-3-pnenoxypnenyl)aeetcmitril.
Fraktion Sdp. (mm) Gewicht (g) t&
A 17O(O,4)-17O(O,15) 51,6 1,5916 B 163-174(0,08) 16,3 1,5917 C 174-190 (0,10) 2,2 1,5917
Analyse ber. für C14H10ClNO: C 68,99? H 4,13; N 5,74 ^ 0 68,72 H 4,20; N 5,50.
Durch saure Hydrolyse des Nitrile wird die entsprechende 2-(4-Chlor-3-phenoxyphenyl)essigsäure erhalten. Dazu werden 500 ml konzentrierter Salzsäure mit 50,9 g des Nitrile
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versetzt» Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 24 Stunden auf 85°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit 500 ml destilliertem Wasser versetzt, worauf unter Rühren 4 Stunden auf 1050O erwärmt wird (gelinder Rückfluß), Dann wird die Eeaktionsmischung in eine große Volumenmenge aus Eis und Wasser gegossen. Hierauf wird zweimal mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherphasen werden voreinigt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert. Dann wird der Extrakt mit Äthyläther gewaschen und durch tropfenweise Zugabe von 6 η Salzsäure unter Rühren angesäuert. Der so erhaltene voluminöse weiße Niederschlag wird abfiltriert, mii Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 34,2 g weiße kristalline. 2-*(4-Chlor-3-phenoxyphenyl)essigsäure vom Schmelzpunkt 77 - 8O0C erhalten» ; -. : ■■ - --------
Beispiele 15-16
Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode von Beispiel 14 aus den entsprechenden Toluolderivaten unter Verwendung geeigneter Mengen von N-Bromsuccinimid, Benzoylperoxid und Matrlumcyanid hergestellt:
2-(2-Chlor-5-phenoxyphenyl)essigsäure, P. 88-900C; pK'a = 6,8j
Analyse ber. für C14H11GlO5: C 64,00; H 4,22.
; gef.: C63,73j H 4,32.
2-(2-Pluör-5-pbenoxyphenyl)essigsäure, P. 80-82°C; V pK'a · 6,65i
Analyse ber. für C14H11PO5: C 68,28; H 4,50.
gef.: 068,08; H 4,43.
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Beispiele 17-24
Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode von Beispiel 14 aus entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt;
2-(2-Jod-3-phenylthiopbenyl)essigsäure
2-(2,5-Dimethoxy-3-phenoxyphenyl) essigsäure .-*·..
2-(5-Chlor-3-phenylthiophenyl)essigsäure (,,j.
2-(2-Ghlor-3-phenoxyphenyl) essigsäure £%"'
2-(5-illuor-3-phenylthiophenyl) essigsäur e 2-(5-Brom-3-phenoxyphenyl)essigsäure
2-(2-Chlor-5-me thyl-3-phenoxyphenyl)essigsäure
2-(4,6-Dichlor-3-phenoxyphenyl)essigsäure
Beispiel 25 . ' '* \
Herstellung von 2-(3-Phenoxyphenyl)p-ropionsäure A. 3-Phenoxyacetophenon . Ji
Eine Mischung aus 908 g (6,68 Mol) m-Hydroxyacetophenon, 4500 g (28,6 Mol) Bromhenzol, 996 g (7,2 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 300 g Kupferbronze wird unter Rühren unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders auf Rückflußtemperatur erwärmt, bis die Wasserentwicklung beendet ist. Dann wird die Mischung unter Rühren 24 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Fach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit einer gleichen Volumenmenge OHGl, verdünnt und filtriert. Das FiI-trat wird mit 5 $-iger HGl, dann mit 5 $-iger NaOH und mit Wasser gewaschen, über NapSO^, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird an einer 15 cm-Vigreux-Kolonne destilliert, wodurch 918 g 3-Phenoxyacetophenon, Siedepunkt 120 - 1210C (0,09 mm) erhalten verden, n^ = 1,5868.
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-.38 - .
Analyse ber. für C14H12Q2: C- 79,22; H 5,70. " gef*s ^: C 79,39; H 5,79.
B. a-Meth | yl~5-'phenoxyben2ylalkohol ·
Ethö Lösung von 700 g m-Phenoxyacetophenon in 3000 ml wasserfreiem Methanol wird unter Rübren in, einem Eis-Aceton-Bad auf O0C gekühlt. Biese Lösung wird in kleinen Anteilen mit 136 g (3,6 Mol) !latriumborbydrid mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur nie über 10^C ansteigt» Nach beendeter Zugabe des Borhydrids wird die Reaktiönsmisefeung auf Eaumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Anschließend wird sie 8 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt. Bs werden etwa 4Q0-ml Methanol abdestilliert, und die verbleibende Lösung wird im Vakuum auf etwa 1-/3- ihre3 ursprünglichen Volumens eingedampft und in Eiswasser gegossen. Diese -Hischung wird zweimal mit Äther extrahiert, mit 6 η HCl angesäuert und erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter UaGl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wird an einer 15 cm Vigreuxkolonne destilliert, wodurch 666 g a-Methyl-3-phenoxybenzylalkohol vom Siedepunkt 132 - 134°C (0,35 mm) erhalten werden, rijy = 1,5809.
Analyse ber. für C14H14O2S C 78,48; H 6,59. gef.ί . C 78,75ϊ Η 6,31.
G. a-Methyl-3-Phenoxybenzylbromid
Eine Lösung von 1357 g a-Methyl-3-ph.enoxybenzy!alkohol in 5000 ml wasserfreiem CGI. (vorher über einem Molekularsieb getrocknet) wird unter Rühren auf 0 0C gekühlt. Dann werden 1760 g Pbr,· zugesetzt, wobei so gerührt und gekühlt wird, daß die Temperatur während der Zugabe bei 0 bis 5 0C
19U625
bleibt. Hierauf wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht (etwa 12 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und die organische-Phase abge trennt. Die wässrige Phase wird mit CCl, extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt, dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 1702 g a-Methyl-3-phenoxybenzylbromid als schweres viskoses öl erhalten werden.
nl3 m 1,5993; '
Analyse ber; für C14H13BrOi C 60,44i H 4,71j Br 20,75.
gef.: -■' C 60,62} H 4,89? Br 28,47.
D. 2-(3-Phenoxyphenyl)propionitril
Eine Suspension von 316 g98 ?S-igem NatriumCyanid in 5000 ml wasserfreiem Diffiethylsulfoxid (vorher über einem Molekularsieb getrocknet) wird unter gutem Rühren auf 50 - 60 C erwärmt und bei dieser !Temperatur langsam mit 1702 g α-Hethyl-3-pheäoxybenzylbromid versetzt. Nach beendeter Zugabe des Bromide wird die Temperatur auf 75 0C erhöht und die Mischung 1,5 Stunden bei dieser Temeratur gerührt. Dann wird die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die. erhaltene wässrige Suspension wird zweimal mit Äthylacetat und dann mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit einer Natriumchloridlösung und einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bleibt ein öliger Rückstand zurück, der durch eine 15 cmVigreux-Kolonne destilliert wird. Es werdenM136 g 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionitril vom Siedepunkt 141 - 148 0C (0,1 mm) erhalten, n^ ■» 1,5678»
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Analyse ber. für C1JH15NO: C 80,69; H 5,87; N 6,27. gef.: G 80,89; H 6,10; N 6,14.
E. 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure '
Eine Mischung aus 223 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propionitril und 4^0 g Natriumhydroxid in 1600 ml 50 tigern Äthanol wird 72! Stunden unter Rühren bei Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reäktionsmischung in Eiswasser gegossen. Die erhaltene Lö- ; sung wird mit Äther gev/aschen, mit konzentrierter HOl angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge^- trocknet^ und i.m Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Destillation des verbleibenden Öls werden 203,5 g (84$) 2-(3-ihenoxyphenyl)propionsäure als viskoses Öl vom Siedepunkt 168 bis 171 0O (0,11.mm) erhalten, ηψ = 1,5742,
Analyse ber. für C^5H14O3: C 74,36; H 5,83. get.: C 74,48; H 6,05.
■ B e i SP i e 1 26 2^(3^PhenöxyphenyI)pfopionsäure-natrium8alz-dihydrat
6460g 2-(3^Phenoxyphenyl)propionsäure werden zur tiberführung
- . ■_ lösung
in das Natriumsalz anteilweise zu 26,7 Mol 2n Natriumhydroxid/^ unter Rühren und Kühlen zugegeben. Dann wird"die wässrige Losung im Vakuum nahezu zur trockne eingeengt. Der hälbtrockne Rückstand wird anschließend mit Äthylacetat gerührt und erneut im Vakuum eingedampft. Der weiße feste ;. Rückstand wird in einer möglichst kleinen Menge siedendem Äthylacetat gelöst, in einen großen Behälter filtriert~ (etwa t8 lit er Lösung) und über Nacht bei 7 0C stehengelassetu ;
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Die erhaltene kristalline Masse wird abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 6954 g reines Natrium-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat-dihydrat vom Schmelzpunkt 76 bis"-78-.0C erhalten.
Analyse ber. für C15H17O5Na: C 59,99; H 5,70 gef.: C 59,93; H 5,97.
B e i spiel 27 5- (4-0hlor-3-phenoxybenzyi) -IH-tetrazo!
Eine Mischung aus 17,0 g 4-Chlor-3-phenoxyphenylacetonitril, 5,0 g Natriumazid, 4,1-5 g Ammoniumchlorid und einer Spurenmenge Lithiumchlorid in 80 ml Dimethylformamid (über einem Molekularsieb getrocknet) wird unter Rühren 12 Stunden auf 125' c erwärmt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und die Lösungsmittel werden verdampft, bis ein braunes Öl erhalten wird. Das öl wird in etwa 400 ml Wasser suspendiert;· Nach Rühren der Mischung wird der pH-Wert der Suspension durch tropfenweise Zugabe von 3n HGl auf pH2 eingestellt. Nach Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dann» wird der Niederschlag in siedendem 1,2-Dichloräthan aufgenommen und über Nacht langsam kristallisieren gelassen« Man erhält 14,5 g 5-(4-Ghlor-3-phenoxybenzyl)-lH-tetrazol in feinen weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 157 - 158 0C, pK'a =5,7.
Analyse ber. für C14H11GlNO4: C 58,64; H 3,86; N 19,54. gef.: C 58,66; H 4,07; N 19,84.
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Beispiel 28 2-(3~Phenoxyphenyl)propionamid
Eine lösung von 0,5 Mol 2-(3-Phenoxyphenyl)propionylchlorid in 300 ml trockenem Äthyläther wird tropfenweise unter Rühren zu 2 1 flüssigem Ammoniak gegeben* Each beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang gerührt und dann mit 500 ml·Diäthyläther versetzt. Die Eeaktionsmischung wird über Nacht gerührt, wodurch dasüberschüssige Ammoniak verdampft wird. Dann wird die Reaktions» mischung mit verdünnter Salzsäure versetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers im Vakuum bleibt ein gummiartiger . Rückstand zurück, der nach Verreiben mit kaltem Hescan kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat und-Hexan werden 76*2 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propionamid vom Schmelzpunkt 67 bis 69 0O erhalten.
Analyseber. JrUrC15H15NO2S C 74,66; H 6,27", N 5,81. get.z- C 74,01; H 6,30; N 6,15.
B e i s ρ i e 1 29 Me thy1-2-(3-phenoxyphenyl)acetat
2-(3-Phenoxyphenyl)essigsäure wird in Chloroform gelöst und unter Rühren langsam mit. Thionylchlorid in Chloroform Versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren etwa 3 Stunden: zum gelinden Rückfluß erwärmt und dann zur Trockne eingedampft, wodurch das entsprechende Säurechlorid erhalten wird, Das Säurechlorid wird in Chloroform aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einem ■Überschuß von kaltem Ma thylalkohol gegeben. Die Re ak ti ons -
009847/2OH
mischung wird unter 1 O 0C gekühlt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer und Destillation des Rückstands wird Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)acetat erhalten.
Bei s pi el 30 N, N-Dime tbyl-2- (3-T3henoxyphenyl) pr op i onamid
400 ml trockenes Chloroform werden mit 72*6 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure und 36,9 g Thionylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren etwa3 Stunden bei Rückfluß temperatur, gehalt en. Sann wird das Chloroform verdampft und mit dem Rückstand zweiaal eine azeotrope Destillation mit Benzol durchgeführt. Der Rückstand wird in Xthyläther gelöst und unter Rühren und Kühlen zu einer iösung von 45 g Dimethylamin in Äthyläther gegeben* Die Temperatur wird während der Zugabe bei etwa 0 0C oder darunter gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 1,5 Stunden bei gelindem Rückfluß gehalten, in Eis und Wasser gegossen und angesäuert. Die Äthylätherschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, überNatriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Peststoff eingedampft. Der Peststoff wird in siedendem Hexan gelost, und die Lösung wird langsam auf Räumtepmepatur abkühlen gelassen, wodurch 67,6 g S»lf-Diffiethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionamid vom Schmelzpunkt 73f5 bis 760C erhalten werden.
Analyse ber. für C1 ^H19HO2ϊ C 75,8Oi H 7,11; N 5,20. gef.i C 75t93i H 6,90; Ji 5,27.
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Beispiel 31 NVlJ-Dimethyl~2-(3-phenoxyphenyI)propylamin.--hydrochlorid
Ein in der Flamme getrockneter Kolben wird unter Stickstoff mit 6,08 g Lithiumaluminiurahydrid und 500 ml Äthylätherbeschickt.Die Mischung wird etwa 30 Minuten Λ bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 67,3 gN,N-Mmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-proplonamid (nach der Methode von Beispiel 30 hergestellt) in 800 ml Äthyläther versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren über Nacht bei Rückflußtemperatur gehalten. Dann werden 4,65 ml Wasser, 3,5 ml 20 #-ige Natriumhydrbxidlb*sung und 16,5 ml Wasser zugesetzt. Hierauf wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit weiterer Natriumhydroxidlösüng versetzt und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Ä.thyläther gewaschen, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und zweimal mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Durch Destillation des Öls werden 39,2 g N,N-Dime thyi-2-(3-phenoxypheny1)pr opylamin vom Siedepunkt IH bis 120 °C/0,1 mm erhalten, M. G. 255.
Arialyse ber. für C17H21NO: C 79,96; H 8,29; N 5,49. gef.i C 79,76; H 8,06; N 5,38..
34 g dieses Amins werden in etwa 800 ml trockenem Äthyläther gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis sie gesättigt ist. Der erhaltene weiße feste Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen, teilweise getrocknet und aus siedendem Äthylalkohol zu 54,%N,N-Dimethy1-2-(3-phenoxyphenyl)propylamin-hydro-
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öiSO nm
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t r
- 45 Chlorid vom Schmelzpunkt 215 - 217 0C umkristallisiert.
Analyse ber. für C17H21NCHCIs C 69,96; H 7,60; N 4,80. gef. : 0 69,68,- H 7,40; N 4,90.
B e i s ρ i e 1 .: 32 N-Cyclopropylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionamid
350 ml- Chloroform werden mit 60,5 g 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure und 30,4 g Thionylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren über Nacht bei Rückflußtemperatur gehalten, und eingedampft. Mit dem Rückstand wird dreimal eine azeotrope Destillation mit Benzol durchgeführt. Das erhaltene ölige Säurechlorid wird in Chloroform aufgenommen. 40 g Aminomethylcyclopropanhydrochlorid werden in einer kleinen Menge Wasser gelöst, mit 5n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahieut. Die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und erneut mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und über Natriumcarbonat und Natriumsulfat getrocknet. Die Extrakte werden filtriert und mit 5 0 ml Triäthylamin versetzt. Die Mischung wird in einen Eis-Aceton-Bad abgekühlt. Dann wird tropfenweise die Chloroformlösung des Säurechlorids zugegeben. Während der Zugabe wird gekühlt und gerührt.
Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 30 Minuten lang gerührt, bis zur Rückflußtemperatur erwärmt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wird die Lösung teilweise eingedampft und in eine Eis-V/asser-Mischung gegossen, Die Chloroformschicht v/lrd mit verdünnter Salsjaäuya gewaschen, über Natriumsulfat und au einen öligsn Rückstand eingedampft;. Dar
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BADORiGlNAL
.III I lli ι , . J ι
: , - * · e j τ r " ι > ι t
- 46 -
Rückstandwird mit Hexan überschichtet und gekratzt,
ί wodureh sichein kristalliner Feststoff bildet. Der
j kristaliihe feststoffwird in äiedendem Äthylacetat auf-
I- genommen und bis zur Trübung mit Hexan versetzt. Nach Ab-
: kühlen^ jder I»ösung werden 50,6 g kristallines If-Cyclo-
I- propylmethyl-2'-(3-pJienoxyphenyl)propionamid vom Schmelz--
pünkt94*5 Msι|δ PG erhalten.
|Ü3? C1 ^21NOgT C 7-7»26j H 7,17s N 4,74. si C 77,14; H 7,17; N 4,71.
B eis ρ 1 el e 33 - 34
Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode von Beispiel 30 aus entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt,.
K-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl}butyramid, P. 84-86 0C. Analyse ber. für C17H19IiO2S C■ 75,81; H 7,11; N 5,20* gef.: 0 75,60; H 7,11; N 5,00.
N-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionamid, P..57-58 0G. Analyse ber. für C1^H17NO2I C 75,27; H 6,71; N 5,49. gef.: C 75,51; H 6,86; N 5,61.
Bei spiele 35 - 37 '
Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode von Beispiel 31 aus den entsprechenden Amiden unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe hergestellt»
QG3847/20I4
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t t i * τ t t tu r *
ι » « ι * ' .«■ < · I r t t
N-Kethyl-2-(3-phenoxyphenyl)butylamin-hydrochlorid,
P. 124 - 126 0C.
Analyse ber. für C17H21NO-HCl! C 69,96} H 7,60} N 4j,80.
gef.: C 69,83} H 7,80; N 4,87.
N-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)propylamin-hydrochlorid, P. 160 - 162 0C.
Analyse ber. für C16H19NO^HCIs C 69,17} H 7,25; N 5,04, gef.: C 69,21} H 7,02} N 5,30,
N-Cyclopropylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propylaminhydrochlorid, P. 115 - 117 0C.
Analyse ber. für C19H23NO^HCIi C 71,79; H 7,61} N 4,40. gef.s . C 71,96} H 7,46} N 4,39.
Be i a p ie 1 38 Auftrennung von a-dl-g^fft-Phenpxyphenyl)propioneäure
200 g dl-2-(3-Phenoxyphenyl)proploa8äiare (nach Beispiel hergestellt) werden in 3000 ml heißem Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 100 g d-(+)-a-Methylbenzylamin versetzt. Nach Abkühlen scheidet sich eine kristalline Kasse ab, die nach Abfiltrieren 229 g dl-2-{3-£henoxyphenyl)-propionsäure-d-(+)-a-möthylbenzylaminsalz vom Schmelzpunkt 115 - 126 0C liefert. 3)ürch fünfmaliges Umkristallisieren aus heißem Äthylacetat werden 63 »5 g d-( + )'-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-d-(+)-a-methylben2ylaminsalz vom Schmelzpunkt 142 - 144 0C erhalten. £ a J ^5 + 14,5 ° (C = T ^,
Analyse ber, für C23H25NO3: C 76,00} H 6,93; N 3,65
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In der gleichen Weise wird 1-(-)-2-(3-*Phenoxyphenyl)propionsäure-1-(-)-a-methylbenzylaminsalz vom Schmelzpunkt 141- 142 0C hergestellt. f*J ^5 -3,63 (C = 1$, CH3OH).
52 g d-C+J^-O-PhenoxyphenylJpropionsäure-d-C+J-a-inethylbenzylaminsalz werden in einer Mischung aus 1,5 1 H2O und 0,5 1EtoO suspendiert und durch Zugabe von 6n HCl ange säuert . Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu d-(+)-2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure eingedampft. jT&J7 -n + 46,0 (0 « 1Jti
In gleicher Weise wird 1-(-)-2-(3-Phenoxyphenyl)pröpion-Bäure, faj/ψ - 45,7 (C = 1 $ CHCl5) aus 1-(-)-2-
(J-Bheiioxyphenyr) propionsäure- i - ( ~) - a~me thylbeuay lamifisalz. hergestellt.
--■-'■■ Beispiel 39 A. 2~(3-Phenoxyphenyl)propylamin
100 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propioiiitrIl (nach Beispiel 25 D hergestellt),- 10 g Raneynickel, 250 ml Äthylalkohol und 1 50 g Ammoniak werden in einem Druckgefäß unter einem Wasserstoffanfangsdruck von 70 kg/cm (1000 psi) vereinigt. Die Eeaktionsmischung wird unter Druck gehalten und unter Schütteln 4 Stünden auf 70 liis 80 °CerwärBitf-.v/odürch eine Wasserstoff aufnahme; von 91 # erzielt wird. Hach Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysatore wird die Eeaktionsmischung in Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert , mit 1thylather gewaschen, mit 10 $~iger Katriümhydroxidlösungalkaliach gemacht und mit ithyläther extrahiert. Die lthy lathe rs chicht wird mit Wasser gewaschen, über Hatriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft, dessen Destination 78,9 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propylamin vom Siedepunkt 158 bis 161 °C/0,08 mm liefert« n^5 =1,5752.
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- 49'-
Analyee \tev. für C1i;H17NO: O 79,26} H 7*54? H 6,16. gef.: O 79,1Si H 7,29ί K 6,Q7,
B. 2-( 3-Phenoxyphen.yl)propyIamin-hydrochlQrid
20 g des oben erhaltenen 2-(3-Phenoxyphenyl)propylamins werden in Äthyläther gelöst und die Lösung wird mit ChIor.-wasserstoffgas gesättigt, .v/odurch ein fester Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und in heißem Äthylalkohol gelöst. Nach Zugabe von Äthylä'uher bis zur Trübung, wird die Reaktionsmischung abgekühlt und gekratzt, wodurch 18,9 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propylamin-hydrοchlorid vom Schmelzpunkt 147 bis 14715 0G erhalten werden.
Analyse ber. für C15H17NO-HCl: C 68,30; H 6,88;N 5,31. gef.: C 68,11; H 6,58; H 5,32.
Beispiel 40 '
2- (3-Phenoxy phenyl") buttersäure A. 2-(3-Phenoxyphenyl)butyronitril
Zu 4 1 flüssigem Ammoniak in einem 5 1 Kolben, der eine katalybische Menge Ferrichlorid enthält, werden 23 g Natrium gegeben. Die Reaktionsmischung wird etwa 30 Minuten lang gerührt. Dann werden 209 g 2-(3-Phenoxyphenyl)acetonitril (entsprechend Reaktionsfolge I hergestellt) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang gerührt und dann unter Rühren mit 187>2 g Äthyljodid versetzt. Anschließend wird über Nacht gerührt, so daß Ammoniak verdampfen kann. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äthyläther versetzt und die Mischung wird mit 6n Salzsäure angesäuert und etwa 1 Stunde gerührt. Hierauf wird mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht'wird mit Wasser und Natriumthiosulfatlösung
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- 50 -
Destillation des er-
butyroaitril vum Siedepunkt 138 - 140 °G/0,14 mm gewonnen.
B. 145 g des erhaltenen 2-(3-Phenoxyphenyl)butyronitrils werden nach der Methode von Beispiel 25Ξ zu der entsprechenden Säure hydrolysiert. Es werden'95,9 g 2-(3-Phenoxyphenyl)buttersäure vom Schmelzpunkt 73 - 77 0C erhalten.
Analyse ber. für C16H16O3: C 74,98; H 6,29. gef.J C 74,70; H 6.33.·
Beispiel 41 Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionat
200 g·2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure (nach Beispiel 25 hergestellt) werden in 1500 ml Äthanol gelöst. In.die Äthanollösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis sie gesättigt ist. Die Reaktionsmischung wird dann unter Rühren über Nach bei Rückflußtemperatur gehalten. Hierauf wird ein großer Teil des Äthanols im Vakuum verdampft und die verbleibende Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen* Die Reaktipn3mischung wird mit TQ jä-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und zweimal mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthyläthers bleibt rohes Äthyl-2-»(3-phenoxyphenyl)propionät als öliger Rückstand zurück. Diese Arbeitsweise wird mit weiteren 200 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure wiederholt. Die Rohprodukte werden vereinigt und an einer 15 cm Vigreuxkolonne destilliert, wodurch 339»9 g Äthyl-2-(3-phenoxyphenyDprppionat vom Siedepinkt 1^8 - 134 °-C/Ö,15 mm erhalten werden^ nD^= 1,5458. . :
009847/2014
BAD
t · t
Analyse ber. für C17Hj8O.^ C 75,53; Η 6,71. gef.: C 75,75; H 6,70.
B e 1 s ρ i e 1 42 2~($-Phenoxyphenyl)propanol
27,4 g Lithiumaluminiumhydrid, die sich in einem in der Flamme getrockneten, mit Stickstoff gespülten Kolben befinden, werden mit etwa 1 1 A* thy lather versetzt. Die Mischung wird 45 Minuten lang intensiv gerührt. Dann wird die Lithiumaluminiumhyäridsuspension tropfenweise mit einer Lösung von 300 g Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionat (nach Beispiel 41 hergestellt), in 500 ml Äthyläther mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß ständig ein gelinder Rückfluß herrscht. Nach beendeter Zugabe des Äthers wird die Reaktionsmischung über Kacht gerührt und unter gelindem Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen der Keaktionsmischung auf Raumtemperatur, wird durch vorsichtige tropfenweise Zugabe von 44,5 ml Wasser, 33,3 ml 20 jUiger Katriumhydroxidlösung und 155 ffil Wasser zersetzt. Dann wird eine größere Menge Wasser zugegeben, wodurch sich eine Emulsion bildet. Die Emulsion wird beim Ansäuern klar. Die Reaktionsmischung wird hierauf mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird erneut mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit mit Wasser gewaschen und über natriumsulfat und ein wenig Natriumcarbonat getrocknet. Die getrocknete Ätherlösung wird dann zu einem öligen Rückstand eingedampft. Durch Destillation dieses Rückstands werden 241,6 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propanol vom Siedepunkt 128-131OC/O,1 Em erhalten, n^5 * 1,5771. Analyse ber. für C15H16O2J C 78,92; H 7,06
* C 78,65; H 7,17.
009847/2QU
BAD O
. - 52 -
Beispiel 43 2-(3-Phenoxyphenyl)propyl-N-methylcarbamat
Eine Lösung von 2,51 g Methylisocyanat in 75 ^1 trockenem Benzol wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 10 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propanol (nach Beispiel 42 hergestellt) in 25 ml Benzol versetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird 5 Stunden unter Rühren bei Rückflußtemperatur gehalten. Hierauf wird die Reaktionsmischung zu einem öl eingedampft, dessen Destillation 8,7 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propyl-N-methylcarbamat vom Siedepunkt 170 bis 180 °C/0,1 mm liefert, n*5= 1,5615.
Analyse ber. für C17H19NO5: C 71,56; H 6,71; N 4,91. gef.i C 71,64; H 6,90; N 4,77.
Beispiel 44 2o- (3-Phenoxyphenyl) propylacetat
11,4 g 2-(3-Phenöxyphenyl)propanol (nach Beispiel 42 hergeetellt), 7 ml Acetanhydrid und etwa 100 ml Paridin werden vereinigt und tinter Rühren 18 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Die Hauptmenge des Pyridine wird im Vakuum verdampft und der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über wasser- λ freiem Natriumsulfat getrocknet. Naäi Verdampfen des Chloroforms im Vakuum und Destillation des erhaltenen öligen Rückstande werden 10,6 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propylacetat vom Siedepunkt 138 - 145 °C/0,1 mm gewonnen^ ηψ a 1,5478.
Analyse ber. für C17H18O5: C 75,53; H 6,.7tgef.: C 75,40; H 6,59.
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i ι ι *
- 5>-■-■ . ■■■. " .■'·.■;
B e i s P i el 45 2-1 3-Phenoxyphenylypropylpropionat
In der gleichen Weise wird aus geeigneten Ausgangsstoffen 2-(3-Phenoxyphenyl)propylpropionat vom Siedepunkt 142 - 149 °C/0,1 mm hergestellt,n^5 "■»■ 1,5420.
Analyse ber. für 0-JqH20O3; C 76,03; H 7,09 gef.: C 75,73} H 7,32.
B e i s ρ i el 46 2-(3~Phenoxyphenyl)propionQhydroxamsäure
Durch Zugabe von 5 g Natriummetall zu.·!50 ml Methanol wird Natriummethoxid hergestellt.· Die gekühlte Natrium- ■ methoxidlösung wird mit einer lösung von 7 g Hydroxy1-aminhydrochlorid in 100 ml Methanol versetzt und das abgesehiedene Natriumchlorid wird abfi^iiriert. Dann wird das '■, Filtrat unter Rühren mit 25,6 g Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-i' propionat (nach der Methode von Beispiel 41 hergestellt) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren 1 1/2 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten Hierauf wird die Reaktionsmischung abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 6n Salzsäure angesäuert. Nach Entfernung eines Teils des LÖsumgsmittels im Vakuum bildet sich ein gelben öl, das anschließend kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus einer kleinen ^enge Äthylacetat und Methylcyclohexan werden 12,2 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propionohydroxamsäure · vom Schmelzpunkt 121 - 122 0C erhalten. ";. .
Analyse ber. für C13H15NO3J G 70,02; H 5,83; 15,44,
0 59,95; H
BAD
I >
- 54 B e i β P i e 1 - 47
1-Methyl-3-/"2-(3-phenoxyphenyl)propyl_/harnstoff
Eine Lösung von 4,9 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propylamiri (nach der Methode von Beispiel 39 hergestellt) in 15 ml Pyridin, wird mit einer Lösung von 1,43 g Methylisocyanat in 10 ml P/ridin versetzt. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden fast bis zur Rückflußtemperatur erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie Reaktionsmiscr,ung wird hierauf kurz erwärmt und das Pyridin wird durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene gummiartige Rückstand kristallisiert nach Verreiben mit kaltem Hexan. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat und Hexan werden 4,5 g 1-Methyl-3-/~2-(3-phenoxyphenyl)propylenharnstoff vom Schmelzpunkt 64,5 bis 66 0C erhalten.
Analyse ber. für Ci7H20N2O2: C 71,80; H 7,09; N 9,85. ·" gef.i , C 71,74; H 7,08; N 9,92.
Beispiel 48
3-(3-Phenoxyphenyl)buttersäure A .Äthyl-3-' (3-phenoxyphenyl) cro tonat
224 g Triäthylphosphonoacetat werden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 48 g einer 50 #-igen Natriumhydriddispersion in 500 ml Äthylenglycolmonomethyläther gegeben. Dann wird die Reaktionsmischung tropfenweise mit einer Lösung von 212 g m-Phenoxyacetophenon Sn 1500 ml Ithylenglycolmonomethyläther versetztund 1 Stunde lang gerührt. Hierauf wird die Re.aktionsmiachung über !lacht
I I
1
* I 9
• I
I f
- 55 -
"bei Rückflußtemperatur gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zusatz von Wasser zersetzt. Nach Ver- dampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt ' ■ in Äthylacetat gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen, und I über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthylacetats bleibt ein öliger Rückstand zurück, dessen Destillation 52,6 g Äthyl-3-(phenoxyphenyl)orotonat vom Siede- "
punkt 163 - 170 °C/0,2mm liefert, n£5 = 1.,577Oi i
- - ■ w
B. Äthy1-3-(3-Phenoxyphenyl)butyrat ,
Eine Lösung von 197 g des so erhaltenen Äthyl-3t(phenoxyphenyl)crotonata in 400 ml Äthanol wird in Gegenwart von 5g :. Platinoxid hydriert. Nach Verdampfen des Äthanols bleibt ein öliger Rückstand zurück, dessen Destillation 160 g ■ :
Äthyl-3-(3-phenoxyphenyl)butyrat vom Siedepunkt 137 - 139 0C/ 0,06 mm liefert,^5 » 1,5401.
0. 3-(3-Phenoxyphenyl)buttersäure
106 g des so erhaltenen Äthyl-3-(3-phenoxyphenyl)butyrate werden nach der Methode von Beispiel 25E hydrolysiert. Es werden 117,2 g 3-(3-Phenoxyphenyl)buttersäure vom Siedepunkt 193 - 195 °C/O,23 mm erhalten,^5 * 1,5687, pXfa * 7,2.
Analyse ber. für C16H16O5: C 74,98; H 6,29 gef.: 0 75fi8| H 6,41.
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BAD. ORl0iNÄt
.' " ■ Beispiel 49 ' '
Herstellung von 2- (3-Methoxy-4-pheiioxyphenyl)essigsäure :
17 ml. Morpholin werden mit 29,2 g 3-Methoxy-4-phenoxyacetopfienon und 5»75 g Schwefel versetzt. Die Reaktionoiüisdmng wird unter Rühren 20 Stunden bei gelindem Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit 15 $-iger Kaliumhydroxid- ■· lösung und 100 ml Äthylalkohol auf 300 ml verdünnt und unter Rühren über Nacht" bei Rückflußtemperatur gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit 6n HCl angesäuert, wodurch sich ein guiniaiartiger Niederschlag, der"teilweise kristallisiert, bildet. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der getrocknete Niederschlag wird mit Äthylacetat in Hexan aufgenommen, in der Siedehitze entfärbt, filtriert und abgekühlt, wodurch 18,4 g dichte gelborangefarbene Kristalle von 2-(3-Kethoxy-4—phenoxyphenyl)essigsäure vom Schmelzpunkt 83 - 85°C erhalten werden.pK'a = 6,8.
Analyse ber. für C15H14O^: C.69,75; H 5,46.· gef.i C 69,72; H 5,45.
Beiapi e. Ie- 50 - 56
Die folgenden Verbindungen wurden räch der Methode \on Beispiel 49 aus den. entsprechenden Phenoxyacetophenonen unter Verwendung geeigneter Mengen Schwefel und Morpholin hergestellt.
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bad
_ 57 - 1 9A1
2-(2-Mebhyl-4-phenoxyphenyl)essigsäure, F. 71 ,5~74°C., pK'a = 6,9.
Analyse ber . für G15H14O3: C 74,36; H 5,83. gef.: C 74,43; H 5,79.
2-(3,5-Dime-thyl-4~phenoxyphenyl) essigsäure, F. 124-1260C, pK'a =7,45.
Analyse ber. für O16H16O,; C 74,98; H 6,29. gef.: C 74,30; H 6,27.
2-(3~Metbyl-4-pbenQxyphe-nyl)essigsäure, F. 89-910Ci, pK' a = 7,1.
Analyse "ber. für O15H14O,: 0 74,36; H 5,83. gef.: 0 74,49; H 5,72.
2-(2i3-Dimethyl-4-pnenoxyp"henyl)essigsäure, F« 106-1080C, pK'a =7,1.
Analyse ber. für C16H16O5: C 74,98; H 6,29. gef.: G 74,95; H 6,00.
2-(2-.Äthyl-4-phenoxyphenyl)essigsäure, P. 82-84°C, pK'a = 7,0. .
Analyse "ber. für C^H16O5: C 74,98; H 6,29. gef.: C 75,20; H 6,55-
2-(2-Phenoxy-4-phenoxyphenyl)essigsäure, F. 125~127°0, pK'a = 7,0.
Analyse ber. für C20H16O4: C 74,99; H 5,03. gef... G 74,84; H 4,92.
2-(2-Metnoxy-4-phenoxyphenyl)essigsäure, P, 1O5-1O7°C, pK'a = 7,4.
Analyse, ber. für G15H14O4: C 69f75; H 5,46. gef.: C 69,83; H 5,60.
009847/2014
BAD
B e i 3 ρ i e 1 57
Herstellung von 2-(3-Hydroxy-4-phenoxyphgnyl)oGnl^3äure
105 ml 48 $-ige Bromwasserstoffsäure in 175 ml Eisessig werden mit 17,5 g 2-(3-metboxy~4-Phenoxyphenyl)essigsäure (nach Beispiel 49 hergestellt) versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren und Stickstoff 18 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten und dann in etwa 3 1 Eiswasaer gegossen. Daa Beaktionsgemisch wird zweimal mit Äthyläther ■ extrahiert und die Extrakte werden zweimal mit Wasser ge- ■ Ψ waschen und mit 5 $-iger Natriumbydroxidlö3ung extrahiert. Die basische Lösung wird mit Äthyläther gewaschen, mit Kohle erwärmt, filtriert, abgekühlt und unter Rühren durch tropfenweise Zugabe von 6n HGl angesäuert, wodurch 13,6 g rohe kristalline 2-(3-Hydroxy-4~pbenoxypbenyl)-essigsäure vom Schmelzpunkt 118 - 12O0C erhalten werden. Das kri-' stalline Produkt wird in siedendem Äthylacetat und Hexan aufgenommen und die Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wodurch 8,6 g 2-(3-Hvdroxy-4-phenoxyphenyl)essigsäure in Porm von Nadeln vom Schmelzpunkt 118 - 1200C gewonnen werden. Sdp./mm I94 - 204/0,08, pK'a =6,8.
Analyse bar. für C14H12O4^; G 68,84; H 4,99. gef.: C 68,99; H 4,92.
00 9 8 4 7 /2Ö ti*
BAD
- 59 - Beispiel 58
Herstellung von 2-(^-Hethyl-4-phenpxyphenyl)propionBäure
500 ml flüssiges Ammoniak, das eine Spur Perrichlorid enthält, werden anteilweise mit 2,48 g Natriummetall versetzt. Nach 30 Minuten langem Rührender lösung werden in einer Zeit von 30 Minuten 11,8 g 2-(2-Kethyl-4-phenoxyphenyl)essigsäure zugegeben und die dunkelgrüne Lösung wird 45 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird tropfenweise mit 11,3 g Methyljodid versetzt. Nach 2,5 Stunden langem Rühren der Reaktionsniischung werden 500 ml trockener Äthyläther zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Die Lösung wird mix verdünnter Salzsäure angesäuert, der Äthyläther wird abgetrennt und mit 10-#-iger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Äthyläther gewaschen-, angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Der Äthylätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des erhaltenen Öls werden 5 g 2-(2-Kethyl-4-phenoxyphenyl)propionsäure als gelbes fluoreszierendes öl vom Siedepunkt 185 - 188 °G/0,08 mm . gewonnen, pK'a » 7,40.
Analyse ber. für C16H16O,: C 74,98? H 6,29. fief.: C 74,73; H 6,41
009847/201 A BAD
B e i spie 1 e 59 - 64
Die folgenden α-alfcylierten Verbindungen wurden nach der Methode von Beis.piel 58 aus der entsprechenden Phenoxyphenylessigsäure (oder substituierten Phenoxyphenylessigsäure) und dem entsprechenden Alkylhalogenid hergestellt.
2-(2-Methy 1-4-phenoxyphenyl)propionsäure, P'. 123,5-125 0C, pK'a = 7,3.
Analyse ber. für C16H16O5: C 74,98; H 6,29.
gef.: C 74,88; H 6,31. .'-»■·
2-(4-Phenoxyphenyl)valeriansäure aus 2-(4-Phenoxyphenyla)-i:, essigsäure und n-Propyliodid, P. 73 - 75 0O, pK'a = 7,45.
Analyse ber. für C17H18O3; C 75,73; H 6,71. gef.: .C 75,92; H 6,98.
2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)propionsäure, P. 100 - 101. 0C, Analyse ber. für C16H16O3: C 74,98; H 6,29. Γ ""
gef.: C 74,88; H 6,31.
2-(2-Fluor-4-phenoxyphenyl)propionsäure, P. 92-94 0C.
Analyse ber. für C15H15PO5: C 69,22; H 5,03.
gef.i - C 68,94; H 5,28. ' .-' -^
2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)propionsäure, Sdp. 242-2500C/ 0,08 mm.
Analyse ber. für C16H16O4: C 70,57; H 5,92.
gef.: C 69,92; H 6,13. ;
2-Cyclohexyl-2-(4-phenoxyphenyl)essigsäure, P. 146-149 0C, pK'a = 6,9.
Analyse ber. für C20H32O5: C 77,39; H 7,H; 0 15,47.
: · C 77,52; H 6,96; 0 15,55. : "
009847/201U
BADORfOINAL
Beispiel 65
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Pbenylthioacetophenonen nach der Arbeitsweise von Beispiel 49 hergestellt«.
2-(2-Methyl-4-phenylthiophenyl)essigsäure 2-(3,5-Dimethyl-4~phenylthiophenyl)essigsäure 2-(3-Methoxy-4-phenylthiophenyl)essigsäure 2-(3-Äthyl-4-phenylthiophenyl)essigsäure 2-(2-Phenoxy-4-phenylthiophenyl)essigsäure 2-(2-Methoxy-4-phenyltbiophenyl)essigsäurQ 2-(2-Chlor-4-phenylthiophenyl)essigsäure 2-(2-iTuor-4-pbenyl"fchiophenyl)essigsäure.
Bei s ρ i' e 1 66
2-(3-Hydroxy-4-phenylthiophenyl)essigsäure wird nach der Methode von Beispiel 57 aUa 2-(3-Methoxy-4-«pbenyltliiophenyl}· essigsäure erbalten. ,
B e i s pie I 67
Die folgenden a-Alkylverbindungen wurden nach der Methode von Beispiel 58 hergestellt.
2-(2-Methyl-4-phenylthiophenyl) propionsäure ',
2-(3-Methyl-4-phenylthiophenyl)propionsäure 2-(4-Phenylthiophenyl)buttersäure 2-(2 f 3-Dimethyl-4-phenylthiophenyl)propionsäure 2-(2-Fluor-4-phenylthiophenyl)propionsäure 2-(3-Methoxy-4-pbenylthiophenyl)propionsäure 2-(Cyclohexyl-2-(4-phenyltbibphenyl)essigsäure.
009847/20U
Im Rahmen der Erfindung liegen pharmazeutische Mittel, die als Wirkstoff wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die erfindung3gemäßen Verbindungen sind sowohl oral als auch parenteral wirksam und können als Dosierungsformen zur oralen, parenteralen, rektalen oder örtlichen Verabreichung zubereitet werden.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zubereitungsformen i3t die aktive Verbiriung mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel,z.B. Saccharose, Lactose oder Stärke, vermascht. Solche Dosierungsformen können ferner wie üblich außer inerten Verdünnungsmitteln weitere Substanzen.enthalten, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Bei Kapseln, Tabletten und Pillen gönnen die Posierungsformen ferner Piiffermittel enthalten. Außerdem können Tabletten und Pillen mit Enteraischicbten/versehen, sein.
Zu flüssigen Sufcerei-fcungen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch annehmbare Emulsionen,, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elix|er#j die^^ inerte Vfrdünnungsmittel, wie sie für diesen Zweck üblich sind, enthalten, z.B. Wasser. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Zubereitungen auch laifsstöffe, z.B. Beizmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel und Süßstoffe> Aromastoffe und Duftstoffe enthalten. · -
Zu den erfindungsgemäßen Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wässrige ode¥ nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwässrige Lösungsmittel oder Träger sind Propylenglycol, PoIyäthylenglycol, pflanzliche öle, z.B. Olivenöl, und injizierbare organische Ester, z.B. Äthyloleat. Solche Dosierungsformen können ferner Hilfsstoffe enthalten, z.B.
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BAD
konservierende Kittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel. Sie können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Zusatz von sterilisierenden Mitteln zu den Zubereitungen, durch Bestrahlen der Zubereitungen oder durch Erwärmen der Zubereitungen sterilisiert werden. Sie können ferner in Form von sterilen festen Zubereitungen hergestellt werden, die unmittelbar vor dem Gebrauch in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können.
Zubereitungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem Wirkstoff Träger wie Kakaobutter oder ein Suppositorienwachs enthalten können.
Die Dosierung des Wirkstoffs in dem erfindungsgemäßen Mittel kann schwanken, es ist jedoch notwendig, daß der Wirkstoff in solcher Menge enthalten ist, daß eine geeignete Dosierungsform erreicht wird. Sie gewählte Dosierung "hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, vom Verabreichungsweg und von der Behandlungsdauer ab. Im allgemeinen werden Dosierungen zwischen 0,2 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag an Säugetiere verabreicht, um eine wirksame Linderung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber zu erzielen.
Durch die folgenden Beispiele werden die pharmazeutischen Mittel nach der Erfindung weiter erläutert.
Beispiel 68
Es werden Tabletten mit einem Gewicht von 500 mg und mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
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BADORJGtNAL,,
250 mg
190 mg
50 mg
10 mg
2- (3-Phenoxyphenyl )propionsäure-natriumsalz« dihydrate .
Stärke ,
kolloiäales Siliciumdioxid Magneaiumsterat&t
Beispiel 69
Es werden TaTaletteii mit einem Gewicht von 200 mg und mit ■ folgender Zusammensetzung bergeεteilt:
2-(3-5henoxyphenyl)essigsäure 50 mg.
Stärke . . 120 mg
kolloiäales Siliciumdioxid 27 mg
Magnesiumstearat · 3 mg
; · B e i s ρ i e 1 70
Es werden Tabletten mit einem Gewicht von 500 mg und mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
2-(3,5~Dichlor-4-'phenoxyphenyl)eßsigsäure-
natriumsalz 250 mg
Stärke 190 mg
kolloiäales Siliciumaloxid . . ' .. 50 mg
Kagnesiumstearat 10 mg.
' 0098477201.4 s. .Vi Λ .' ".
BAD OBIGINAU
- 65 Beispiel 71
Es werden " Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg und mit folgender Zusammensetzung hergestellt;
2-(3-Methyl-4—phenoxyphenyl)propionsäure 50 mg
Stärke 120 mg
kolloidales Siliciumdioxid 27 mg
Magnesiumstearat 3 mg.
Zur Herstellung analoger Tabletten, wie sie in den Beispielen 68 bia 71 beschrieben sind, können die oben genannten Wirkstoffe durch die gleiche Gewichtsmenge einer anderen erfinäungsgemäSen Verbindung ersetzt werden. Solche Tabletten können mit Enteraischichten versehen sein und außerdem Puffermittal oder dergleichen enthalten.
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Claims (1)

  1. X Sauerstoff oder Schwefel} .
    Y| ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppen eine Jüninogruppe, eine Hltrogruppe, ein Halogenatom, einen Methylrest, einen Äthylrest, einen Cj-G--Alkoxyrest, eine Methansulfonylgruppe, eine Ketfaansulfonamidogruppe, einen Irifluormethylrest, eine Acetamidogruppe, eine Methylmercaptogruppe oder eine 'Phenoxygruppe}
    ein fasserstoffatom, einen Ci-Cc-Ailtylrest, G2-C5-Alkenylrest, Cg-C^-Älkinylrest oder C^-Cg Cycloalkylre3t, und, wenn sich der Heat
    in p-»Steilung befindet, 009847/20
    η die Zahl 0;
    Vaseerstoffatom, eine Hydroxygruppen ein Halo genatom, einen C-j-Cc-ATicylrest oder einen C1-C,-Alkoxyrest, wobei nur einer der Reste Y1 und Y2 aus einem Wasserstoffatorn besteht, wenn Ej ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt,
    die Gruppe
    (a) -CCGR2, in der Rg ein Wasserstoffatorn, einen
    » einen Di-Cj-G^-alkylaEinoj^ oder ein Alkali-, Brdalkali-» Ammonium- oder substituiertes Ammoniumkation darstellt}
    Cb) -CQlK 7 , worin die Reste R,, die untereinander 3 gleich oder voneinander verschieden
    sein können, Wasserstoffatome, Hydroxygruppen Cj-Cg-Alkylreste, Gyclopropylmethylreste oder Gruppen. "-CH2-COOR2 darstellen;
    (c) -CH5OR-, in der RA ein Wasserstoffatom, einen C^-Cc-Älkylreet, Acetylrest, Propionylrest, Carbamylrest, K-Kethylcarbamylrest, H,N-l)imethylcarbamylrest oder C^-Gg-Altoxyalkylrest, oder
    (d) N ■ * if
    Il W
    und» wenn aicb der Rest L Λ—X- in m-Steilung befindeii,
    0098 47/2014
    -.; λ> ■■''
    - 68 -
    η eine ganze Zahl von 0 bis 3;
    Yg." ein Wasserstoff atom, eine Hydroxygruppen : ein Kalogenatom, einen Methylrest oder Äthylrest, jedoch ein V'aeeeretoffatom, wenn Y^ eine Hydroxygruppe oder einen Cj-G^-Alkoxyrest darstellt;
    Bg außer den oben genannten Besten einen 2-(3-Pbenoxyphenyl)propylrest,
    und, wenn η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt,
    Z außerdem
    (e) die Gruppe -H^ bedeuten, worin die Reste Rc,
    5 die untereinander gleich oder
    voneinander verschieden sein
    können, (1) Wasserstoffatome, C1-Cc-Alkylreste, Cyclopropylreste oder Cyclopropylmethylreste oder (2) Acetylreste, Propionylreste, N-Methylcarbamylreste oder Ν,ΐί-Dimethylcarbatnylreste darstel-' len. *
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z die'Gruppe COORg bedeutet.
    3. Verbindung nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß η eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Z die Gruppe ,
    bedeutet«
    009847./20U
    4. 2-(3-Pbenoxyphenyl)propionsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz davon«
    5. 2*(3-Pbenoxypbenyl)essigsäure oder ein pharmazeutisoh annehmbares kationisches Salz davon.
    6. 2-(5-£henoxyphenyl)pröpylamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
    7* Ii-Methyi-2-(3«phenoxyphenyl)propylamin oder ein ..piiarmazeutiscb annehmbares Säureadditionsöalz davon*
    !■ 8. 2-(3-
    4-phenoxyphenyi)pröpionsäure oder ein pharinazeutiseh annehmbares kationisches Salz davon.
    9. 2-(3«Methyl-4-pbenoxyphenyl)essigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz davon*
    TO« 2«(3«Methoxy-4-phenoxyphenyl)essigsäure oder ein phar mazeutisch annehmbares katiöniscBes SalÄ davon.
    11. 2-(3,5-Dichlor-4-phenoxyphenyl)eösigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz davon.
    12* 2-(3r5-Öimethyl-4*pheiiöxyphenyl)eäsi^säure oder ein pharmazeutisöh annehmbares kationisches Saijs davon*
    13« iherapetttiäches Mittel* dadurch gekennzöiöhnetr daiJ era eine Verbindung nach einem der Anspriicbe 1 bis als Wirkstoff und eifteä pharma2eutiscn annehmbaren enthält*
    009847/20U
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