DE1793549A1

DE1793549A1 - Substituted dibenzocycloheptenes and process for their preparation

Info

Publication number: DE1793549A1
Application number: DE19651793549
Authority: DE
Inventors: Engelhardt Edward Louis
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1964-12-31
Filing date: 1965-12-30
Publication date: 1972-03-02
Also published as: FR5669M; JPS518948B1; SE347739B; CH461477A; ES321390A1; BE674493A; BR6575868D0; NO119796B; DK134010C; GB1115327A; GB1115329A; NL6517264A; JPS518947B1; NL148587B; CH492671A; DE1543261A1; IL24802A; DK134010B; SE322771B; FR1481056A

Description

Substituierte Dibenzocycloheptene und Verfahren zu ihrer HerstellungSubstituted dibenzocycloheptenes and process for their preparation

Gegenstand der Erfindung sind substituierte Dibenzocycloheptene der allgemeinen FormelThe invention relates to substituted dibenzocycloheptenes of the general formula

CH₂NHCHOCH ₂ NHCHO

in welcher X Wasserstoff, Halogen, Äiedrigalkyl (vorzugsweise mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), Trifluormethyl, tfiedrigalkoxy (vorzugsweise mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), Niedrigalkylsulfonyl (vorzugsweise mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), Niedrigalkyliaaröapto (vorzugsweise mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen) oder Di-niedrigaikylsulfamoyl (vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenotoffatomen) bedeutet, die entsprechenden 10,11-Dihydroverbindungen und die nicht-toxischenin which X is hydrogen, halogen, lower alkyl (preferably with up to 5 carbon atoms), trifluoromethyl, lower alkoxy (preferably with up to 5 carbon atoms), Lower alkylsulfonyl (preferably with up to 5 carbon atoms), lower alkyliaaröapto (preferably with up to 5 carbon atoms) or di-lower alkylsulfamoyl (preferably with up to 4 carbon atoms) means the corresponding 10,11-dihydro compounds and the non-toxic ones

»AD“AD

209810/1818209810/1818

12 60212 602

Salze dieser Verbindungen, sowie ein Verfahren zur Herstel· lung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelSalts of these compounds, as well as a process for the production development of these compounds, which is characterized in that one is a compound of the general formula

H OH₂HH₂ H OH ₂ HH ₂

in welcher das Symbol X die oben angegebene Bedeutung hat, oder eine entsprechende 10,11-Dihydroverbindung formyliert. Von den ebenfalls unter die Erfindung fallenden nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salzen werden die nichttoxischen Säureadditionssalze, wie die Hydrochloride oder Maleate, bevorzugt. .in which the symbol X has the meaning given above, or a corresponding 10,11-dihydro compound is formylated. Of the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts also falling under the invention, the non-toxic acid addition salts, such as the hydrochlorides or Maleates, preferred. .

Die erf indungegemäesen Verbindungen haben sowohl in 2brm ihrer freien Basen als auch in Form ihrer Salze brauchbare pharmakologisehe Eigenschaften. Insbesondere sind sie Anticonvulsantien· Als solche können sie oral in Form von Tbblatten, Pulvern, Dragees mit verzögerter Wirkung oder dergleichen oder oral oder parenteral in Pore von wässrigen Iiösungen oder Suspensionen gegeben werden. Solche Formulierungen können in üblicher Weise unter Verwendung üblicher" pharmazeutischer Träger und inerter Zusatzstoffe hergestellt werden. Gibt man die Mittel oral oder parenteral, so erhält man zufriedenstellende Ergebnisse bei einer Tagesdosis von etwa 50 mg bis etwa 500 mg, welche vorzugsweise in mehreren Einzeldosen im Laufe des Tages oder in einer Applikationsform mit verzögerter Wirkung gegeben wird, Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze gegeben.The connections according to the invention have both in 2brm their free bases as well as in the form of their salts useful pharmacological properties. In particular, they are anticonvulsants. As such, they can be administered orally in the form of tablets, powders, coated tablets with delayed action or the like, or orally or parenterally into the pores of aqueous solutions or suspensions. Such formulations can be prepared in a conventional manner using conventional pharmaceutical carriers and inert additives will. If the agents are given orally or parenterally, satisfactory results are obtained with a daily dose of about 50 mg to about 500 mg, preferably in several Single doses given during the day or in a delayed-effect administration form, the compounds are preferably given in the form of their non-toxic acid addition salts.

209810/1816 ^₀ original209810/1816 ^ ₀ original

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In dem folgenden Schema ist das erfindungsgem&see Verfahren und ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen dargestellt« The following scheme shows the process according to the invention and a process for the preparation of the starting compounds «

Reduktionreduction

(ID(ID

hat X die oben angegebene Bedeutung, Die Ausgaugsverb,indungen für das erfinäungsgemäase Verfahren (I) kann man durch Eeduktion dea entsprechenden S-Cyan-dibenzoeycloheptCiiB herstellen. Die Reduktion wird leicht bewirkt, indem ö.i$ ^-CyanverMndimg mit Lithiumaluminiumhydriö in Gegenwart einos geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie !Tetr&hydrofuran, A'ther oder eines anderen üblicherweise für· IjitMuasaluminitimhydrid verwendeten Lösungsmittels _f in Be^ rlÄrung gebracht wird. Vorzugsweise wird diese Reduktion; in Gegenwart von Aluminiumchlorid und einem Äther-, übt als Lösungsmittel mit Aluminiumchlorid verträglich 1st, ausge- X has the meaning given above. The output verb indications for the process (I) according to the invention can be produced by reducing the corresponding S-cyano-dibenzoeycloheptCiiB. The reduction is readily accomplished by OE.I $ ^ -CyanverMndimg is brought to Be ^ rlÄrung with Lithiumaluminiumhydriö in the presence einos suitable inert organic solvent such as! Tet & hydrofuran, A'ther or another commonly used for · IjitMuasaluminitimhydrid solvent used _f. This reduction is preferably; in the presence of aluminum chloride and an ether, exerts as a solvent with aluminum chloride compatible 1st excluded

- 3 -2 0 9 810/1816- 3 -2 0 9 810/1816

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führt. Sie Temperatur, bei welcher äie Seäuktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch; Jedoch wendet man bevorzugt erhöhte Temperaturen bis zu etwa 50° 0 aa. Bas erhaltene Aminomethylderivat gewinnt man leicht nach üblichen Methoden« ' ■leads. The temperature at which the fermentation is carried out is not critical; However, it is preferred to turn elevated temperatures up to about 50 ° 0 aa. Bas preserved Aminomethyl derivative is easily obtained by customary methods

Das S-Cyan-SH-dibenzo/ajd/cyclohepten oder dessen 10,11-3 >ihydroderivat wiederum können durch umsetzen eines 5-Chlordibenzocycloheptens mit Kupfer(l)-eyanid in einem geeigneten wasserfreien, keine Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel bei sweckmässiger Temperatur, rorsugsweise im Bereich von 50 bis 100° C, hergestellt werden.The S-cyano-SH-dibenzo / ajd / cyclohepten or its 10,11-3 > Ihydroderivat in turn can be prepared by reacting a 5-chlorodibenzocycloheptene with copper (l) yanide in a suitable anhydrous solvent containing no hydroxyl groups at a regular temperature, sometimes at Range from 50 to 100 ° C.

Sie erf indungsgemässe Formylierung der Aminomethylvorbindung (I) erfolgt unter Verwendung üblicher Bedingtangen und Mittel hierfür, wie Ameisensäure oder Ameisensäureester. Das erhaltene 5-?onaamidomethylderivat (IX) kann in üblicher Weise gewonnen werden.The formylation of the aminomethyl prebond (I) according to the invention is carried out using customary conditions and Means for this, such as formic acid or formic acid ester. The obtained 5-? Onaamidomethylderivat (IX) can in the usual Way to be won.

Beispiele fUr erfindungsgemässe Verbindungen und entsprechende Ausgangsverbindungen sind:Examples of compounds according to the invention and corresponding starting compounds are:

heptenihepteni

5-Ponnftmldomethyl->-ehlor-l 0, cyclohepten;5-Ponnftmldomethyl -> - ehlor-l 0, cycloheptene;

austhe end

209810/1816 · IAD owqinal209810/1816 IAD owqinal

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example

Man erhitzt 4,82 g (0,0218 Mol) S-Aminomethyl-SH-dibeneo-4.82 g (0.0218 mol) of S-aminomethyl-SH-dibeneo-

200 ml Ameisensäuremethylester 16 1/2200 ml methyl formate 16 1/2

Stunden bei 110° C in einem Autoklaven. Man dampft die gelbe lösung auf einem Schiehtverdampfer unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Ben Rückstand löst man in Benzol, extrahiert die Lösung mit verdünnter Salzsäure, dann «it Wasser und trocknet über wasserfreiem ffatriumeulfat. Man verdampft das Benzol und trocknet den Rückstand in einem Sohichtverdampfer unter vermindertem Druck "bis aur Gewichtskonstanz. Der gelbe feste Rückstand wiegt 5,49 g und schmilzt bei 115 bis 117,5° 0 zu einer trüben Schmelze, die beiHours at 110 ° C in an autoclave. The yellow solution is evaporated to dryness on a rotary evaporator under reduced pressure. The residue is dissolved in benzene, the solution is extracted with dilute hydrochloric acid, then with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The benzene is evaporated and the residue is dried in a Sohichtverdampfer under reduced pressure "to aur constant weight. The yellow solid residue weighing 5.49 g and melts at 115 to 117.5 ° 0 in a turbid melt at

OHK30NALOHK30NAL

209810/1816209810/1816

12 60212 602

119° 0 klar wird. Die Umkristallisation aus Mischungen von Benzol und Hexan und anschliessend aus Mischungen von Äthanol und Vaaeer ergibt ein Produkt, welches bei 120»3 "bis 121° 0 schmilzt (klar bei 121,8° 0).119 ° 0 becomes clear. Recrystallization from mixtures of Benzene and hexane and then from mixtures of Ethanol and Vaaeer gives a product which at 120 »3 "Melts to 121 ° 0 (clear at 121.8 ° 0).

Analyse ₁₇₁^Analysis ₁₇₁ ^

ber.: C 81,90 $ H 6,06 £ S 5,62 ^ gef.i 0 82,25 # H 5,85 # H 5,58 * calc .: C 81.90 $ H 6.06 £ S 5.62 ^ found i 0 82.25 # H 5.85 # H 5.58 *

Die Ausgangeverbindung, 5^Aminomethyl~5H~diben2o/a,d/cyclo~ hep ten, wird folgendermassen hergestellt:The starting compound, 5 ^ aminomethyl ~ 5H ~ diben2o / a, d / cyclo ~ hep ten, is produced as follows:

Man gibt eine Lösung von 6,21 g (0,0466 Hol) wasserfreiem Aluminlumehlorid in 75 ml wasserfreiem Äther tropfenweise ssu einer LÖeung von 1,77 g (0,0466 Mol) Lithiumaluminium· hydrid in 50 ml absolutem Äther unter Rühren. Man hält in der Apparatur eine Stickstoffatomosphäre aufrecht. Alle Auslassleitungen sind während der Reaktion durch Trockenröhrchen geschlitzt. Man fügt eine Lösung von 10,13 g (0,0466 Mol) 5~Cyan-5H-dibenzo/i,d7cyclohepien in 250 ml absolutem Äther tropfenweise unter Rührung hinzu (»ine gelegentliche Erwärmung dieser LöBung kann notwendig sein, um die Ausfällung des Hitrils z\x verhindern). Hach.Bnde der Zugabe rührt man das Reaktionsgemisoh eine Stunde bei 23 bis 26° C, Dann gibt man tropfenweise 35 al Wasser hinzu. Man fügt verdünnte Schwefelsäure hinsu, wodurch ein weisser, fester Stoff ausgefällt wird. Diesen festen Stoff trennt man ab, suspendiert ihn in Wasser und macht das.Gemisch mit Hatriuahydroiydlösung stark alkalisch. Ebenso macht man das Piltrat stark alkalisch und extrahiert beide Mischungen, die suspendierte feste Stoffe enthalten, getrennt mit Äther, Die Abdestillation des Äthers von den vereinigten Extrakten hinterlässt einen weIeaen, festen Rückstand, F. 95A solution of 6.21 g (0.0466 mol) of anhydrous aluminum chloride in 75 ml of anhydrous ether is added dropwise to a solution of 1.77 g (0.0466 mol) of lithium aluminum hydride in 50 ml of absolute ether with stirring. A nitrogen atmosphere is maintained in the apparatus. All outlet lines are slotted through drying tubes during the reaction. A solution of 10.13 g (0.0466 mol) of 5-cyano-5H-dibenzo / i, d7cyclohepien in 250 ml of absolute ether is added dropwise with stirring (an occasional warming of this solution may be necessary to prevent the precipitation of the Prevent Hitrils z \ x ). At the end of the addition, the reaction mixture is stirred for one hour at 23 to 26 ° C, then 35 μl of water are added dropwise. Dilute sulfuric acid is added, whereby a white, solid substance is precipitated. This solid substance is separated off, suspended in water and done in a highly alkaline mixture with a hydrochloric acid solution. The piltrate is also made strongly alkaline and both mixtures, which contain suspended solid substances, are extracted separately with ether. Distilling off the ether from the combined extracts leaves a white, solid residue, F. 95

2 0 9.85t Q / 1 8 1 S BAD OftlQfNAL2 0 9.85t Q / 1 8 1 S BAD OftlQfNAL

12 60212 602

Me 96,5° 0_f der 10,04 g wiegt. Die ümkriatalliaation aus Hexan ergibt 8,71 g des Produktes, F. 97,5 "bis 98,3° C (sintert bei 97° C). Eine Analysenprobe acitmilsst bei 98 bie 98,8° C <3intert bei 97° C).Me 96.5 ° 0 _f which weighs 10.04 g. Umkriatalliaation from hexane gives 8.71 g of the product, mp 97.5 "to 98.3 ° C (sinters at 97 ° C). An analysis sample is active at 98 to 98.8 ° C <3 sinters at 97 ° C) .

Analyse (C₁₆H₁₅H)Analysis (C ₁₆ H ₁₅ H)

bor.: C 86,84 # H 6,S3 # IT 6,33 1» gef.: C 87,13 $> H 6,87 %> H 6,23 4 bor .: C 86.84 # H 6, S3 # IT 6.33 1 »found : C 87.13 $> H 6.87 %> H 6.23 4

209810/1816 sad Oft,G»NAL209810/1816 sad Oft, G »NAL

Claims

1783548

Ψ 15 ^ 261. 8 ΤϊνΑ, M & e§,, Inc ?, £ § »» § ¥ IffI / MS?

Pj § B g u P Ü ο h

J-ϊΙ

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procedure

in which the symbol X äj.e in claim 1 ftng «sebons meaning has, or a corresponding 10, H - Dihydvove-i »bln dung formylierfc.

20981^181620981 ^ 1816