DE1812231B2

DE1812231B2 - Verfahren zur herstellung von 3alkyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2h-1,4benzodiazepin-2-onderivaten

Info

Publication number: DE1812231B2
Application number: DE19681812231
Authority: DE
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1967-12-01
Filing date: 1968-12-02
Publication date: 1973-06-20
Also published as: SE352636B; NL143231B; FR1597647A; NL6817103A; US3558603A; DE1812231A1; BE724814A; DE1812231C3; AT293392B; CH524620A; GB1208195A; AT294097B

Description

C=N

CH-R-

IO

(I)

in der R¹ ein Wasserstoffatom, einen Aikyl- oder Halogenalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest. R² einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R¹ und R" jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkvireste mit '. bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminoalkylindo! der allgemeinen Formel 11

R³

(U)

N CH-NH,

Rl d2

in der R', R². R³ und R⁴ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromsaureanhydrid oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1. '¹ⁱdurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit der 2- bis 3fathen stöchiometrischen Menge an Chromtri oxid in Essigsäure bei Raumtemperatur durchrührt.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2 H-1.4-bcnzodiazepin-2-onderivaten der allgemeinen Formel I

R¹ O

Haloaenalkslrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom en. einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylmethylrest mir 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest. R² einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R³ und R* jeweils WasserstotT- oder Halosenatome oder Alkyl-, Halogenalkyl- oder Alkoxvresie mil. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Aminoalkylindol der allgemeinen Formel Il

R*~1

R⁴-

/Y

N-

CH-R²

(I)

6o

C=N

in der R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkvl- oder

CH-NH,

in der R¹. R². R³ und R"¹ die vorstehende Bedcui haben, oder dessen SaI/ in saurem Medium urv: einem Lösungsmittel mit Chromsäureanhvdrid ■ Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge K-dek.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien. Spasnv tika und Hypnotika.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellu dieser Benzodiazepine bekannt. So erhält man .> 3 - Methyl - 5 · phenyl - 7 - chlor - \.?> - dihydro - : 1.4- benzodia/epin -2-on (französische Patentsch: 1 497456. Beispiel 17) ausgehend von p-Chlor.m: über das 2-Jod-4-chloranilin, 2-Cyan-4-chlor.ini¹ 2-Amino-5-chlorphenyl-phenylmethanimin und I": setzen dieser Verbindung mit Alaninäthylester-hu'.; chlorid in siedendem wasserfreiem Äthanol in eip Gesamtausbeute von etwa 26% dc^r Theorie. Γ-jleiche Verbindung kann nach dem erfindungsger ßen Verfahren, ausgehend von p-Chloranilin über u. 2-Acetyl-3-phenyl-5-chlorindcl, dessen Oxim. das ·■ Lithiumaluminiumhydrid zum 2-(l-Arninoäthw 3-phenyl-5-chlorindo] reduziert wird, in einer Gesan:' ausbeute von etwa 36° b der Theorie hergestellt w den.

Nach dem in der deutschen Auslege^chrift 1 136 7ικ beschriebenen Verfahren werden die Benzodia/epin: durcr Umsetzen der entsprechenden 2-(.1-PIaIOgCn ücⁱ'lamido^-benz'jⁿhenone mit Ammoniak und Rin^ischlußreaktion in niedrigen Ausbeuten erhalten. Hei der Uimetzung von z.B. 2-(n-Brompropionamidoj-5-chlorbenzophenon während 4 Tagen bei Raumtemperatur in einer Lösung von Ammoniak in Methanol, wird das .VMethyl-S-phenyl-T-chlor-l 3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin in 75%iger Ausbeute erhalten. Als Ausgangsmaterial wird 2 Amino-5-chlorbenzophenon eingesetzt, das durch Fnedcl-Crafts-Synthese von p-Chloranilin und Benzoylchlorid gemäß der polnischen Patentschrift 52 401 in 46%iger Ausbeute hergestellt werden kann. Die in der polnischen Patentschrift angegebene Ausbeute von 91% ist falsch berechnet. Aus dem Z-Amino-S-chlorbcnzophenon wird durch Umsetzen mit dem a-Halogenacylhalogcnid das entsprechende 2-ln-Halogcnaeylamido)-benzophenon erhalten. Vorzugsweise werden die 2-(<i-Halogenacylamido)-benzophenone durch Ammonolyse in die entsprechenden Aminoverbindungen übergeführt, dk durch längeres Rückflußkochen in

verdünntem Pyridin cyclisicn werden· vel Journ Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 37%Λ

Nach dem in der deutschen Auslegeschrift 1 145 626 und Journ. Org. Chem., Bd. 27 (Ϊ962). S. 3788 bis 3796, insbesondere Tabelle III. Methode Q. beschriebenen Verfahren können die Benzodiazepine auch unmittelbar durch Umsetzen der 2-Aminobenzophenone mit «-Aminocarbonsäuren oder deren funklionellcn Derivaten in mäßigen bis schlechten Ausbeuten erhalten werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lasseu sich auch in der 1-Stellung substituierte Benzodiazepine in einfacher Weise hersteilen, die nach dem bekannieii Verfahren aus den entsprechenden unsubstituierten Benzodiazepinen hergestellt werden müssen und immer durch das Ausgangsmaterial verunreinigt anfallen. Wegen ihres sehr ähnlichen LösungsverhaAens ist ti ic Reinigung !er 1-substituierten Benzodiazepine «lurch Umkristalhsation i:ur schwer möglich.

Die bekannten Verfahren haben also ersichtliche Nachteile. Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil schwer zugänglich, das Verfahren aufwendig, und infolge sterischer Hinflüsse ist die Λ usheute bei der Ringschlußrcaklion sehr unterschiedlich Unter bestimmten Bedingungen bilden sich bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamiiiobenzophenonc die entsprechenden 3-Amino-4-phenvl-2(l HKchinoline. Die in der 1-Stellung substituierten Derivate sind nur umständlich in reiner Fonn herstellbar, da die Substitution, in der Regel nicht quantitativ verlauft.

Im allgemeinen wird das erfindungsgemaße Verfahren bei Raumtemperatur durch; führt: jedoch ergeben manchmal höhere oder niedrigere Arbeitstemperaturen bessere Ergebnisse. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser. Methanol. Äthanol, Aceton. Tetrachlorkohlenstoff. Essigsäure oder Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet. Bei Verwendung von Chromtrioxid in Essigsäure als Oxydationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2- bis 3fache stöchiometrischc Menge an Chromtrioxid und führt die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Das 2-Aminoalkylindol oder dessen Salz, z.B. das Hydrochl.-nd. Hydrobromid. Sulfat. Nitrat oder Acetat, wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxydationsmittel unter Rühren versetzt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet. Das rohe Bcnzodiazepin kann nach der Isolierung z.B. durch Umkrisiaiiisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol. gereinigt werden.

Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen s;nd die Methyl-. Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe. Beispiele für Alkenylreste sind die Allyl-, Butenyl- und Pemenylgruppe. Beispiele für Halogenalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind die 2,2,2-Trifluoräthyl-, 2-Chloräthyl- und 3-Chlorpropylgruppe. Beispiele für Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxygruppc. Beispiele für die Cycloalkylmethylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest sind die Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmcthyl- und C>clohexylmethylgruppe.

Die in·· Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminoalky!indole der allgemeinen Formel Ii sind neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise.

z. B. durch Reduktion von lndol-2-carbonitrilen oder indol-2-iminoalkyl-Derivaten. herstellen lassen. Diese Verbindungen werden ihrerseits durch Umsetzung von Indol-2-carbonitrilen mit einer Grignard-Verbindung hergestellt. Die Indol-2-carbonitrile werden aus den entsprechenden Indol-2-carboxamiden durch Wasserabspaltung erhalten. Die Indol-2-carboxamide werden durch Umsetzung der entsprechenden Indol-2-carbonsäuren mit Ammoniak hergestellt. Die Indol-2-carbonsäuren können ihrerseits entweder durch Umsetzung eines Benzoldiazoniumsalzes mit einem Benzy!acetessigsäureester (vgl. Chem. Abstr., Bd. 33 (1939). Soalte 587' bis 588¹) oder durch Umsetzung eines Phenylhydrazins mit einem Phenylbrenztraubensäure ester und Behandlung des erhaltenen Phenylhydrazons mit einer Säure und anschließendem Verseifen des erhaltenen 3-Phenylindolcarbonsäure-{2)-esters hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxydationsempfindlichen Substituenten in eine Benzodiazepinverbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatur weder beschrieben noch angeregt worden. Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Chromsäure oder Ozon an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedoch immer Substituen'en. die relativ oxydationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen; vgl.

A. Weiss ner ge r. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (1954). S. 23. Bull. Soc. Chim. France 19Si)M. S. 555 bis 561. und Journ. Ore. Chem.. Bd. 27(1962). S. 3784.

Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxydation von Indolverbindungen sollte man erwarten, daß 2-Aminoalkyl-3-phenylindole der allgemeinen Formel II durch Oxyaaüon in die entsprechenden "!-Glycylaminobenzophenone der allgemeinen Formol 111

R'

(III)

V-C-O

N C-CH-NH₂

! Il ! R¹ O R²

umgewandelt werden. Hierbei wird unterstellt, daß die Glycylaminogruppe oxydationsstabil ist. Es ist aber bekannt, daß bu der Einwirkung von Oxydationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird; vgl. Methoden der Organischen Chemie (Houben- -Weyl),Bd.Xl/2(1958),S. 181 und 182, Von 2-Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neu-

6o' tralem oder alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-1,3 - dihydro - 211 -1,4 - benzodiazcpin - 2 - on - Verbindungen liefern; vgl. journ. Org. Chem., Bd. 27 (1962). S. 3788 bis 3796 und S. 4675 bis 4677, USA.-Patentschrift 3 202 699 und belgische Patentschrift 598 014. Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27

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(1962). S. 4676. Das erfindungsgemäUe Verfahren verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus. Die Stufe des 2-Glycylaminobenzophenons wird nicht durchlaufen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel I

Eine Lösung von 5 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird zu einem Gemisch aus 6,15 g 2-( 1-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlonndol-hydrochlorid (F. 251 bis 253'C; Zers.) und 40 ml Essigsäure unter Kühlung und Rühren gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit wäßrigem Ammoniak auf pH 5 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Metliylenchloridextraki wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 3.75 ü 3-Methyl-5-phenyl -7-chlor- I.3-dihydro-2H- 1.4-benzodiazepin-2-on vom F.222bis223'Cerhalten:Ausbeute 6' ο der Theorie. Bei 7stündiger Umsetzung bei 60 C konnte eine Ausbeute von 72%, bei 3uminuti<iern Rückfiußkochen eine Ausbeute von 53% der Theorie erhalten werden.

B e i s ρ i e I 2 ~⁵

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2 - fl - Aminoisobutyl) - 5 - chlor - 3 - phenylindolhydrochlorid (F. 243 bis 245 C: Zers.) erhält man das 3- Isopropyl - 5- phenyl-7-chlor- 1.3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach Umkrisiallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther bei 226 bis 227 C schmilzt; Ausbeute 38% der Theorie.

Beispiel 3

Ozonhaltiger Sauerstoff wird 6 Stunden bei IOC in ein Gemisch aus 3 g 2-(l-Aminoäthyl)-3-phenvl-5-chlorindol-hydrochlorid und 40 ml Essigsäure eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 wird das 3-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1.3-dihydro-2H-3.4-bcnzodiaze-ρίη-2-οη vom F. 222 bis 223 C in einer Ausbeute von 58% der Theorie erhalten.

Beispiel 4

Ozonhaltiger Sauerstoff wird unter Rühren i Stunde bei 15 C in ein Gemisch aus 2 g 2-(l-Aminoüthylt-3 - phenyl - 5 - chlorindol - hydroehlorid und 30 mi Essigsäure eingeleitet. Danach wird das Reaküon-.-gemisch mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und es werden 1.4 g (75.5% der Theorie) 3-Methyl-5-phenyl - 7 -chlor- 1.3 - dihydro- 2H- 1.4- benzodia/cpm-2-on erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die farblosen Prismen bei 221 bis 222 C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-A!kyl-5-phenyI-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onderivat der allgemeinen Formel I

R' O

N-C